JP4898658B2 - アスパラギン酸アセタールカスパーゼ阻害剤の製造のための方法および中間体 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本出願は、２００４年３月１２日に出願された、米国特許出願番号第６０／５５２，４８０号（その全体の内容は、参照により本明細書に包含される。）に、合衆国法典第３５巻、第１１９条（ｅ）に基づき優先権を主張する

発明の分野
本発明は、カスパーゼ阻害剤ならびにその中間体である誘導体を製造するための方法に関する。

発明の背景
カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解のシグナル伝達経路において重要な伝達物質であるシステインプロテアーゼ酵素群である（Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97 R103）。アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、生物が不要な細胞を除去する主な機構である。過度のアポトーシスまたはそれを経ないことのどちらかのアポトーシスの脱制御は、癌、急性炎症性疾患および自己免疫性疾患、ならびにある種の神経変性障害のような多くの疾患に関係している（一般的には、Science, 1998, 281, 1283 1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663を参照のこと）。最初に同定されたカスパーゼであるカスパーゼ１は、インターロイキン−１β変換酵素または“ＩＣＥ”としても公知である。カスパーゼ−１は、前駆体インターロイキン１β（“ｐＩＬ−１β”）を、ｐＩＬ−１βのＡｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７の間で特異的に切断することにより、炎症誘発性活性体に変換する。カスパーゼ−１の他に、１１個の他の公知のヒトカスパーゼがあり、それらはその生物学的機能を基に群に分類されている。

多くの現在報告されているカスパーゼ阻害剤を製造するための合成経路は、高価な出発物質、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、および／または不利な合成工程を必要とする。

大規模合成に適し、上記の欠点を克服するかまたは現在の方法に他の改良を加えたカスパーゼ阻害剤またはそのプロドラッグの合成経路が望まれている。

発明の概要
本明細書に記載の方法および化合物は、アスパラギン酸アルデヒド基のような修飾アスパラギン酸誘導体を製造するのに有用である。アスパラギン酸誘導体は、カスパーゼ阻害剤および／またはそのプロドラッグを製造するのに有用である。

１つの局面において、本発明は、式ＧＩＡまたはＧＩＢ：

の化合物を製造するための方法であって、
（ａ）所望により相間移動触媒および水を含んでいて良い溶媒中、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、および塩基の存在下で、式ＧＩＩＡまたはＧＩＩＢ：

の化合物と、式ＧＩＩＩ：

の化合物を反応させる工程；

［式中：
Ｘは、脱離基であり；
Ｒ_ａは、Ｈ、所望により置換されていて良いアルキル、所望により置換されていて良いアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ_３は、有機基であり；
Ｒ_２は、所望により置換されていて良いアルキル、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアリールであり；
Ｒ_４は、所望により置換されていて良い脂肪族、ヘテロ環、または芳香族であるか、またはＲ_２およびＲ_４は、それらが結合する基と共に、所望により置換されていて良い５員から８員のヘテロ環式環を形成する］
を含む方法を特徴とする。この局面の態様には、相間移動触媒の使用が包含され得る。

本発明の他の局面を以下に記載する。

発明の詳しい説明
Ｉ．定義
パラジウム触媒およびパラジウムリガンドに関して本明細書で用いる塩基なる用語は、“無機塩基”または“有機塩基”を意味する。

本明細書で用いる、本発明の方法に用い得る“無機塩基”なる用語には、炭酸塩、重炭酸塩、および／またはリン酸塩（ならびにそれらの混合物）が含まれるが、それらに限定されない。本発明のいくつかの態様において、無機塩基は、式ＭＣＯ_３（式中、Ｍは、適当な対陽イオンである。）を有する炭酸塩であり得る。炭酸塩には、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｒｂ_２ＣＯ_３、およびＣｓ_２ＣＯ_３が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの特定の態様において、無機塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３である。

本明細書で用いる、本発明の方法に用い得る“有機塩基”なる用語には、トリアルキルアミン、例えばジエチルイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、ならびにヘテロアリールアミン、例えばピリジン、キノリンなどが含まれるが、それらに限定されない第三級有機塩基が含まれる。

本明細書で用いる、本発明の方法に用い得る“パラジウム触媒”なる用語には、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２およびＰｄ_２ｄｂａ_３のようなパラジウムＩＩ塩が含まれるが、それらに限定されない。

本明細書で用いる“パラジウムリガンド”および“パラジウムＩＩリガンド”なる用語は、パラジウム触媒と共に複合体を形成し得るリガンドを意味する。パラジウムリガンドには、ホスフィン、ビスホスフィン、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよびＤＰＥＰｈｏｓ（Ａｌｄｒｉｃｈカタログを参照のこと）が含まれるが、それらに限定されない。また、ＷＯ９５／３０６８０およびＵＳ５，８１７，８４８も参照のこと。

本発明に用いる“溶媒”には、トルエン、ジオキサン、およびＴＨＦ、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。

“脱離基”なる用語は、Ｒ_３ＣＯＮＨ_２により置換される基を意味する。具体的な基には、クロロ、ブロモ、ヨード、偽ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレート、およびノシレートが含まれるが、それらに限定されない。

本明細書中、可変基Ｒ^３の定義において用いる“有機基”なる用語は、任意の化学基であるが、ただしパラジウム触媒を妨害し得る基を含まない基を意味する。かかる妨害基は、当業者に公知であり得、例えば、遊離スルフヒドリル基が含まれる。それ故、スルフィドまたはチオールのような基は、Ｒ^３有機基中に存在してはならない。さらに、Ｒ^３有機基は、式（ＧＩＩＡまたはＧＩＩＢ）のアミドよりも反応性が高いであろう第一級または第二級アミンのようなアミン基を含んではならない。Ｒ^３は、保護アミンとパラジウム触媒の相互作用を減じる保護基でキャップされている第一級および第二級アミンを含み得る。

本明細書で用いる“相間移動触媒”なる用語は、水溶性アニオンを有機相中に移し得る化合物を意味する。相間移動触媒には、テトラアルキルアンモニウム塩、ホスホニウム塩およびクラウンエーテルが含まれる。相間移動触媒の例には、四置換アンモニウム塩およびインサイチュウで四置換アンモニウム塩を形成し得る三置換アミンが含まれるが、それらに限定されない。四置換アンモニウム塩には、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩が含まれるが、それらに限定されず、それらの対イオンは、臭化物、塩化物、またはヨウ化物塩であり得る。いくつかの例において、相間移動触媒は、セチルトリメチルアンモニウムブロミドである。三置換アミンには、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ベンジルジエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンが含まれるが、それらに限定されない。

本明細書で用いる“ラクトン”および“フラノン”なる用語は、当業者により理解され得るように、同義的に用いられ得る。

本明細書で用いる“脂肪族”なる用語は、完全に飽和か、または１個あるいはそれ以上の不飽和単位を含む、直鎖、分岐鎖または環状Ｃ_１−Ｃ_１２炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基には、置換または非置換の、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのようなそれらの複合型（hybrid）が含まれる。

単独で、またはより大きな基の一部として用いる“アルキル”および“アルコキシ”なる用語は、１個から１２個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖の両方を意味する。単独で、またはより大きな基の一部として用いる“アルケニル”および“アルキニル”なる用語は、２個から１２個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖の両方を含み得る。

単独で、または“アラルキル”のようなより大きな基の一部として用いる“アリール”なる用語は、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルのような５員から１４員の芳香環基、ならびに２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアジアゾリル、５−チアジアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、または３−チエニルのようなヘテロ環式芳香族基またはヘテロアリール基を示す。“アリール環”なる用語はまた、所望により置換されていて良い環を意味する。アリール基にはまた、縮合多環式芳香環系が含まれ、それは、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が、１個またはそれ以上の他の環と縮合している。例としては、テトラヒドロナフチル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリルなどが含まれる。また、１個またはそれ以上の炭素環式芳香環および／またはヘテロアリール環が、シクロアルキルまたは非芳香族性ヘテロ環式環と縮合している基、例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニルも、本明細書で用いる“アリール”なる用語の範囲内に含まれる。“芳香環”または“芳香族基”なる用語は、アリール基を示す。

“ヘテロ環式”なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和および部分的に不飽和の単環式または多環式環系であって、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルなどのような３個から８個の環サイズのものを意味する。

本明細書で用いる“二環式縮合環系”または“二環式環系”なる用語は、２個の原子を共有する２個の環を意味する。どちらの環も、飽和、部分的に不飽和、または芳香族性であり得る。各環はまた、１個から３個のヘテロ原子を含み得る。二環式縮合環系の例には、表１に示す化合物ｇ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍ、ならびに表２に示す化合物ｇ−１、ｊ−１、ｌ−１、ｌ−２、ｋ−１、ｍ−１およびｍ−２が含まれるが、それらに限定されない。

本明細書で用いる“三環式縮合環系”または“三環式環系”なる用語は、例えば、第三の環が、二環式環系と共に少なくとも２個の原子を共有するように、第三の環が二環式環系と縮合している二環式環系を意味する。いくつかの態様において、すべての３個の環は、少なくとも１個の共有原子を共有する。三環式環系の環のいずれかは、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る。各環には、１個から３個のヘテロ原子が含まれ得る。三環式環系の例には、表１に示す化合物ｅおよびｑ、ならびに表２に示す化合物ｅ−１およびｑ−１が含まれるが、それらに限定されない。

