JP4892264B2 - リスペリドン水性液剤 - Google Patents

Description

本発明は統合失調症の治療剤として使用されているリスペリドンを含有する水性液剤、特に飲用しやすく保存安定性の優れたリスペリドン水性液剤に関するものである。

リスペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）は主として、ドパミンＤ２受容体拮抗作用及びセロトニン５−ＨＴ２受容体拮抗作用を有する化合物であり、統合失調症の治療に広く用いられている薬剤の一つである。現在、リスペリドン製剤には、錠剤、細粒、液剤が知られている。 高齢化社会において、経口製剤では、飲み込み易い製剤が求められている。
また、特許文献２には水及びリスペリドンを含み、ｐＨを２〜６の範囲に保つための緩衝液を含み、ソルビトールを実質的に含まないことを特徴とする水溶液製剤として、リスペリドン、酒石酸、安息香酸、サッカリンナトリウム及び水酸化ナトリウムを含み、ソルビトールを実質的に含まない、緩衝されている水溶液製剤が記載されている。
ヨーロッパ特許第０,１９６,１３２号（１９８４） 日本特許第２８７２４１２号

リスペリドンの水溶液は比較的安定性に欠け、例えば特許文献１に記載されているリスペリドン製剤は、苛酷試験において、医薬品として必要な安定性を保持していない。そのため、リスペリドンの水性液剤においては、十分な保存安定性が求められる。上記特許文献２記載の液剤は緩衝液を含み、ソルビトールを含まない製剤とすることによって安定性な製剤としている。また、該製剤は、リスペリドン及び緩衝剤の苦味等を遮蔽するため、強力甘味剤サッカリンナトリウムを添加し、飲用し易い、安定な水性液剤としている。しかしながら保存安定性等の点で、必ずしも満足しうるものでないため、より改良されたリスペリドン水性製剤が求められている。

そこで本発明者らは、安定で、かつ、飲用し易いリスペリドン水溶液製剤を開発するべく種々検討の結果、意外にも、ソルビトール等の糖アルコールを含み、リスペリドン、薬理学上許容しうる有機酸、及び水の組み合わせからなり、かつ味覚等に悪影響を及ぼすおそれのある緩衝剤を実質的に含まず、更に、後味等を残すおそれのある強力甘味剤であるサッカリンナトリウムを実質的に含まない、水性液剤が、苛酷保存試験において特許文献２に記載の液剤に比して、優れた安定性を有し、かつ味覚的にも比較的良好であることを見いだし本発明を完成した。
即ち本発明は
（１）リスペリドン又はその薬理学上許容しうる塩、薬理学上許容しうる有機酸、糖アルコール及び水を含有し、実質的にｐＨ緩衝剤及びサッカリンナトリウムを含まないリスペリドン水性液剤、
（２）有機酸がヒドロキシ置換を有してもよい炭素数２〜６の脂肪族有機酸であり、糖アルコールがソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット又はマルチトールからなる群から選ばれるものである上記（１）のリスペリドン水性液剤、
（３）溶液のｐＨが２〜４であり、水含量が液剤全体の８０％以上である上記（１）又は（２）に記載のリスペリドン水性液剤、
（４） 薬理学上許容しうる脂肪族有機酸が酒石酸又はクエン酸であり、糖アルコールがソルビトールである上記（１）〜（３）に記載のリスペリドン水性液剤、
に関するものである。

本発明のリスペリドン水性液剤は、保存安定性に優れ、適宜飲用時に希釈して飲用することが可能で、飲用し易い経口製剤であり、高齢者等にも適する製剤である。特許文献２には、安定性の改良されたリスペリドン水性製剤として、８０℃４週間（２８日）保存後に、リスペリドンを試験前の８６．２％〜８７．６％含有する水性製剤が記載されているが、本発明の製剤によれば、同じ条件での保存後に、試験前の９８％以上、好ましい製剤では９９％以上のリスペリドンが保持され、本発明水性液剤は非常に優れた保存安定性を有するものである。

