JP4891064B2 - テナトプラゾールの光学異性体および治療におけるその使用 - Google Patents

Description

本発明は、テナトプラゾールに関するものであり、より具体的には、テナトプラゾールの光学異性体、その調製法、および、ヒトまたは家畜療法におけるその使用、に関するものである。

テナトプラゾール、すなわち、５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンについては、ＥＰ特許第２５４，５８８号に記載されている。テナトプラゾールは、プロトンポンプ阻害薬と見なされる薬剤群に属するが、該阻害薬は、胃酸分泌を抑制して、胃・十二指腸潰瘍の治療に役立つ。また、テナトプラゾールは、フランス特許第０２．１３１１３号の出願書に記載されている通り、排出半減期が比較的長いために、胃食道逆流症、消化器系出血および消化不良を治療するためにも使用することができる。

この系列のプロトンポンプ阻害薬のうちで最初に知られた誘導体は、特許第ＥＰ００１，５２９号に記載のあるオメプラゾールであったが、該物質は、胃酸分泌を抑制する特性に恵まれており、ヒト療法の抗潰瘍薬として幅広く利用される。

オメプラゾールに加えて、その他のプロトンポンプ阻害薬もよく知られており、特に、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびランソプラゾールの名を挙げることができる。それらはすべて、構造的類似性を示し、ピリジニル・メチル・スルフィニル・ベンズイミダゾールのグループに属する。これらの化合物は、硫黄原子レベルで不斉を示すスルホキシドであり、従って、通常、２種類の光学異性体のラセミ混合物の形を取る。

テナトプラゾールは、類似構造のオメプラゾールおよびその他のスルホキシドと同様に、不斉構造を持ち、従って、ラセミ混合物または光学異性体の形で存在する。よって、テナトプラゾールは、ＲおよびＳ配置を持つ２種類の光学異性体の形で、すなわち、それぞれ（＋）または（-）で、存在することができる。

最近の研究が明らかにしたところによれば、テナトプラゾールは、例えばオメプラゾールまたはランソプラゾールのような、その他すべてのプロトンポンプ阻害薬とは異なり、意外にも、際立って長い作用持続時間に恵まれているが、それは、血中濃度半減期が他に比べて約７倍長いことに起因する。このように、収集された臨床データが明らかにしたところによれば、テナトプラゾールは、胃損傷の症状緩和および治癒を、ある程度可能にするが、その程度は、同一療法範疇のプロトンポンプ阻害薬に属するその他の薬剤によって達成される程度よりも優れ、よって、上記の通り、胃食道逆流症、消化器系出血および消化不良のような非定型食道症状の治療における有効利用が可能となる。

よって、本発明は、次の通りである。

１： （＋）−テナトプラゾール、すなわち（＋）−５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン、またはその塩を用いる、（＋）−テナトプラゾールの水への溶解方法。

２： （＋）−テナトプラゾール、すなわち（＋）−５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン、またはその塩の１つを含む、（＋）−テナトプラゾールの水性液剤。

本出願によって行われた研究は、２種類の光学異性体がテナトプラゾールの特性に対して異なる働きをすること、並びに、２種類の光学異性体、（＋）および（-）が顕著に異なる薬物動態学的特性を示すことを、明らかにすることができた。よって、かかる光学異性体を単離することによって、特定の活性を持つ医薬品を調製することができ、これらの光学異性体は、それ自体、既知のラセミ混合物とは異なる薬物動態学的特徴を示す。その後、これらの光学異性体の各々を、的確な適応症において、完全に特定された病理の治療用に、より有効に使用することが可能となる。

テナトプラゾールの（-）光学異性体は、アルカリまたはアルカリ土類金属塩を含めた塩の形で、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩の形で、使用することができる。これらの塩は、塩化によってあらかじめ単離済みのテナトプラゾールの（-）光学異性体から、本技法の標準的方法に従って、例えば、アルカリまたはアルカリ土類対イオンからなる塩基性無機試薬の作用によって、得ることができる。
本発明に従った（-）光学異性体は、適切な分離法を用いて、より具体的にはプレカラム・クロマトグラフィによって、例えばキラルまたはＨＰＬＣクロマトグラフィによって、ラセミ混合物から簡単に純粋光学体で得ることができる。「純粋光学体」とは、（-）光学異性体が、（＋）光学異性体をおおむね含まないか、または（＋）光学異性体の痕跡しか含まないことを、意味する。該当する場合には、その後、適切な溶媒中で塩基により塩化を行って、塩、特にアルカリまたはアルカリ土類金属塩、を形成する。

キラル・クロマトグラフィ法の原理は、（＋）と（-）の光学異性体間に存在する親和力の差と、固相のキラル・セレクタに基づく。この方法は、満足できる収率の光学異性体の分離を可能にする。