本明細書で化学基の前に用いる“所望により置換されていて良い”なる用語（例えば、所望により置換されていて良い脂肪族）は、その化学基が、１個またはそれ以上（例えば、１−４個）の置換基で置換され得ることを意味する。いくつかの態様において、脂肪族基、アルキル基、アリール基、ヘテロ環式基、炭素環式基、および二環式または三環式環系は、１個またはそれ以上の置換基を含む。その置換基は、一般的に、当業者に公知であり得るように、本方法の反応条件下で安定であり得るものから選択される。置換基の例には、ハロゲン、Ｑ_１、ＯＱ_１、ＯＨ、保護ＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル（Ｐｈ）、置換ＰＨ、ＯＰＨ、置換ＯＰＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨＱ_１、Ｎ（Ｑ_１）_２、ＮＨＣＯＱ_１、ＮＨＣＯＮＨＱ_１、−ＮＱ_１ＣＯＮＨＱ_１、ＮＨＣＯＮ（Ｑ_１）_２、ＮＱ_１ＣＯＮ（Ｑ_１）_２、ＮＱ_１ＣＯＱ_１、ＮＨＣＯ_２Ｑ_１、ＮＱ_１ＣＯ_２Ｑ_１、ＣＯ_２Ｑ_１、ＣＯＱ_１、ＣＯＮＨＱ_１、ＣＯＮ（Ｑ_１）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｑ_１、ＳＯＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）Ｑ_１、ＳＯ_２ＮＨＱ_１、ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_１）_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｑ_１、ＮＱ_１Ｓ（Ｏ）_２Ｑ_１、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＱ_１、＝ＮＮ（Ｑ_１）_２、＝Ｎ−ＯＱ_１、＝ＮＮＨＣＯＱ_１、＝ＮＮＱ_１ＣＯＱ_１、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｑ_１、＝ＮＮＱ_１ＣＯ_２Ｑ_１、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｑ_１、＝ＮＮＱ_１ＳＯ_２Ｑ_１、または＝ＮＱ_１〔ここで、Ｑ_１は、脂肪族、アリールまたはアラルキル基であり、各Ｑ_１、置換フェニルおよび置換−ＯＰｈは、ハロゲン、Ｑ_３、ＯＱ_３、ＯＨ、保護ＯＨ（例えばアシルオキシなど）、フェニル（Ｐｈ）、ＯＰＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨＱ_３、Ｎ（Ｑ_３）_２、ＮＨＣＯＱ_３、ＮＨＣＯＮＨＱ_３、−ＮＱ_３ＣＯＮＨＱ_３、ＮＨＣＯＮ（Ｑ_３）_２、ＮＱ_３ＣＯＮ（Ｑ_３）_２、ＮＱ_３ＣＯＱ_３、ＮＨＣＯ_２Ｑ_３、ＮＱ_３ＣＯ_２Ｑ_３、ＣＯ_２Ｑ_３、ＣＯＱ_３、ＣＯＮＨＱ_３、ＣＯＮ（Ｑ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｑ_３、ＳＯＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）Ｑ_３、ＳＯ_２ＮＨＱ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_３）_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｑ_３、ＮＱ_１Ｓ（Ｏ）_２Ｑ_３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＱ_３、＝ＮＮ（Ｑ_３）_２、＝Ｎ−ＯＱ_３、＝ＮＮＨＣＯＱ_３、＝ＮＮＱ_３ＣＯＱ_３、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｑ_３、＝ＮＮＱ_３ＣＯ_２Ｑ_３、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｑ_３、＝ＮＮＱ_３ＳＯ_２Ｑ_３、または＝ＮＱ_３（ここで、Ｑ_３は、脂肪族またはアリールである。）のうち１個から４個で置換され得る。〕が含まれる。

本明細書で用いる、ヘテロ環式環の窒素原子は、所望により置換されていて良い。窒素原子の好適な置換基には、Ｑ_２、ＣＯＱ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｑ_２、およびＣＯ_２Ｑ_２（ここで、Ｑ_２は、脂肪族基または置換脂肪族基である。）が含まれる。

特に明記しない限り、本明細書に示した構造は、その構造のすべての立体化学配置；すなわち、各不斉中心についてＲおよびＳ配置を含むことも意味する。故に、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。

“実質的に純粋”なる用語は、化合物の立体化学的純度が９０％以上であることを意味する。いくつかの態様において、化合物の立体化学的純度は９５％以上である。そして、さらに他には、化合物の立体化学的純度は９９％またはそれ以上である。

“選択的結晶化”なる用語は、異性体の混合物を含む溶媒からの実質的に純粋な異性体の結晶化を意味する。

“動的結晶化”なる用語は、異性体の混合物を１個の異性体に異性化させる（選択的に結晶化する）条件下での、異性体の混合物を含む溶媒からの実質的に純粋な異性体の結晶化を意味する。例えば、エナンチオマーを分解する場合、より可溶性のエナンチオマーからより不溶性の異性体への異性化は、その異性体間の平衡が、より不溶性のエナンチオマーの結晶化により達成されるため、より不溶性の異性体の結晶化をもたらす。動的結晶化の特定の例には、１個の実質的に純粋なエナンチオマーを選択的に結晶化する条件下で、溶媒中、芳香族炭素のエピマー化が含まれ得る。

特に明記しない場合、本明細書に示す構造は、１個またはそれ以上の同位体に富む原子の存在という点でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または^１３Ｃ−または^１４Ｃ−に富む炭素による炭素の置換を除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

様々な“保護基”、“キャッピング基”または“アミンキャッピング基”は、本発明の方法で用いられ得る（例えば、T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 3^rd Edition, John Wiley ＆ Sons, Inc. (1999)ならびにこの本の前のおよび後の版を参照のこと）。アミンキャッピング基または保護基の例には、Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_３Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^７）Ｒ^７、Ｃ（＝ＮＯＲ^７）Ｒ^７、Ｐ（Ｏ）（Ｒ^７）_２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ^７）_２〔ここで、Ｒ^７は、水素、所望により置換されていて良い脂肪族基、所望により置換されていて良いアリール基、または所望により置換されていて良いヘテロ環式基である。〕が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、Ｒ^７は、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロ脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロ脂肪族］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−である。

本明細書で用いる“ルイス酸”なる用語は、電子対を共有し得るかまたは受容し得る基を示す。ルイス酸の例には、ＢＦ_３−エーテルおよびハロゲン化金属、アルコキシド、ならびにハロゲン化物／アルコキシド混合物（例えば、Ａｌ（Ｏアルキル）_２Ｃｌ、Ａｌ（Ｏアルキル）Ｃｌ_２）が含まれるが、それらに限定されない。金属は、アルミニウム、チタニウム、ジルコニウム、マグネシウム、銅、亜鉛、鉄、錫、ホウ素、イッテルビウム、ランタンおよびサマリウムであり得る。

ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。ＤＣＭは、ジクロロメタンである。ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである。ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルである。^１Ｈ ＮＭＲは、核磁気共鳴である。ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。

ＩＩ．方法
本明細書に記載の方法および化合物は、アスパラギン酸アルデヒド基のような修飾アスパラギン酸誘導体を含む、カスパーゼ阻害剤および／またはそのプロドラッグの製造に有用である。アスパラギン酸アルデヒド基は、下記の通りその環状ヘミアセタール型と平衡に存在する：

［式中、Ｗ_２は、カスパーゼ阻害剤分子の残りの部分を示す。］。経口で使用可能なカスパーゼ阻害剤のプロドラッグが、環状ヘミアセタールを基に開発されている。例えば、環状ヘミアセタールを含むＩＣＥ阻害剤２は、リウマチ性関節炎の処置用に開発されたプロドラッグである（ＵＳ特許第５，７１６，９２９号）。

スキーム１に示す一般的な合成方法は、医薬の製造において用いられ得る多様な化学種の作製に有用である。

スキーム１に示す方法は、所望により相間移動触媒および水を含んでいて良い溶媒中で、パラジウム触媒、パラジウムリガンドおよび塩基の存在下、式ＧＩＩの化合物とアミドＧＩＩＩを反応させ、アミド・カルボニル化合物ＧＩを得ることを含む。

基Ｘ、Ｒ_ａ、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上記に定義される。図示の通り、ＧＩＩは、Ｘが、Ｒａに対してシスまたはトランスであり得る化合物を示し、それは、例えば、Ｒ_２が、Ｒａに対してシスまたはトランスであり得る、ＧＩのシスおよびトランス化合物の両方を提供する。

いくつかの態様において、前記方法を、スキーム１に示す基Ｒ^２およびＲ^４が、置換ヘテロ環式環を形成するとき、式ＸＩＶ：

［式中、Ｒ^３およびＲａは、上記に定義の通りであり、Ｒ^５は、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いアラルキル、所望により置換されていて良いヘテロシクリルアルキルまたは所望により置換されていて良いアリールである。］
の化合物の製造に用いることができる。

特に、化合物ＸＩＶを、パラジウム触媒、パラジウムＩＩリガンド、塩基、溶媒、および所望により相間移動触媒の存在下で、式ＸＶ：

の化合物と、式ＸＩＩＩ：

［式中、Ｘ、Ｒ^３、およびＲ^５は上記に定義の通りである。］
の化合物を反応させることにより製造することができる。

スキーム１に示す反応の実行において、反応物および試薬を、所望の生成物が得られる任意のモル量で用いることができる。いくつかの態様において、パラジウムＩＩ塩対パラジウムリガンドのモル量の比は、１：１から約１：５である。パラジウムＩＩ塩対反応物ＧＩＩＩのモル量の比は、約１：２００から約１：１、約１：１００から約１：２５、または約１：５０から約１：１０であり得る。ＧＩＩＩに対する塩基のモル量の比は、約１：２から約１０：１である。２個の反応物、ＧＩＩおよびＧＩＩＩ、ならびに塩基を、ほぼ同じモル量で用いることができる。いくつかの態様において、ＧＩＩとＧＩＩＩの比は、約１：３から約３：１であり得る。

スキーム１の反応を、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、および反応物を不利に妨害しない溶媒中、２５℃から１２０℃、例えば約５０℃の温度で行うことができる。適する溶媒の例は、本明細書に記載され、それには、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの態様において、溶媒には水が含まれ得る。

化合物ＸＩＶを得た後、式ＸＶＩ：

の化合物を、フラノン環の二重結合を還元することにより得ることができる。

フラノン環の二重結合の還元は、ヒドリド還元剤、とりわけ水素化ホウ素で行われ得る。そのような水素化ホウ素の例には、水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウム、シアノ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、トリアルキル水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウムが含まれ、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。典型的には、反応混合物は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、または四塩化チタンのような酸で、弱酸性、好ましくはｐＨ３．０から６．０に調整される。所望により、前記反応を、酢酸ナトリウムの１．０−５．０当量で緩衝化しても良い。所望により、前記反応を、１−５％ＣｏＣｌ_２／セミコリン、ＺｎＣｌ_２、または１−２当量のクロロトリメチルシランの添加により触媒することができる。Ｒ−またはＳ−Ａｌｐｉｎｅ Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（リチウムＢ−イソピノカンフェイル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノニルヒドリド）のようなキラルヒドリド還元剤は、不斉還元を供することが知られている。