本発明を以下により詳しく説明する。
本発明で使用するリスペリドンは、遊離塩基のままであっても、また、その製薬学的に許容しうる酸との付加塩であってもよいが、通常は遊離塩基のものが使用される。ただし、本発明の水性液剤においては、製剤中に添加される有機酸とリスペリドンとで塩を形成していてもよい。製剤中におけるリスペリドンの含量割合は、有効量を摂取できる量であれば特に制限は無いが、通常水性液剤１００ｍｌ中に、０．０１〜０．５ｇ程度、好ましくは０．０５〜０．３ｇ程度、より好ましくは０．０５〜０．２ｇ程度の割合である。

本発明で使用する薬理学上許容しうる有機酸としては、薬理学的に許容しうる有機酸であれば特に限定は無いが、通常、１〜４個のヒドロキシ置換を有してもよい脂肪族のＣ２〜Ｃ６のモノ又はポリカルボン酸類を挙げることができる。例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸又はマレイン酸等を挙げることができる。
ヒドロキシ基を１〜２個有してもよい脂肪族のＣ２〜Ｃ６の、カルボキシル基を１〜３個有するモノ又はポリカルボン酸類が好ましい。より好ましいものはヒドロキシ基を１〜２個有する有機酸で、例えば酒石酸又はクエン酸等を挙げることができる。これらの有機酸の含量割合は水性液剤１００ｍｌ中に、通常０．００１〜１ｇ程度、好ましくは０．０１〜０．６ｇの割合で、かつ水性液剤のｐＨを２〜６程度、好ましくは２〜４程度に調整できる量であればよい。

本発明で使用する糖アルコールとしては水溶性の糖アルコールが好ましく、例えばソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット、マルチトール等が挙げられる。非還元糖の糖アルコールが好ましく、キシリトール又は／及びソルビトール等の炭素数４〜６の糖アルコールが好ましい。ソルビトールはより好ましい。本発明における水性液剤中における糖アルコールの含量は、特に制限は無いが、通常水性液剤１００ｍｌ中に、１〜５０ｇ、好ましくは２〜３０ｇ、より好ましくは５〜２０ｇ程度の割合が好ましい。

本発明における水性液剤は、水を主体として含むもので、液剤全体に対して水含量が５０％（質量：以下特に断りのない限り同じ）以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上で、９８．９８％以下、好ましくは９７．９６％以下である。使用する水は医薬用途に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば注射用蒸留水、滅菌精製水などが例示される。本発明における水性液剤は通常水を単独溶媒として使用するのが好ましいが、本発明の構成を満たし、本発明の効果を達成する限り、水以外の溶媒を含んでいてもよい。

本発明の水性液剤はその液のｐＨが酸性に保たれることが好ましく、通常該液剤のｐＨは２〜６程度、好ましくはｐＨは２〜５程度、より好ましくは２〜４程度、更に好ましくは２．２〜４程度である。最も好ましい該液剤のｐＨは２．２〜３．５程度である。特に経口剤の場合、そのｐＨは２〜４が好ましい。該ｐＨへの調整は上記の有機酸、好ましくは１〜４個のヒドロキシ置換を有してもよい脂肪族のＣ２〜Ｃ６のモノ又はポリカルボン酸類で行うのが好ましい。

本発明の水性液剤は、前記特許文献１又は２に記載の液剤が含むサッカリンナトリウムを含まず、かつ、特許文献２記載の製剤が含む緩衝剤（特に、有機酸と緩衝剤を形成する水酸化ナトリウムなどの塩基）を含まず、更に特許文献２記載の製剤が含まないソルビトールを含むことを特徴とするもので、他の医薬用添加剤は本発明の効果を達成する限り含んでいてもよい。
他の医薬用添加剤としては例えば保存剤、酸化防止剤、等張化剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、又は及び着色剤等が挙げられる。
本発明の製剤においては、保存剤は一般的に含有する方が好ましい。保存剤としては、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、パラオキシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。保存剤としては、安息香酸、メチルパラベン又は／及びプロピルパラベン等が好ましい。
保存剤の含量割合は本発明の水性液剤１００ｍｌ中に、０〜１ｇ、好ましくは０．０１〜１ｇ、より好ましくは０.０２ｇ〜０．５ｇ程度の割合である。