テナトプラゾールの（-）光学異性体は、（-）−５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝イミダゾ-［４，５−ｂ］ピリジン、すなわち（-）-テナトプラゾールに相当する。この形態は、標準技法を用いた旋光度測定によって確認することができる。

例えば、所期の光学異性体をＤＭＦまたはアセトニトリルに溶解して０．２５％溶液（溶媒２０ｍＬ当たり試料５０ｍｇ）を調製し、一般的に利用されている型の偏光計を用いることが、可能である（ジョバン・イボン Jobin Yvon）。このようにして、（-）-テナトプラゾールの旋光度は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびアセトニトリル中において左旋であり、その融点は１３０°Ｃ（分解）である。
出発物質として使用されるラセミ混合物は、既知の工程を用いて、例えば、特許第ＥＰ２５４，５８８号に記載された手順に従って、得ることができる。よって、過安息香酸のような酸化剤を用いてラセミ混合物を調製し、チオールとピリジンとの縮合から生じた対応硫化物を、加熱下で、好ましくは、適切な溶媒中、例えばエタノール中における水酸化カリウムのような塩基の存在下で、処理することができる。

高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によりラセミ混合物から光学異性体を分離するために用いられる方法は、卓越した純度の（-）光学異性体の単離を可能にする（キラル純度：最小、表面積の９８．８％）。

上記の通りに調製された光学異性体について行われた研究は、該光学異性体が意外にも、標準的プロトンポンプ阻害薬およびラセミ・テナトプラゾールとは根本的に異なる薬物動態学的特性に恵まれていることを、明らかにし、よって、特定の適応症に該光学異性体を利用できることを示唆した。

このように、テナトプラゾールのラセミ混合物と（-）異性体とは、下記の研究によって明らかにされる通り、薬物動態学的特性の点で顕著に異なる。この特徴は極めて重要である。と言うのも、かかる特徴によって、確定された病理の有効治療に特に適した医薬品を、臨床医が利用することが可能になるからである。

より具体的には、異なる薬物動態学的パラメータが、特にＡＵＣ_０-inf（曲線下面積）およびｔ_１／２（排出半減期）が示され、一部の被験者は遺伝子型を特定されて、かかる被験者の代謝が緩慢または急速のいずれの型に属するかが特定された。
それと並行して、キラル薬物動態学的研究を行い、ラセミ・テナトプラゾールに関する薬物動態学の視点から、（-）異性体の薬物動態学的特徴の優勢を評価した。

通例、プロトンポンプ阻害薬の代謝に関して直面する主要な問題は、該阻害薬の大部分が、染色体１０によって制御されるシトクロム２Ｃ１９によって代謝され、よって、該阻害薬が、遺伝的多型、すなわち、患者人口型の関数として変動する活性を示す、ということである。これは、関係する個人により、血漿レベルと、ことによると有害であるかもしれない薬物間相互作用に対する感受性が変動する要因となっている。

エクソン５に突然変異があり、ＣＹＰ２Ｃ１９^＊２／^＊２遺伝子型を引き起こす原因となる同系接合体被験者が、標準人口に見られる特徴とは全く異なる薬物動態学的特徴を示すことは、明らかであるように思える。これらの被験者は、テナトプラゾールの代謝を担うＣＹＰ２Ｃ１９に関して、非常に弱い代謝活性を持つ。キラル分離後の血漿分析が明らかにしたところによれば、これらの被験者は、（-）異性体に比べて、（＋）異性体の非常に顕著な増加を示した。これらの被験者は、代謝が緩慢であると認定される。
反対に、ＣＹＰ２Ｃ１９^＊１／^＊１遺伝子型を特徴とする、代謝が急速な被験者は、（＋）異性体の濃度よりも高い（-）異性体の濃度を示す。

このように、（＋）異性体は、１つの優勢な経路ＣＹＰ２Ｃ１９を介して代謝されるのに対して、（-）異性体は、２つの経路、すなわち、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４によって代謝される。

これらの観察が、単一異性体、（-）異性体だけを、単離して投与するという提案につながったのだが、それは、次のような利点を持つと思われる。
- 被験者間のばらつきの軽減。ゆえに、すべての患者の治療に生成物をより良好に使用でき、同治療に対してより同質の反応が得られること。
- 排出速度がより遅く、体内での平均滞留時間（ＭＲＴ）がより長いことにより、生成物の吸収が改善されること。
- 潜在的併用薬との間の薬物間相互作用数の減少。実際に、（-）異性体は、２つの経路、シトクロム２Ｃ１９および３Ａ４を介して代謝され、それによって、シトクロム２Ｃ１９の欠乏または閉塞を補償することができる。
患者の代謝が緩慢であろうと急速であろうと、すべての型の患者での使用の容易さ。実際に、代謝が緩慢な患者の体内では、（-）異性体は、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、よって、代謝が緩慢であろうと急速であろうと、患者の如何を問わず、均一な薬物動態学的パラメータを実現することが可能になる。