例えば、ＸＩＶの環二重結合の還元を、水素化により行うことができる。これは、例えばＲ^５がアルキルであるときのように、Ｒ^５が水素化条件に安定なときに有用である。典型的な水素化条件には、約１から１００気圧、通常約１から約２０、または１から約１０気圧の範囲の圧力の水素ガス、および（例えば）１当量のＸＩＶ当たり約０．０１から０．５当量の範囲で存在する触媒が含まれる。好適な触媒には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＯ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ_２が含まれ、選択的にはＰｔ／ＣまたはＰｄ／Ｃである。好適な溶媒には、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンのようなエーテル溶液が含まれ、選択的にはエタノールまたはＴＨＦである。Ｒ^５がアルキルまたはアラルキル、例えばベンジルであるとき、ロジウム（Ｉ）またはルテニウム（ＩＩ）のような触媒が、立体選択的還元に好ましい。そのような触媒は、前記金属をそれらの複合体の１個として、メチル−またはエチル−ＤｕＰＨＯＳ（１，１−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン、ＤＩＯＰ（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ（ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ＢＰＰＭ（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ジフェニルホスフィノ）メチル−４−（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン）、ＢＰＰＦＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン）、ＤＥＧＰＨＯＳ（Ｎ−ベンジル−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン）、またはアルキル−ＢＰＥ（ビスホスホラノエタン）のようなリガンドのキラル型と反応させることにより形成される。多くの他の好適なリガンドは、当技術分野で公知である。好ましい触媒は、１，２−ビス（２，５−ジアルキル−ホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（ここで、アルキルは、１−８個の炭素の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、所望によりフェニルのような芳香族炭化水素で置換されていて良い）である。

これらのリガンドの（Ｒ，Ｒ）異性体の使用は、生成物のα−アミノ炭素の（Ｓ）配置をもたらし得、そして（Ｓ，Ｓ）異性体の使用は、（Ｒ）配置をもたらし得る。好適な溶媒には、酢酸エチル、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのようなアルコール、ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素、ＴＨＦ、ＤＭＥ、またはジオキサンのようなエーテルが含まれる。好ましい溶媒は、トルエンまたはメタノールである。ＸＩＶの反応濃度は、典型的には約０．０１Ｍから１．０Ｍ、好ましくは約０．１Ｍから１．０Ｍの範囲であり得る。反応温度は、通常、約０℃から約６０℃、好ましくは約２０℃から約４０℃の範囲である。（ロジウム触媒の使用に関しては下記を参照のこと：G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang; J. Org. Chem. (1999) 64, 6907-6910; M.J. Burk, J.G. Allen, W.F. Kiesman; J. Amer. Chem. Soc., (1998), 120, 657-663; M.J. Burk, J.E. Feaster, W.A. Nugent, R.L. Harlow; J. Amer. Chem. Soc.,(1993), 115, 10125-10138；ルテニウム触媒の使用に関しては下記を参照のこと：J.M. Brown, M. Rose, F.I. Knight, A. Wienand; Recl Trav Chim Pays-Bas, (1995), 114, 242-251; M. Saburi, M. Ohnuki, M. Ogasawara, T. Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett.(1992), 33, 5783-5786; U. Matteoli, V. Beghetto, A. Scrivanti; J Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999) 131-137）。

ある態様において、基Ｒ^３が、アミドのカルボニルと結合するキラル炭素を含むとき、ＧＩＩＩは、下記

の立体化学を有し、
例えば、構造ＧＩＶ’

におけるのと同様である。

ＧＩＶの反応により、式

の化合物が得られる。
ＧＶの立体異性体を、選択的結晶化、動的結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。

本明細書で記載されるＲ^３は、任意の有機基である。特に、Ｒ^３基は、本明細書に記載の条件のような、スキームＩで示されるカップリング反応の条件に安定である、任意の有機基から選択され得ることが理解され得る。

具体的態様において、スキーム１に示される一般法は、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグのようなカスパーゼ阻害剤、例えばＩＣＥ阻害剤、ならびにその中間体の製造に有用である。これらの態様において、Ｒ^３は好ましくは、分子の残りと共に全体として考えて、そのような阻害剤を提供する任意の基である。典型的に、カスパーゼ阻害剤について、Ｒ^３基は特に、Ｐ_２、Ｐ_３、Ｐ_４基または部位、またはそれらの組合せとして当技術分野で称される。Ｐ_２、Ｐ_３、Ｐ_４基の例は、下記により詳しく記載する。

Ｐ_ｘ基なる用語は、特定のカスパーゼ基質のアスパルチル切断部位の隣のアミノ酸配列を示す。Ｐ_１は、基質のアスパルチル残基を示し、この場所で、カスパーゼにより誘導される切断が天然基質において起こる。新しい、非ペプチド性カスパーゼ阻害剤の設計において、Ｐ_ｘ記号はしばしば、アミノ酸配列の一部が非ペプチド性基で置換されていることを示すために用いられている。本明細書で用いる“Ｐ_２−Ｐ_４”基なる用語は、上記のアミノ酸配列またはカスパーゼ基質、特にＩＣＥ基質となることを目的とするそのような配列を置換することが公知の化学基のどちらかを示す。

非ペプチド性であるＰ_２−Ｐ_４基の例は、ＵＳ５，９１９，７９０（Allen et al.）；ＵＳ５，８７４，４２４（Batchelor et al.）；ＵＳ５，８４７，１３５（Bemis et al.）；ＵＳ５，８４３，９０４（Bemis et al.）；ＵＳ５，７５６，４６６（Bemis et al.）；ＵＳ５，７１６，９２９（Bemis et al.）；ＵＳ５，６５６，６２７（Bemis et al.）；ＷＯ９９／３６４２６（Warner-Lambert）；Dolle et al., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997)；ＷＯ９８／１０７７８（Idun）；ＷＯ９８／１１１０９（Idun）；ＷＯ９８／１１１２９（Idun）およびＷＯ９８／１６５０２（Warner Lambert）に記載されており、それらは全て、参照により本明細書に包含される。

当業者に理解され得るように、Ｐ基は、必ずしもアミノ酸残基ではない。例えば、Ｐ４基は、アミノキャッピング基（例えば、フェニル−Ｃ（Ｏ）−）と称され得る。かかるＰ４基は、本明細書中に例示される。

他の態様において、本発明は、式ＸＶＩ：

［式中、Ｒ^３は、カスパーゼ阻害剤のＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２基、またはその一部である。］
の化合物を製造するための方法を提供する。各Ｐ_２、Ｐ_３、およびＰ_４基は、ＸＶＩ中に、個別にまたは一緒に挿入され得る。例えば、Ｒ^３がＰ_２基（例えば、保護基）以外であるとき、Ｒ^３Ｃ＝Ｏ基が除去され、遊離アミン基を有する化合物が提供され得る。アミン基および適当なＰ_２基が、例えば標準的カップリング条件下で、カップリングされ得るとき、Ｒ^３がカスパーゼ阻害剤のＰ_２基である化合物が提供される。Ｐ_３およびＰ_４基が、同様に、一緒にまたは個別に付加され得る。例えば、Ｐ_２基が保護されているとき、前記保護基は除去され得、そしてＰ_３またはＰ_４−Ｐ_３−基（所望により保護されていて良い）が、組み込まれ得る。典型的な保護基以外のキャッピング基が、末端Ｐ_２、Ｐ_３、またはＰ_４残基のいずれかに望ましいとき、かかる基は、当業者に公知の方法により常套的に付加される。

従って、１つの態様は、Ｒ^３がカスパーゼ阻害剤のＰ_２−基である方法を提供する。

他の態様は、Ｒ^３がカスパーゼ阻害剤のＰ_３−Ｐ_２−基である方法を提供する。

さらに他の態様は、Ｒ^３がカスパーゼ阻害剤のＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−基である方法を提供する。

他の態様は、Ｒ^３がカスパーゼ阻害剤のＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−基であり、該基が下記の表１に列記の基の１個であるか；または、該基が、下記の表２に列記の基の１個である方法を提供する。

他の態様によれば、Ｒ^３は、Ｐ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−基（ここで、そのＰ_４部分は、Ｒ−ＣＯ、ＲＯＣ＝Ｏ、ＲＮＨＣ＝Ｏ、ＲＣ（Ｏ）Ｃ＝ＯまたはＲＳＯ_２から選択され、Ｒは、表３に列記の基の１個である）である。

さらに他の態様によれば、Ｒ^３は、表４に列記される基の１個から選択されるＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−基である。

本明細書の任意の態様において、Ｒ^５は、あるいは、脂肪族基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基およびアリール基から選択される、所望により置換されていて良い基である。より特定の態様において、Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、２−メチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−インダニル、２−インダニル、ボルニル、３−テトラヒドロフラニル、ベンジル、α−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−（２−プロピル）ベンジル、または４−トリフルオロメチルベンジルである。より具体的には、Ｒ^５は、エチルまたは所望により置換されていて良いベンジルであるか；または、Ｒ^５は、エチルまたはベンジルである。

本明細書の任意の態様において、Ｘは、好ましくはＢｒである。

特定の態様において、本発明は、式Ｉ：

の化合物を製造するための方法であって、
（ａ）パラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基、所望により相間移動触媒および溶媒の存在下で、式ＩＩ：

の化合物と、式ＩＩＩ：

の化合物を反応させ、式Ｉの化合物を得る工程を含む方法を提供する。

他の態様によれば、本発明は、式ＩＶ：

の化合物を製造するための方法であって、式Ｉ：

の化合物を還元および脱保護し、式Ｖ：

の化合物を得て、

適当なカップリング条件下で、式Ｖの化合物とｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応させ、式ＶＩ：

の化合物を得て、

ｃｂｚ基を除去するための条件下で、式ＶＩの化合物を反応させ；適当な条件は、アミン（または、アミン塩）を提供する条件であり得る（すなわち、ｔｅｒｔ−ロイシンのｃｂｚ−保護アミンを脱保護するための条件下、例えば、Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、クエン酸（（ＣＯ_２Ｈ）_２））；脱保護後、得られたアミンを、４−アミノ−３−クロロ安息香酸、またはアミンとカップリングするのに適するその誘導体（例えば、４−アミノ−３−クロロベンゾイルクロライド）と、適当なカップリング条件下で反応させ、式ＩＶの化合物を得ることを含む、方法を提供する。

他の態様によれば、本発明は、式ＩＶ：

の化合物を製造するための方法であって、脱保護条件下、すなわちプロリン残基のｃｂｚ基を除去するのに適する条件下で、式Ｉ：

の化合物を反応させ、式ＶＩＩ：

の化合物を得て、

適当なカップリング条件下で、式ＶＩＩの化合物とｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応させ、式ＶＩＩＩ：