本発明の水性液剤は、リスペリドン又はその薬理学上許容しうる塩、薬理学上許容しうる有機酸、糖アルコール及び必要に応じて添加する任意成分を、任意の順序で、水に溶解（場合により分散）混合することにより得ることができる。
場合により、添加成分の種類又は量により、不溶性物質を生成することがあるため、必要に応じて水性液剤への各成分の配合順序及び量を適宜変えるのが好ましい。また、各成分を混合した後、必要によりろ過滅菌処理し、容器に充填、例えば無菌充填してもよい。
好ましい順序の一例として、保存安定剤を含む場合を例にとると、保存安定剤をまず熱水に溶解し、その溶液に、有機酸及びリスペリドンを溶解させる。次に糖アルコールを溶解し、最後に有機酸で所望するｐＨに調整して、本発明の液剤を得ることができる。本発明の水性液剤は製造時のｐＨが２〜５程度であればよいが、好ましくは２〜４程度、より好ましくは２〜３．５程度である。

本発明の水性液剤は、例えば透明若しくは遮光性のガラス又はプラスチック製の容器に収容することができる。特に、繰り返し使用する場合、プラスチック製容器などに収容すると、スクイズ性及び携帯性に優れ、扱いが容易である。さらに、光透過性の高いプラスチック製容器に包装又は収容した場合、容器の外部から異物混入を確実に判別できると共に、水性液剤の製造工程管理及び品質管理を確実に行うことができる利点がある。
このようにして得られた本発明に係る水性液剤は、長期間安定であり内用液剤又はシロップ剤等の水性液剤として適するものである。

例えば、このように製造された本発明の水性液剤は、長期保存後においてもｐＨが製造時とほぼ同程度又は少し高い程度に維持され、リスペリドンの含量も９５％以上、好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、最も好ましくは９９％以上が保持される。このような保存安定性は、例えば、８０℃、２８日間の苛酷保存試験によって確かめることができる。即ち、該苛酷保存試験後において上記値を保持する場合には、長期保存後においても同様な値を保持しうると見ることができる。

上記のようにして得られる本発明の好ましい水性液剤は該液剤１００ｍｌ中に、リスペリドン０．０５〜０．３ｇ程度、糖アルコール、好ましくは非還元糖の糖アルコール、より好ましくはソルビトール５〜２０ｇ程度、有機酸として、１〜４個のヒドロキシ置換を有してもよい脂肪族のＣ２〜Ｃ６のモノ又はポリカルボン酸、より好ましくはクエン酸又は酒石酸０．０１〜１ｇ程度、保存剤、好ましくは、安息香酸、メチルパラベン及びプロピルパラベンからなる群から選ばれる少なくとも１種を０〜１ｇ、好ましくは０．０１〜０．５ｇ程度の割合で含み、ｐＨが２〜４程度である。
その他の医薬添加剤０〜１ｇ程度、残部が水からなる割合で、各成分を含み、実質的に、緩衝剤及びサッカリンナトリウムを含まず、ｐＨが２〜４を有する製剤である。

以下本発明を実施例により、具体的に説明する。

実施例１
(1) メチルパラベン０．０４５ｇ及びプロピルバラベン０．００５ｇを８０〜９０℃の熱水８０ｇに加え、撹拌しながら溶解させた。
(2) 上記(1)の溶液に酒石酸０．０５ｇ及びリスペリドン０．１ｇを加え、撹拌しながら溶解させた。さらにソルビトール１０．５ｇを加え、撹拌しながら溶解させた。
(3) 上記(2)の溶液に酒石酸を０．４４７ｇ加えてｐＨを約２．５に調製し、さらに水で希釈して１００ｍｌとし、下記組成の経口用水性液剤を得た。