さらに、（-）光学異性体の単離によって、ラセミ混合物とは異なる薬物動態学的特徴が、特に、２０ｍｇ〜８０ｍｇの投与量で約１０〜１２時間という（-）光学異性体の平均血中濃度半減期が、確認できた。対照的に、ラセミ化合物の平均血中濃度半減期は、投与量２０ｍｇで約７時間、投与量８０ｍｇで約９時間である。

ラセミ混合物で発見され、かつ、薬物療法学的範疇のプロトンポンプ阻害薬でよく知られている薬理学的特性（特に、胃酸分泌に対するＨ＋-Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ・ポンプの抑制活性）に加えて、これらの顕著に異なる特性は、テナトプラゾールの（-）光学異性体が、酸の分泌の強力かつ長期的抑制を達成することが必要な消化器系病理の治療に有利に使用できることを明らかにする。これに該当する症例がバレット症候群であり、同症候群は、胃食道逆流症と関連のある前癌損傷を引き起こし、同前癌損傷では、食道腺癌の危険性が、胃食道逆流症状の発現の発生率、重篤度および継続期間に正比例する。

テナトプラゾールの（-）光学異性体は、また、ゾリンジャー・エリソン症候群、および、酸の分泌過多を伴うその他の症候群の治療、並びに、胃食道逆流症のような非定型食道症状、および、その他のプロトンポンプ阻害薬では難治の消化器系出血の治療にも、適している。さらに、多剤併用療法を受けている患者、特に、数種類の薬剤の投与を伴う治療を受けている患者、殊に高齢患者、のこれらの疾病の、薬物間相互作用に関連する事件を防止することを目的とした治療にも、適している。

テナトプラゾールの（-）光学異性体は、また、好ましくは１つ以上の抗生物質と組み合わせて、ピロリ菌感染の場合の潰瘍を治療するために、特に、ピロリ菌を根絶して十二指腸潰瘍の治癒を助けて再発を防止するために、使用することができる。

テナトプラゾールの（-）光学異性体は、上記病理の治療において、最も具体的には、バレットおよびゾリンジャー・エリソン症候群と、胃食道逆流症および消化器系出血との治療において、選択された投与方法に適した標準形態で、例えば経口腸管外経路を介して、好ましくは経口または静脈内経路を介して、投与することができる。

例えば、テナトプラゾールの（-）光学異性体を活性物質として含む錠剤またはカプセル剤処方を用いることが可能であるか、または、テナトプラゾールを含む経口溶液もしくは乳状液や腸管外投与用溶液を、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩の中から、選択することができる。

１例として、薬学的に許容可能な物質または賦形剤と組み合わせた、テナトプラゾールの（-）異性体２０ｍｇを含む、錠剤向けの適切な処方を、下記に示す。
（-）テナトプラゾール 30.0mg
乳糖 40.0mg
水酸化アルミニウム 17.5mg
ヒドロキシプロピル・セルロース 8.0mg
タルク 4.5mg
二酸化チタン 5.0mg
ステアリン酸マグネシウム 20.0mg
標準的賦形剤十分量（qs） 160.0mg

テナトプラゾールの（-）異性体４０ｍｇを含む、サイズ２の耐胃酸腸溶カプセル（カプセル殻がアセトフタレート、ポリビニルピロリドン誘導体およびアクリル樹脂から作られる）向けの処方例を、下記に示す。
（-）テナトプラゾール 40.0mg
乳糖 200.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg

投与量は、患者の状態および症状の重篤度の関数として、開業医によって決定される。投与量は、通常、１日当たり、テナトプラゾールの（-）光学異性体１０〜１２０ｍｇであり、好ましくは２０〜４０ｍｇである。例えば、投与量は、初期または維持療法に関連して、４週間から１２週間までの期間中、１摂取量が１または２単位投与量（例えば、錠剤）の率で投与され、各単位投与量が、１日当たり１０〜８０ｍｇ、好ましくは２０〜４０ｍｇ、の活性物質を含むことができる。幼児での使用に適した小児形態の場合、例えば経口溶液の形態では、単位投与量は、より少量、例えば２または５ｍｇ、であることができる。重症疾患の場合、初回事例では静脈内経路を介して、その後は経口経路を介して、医薬品を投与することが有効なこともある。本発明は、また、１週間当たり、４０ｍｇまたは８０ｍｇを含む１錠の錠剤の投与で、有効かつ連続的な治療が可能という利点も持つ。