の化合物を得て、

式ＶＩＩＩの化合物を還元および脱保護し、式ＩＸ：

の化合物を得て；そして

適当なカップリング条件下で、式ＩＸの化合物および４−アミノ−３−クロロ安息香酸、またはアミンとのカップリングに適するその誘導体（例えば、４−アミノ−３−クロロ安息香酸の４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシピラジンエステル）を反応させ、式ＩＶの化合物を得ることを含む、方法を提供する。

本発明はまた、本発明の方法に従い製造される式Ｘの化合物を提供する：

［式中、
Ｒ^５は、脂肪族基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基またはアリール基から選択される所望により置換されていて良い基であり；そして
Ｒ^６は、Ｈまたはアミンキャッピング基である。］。

本明細書に記載の方法は、式Ｉ：

の化合物を製造するために有用である。

方法はまた、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤ：

で示される、実質的に純粋な、化合物Ｉのジアステレオマーを製造するために用いられ得る。

スキーム１はまた、ジアステレオマーＩＡおよびＩＣの混合物：

を製造し得る。

他の態様によれば、本発明は、式ＩＡ：

の化合物を製造するための方法であって、式：

の化合物をトルエンから選択的に結晶化する工程を含む方法を提供する。

この選択的結晶化工程には、式ＩＡ／Ｃの化合物（すなわち、ＩＡおよびＩＣの混合物）およびトルエンを（室温またはそれ以上で）混合し、式ＩＡ／Ｃの化合物を溶解するために撹拌しながら混合物を温め、撹拌しながら冷却することが含まれる。冷却すると、式ＩＡの化合物が結晶固体として得られる（約９６：４から約９７：３混合物）。

さらに他の態様によれば、本発明は、式ＩＡ：

の化合物を製造するための方法であって、ルイス酸および所望によりプロトン酸を含んでいて良い溶媒の存在下で、式：

の化合物を動的結晶化する工程を含む方法を提供する。任意の態様において、動的結晶化を、トルエン中、Ａｌ（Ｏアルキル）_３で行う。他の態様において、動的結晶化を、ＨＣｌ、ＨＢｒ、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸、またはそれらの組合せのようなプロトン酸を含む溶媒中、ルイス酸で行う。

さらに他の態様において、異性体ＩＡおよびＩＣは、公知のクロマトグラフィー法により精製および分離され得る。

式Ｉの化合物に関する本発明の任意の態様において、Ｉの一形態は、下記の構造：

で示される。

式ＩＩの化合物に関する本発明の任意の態様において、ＩＩの一形態は、下記の構造：

で示される。

式ＩＩＩの化合物に関する本発明の任意の態様において、ＩＩＩの一形態は、下記の構造：

で示される。

式ＩＶの化合物に関する本発明の任意の態様において、ＩＶの一形態は、下記の構造：

で示される。

式Ｖの化合物に関する本発明の任意の態様において、Ｖの一形態は、下記の構造：

で示される。

式ＶＩの化合物に関する本発明の任意の態様において、ＶＩの一形態は、下記の構造：

で示される。

式ＶＩＩの化合物に関する本発明の任意の態様において、ＶＩＩの一形態は、下記の構造：

で示される。

式ＶＩＩＩの化合物に関する本発明の任意の態様において、ＶＩＩＩの一形態は、下記の構造：

で示される。

式ＩＸの化合物に関する本発明の任意の態様において、ＩＸの一形態は、下記の構造：

で示される。

化合物式ＸＡ、ＸＢ、ＸＣ、またはＸＤも、本明細書に記載の方法により製造され、提供される：

ここで：
Ｒ^５は、所望により置換されていて良い脂肪族、アラルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ^６は、Ｈまたはアミンキャッピング基である。

１つの態様において、Ｒ^５は、脂肪族基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基およびアリール基から選択される所望により置換されていて良い基である。

他の態様において、Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、２−メチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−インダニル、２−インダニル、ボルニル、３−テトラヒドロフラニル、ベンジル、α−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−（２−プロピル）ベンジル、または４−トリフルオロメチルベンジルである。

他の態様において、Ｒ^５は、エチルまたは所望により置換されていて良いベンジルである。

さらに他の態様において、Ｒ^５は、エチルまたはベンジルである。

本発明の１つの態様において、Ｒ^６は、アミンキャッピング基であり、アミンキャッピング基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７またはＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、Ｒ^７は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（ここで、アリールは、所望により置換されていて良い。）である。この態様のＣ（Ｏ）ＯＲ ^７ である一形態において、Ｒ ^７は、所望により置換されていて良いベンジルであり、好ましくはベンジルである。

本明細書で記載の得られる全てのアミンは、反応混合物から単離してまたは単離せずに用い得る。所望のカスパーゼ阻害剤プロドラッグは、例えばＶ、ＶＩＩ、またはＸＩＶの遊離アミン（記載の形態かまたは還元型のどちらか）から、適当なＰ_２、Ｐ_２−Ｐ_３またはＰ_２−Ｐ_３−Ｐ_４基を結合することにより得られる。アミンとそのような基のカップリングを、標準的アミド結合形成条件またはカップリング条件下で、対応するカルボン酸、またはその反応等価物を用いて行うことができる。典型的なカップリング反応には、好適な溶媒、約０．０１から１０Ｍ、好ましくは約０．１から１．０Ｍの範囲の濃度のアミン、必要なカルボン酸、塩基およびペプチドカップリング試薬が含まれる。

アミンを単離せずに用いるとき、そのカップリングを、アミンの製造に用いる反応混合物の溶媒中でその場で、または異なる溶媒中で、行うことができる。この反応混合物に、必要なカルボン酸を添加し得、反応温度を約０℃から１００℃、好ましくは約２０℃から約４０℃の範囲に維持する。その後、塩基およびペプチドカップリング試薬を混合物に添加し、温度を約０℃から約６０℃、好ましくは約２０℃から約４０℃の範囲に維持する。塩基は、典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ−メチルイミダゾールのような第三級アミン塩基であり、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。用いる塩基の量は、一般的には、アミン（例えば、ＩＶ）１当量当たり約２０当量まで、好ましくは塩基１当量当たり少なくとも約３当量である。ペプチドカップリング試薬の例には、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジ−ｐ−トリオイルカルボジイミド、ＢＤＰ（１−ベンゾトリアゾールジエチルホスフェート−１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニルエチル）カルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド）、フッ化シアヌル、塩化シアヌル、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスホスフェート）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホラジデート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシニミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，６］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート・Ｎ−オキシド）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロライド）、ＰｙＢＯＰ（（１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム・テトラフルオロホスフェート）、ＢｒＯＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）、ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート）が含まれる。ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、ＢＯＰ−ＣｌおよびＰｙＢｒＯＰが、ペプチドカップリング試薬として好ましい。ペプチドカップリング試薬の量は、約１．０から約１０．０当量の範囲である。ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を含む所望の試薬またはＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＡＴ（ヒドロキシアザベンゾトリアゾール）、ＨＯＳｕ（ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＮＢ（エンド−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド）のような活性エステル試薬を、約１．０から約１０．０当量の範囲の量で、アミド結合形成反応に用いることができる。

あるいは、アミンを、Ｐ_２−、Ｐ_３−Ｐ_２−、またはＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ^１（ここで、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ^１は、カップリング反応においてＣＯＯＨよりも反応性の基である。）のようなＲ^３ＣＯＯＨカルボン酸の反応当量で処理し得る。Ｃ（＝Ｏ）Ｘ^１基の例には、Ｘ^１がＣｌ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒ＝脂肪族またはアリール）、ＳＨ、ＳＲ、ＳＡｒ、またはＳｅＡｒである基が含まれる。

ＩＣＥまたはカスパーゼ阻害剤プロドラッグのＰ_３−Ｐ_２−部位として用い得る多数の化学基が公知である。このようなＰ_３−Ｐ_２−基の例を、Ｐ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−基の一部として表１に示す。

［式中、ｎは０から３であり；ＡＡは、アミノ酸側鎖を示し；Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｃ（Ｒ^３）_２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝ＮＯＲであり；Ａ^２は、Ｏ、ＳまたはＨ_２であり；Ｙは、ＮまたはＣＨであり；Ｒは、水素、Ｃ_１−１２アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、Ｒ基は、所望により１個またはそれ以上ハロゲンにより置換されていて良く；Ｒ^３は、１個から６個の炭素を有するアルキルであり；Ｒ^４は、Ｒ−ＣＯ、ＲＯＣ＝Ｏ、ＲＮＨＣ＝Ｏ、ＲＣ（Ｏ）Ｃ＝Ｏ、またはＲＳＯ_２であり；そして、Ｒ^５は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、またはシアノであり；そして、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｒ^３、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１−１２アルキル）アリール、（Ｃ_１−１２）ベンゾシクロアルキル、または（Ｃ_１−１２アルキル）ヘテロアリールから独立して選択される。］。

好ましいＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−基を、表２に示す。

［式中、Ｒ^６は、下記の所望により置換されていて良いベンジルまたは２−インダニルであり、そしてＰ_４基は、Ｒ−Ｔ−（ここで、Ｒ−Ｔ−は、Ｒ−ＣＯ、ＲＯＣ＝Ｏ、ＲＮＨＣ＝Ｏ、ＲＣ（Ｏ）Ｃ＝Ｏ、またはＲＳＯ_２である）で示される。］。

Ｐ_４の好ましいＲ基を表３に示す。

特定の態様において、Ｒ−Ｔ−は、Ｒ−ＣＯ（ここで、Ｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、１−イソキノリニル、または

［式中、Ｒの３位および５位は、独立して、ハロゲン、好ましくはクロロ、またはＣ_１−３アルキルにより置換されていて良く、そして４位は、所望によりアミノ、アセタミド、ヒドロキシまたはメトキシにより置換されていて良い。］である。）である。

最も好ましいＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−基を、表４に示す。

［式中、Ｒは、表３で記載の１００、１０５、１０７、１０８、１１４、１１７、１１９、１２６、１３６、１３９、１４０、および１４１のうちの１個である。］。

Ｐ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−基、またはその一部の結合において、前記基は、一塊で付加され得るか、または基のサブユニットが、上記の連続法で付加され得る。例えば、Ｃｂｚ−保護プロリンは、ＸＶとカップリングし得る（または、Ｒ^５がエチルのとき、ＩＩとカップリングし得る）：