成分 量、ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
ソルビトール １０．５
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
酒石酸 ０．４９７（ｐＨ２．５）
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例２
上記実施例１において、（３）で添加する酒石酸の添加量を変える以外は実施例１と同様にして、ｐＨが３である本発明の水性液剤を得た。

実施例３
(1) 安息香酸０．２ｇを８０〜９０℃の熱水８０ｇに加え、撹拌しながら溶解させた。
(2) 上記(1)の溶解液に酒石酸及びリスペリドンを加え、撹拌しながら溶解させた。さらにソルビトールを加え、撹拌しながら溶解させた。
(3) 上記(2)の溶解液に酒石酸０．４１１ｇを加えてｐＨを約３．０に調製し、さらに水で希釈して１００ｍｌとし、下記組成の本発明の水性液剤を得た。

成分 量、ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
ソルビトール １０．５
安息香酸 ０．２
酒石酸 ０．４６１（ｐＨ２．５）
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例４
上記実施例３において、（３）で添加する酒石酸の添加量を変え、ｐＨを３．３とする以外は実施例１と同様にして、ｐＨが３．３である本発明の水性液剤を得た。

実施例５
実施例１において、酒石酸の代わりに、クエン酸を用いる以外は、実施例１と同様にして、下記組成の本発明の水性液剤を得た。
成分 量、ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
ソルビトール １０．５
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
クエン酸 ０．２３８（ｐＨ３．０）
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例６
上記実施例３において、酒石酸の代わりに、クエン酸を用いてｐＨを３．０にする以外は、実施例３と同様にして、下記組成の本発明の水性液剤を得た。
成分 量、ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
ソルビトール １０．５
安息香酸 ０．２
クエン酸 ０．１７８（ｐＨ３．０）
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例７
実施例１において、ソルビトールの代わりに、キシリトールを用いて、それ以外は実施例１と同様にして、下記組成の本発明の水性液剤を得た。
成分 量、ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
キシリトール １０．５
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
酒石酸 適量（ｐＨ２．５）
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量
上記水性液剤は実施例１の水性製剤と同様に優れた保存安定性を示し、飲みやすい経口製剤である。

試験例
実施例1〜６で製造した液剤を苛酷条件、すなわち80℃で17日間及び28日間保存した後、それぞれの液剤を用いてリスペリドンの残存率を高速液体クロマトグラフィーで測定した。さらにそれぞれの液剤のｐＨ変化を測定した。結果を表１に示す。

上記の結果から明らかなように、本発明の製剤は、何れも８０℃、２８日保存後においても、試験前の製剤の９９％以上のリスペリドンを保持しており、特許文献２に示される８６．２％〜８７．６％に比して保存安定性が著しく優れていることを示している。

以上から明らかなように本発明における水性液剤は著しく保存安定性に優れ、かつ飲用しやすいものであるので、経口用の液剤として特に有用なものである。

Claims (4)

1. リスペリドン、薬理学上許容しうる有機酸、糖アルコール及び水を含有し、ｐＨ緩衝剤及びサッカリンナトリウムを含まないリスペリドン水性液剤。
2. 有機酸がヒドロキシ置換を有してもよい炭素数２〜６の脂肪族有機酸であり、糖アルコールがソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット又はマルチトールからなる群から選ばれるものである請求項１のリスペリドン水性液剤。
3. 溶液のｐＨが２〜４であり、水含量が液剤全体の８０％以上である請求項１又は２に記載のリスペリドン水性液剤。
4. 薬理学上許容しうる有機酸が酒石酸又はクエン酸であり、糖アルコールがソルビトールである請求項１〜３に記載のリスペリドン水性液剤。