本発明の利点の１つは、標準的プロトンポンプ阻害薬を含めた標準薬とは異なり、ピロリ菌感染に起因する十二指腸潰瘍の治療の場合を含め、１日当たり単回投与の投薬に限定された投与量で、上記病理の治療が可能となる、ということである。標準的プロトンポンプ阻害薬の場合には、１日２回の投与が必要とされる。

本発明の目標は、また、テナトプラゾールの（＋）配置光学異性体、および、ヒトまたは家畜療法におけるその使用である。

例えば、テナトプラゾールの（＋）光学異性体は、工業的に許容可能な溶媒であるクロロホルムを、植村らによって提案された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，４５２９）に従って使用することによって、次の通りに得ることができる。

本発明は、約８０％当量（ee）の不斉酸化の選択性を提供するが、溶媒として四塩化炭素を使用する、植村らによる方法は、より低純度の光学活性物質を提供する（下記表１参照）。

本発明に記載された方法によれば、ビナフトール（Ｒ）を使用することによ
って（＋）テナトプラゾールを、ビナフトール（Ｓ）を使用することによっ
て（-）テナトプラゾールを、形成することができる。

本発明のテナトプラゾールの（＋）光学異性体のアルカリ金属塩、すなわち、構造式に示された（＋）−５−メトキシ−２−｛[（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル]スルフィニル｝-１Ｈ-イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンには、ナトリウムおよびカリウムのような無機化合物が含まれる。本発明に使用されるアルカリ金属塩は、薬剤として許容されうるものである。

前記構造の化合物およびそのアルカリ金属塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および溶媒和物もまた、本発明の有効成分に含まれる。
テナトプラゾールの（＋）光学異性体は、前記の通りの、テナトプラゾールの（-）光学異性体と同様にして、投与および処方することができる。

本発明について例示するために、テナトプラゾールの（-）および（＋）光学異性体の調製例を以下に記載する。

（実施例１） （-）−５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例として示される、プレクロマトグラフィの条件は、次の通りである。
カラム：２６５×１１０ｍｍキラルパク（登録商標）
アミロース・トリス型［（Ｓ）-カルバミン酸メチルベンジル］のキラル固相セレクタ
流速：５７０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２４０ｎｍ
温度：周囲温度
これらの条件を、液体プレクロマトグラフィ機器で実施する。

テナトプラゾールが９９．５％よりも高純度を示す場合には、ラセミ混合物、約２ｇを添加すること。（-）光学異性体は、旋光度を測定することによって同定されるが、左旋でなければならない。この測定は、生成物を溶媒（アセトニトリル）に溶解して、カラムで直接行うことができる。

（実施例２） （＋）−５−メトキシ−２−｛（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル｝スルフィニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−（＋）−ビナフトール８５ｇ（０．３１１モル、０．２当量）、オルトチタン酸イソプロピル４２ｇ（０．１４８モル、０．１当量）、水５５ｇ（３．０６モル）およびクロロホルム７．５Ｌを室温下で１時間攪拌した。これに、５−メトキシ−２−｛（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル｝チオ｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＭＰＩ）０．５ｋｇを加え、室温下で０．５時間攪拌した。得られた混合物を５°Ｃに冷却した後、３級ブチルハイドロペルオキシド７０％水溶液０．４Ｌ（約３．０モル、２．０当量）を加え、上記と同温で７２時間攪拌した。ＨＰＬＣにより反応終点を確認した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層を分液し、異物を除去した後、濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、加熱し懸洗した。得られた粗結晶を水に溶解した後、氷冷の希硫酸溶液でｐＨ６．８に中和し、その後、析出した結晶を濾取、乾燥して、エタノールを加えて再結晶させ、（＋）−５−メトキシ−２−｛（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル｝スルフィニル｝-１Ｈ-イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン｛（＋）−ＴＵ−１９９｝を得た。

収率：７７％
光学純度：９６．６％当量
化学純度：９４．５％
融点：１３５°Ｃ
旋光度：＋１８４°（条件：Ｃ＝１．０、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアルデヒド溶液）
紫外吸収スペクトル：(１０μg/ｍＬ) λmax（ｎｍ）：３１６，２７３，２０６

試験結果
テナトプラゾールの（＋）、（−）体およびラセミ体（±）の、水に対する溶解度を測定したところ、（＋）体はラセミ体に比べてほぼ３倍の溶解度を示し、（-）体はラセミ体に比べて２倍を上回る溶解度を示し、製剤化において有利な物理的特性を示した（下記表２参照）。

Claims (2)

1. （＋）−テナトプラゾール、すなわち（＋）−５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン、またはその塩を用いる、（＋）−テナトプラゾールの水への溶解方法。
2. （＋）−テナトプラゾール、すなわち（＋）−５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン、またはその塩の１つを含む、（＋）−テナトプラゾールの水性液剤。