Ｃｂｚ基の除去後、Ｐ_３またはＰ_３−Ｐ_４基を、プロリン窒素のアルキル化またはアシル化により結合することができる。

ある態様において、本工程の方法は、ブテノラクトンＸＶ：

（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
を経る。

好ましい出発ブテノラクトンは、ブロモフラノンＸＶ（ここで、Ｘ＝Ｂｒである）であり、それをEscobar et al., An. Quim., 1971, 67, 43に記載の通りに得ることができる。あるいは、式ＧＩＩＡおよびＧＩＩＢの他の反応物は、商業的に利用可能であるか、または公知の方法により製造することができる。例えば、“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition, by Richard C. Larock, pages 638, 659, 661, 724を参照のこと。

Ｐ_２−、Ｐ_２−Ｐ_３−、またはＰ_２−Ｐ_３−Ｐ_４−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ〔ここで、Ｃ（＝Ｏ）Ｘは、上記に記載の通りである。〕のようなカルボン酸の反応性等価物を用いて、アミンのアニオンのアシル化を行う、アミンのカップリング反応の他の態様もまた、本発明の範囲内である。アミンのアニオンは、溶媒中で、アミンを何らかの好適な塩基と処理することにより最初に作製される。用い得る溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのようなエーテル溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；または、アセトニトリルのような他の有機溶媒が含まれる。好ましい溶媒には、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエンまたはジクロロメタンが含まれる。アニオンの作製に好適な塩基には、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド、メチル−、ブチル−もしくはフェニルリチウムのようなアルキルまたはアリールリチウム；リチウム−、ナトリウム−もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ジイソプロピルアミド、もしくはテトラメチルピペリジンのようなアルカリ金属アミドのような有機塩基が含まれる。好ましい塩基には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムテトラメチルピペリジンが含まれる。アミンのアニオンを、約−７８℃から１２０℃の範囲内であり得、好ましくは約０℃から６０℃の反応温度で、カルボン酸等価物で処理する。

フラノン環の二重結合を還元するための還元条件は、脱保護条件としても用いられ得る。例えば、（ＸＩＶの）Ｒ^３または（Ｘの）Ｒ^６がｃｂｚであるとき、条件は、二重結合を還元するため、およびｃｂｚ基を除去するために用いられ得る。

本明細書に記載の方法は、ブテノラクトンを、カスパーゼＰ_ｘまたはＰ_ｘ−ｙ基に最初にカップリングし、その後、環二重結合を還元する工程を記載する。あるいは、還元およびカップリングを、逆の順序で行うことができる。

さらに他の態様において、本発明は、式ＸＶＩ：

〔式中、Ｒ^３は、カスパーゼ阻害剤のＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２基であり、Ｐ_４−Ｐ_３−Ｐ_２は、表２のｃ−１であり、Ｐ_４は、表３の１０８であり、Ｒ^５は、本明細書で定義の通り（例えば、エチル）である〕
の化合物を製造するための方法であって、本明細書に記載の方法を提供する。

本発明はまた、式ＩＶＡ：

の化合物を製造するための方法であって、式：

の化合物のトルエンからの選択的結晶化を含む方法を提供する。

あるいは、式ＩＶＡ：

の化合物を製造するための方法であって、所望によりプロトン酸を含んでいて良い溶媒中、ＩＡ／Ｃの混合物をルイス酸と接触させることにより、式：

の化合物を動的結晶化することを含む方法を提供する。

本発明はまた、式ＩＶＡ：

の化合物を製造するための方法であって、所望により相間移動触媒を含んでいて良い溶媒中、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、および塩基の存在下で、式ＩＩ：

の化合物と、式ＩＩＩ：

の化合物を反応させることを含む方法を提供する。

これらの方法により、対応するアルデヒド化合物（例えば、ＸＶＩの）を製造する方法も提供する。例えば、本発明により製造される化合物ＩＶを、すなわちフラノンからアルデヒドに変換することにより、対応するアルデヒド化合物に変換し得る。

他の態様において、本発明は、式ＸＶＩ：

［式中、Ｒ^３は、カスパーゼ阻害剤のＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２基であり、Ｐ_４−Ｐ_３−Ｐ_２は、表２のｄ−１であり、Ｐ_４は、表３の１４１であり、Ｒ^５は、本明細書に定義の通りである（例えば、エチル）。］
の化合物を製造するための方法であって、本明細書に記載の方法を提供する。

故に、本化合物（参照により本明細書に包含されるＷＯ９７／２２６１９に開示の化合物４１２ｆおよび／または対応する化合物４１２を参照のこと）を、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基、所望により相間移動触媒および適当な溶媒の存在下で、式ＩＩ：

の化合物と、適当なアミド化合物を反応させることにより製造する。適当なアミド化合物、すなわち、下記：

〔式中、Ｒは、Ｈまたはイソキノリノイル（すなわち、化合物とイソキノリノイル基の間にカルボニルリンカーがある、表３の１４１のＰ４基）のどちらかである。〕
の化合物を、表４のｄ−１ａのＰ４−Ｐ３−Ｐ２基から誘導することができる。

よりさらなる態様において、本発明は、式ＸＸＸ：

のベータ−アミド・カルボニル化合物を製造するための方法であって、
ａ）所望により相間移動触媒を含んでいて良い溶媒中、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基の存在下で、式ＸＩＩ：

の化合物を、式ＸＩＩＩ：

の化合物と反応させ、

式ＸＸＸＩ

［式中：
Ｘは、脱離基であり；
各Ｒ_ａは、Ｈ、所望により置換されていて良いアルキル、所望により置換されていて良いアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルまたはハロゲンであり；
各Ｒ^２は、独立して、所望により置換されていて良い脂肪族基、所望により置換されていて良いヘテロ環式基、および所望により置換されていて良いアリール基であり；
各Ｒ^４は、独立して、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていてヘテロ環、所望により置換されていて良いアリールであるか、またはＲ^２およびＲ^４は、それらが結合する基と一緒になって、所望により置換されていて良い５員から８員のヘテロ環式環を形成し；

各Ｒ^３は、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いアリール、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、保護基、Ｐ_２−、Ｐ_３−Ｐ_２−、またはＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−；
〔ここで、Ｐ_２−は、

であり、
Ｐ_３−Ｐ_２は、

であり、
Ｐ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−は、

であり、
Ｐ_４は、Ｒ−Ｔであり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）または−ＳＯ_２−であり；
各Ｒは、独立して、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いアリールまたはＰ_２であり；
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであり；
各Ｒ_６は、独立して、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、所望により置換されていて良いフェニルであるか、またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合する原子と共に、５から７員の所望により置換されていて良い単環式ヘテロ環、または６から１２員の所望により置換されていて良い二環式ヘテロ環であり（ここで各ヘテロ環は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良い。）；
各Ｒ_７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであるか、または
Ｒ_７およびＲ_６は、それらが結合する原子と共に、５から７員の所望により置換されていて良い単環式ヘテロ環もしくはアリール（例えば、表１に示す化合物ｆ、Ｈ、ｉ、ｎ、およびｏ、ならびに表２に示す化合物ｏ−１、ｏ−２、およびｏ−３を参照のこと）、または６から１２員の所望により置換されていて良い二環式縮合環系であるか（ここで、縮合環はそれぞれ、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良い。）（例えば、表１に示す化合物ｇおよびｊ、ならびに表２に示す化合物ｇ−１およびｊ−１を参照のこと）、または
Ｒ_５およびＲ_６が、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するとき、Ｒ_７とＲ_５およびＲ_６により形成される環系は、８員から１４員の所望により置換されていて良い二環式縮合環系を形成し（例えば、表１に示すｇ、ｋ、ｌ、およびｍ、ならびに表２に示す化合物ｄ−１、ｄ−２、ｋ−１、ｌ−１、ｌ−２、ｍ−１、およびｍ−２を参照のこと）、ここで、二環式縮合環系は、所望により置換されていて良いフェニルと所望によりさらに縮合し、所望により置換されていて良い１０員から１６員の三環式縮合環系を形成し（例えば、表１に示す化合物ｅおよびｑ、ならびに表２に示す化合物ｅ−１およびｑ−１を参照のこと）；
各Ｒ_８は、独立して、Ｈまたは保護基であり；そして
各Ｒ_５０は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであり；そして
ｍは、０から２である。〕である。］
の化合物を得る工程を含む方法を提供する。

いくつかの態様において、Ｒ_３は有機基である。

ある態様において、Ｐ_４の可変基Ｒは、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり得、それぞれ所望により、１から３個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_５０）_２、−ＳＯ_ｍＮ（Ｒ_５０）_２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ_５０、−ＳＯ_ｍＲ_５０またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良い。

式ＸＸＸＩの化合物を還元し、式ＸＸＸの化合物を製造する方法が、さらに含まれる。

いくつかの態様において、Ｐ_２−は、下記

〔環Ａは、５から７員の所望により置換されていて良い単環式ヘテロ環、または６員から１２員の所望により置換されていて良い二環式ヘテロ環であり、ここで各ヘテロ環は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_５０−（ここで、Ｒ_５０は、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルである。）から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良い。〕
の構造を有する。

特定の態様において、環Ａは、下記：

の構造を有する。

Ｐ_２−は、下記：

の構造を有する。

ある態様において、環Ａは、下記：

の構造を有する。

特定の態様において、Ｐ_２−は、下記：

の構造を有する。

他の態様において、式

の化合物を製造するための方法は、
ａ）パラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基、所望により相間移動触媒および溶媒の存在下で、式：

の化合物と、式：

の化合物を反応させ、式；

［式中、
Ｘは、Ｂｒのような脱離基であり；
各Ｒ_ａは、Ｈ、所望により置換されていて良いアルキル、所望により置換されていて良いアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルまたはハロゲンであり；
各Ｒ^２は、独立して、所望により置換されていて良い脂肪族基、所望により置換されていて良いヘテロ環式基、および所望により置換されていて良いアリール基であり；
各Ｒ^４は、独立して、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていてヘテロ環、所望により置換されていて良いアリールであるか、またはＲ^２およびＲ^１は、それらが結合する基と共に、所望により置換されていて良い５員から８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｐ_２は、

であり、
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
各Ｒは、独立して、脂肪族、またはアリールであり、それぞれ所望により１個から３個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_５０）_２、−ＳＯ_ｍＮ（Ｒ_５０）_２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ_５０、−ＳＯ_ｍＲ_５０またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良く；
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであり；
各Ｒ_６は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、所望により置換されていて良いフェニルであるか、またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合する原子と共に、５員から７員の所望により置換されていて良い単環式ヘテロ環、または６員から１２員の所望により置換されていて良い二環式ヘテロ環を形成し、ここで各ヘテロ環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_７−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良く；
各Ｒ_７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであり；
Ｒ_８は、Ｈまたは保護基であり；そして
ｍは、０から２である。］
の化合物を製造する工程を含む。

特定の態様において、式

〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである。〕
の化合物を、

と反応させ、

の化合物を製造する。

前記方法には、有機溶媒中、所望によりプロトン酸の存在下で、式

〔式中、Ｒ_８は保護基である。〕
の混合物のラセミ混合物と、ルイス酸を接触させ、

の構造を有する化合物を得る工程もさらに含まれる。

いくつかの態様において、アルコキシフラノンの分解は、有機溶媒からの選択的再結晶により行われ得る。

前記方法には、ＸＸＸＩの二重結合を還元する工程が包含され得る。例えば、式

の化合物を、本明細書に記載の条件下で還元させ、式

の化合物を得る。

この化合物を製造後、Ｐ_３−およびＰ_４−基を、上記の化合物とカップリングすることができる。

さらに他の態様において、式

の化合物を製造するための方法は、
（ａ）式

の化合物を還元し、式

［式中、
各Ｒ_ａは、Ｈ、所望により置換されていて良いアルキル、所望により置換されていて良いアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルまたはハロゲンであり；
各Ｒ^２は、独立して、所望により置換されていて良い脂肪族基、所望により置換されていて良いヘテロ環式基、および所望により置換されていて良いアリール基であり；
各Ｒ^４は、独立して、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていてヘテロ環、所望により置換されていて良いアリールであるか、またはＲ^２およびＲ^１は、それらが結合する基と共に、所望により置換されていて良い５員から８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｐ_２は、

であり、
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
各Ｒは、独立して、脂肪族、またはアリールであり、それぞれ所望により、１個から３個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_５０）_２、−ＳＯ_ｍＮ（Ｒ_５０）_２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ_５０、−ＳＯ_ｍＲ_５０またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良く；
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであり；
各Ｒ_６は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、所望により置換されていて良いフェニルであるか、またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合する原子と共に、５員から７員の所望により置換されていて良い単環式ヘテロ環、または６員から１２員の所望により置換されていて良い二環式ヘテロ環であり、ここで各ヘテロ環は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良く；
各Ｒ_５０は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであり；
Ｒ_８は、保護基であり；そして
ｍは、０から２である。］
の化合物を得る工程を含む。

式

の化合物を製造するための方法は、
ａ）所望によりプロトン酸を含んでいて良い有機溶媒中、式

［式中、
環Ａは、５員から７員の所望により置換されていて良い単環式ヘテロ環、または６員から１２員の所望により置換されていて良い二環式ヘテロ環であり、ここで各ヘテロ環は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良く；
各Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり；
各Ｒ^１０は、Ｈ、保護基、Ｐ_３−またはＰ_４−Ｐ_３−；
〔ここで、Ｐ_３は、

であり、
Ｐ_４は、Ｒ−Ｔであり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；そして
各Ｒは、独立して、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ所望により、１個から３個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_５０）_２、−ＳＯ_ｍＮ（Ｒ_５０）_２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ_５０、−ＳＯ_ｍＲ_５０またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良く；
各Ｒ_７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであるか、または
Ｒ_７および環Ａは、８員から１４員の所望により置換されていて良い二環式縮合環系を形成し、ここで二環式縮合環系は、所望により置換されていて良いフェニルと所望によりさらに縮合し、所望により置換されていて良い１０員から１６員の三環式縮合環系を形成して良く；
各Ｒ_５０は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであり；
Ｒ_８は、保護基であり；そして
ｍは、０から２である。〕である。］
で示される化合物のラセミ混合物とルイス酸を接触させる工程を含む。

あるいは、下記

の分解を、クロマトグラフィーまたは有機溶媒からの選択的結晶化により行うことができる。

式

の化合物を製造する方法は、
ａ）式

［式中、
各Ｒ^１０は、Ｈ、保護基、Ｐ_３−またはＰ_４−Ｐ_３−；
〔ここで、Ｐ_３−は、

であり、
Ｐ_４−Ｐ_３−は、

であり、
Ｐ_４は、Ｒ−Ｔ−であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
各Ｒは、独立して、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ所望により、１個から３個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_５０）_２、−ＳＯ_ｍＮ（Ｒ_５０）_２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ_５０、−ＳＯ_ｍＲ_５０またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良く；
各Ｒ_７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであるか、または
Ｒ_７および環Ａは、８員から１４員の所望により置換されていて良い二環式縮合環系を形成し、ここで二環式縮合環系は、所望により置換されていて良いフェニルと所望によりさらに縮合し、１０員から１６員の所望により置換されていて良い三環式縮合環系を形成して良く；
各Ｒ_５０は、独立して、Ｈ、所望により置換されていて良い脂肪族、所望により置換されていて良いヘテロアルキル、所望により置換されていて良いヘテロアリール、または所望により置換されていて良いフェニルであり；
Ｒ_８は、保護基であり；そして
ｍは、０から２である。〕である。］
の化合物を還元する工程を含む。

本明細書に記載の方法を、アスパラギン酸アルデヒド基のようなアスパラギン酸誘導体を製造するために用いることができる。例えば、本明細書に記載の方法を、上記の表１、２、３、および４に示すＰ４−Ｐ３−Ｐ２−基を含む化合物、ならびに下記の表５および表６の特定の化合物を製造するために用いることができる。さらに、本明細書に記載の方法を、公知の化合物を製造するために用いることができる。特に、本方法は、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９９／４７５４５、ＷＯ０４／０５８７１８、ＷＯ０４／００２９６１、ＷＯ０４／１０６３０４、ＷＯ０３／０８８９１７、ＷＯ０３／０６８２４２、ＷＯ０３／０４２１６９、ＷＯ９８／１６５０５、ＷＯ９３／０９１３５、ＷＯ００／５５１１４、ＷＯ００／５５１２７、ＷＯ００／６１５４２、ＷＯ０１／０５７７２、ＷＯ０１／１０３８３、ＷＯ０１／１６０９３、ＷＯ０１／４２２１６、ＷＯ０１／７２７０７、ＷＯ０１／９００７０、ＷＯ０１／９４３５１、ＷＯ０２／０９４２６３、ＷＯ０１／８１３３１、ＷＯ０２／４２２７８、ＷＯ０３／１０６４６０、ＷＯ０３／１０３６７７、ＷＯ０３／１０４２３１、ＵＳ６，１８４，２１０、ＵＳ６，１８４，２４４、ＵＳ６，１８７，７７１、ＵＳ６，１９７，７５０、ＵＳ６，２４２，４２２、ＵＳ６，２３５，８９９、April 2001 American Chemical Society (ACS) meeting in San Diego, California, USA、ＷＯ０２／２２６１１、ＵＳ２００２／００５８６３０、ＷＯ０２／０８５８９９、ＷＯ９５／３５３０８、ＵＳ５，７１６，９２９、ＷＯ９７／２２６１９、ＵＳ６，２０４，２６１、ＷＯ９９／４７５４５、ＷＯ０１／９００６３、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2(6), 613、およびＷＯ９９／０３８５２（それらは全て、本明細書に記載される）に開示の化合物の製造に有用であり、これらは参照により本明細書に包含される。本発明での使用に好ましい化合物が、ＷＯ０４／０５８７１８、ＷＯ０４／００２９６１、ＷＯ９５／３５３０８、ＵＳ５，７１６，９２９、ＷＯ９７／２２６１９、ＵＳ６，２０４，２６１、ＷＯ９９／４７５４５、およびＷＯ０１／９００６３に記載され（それらは全て、本明細書に記載される）、これらは参照により本明細書に包含される。

本発明をより十分に理解するために、下記の実施例を記載する。これらの実施例は、説明のみを目的とし、いかなる場合も本発明の範囲を制限するものではない。

実施例
本明細書で用いる略語は、当業者に公知である。スキーム２合成法を、下記に例示する。

実施例１

４−ブロモ−５−エトキシ−５Ｈ−フラン−２−オンの製造
この方法を、C. Escobar, et al., Ann. Quim. (1971), 67, 43-57に記載の方法と同様に行うことができる。５−エトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（ＩＩ、Ｒ^１＝Ｅｔ）（１０．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（５０ｍＬ）に、０℃で、臭素（４．０５ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（２５ｍＬ）を０．５時間かけて添加する。反応を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ポンプ圧（約０．５ｍｍ）で短経路蒸留した。１００℃−１２０℃で画分を集め、４−ブロモ−５−エトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（１３．２ｇ、８２％収率）を黄色油として得る。¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.24 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.1Hz, 3H) ppm。

ＣＢＺ−Ｐｒｏ−ＮＨ _２ およびブロモエトキシフラノンのＰｄにより触媒されたカップリング
１Ｌの丸底フラスコに、ＣＢＺ−Ｐｒｏ−ＮＨ_２（２０ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を入れた。その系を窒素ガスで１０分間パージした。トルエンを加え（２００ｍＬ）、反応物を５０℃に温めながら撹拌した。５０℃に達した後、反応物を３０分間攪拌した。混合物は、アミドの溶解により黄色スラリーから赤れんが色溶液に変化し、（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２複合体が形成した。Ｋ_２ＣＯ_３（２６．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を加え、反応物を５０℃まで温めた。

ビーカーに、ブロモエトキシフラノン（１８．３ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を入れた。反応を、溶液が形成されるまで撹拌する（溶解が吸熱反応であるため、わずかな加温が必要であり得る）。臭化物の溶液を、触媒／アミド溶液に、５０℃で３−３．５時間かけてゆっくりと添加する。添加の完了後、反応混合物の撹拌を５０℃まで４時間継続した。５０℃に達した後、層が分離し、水層を捨てた。有機層を。５０℃にて水（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、水層を捨てた、有機層を、１／２量まで濃縮し、周囲温度まで冷却した。結晶化が開始しなかったとき、種晶を加えた（５０ｍｇ）。混合物を周囲温度で１５時間（一晩）撹拌し、０℃に冷却し、３−５時間撹拌した。固体をろ過し、冷トルエンで洗浄した。固体を、４０−５０℃にて真空下で乾燥させ、白色結晶固体を得た（１０．８ｇ、３６％収率）。

別の合成法において、フラスコにＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．９０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＣＢＺ−プロリンアミド（５０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）およびトルエン（７７０ｍＬ）を入れた。混合物を３５℃で３時間撹拌し、褐色／黄色混合物を得た。

ブロモエトキシフラノン（４１．７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液３０ｍＬを、褐色／黄色混合物に添加した。溶液を８０℃に温めた。１５分後、ＨＰＬＣ分析により、反応の９０％完了が示され（ＣＢＺ−プロリンアミドと生成物を比較して）、ブロモエトキシフラノンは残っていなかった。ブロモエトキシフラノン４．１を、８５℃で反応混合物にさらに加えた。３０分間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により、反応の９７％完了が示された。ブロモエトキシフラノン２．８ｇをさらに添加した。４５分間攪拌後、ＨＰＬＣ分析により、ＣＢＺ−プロリンアミドは残っていないことが示された。混合物を２０−２５℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、次に、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を添加した。ガス発生が観察された。層を分離させ、有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、その後３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、所望の生成物を淡褐色油として５５．７ｇ（７４％収率）得た。
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 10.20 (s, 0.5 H); 10.00 (s, 0.5 H); 7.55 (br s, 5H); 6.35 (s, 1H); 5.85 (s, 0.5H); 5.70 (s, 0.5H); 5.30 (m, 2H); 4.60 (br s, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.05 (m, 4H); 1.40 (m, 3H)。

実施例２

フラスコに、上記で製造された粗生成物（３７．３６ｇ、０．１ｍｏｌ）およびトルエン（１８７ｍＬ）を入れた。混合物を撹拌し、ベージュ色／褐色溶液を得た。化合物２の種晶（２２６ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で３日間撹拌し、０−５℃で８時間撹拌し、その後、周囲温度で７日間撹拌した。溶液を再び０−５℃まで冷却し、３時間撹拌し、ろ過し、そして固体をトルエンで洗浄した。固体を空気中で乾燥させ、表題化合物を９７：３アノマー混合物として５．６１ｇ（１５％収率）得た。
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 7.35-7.25 (m, 5H); 5.75 (d, 1H); 5.70 (d, 1H); 5.1-4.9 (m, 2H); 4.35 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 2.15 (m, 1H)1.80 (m, 2H); 1.20 (t, 1.5 H); 1.10 (t, 1.5H)。

実施例３

フラスコに、実施例２に記載の化合物（５．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．００ｇ、５０％湿潤）、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。混合物を０−５℃で５時間、５０ｐｓｉｇ Ｈ_２下で水素化し、その後、周囲温度で２１時間水素化した。ＨＰＬＣ分析により、反応が９７％完了したことが示された。混合物をセライトを通してろ過し、固体を、３：１ 酢酸イソプロピル：ＤＭＦ溶液で洗浄し、保護されていない実施例２の化合物を得た。

Ｃｂｚ−ｔ−ｌｅｕ−ＯＨ ジシクロヘキシルアミン塩に、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）および１．０Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ）を添加した。混合物を、２個の透明な層が得られるまで撹拌した。水層を捨て、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集めた。その有機層にＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、その後ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２ｇ、ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣ（２．８ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。この混合物に、上記の水素化溶液を添加した。混合物を周囲温度で８．５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。層を分離させ、有機層を０．５Ｍ ＮａＨＳＯ_４水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で洗浄した。溶液を濃縮し、乾燥させ、表題化合物を４．０４ｇ（６２％収率）得た。

あるいは、Ｐａｒｒ社の２リットル高圧リアクターに、実施例２に記載の化合物１００．０ｇ（０．２６７モル）、および１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）１０．０ｇを入れた。そのリアクターを、窒素で１０分間パージした。その後、酢酸エチル８００．０ｍＬ、次いでトリフルオロ酢酸１９．５ｍＬを添加した。その後、リアクターを閉じ、水素で６０ｐｓｉに加圧し、次いで放出させた。このサイクルを２回繰り返した。反応を、水素（６０ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を次のカップリング工程に必要となるまで４℃で維持した。

３リットルの、機械式撹拌機および熱電温度計を備えた３つ口丸底フラスコに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３．３ｇ（無水、０．３２０モル）を入れた。このフラスコに、Ｃｂｚ−ｔ−ロイシン（ＥｔＯＡｃ４３０ｍＬ中７０．８ｇ）の溶液を添加した。ＤＭＦ（１９０ｍＬ）をこの懸濁液に入れ、透明な淡黄色溶液とした。この溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５６．３ｇ、０．２９４モル）を入れた。薄い懸濁液が形成され、２２℃で２時間撹拌した。この懸濁液に、保護されていない実施例２の化合物（ＴＦＡ塩）の溶液を入れた。トリエチルアミン（１１２ｍＬ、０．８０１モル）を３０分かけて添加し、得られる懸濁液を２２℃で２時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、その二相性混合物を２２℃で１２時間撹拌した。その後、この二相性混合物を４リットルの分液漏斗に移し、水層を除去した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液４００ｍＬで洗浄し、次いで水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを、約４００ｍＬの最終容量まで真空下で蒸留した。この粗溶液にペンタン２００ｍＬを入れ、次いで実施例３の化合物１．０ｇを種晶として入れた。その後、その濁った懸濁液を５℃まで冷却し、そうして分厚いスラリーが形成された。バッチを５℃に維持しながら、３時間かけてさらなるヘプタン（４００ｍＬ）を入れた。固体を、真空ろ過により単離し、ろ過ケーキを２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、２２℃にて真空オーブン中、窒素流で１２時間乾燥させた（２工程で８０％収率）。
¹HNMR (CDCl₃) δ 7.5 (d, 1H、J = 7.8 Hz); 7.4-7.3 (m, 5H); 5.5 (重複d, m, 2H、J = 5.3 Hz); 5.1 (d, 1H、J = 12.3 Hz); 5.1 (d , 1H、J = 12.2 Hz); 4.7-4.6 (m, 2H); 4.4 (d, 1H、J = 9.7 Hz); 3.9 (m, 1H); 3.8 (q, 1H、J = 8.4 Hz); 3.7-3.6 (m, 2H); 2.8 (dd, 1H、J = 17.2, 8.4 Hz); 2.4-2.3 (重複m, dd, 2H、J = 17.2, 10.4 Hz); 2.1 (m, 1H); 2.0 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.3 (t, 3H、J = 7.2 Hz); 1.0 (s, 9H)。

実施例４：スキーム３および合成実施例

実施例３に記載の化合物を、保護基を除去し、さらなる基をロイシンアミンとカップリングすることによりさらに修飾し得る。

実施例５：スキーム４および別の製造方法

１リットルの、機械的撹拌機および窒素吸入口を備えた３つ口丸底フラスコに、実施例２の化合物（０．１３４モル）５０．０ｇ、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）１０．０ｇを入れた。その容器を、窒素で１０分間パージした。ギ酸（５００ｍＬ）を添加し、懸濁液を２２℃にて１６時間窒素下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液にトリフルオロ酢酸２０．６ｍＬを添加した。ギ酸を真空下で蒸留し、残ったギ酸を、トルエンで共沸蒸留することにより除去した。得られた粗油を、酢酸エチル１５０ｍＬ中に溶解し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を２時間かけて滴下し、トリフルオロ酢酸塩が結晶化した。懸濁液を５℃まで冷却し、固体を真空ろ過により集め、３：２ ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物をＴＦＡ塩として５５％収率で得た。

¹HNMR (d₆-DMSO δ 11.6 (br. s, 1H); 9.1 (br. s, 2H); 6.15 (s, 1H); 6.05 (s, 1H); 4.5 (m, 1H); 3.75 (m, 2H); 3.3 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 1.95 (m, 3H); 1.2 (t, 3H、J = 6.7 Hz)。

１リットルの、機械的撹拌機、添加用漏斗および窒素吸入口を備えた３つ口丸底フラスコに、Ｚ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２０．６ｇ、０．０７７６モル）のジクロロメタン溶液（２５０ｍＬ）を入れた。無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．５ｇ、０．０７７６モル）をこの溶液に添加し、次いで１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、０．０７７６モル）１４．９ｇを添加した。均一な溶液とし、２２℃で２時間撹拌した。この反応に、保護されていないプロリン類似体（ＴＦＡ塩、０．０７０６モル）２５．０ｇを入れ、次いで４−メチルモルホリン（１５．５ｍＬ、０．１４１モル）を入れた。溶液を２２℃で３時間撹拌した。反応混合物を、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を６０％収率で得た。
¹HNMR (d₆-DMSO) δ 11.0 (s, 1H); 7.35 (m, 5H); 7.25 (d, 1H); 6.0 (br. s, 2H); 5.1 (d(ab), 1H); 5.0 (d(ab), 1H); 4.5 (br. s, 1H); 4.2 (d, 1H); 3.8 (m, 3H); 3.65 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 1,8 (m, 1H); 1.2 (t, 3H); 1.0 (s, 9H)。

スキーム６および合成実施例

工程１：

水２１．７ｍｌを、ＣＢＺ−プロリンアミド１００．０ｇ、酢酸パラジウム０．９２ｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ３．４７ｇ、炭酸カリウム１１１．２ｇおよび臭化セチルトリメチルアンモニウム２．９３ｇのトルエン混合物（１０００ｍｌ）に、温度をＴ＝２０−２５℃に維持しながら添加した。全ての容器充填および添加を、パラジウム触媒の酸化を回避／制限するために窒素下で行った。その後、反応をＴ＝５０−５５℃まで温め、約２時間撹拌した。独立して、ブロモエトキシフラノン（９１．５ｇ）およびトルエン（１００ｍｌ）を、別々のフラスコに入れ、溶解が完全に起こるまで２０−２５℃で撹拌した。その後、ブロモエトキシフラノン溶液を、５０−５５℃で３−３．５時間かけて最初の反応混合物に添加し、その後、反応を、約１時間で定量的収率において完了するまで撹拌した。反応混合物をＴ＝５０−５５℃でろ過し、固体をトルエン（５００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を水（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を捨て、有機層を真空下で＜５０℃にて約５００ｍｌまで濃縮した。溶液を５℃−１０℃まで冷却し、アルミニウムトリエトキシド９．８ｇを添加した。

別のフラスコ中、塩化アセチル１１．３ｍｌを、温度をＴ＝５−１０℃に維持しながらトルエン１００ｍｌおよびエタノール９．７ｍｌからなる溶液に添加し（無水ＨＣｌのインサイチュウ作製）、その後、混合物をＴ＝５−１０℃で約１時間撹拌した。その後、トルエン／エタノール／ＨＣｌ溶液をＴ＝５−１０℃で１５分かけて前記反応混合物に添加し、その後、生成物を種晶とし、Ｔ＝５−１０℃で１２時間、Ｔ＝２０−２５℃で４８時間、Ｔ＝５−１０℃で１２時間撹拌した。生成物をＴ＝５−１０℃でろ過し、トルエン１００ｍｌで洗浄した。湿潤物質を７０℃−７５℃でトルエン１５００ｍｌ中に溶解し、溶液をＤｉｃａｌｉｔｅ（ろ過補助剤）を通して７５℃でろ過した。固体をトルエン１００ｍｌで洗浄した。有機溶液を５００ｍｌに真空濃縮した。得られたスラリーを２０−２５℃まで１時間かけて冷却し、３−４時間撹拌し、ろ過し、そして生成物をトルエン１００ｍｌで洗浄した。生成物を３５−４０℃にて真空下で乾燥させた。

工程２：

工程１のフラノン１００ｇを、５％パラジウム炭素２０ｇ（約５０％湿潤）と共にオートクレーブしたステンレススチール（３ｌｔ）中に入れ、次いで酢酸エチル８００ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１９．５ｍｌを添加した。オートクレーブは、水素（４バール）で加圧し、温度をＴ＝２０−２５℃に設定した。水素添加分解を、水素の吸収がなくなるまで、水素吸収が進行している限り定期的に４バールまで再加圧しながら２−３時間行った。触媒をろ過により除去し、酢酸エチル１００ｍｌで２回洗浄し、脱保護されたプロリン化合物の溶液を得た。

別に、硫酸（１４．６ｍｌ）の水溶液（３３０ｍｌ）を、Ｃｂｚ−ｔ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩１１９．２ｇおよび酢酸エチル４３０ｍｌの混合物に添加した。得られた溶液をＴ＝２０−２５℃で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水５００ｍｌで２回洗浄し、ヒドロキシベンゾトリアゾール４３．３ｇを添加した。ＤＭＦ（１９０ｍｌ）を、この混合物に添加し、次いでＥＤＣ５６．３ｇを添加し、そうして透明な黄色がかった溶液から濁った反応混合物を作製した。反応を、Ｔ＝２０−２５℃にて３０−６０分間撹拌した。前記オートクレーブから脱保護されたプロリン化合物の溶液を、反応混合物に入れ、その後、トリエチルアミン８１．１ｇを滴下し（２０−３０分かけて）、得られた濁った混合物をＴ＝２０−２５℃で１．５−２時間撹拌した。水４００ｍｌを添加し、反応を１２時間２０−２５℃で撹拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液（７．５％）４００ｍＬで洗浄し、水４００ｍｌで２回洗浄した。これらの洗浄を、４５−５０℃で行った。有機層を、４０−４５℃で４００ｍＬ用量に濃縮した。酢酸エチル３００ｍｌを添加し、混合物を３５０ｍｌに濃縮し、残りの水を除去した。溶液を２０−２５℃まで冷却し、２０−２５℃で１時間かけてＮ−ヘプタン２００ｍｌを添加し、混合物を、上記実施例３に示した化合物を種晶として、Ｔ＝２０−２５℃で１時間撹拌した。得られたスラリーをＴ＝５−１０℃まで冷却し、さらに１時間同じ温度で撹拌した。Ｎ−ヘプタン４００ｍｌを、Ｔ＝５−１０℃にて２−３時間かけて添加し、スラリーをろ過し、酢酸エチル／Ｎ−ヘプタン（それぞれ４０ｍｌ、６０ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を、Ｔ＝３５−４０℃で少なくとも８時間、真空下で乾燥させた。

工程３：

工程２の生成物（１００ｇ）、５％パラジウム炭素（約５０％湿潤、２０ｇ）、ＤＭＦ１００ｍｌ、酢酸エチル６００ｍｌおよびクエン酸一水和物４３．１ｇを、オートクレーブしたステンレススチール（３ｌｔ）に入れた。ステンレススチールのオートクレーブを、水素（４バール）で、温度を−２℃から＋２℃に設定して行った。反応を、水素吸収が進行している限り定期的に４バールまで再加圧しながら２−３時間行った。触媒をろ過により除去し、酢酸エチル８５ｍｌおよびＤＭＦ１５ｍｌの混合物で洗浄した。

別に、Ｎ−メチルモルホリン２３．５ｇを、４−アミノ−クロロ−安息香酸３３．１ｇ、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（ＤＭＴ−Ｃｌ）３４．４ｇの酢酸エチル混合物３００ｍｌに周囲温度で２０−３０分、２３−２７℃で２−３時間かけて添加し、４−アミノ−３−クロロ安息香酸のＤＭＴ活性エステルを得た。混合物を０℃から＋５℃まで冷却し、精製水３００ｍｌを、温度を同じ範囲に維持しながら前記溶液に添加する。クエン酸塩として脱保護したｔ−ロイシン生成物の溶液を、０℃から＋５℃で３０−６０分かけて添加し、その後、反応混合物を３０％水酸化ナトリウム（約７１ｍｌ量）を添加してｐＨ６．５−７．５に調整し、２０℃から２５℃で６−７時間撹拌した。反応の完了後、層を分離し、有機層を硫酸水素ナトリウム溶液（水２３５ｍｌ中、硫酸水素ナトリウム１５ｇ）に添加し、２０℃から２５℃で３時間撹拌した。層を分離し、有機層を水で４回洗浄し（各１５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（全量：水４００ｍｌ中、重炭酸ナトリウム２０ｇ）で２回洗浄し、水１５０ｍｌで１回洗浄した。前記溶液に活性炭素１０ｇおよびＤｉｃａｌｉｔｅ１０ｇを添加し、ろ過し、そして固体を酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。ろ液を、＜４０℃で２００ｍｌ用量まで真空下で蒸留し、その時、混合物が結晶化した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を、全量３５０ｍｌに添加した。Ｎ−ヘプタン（３００ｍｌ）を２時間かけて添加し、スラリーを２０℃から２５℃で３時間撹拌後、固体をろ過し、酢酸エチル／Ｎ−ヘプタン（１００ｍｌ、１：１）で洗浄し、そして６０℃で真空下に乾燥させた。

本明細書に記載のすべての文献は、参照により本明細書に包含される。

本発明者らは、本発明の多くの態様を記載したが、それらの基本的実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供するために変形され得ることは明らかである。例えば、ＣＢＺ以外の保護基を、１回またはそれ以上の上記の合成工程においてアミンの保護に用いることができる。故に、当然ながら、本発明の範囲は、実施例の方法により示される特定の態様によるよりも、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであり得る。

Claims (24)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物。
2. 式Ｉ−Ａ／Ｃ：
   

   

   の化合物。
3. 式：
   

   

   の化合物。
4. 式ＩＡ：
   

   

   の化合物。
5. 式ＩＡ：
   

   

   の化合物を製造する方法であって、
   式：
   

   

   の化合物を精製する工程（ここで、精製工程は、混合物のクロマトグラフィー、選択的結晶化、または動的結晶化を含む。）を含む、方法。
6. 該混合物を精製する工程が、クロマトグラフィーにより異性体を分離することを含む、請求項５に記載の方法。
7. 該混合物を精製する工程が、混合物を有機溶媒で選択的に結晶化することを含む、請求項５に記載の方法。
8. 該溶媒がトルエンである、請求項７に記載の方法。
9. 該精製工程が、混合物をルイス酸および所望によりプロトン酸を含んでいてよい溶媒と接触させることを含む、動的結晶化である、請求項５に記載の方法。
10. 該精製工程が、混合物を、酸性条件下、溶媒中でＡｌ（Ｏアルキル）_３と接触させることを含む、請求項９に記載の方法。
11. 該混合物を、ＨＣｌ存在下、トルエン中でＡｌ（ＯＥｔ）_３と接触させる、請求項１０に記載の方法。
12. 式Ｉ：
    

    

    の化合物を製造する方法であって、
    下記：
    ａ）所望により相間移動触媒を含んでいてよい溶媒中、パラジウム触媒、パラジウムリガンドおよび塩基の存在下で、式ＩＩ：
    

    

    の化合物と、
    式ＩＩＩ：
    

    

    の化合物を反応させ、式Ｉの化合物を得る工程を含む、方法。
13. 該パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２またはＰｄ_２ｄｂａ_３である、請求項１２に記載の方法。
14. 該パラジウムリガンドが、ホスフィン、ビスホスフィン、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、またはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである、請求項１３に記載の方法。
15. 該パラジウムリガンドがＸａｎｔＰｈｏｓである、請求項１４に記載の方法。
16. 該溶媒が、トルエン、ジオキサン、またはＴＨＦのいずれか１個または組合せである、請求項１２に記載の方法。
17. 該塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３である、請求項１２に記載の方法。
18. 該溶媒が相間移動触媒を含む、請求項１２に記載の方法。
19. 式ＩＶ：
    

    

    の化合物を製造するための方法であって、
    式Ｉ：
    

    

    の化合物を還元および脱保護して、式Ｖ：
    

    

    の化合物を得る工程；および
    カップリング条件下で、式Ｖの化合物とｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応させ、式ＶＩ：
    

    

    の化合物を得る工程、
    脱保護条件下で、式ＶＩの化合物を反応させアミンを得る工程、ならびにアミンと４−アミノ−３−クロロ安息香酸を反応させ、式ＩＶの化合物を得る工程を含む、方法。
20. 式ＩＶの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示され、式Ｉの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示され、式Ｖの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示され；および／または
    式ＶＩの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示される、請求項１９に記載の方法。
21. 式ＩＶ：
    

    

    の化合物を製造するための方法であって、脱保護条件下で、式Ｉ：
    

    

    の化合物を反応させて、式ＶＩＩ：
    

    

    の化合物を得て、カップリング条件下で、式ＶＩＩの化合物とｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応させ、式ＶＩＩＩ：
    

    

    の化合物を得て、式ＶＩＩＩの化合物を還元および脱保護し、式ＩＸ：
    

    

    の化合物を得て、そしてカップリング条件下で、式ＩＸの化合物と４−アミノ−３−クロロ安息香酸、またはアミンとのカップリングに好適なその誘導体を反応させ、式ＩＶの化合物を得ることを含む、方法。
22. 式ＩＶの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示され；式Ｉの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示され；式ＶＩＩの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示され；式ＶＩＩＩの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示され；および／または、式ＩＸの化合物が、下記：
    

    

    の構造で示される、請求項２１に記載の方法。
23. 下記：
    

    

    の化合物を、下記の式：
    

    

    の化合物を精製することにより得る（ここで、精製工程には、混合物のクロマトグラフィー、選択的結晶化、または動的結晶化が含まれる。）、請求項２２に記載の方法。
24. パラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基、所望により相間移動触媒、所望により水、および溶媒の存在下で、式ＩＩ：
    

    

    の化合物と、式ＩＩＩ：
    

    

    の化合物を反応させる工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。