JP4903382B2 - 発泡性経口投与形態 - Google Patents

Description

本発明は経口投与形態およびそれらの製法に関する。

発泡化粒子は当該技術分野で、コア物質が溶解もしくは破砕する時に放出する加圧気体を封入するコア物質を含んで成る粒子として知られる。

発泡化粒子の製法はキャンディー製造技術分野において周知である。例えば発泡化糖菓の製法は以下の文献、特許文献１、２および３に記載されている（特許文献１、２および３参照）。

特許文献４は、それにより過圧下で糖の融解物を発泡化させ、次に過圧下でその融解温度より下に冷却して発泡化キャンディーを形成する発泡化キャンディーの製法を記載している（特許文献４参照）。発泡化キャンディーが口中で湿らされると、キャンディーが溶けて、発泡感覚をもたらしながら気体の放出がもたらされる。

特許文献５は発泡化粒子を含み、漂白剤および通常の洗剤組成物補助剤のような他の物質をも含むことができる洗濯洗剤製品につき記載している（特許文献５参照）。洗濯洗剤中に使用される発泡化粒子は洗浄水中の製品溶解速度を増加し、着色斑点（ｃｏｌｏｒｅｄ ｓｐｅｃｋｅ）の形態の望ましい製品の美しさを付け加えると言われる。更に、発泡化粒子は消費者に、製品が作用している、耳に聞こえる、そして匂う、双方の信号を与えることができる。

発泡化粒子のもう１つの用途は発泡化固体および無水液体基剤を含んで成る組成物が記載されている特許文献６に記載されている（特許文献６参照）。これらの組成物は私的手入れおよび家庭内手入れ用に有用であり、使用時に聞こえる爆発音もしくは発泡音を発すると言われる。

発泡化粒子はまた、特許文献７に記載のような化粧品としての処置、とりわけ毛髪処置における用途につき周知である（特許文献７参照）。その化粧品組成物は発泡化粒子を含み、水もしくは湿気と接触すると気体が発生される。

経口投与のための発泡性医薬組成物もまた当該技術分野で周知である。発泡性医薬組成物は水もしくは他の流体に発泡性医薬組成物を暴露すると起る化学反応により気体を発生する化合物を含む。

発泡剤を含んで成る医薬組成物は例えば、特許文献８および９中に、そして特許文献１０中に記載されている（特許文献８、９および１０参照）。
米国特許第３，９８５，９０９号明細書 米国特許第３，９８５，９１０号明細書 米国特許第４，００１，４５７号明細書 米国特許第４，２８９，７９４号明細書 国際公開第９９／６４５５５号パンフレット 米国特許第６，３１０，０１４号明細書 欧州特許第１０５９０７６号明細書 米国特許第６，３５０，４７０号明細書 米国特許第５，１７８，８７８号明細書 欧州特許第１０８２１０６号明細書

本発明はその第１のアスペクトに従うと、有効成分および加圧気体を含んで成る経口投与形態を提供し、そこで前記加圧気体が投与形態の溶解もしくは破砕時にその放出を許す様式で、医薬として許容できる物質内の空隙中に取り込まれている。有効成分はその空隙中に加圧気体を取り込んでいる物質中に含まれることができる。本発明に従う投与形態は２種以上の有効成分を含んで成ることができ、好ましくは医薬として許容できる担体を含んで成る。

「加圧気体」の用語は１気圧を超える圧力下の気体を表わす。

本発明の経口投与形態は更に着色剤、着香剤およびその他の医薬もしくは栄養補助賦形剤を含んで成ることができる。

「投与形態」の用語は広い意味で解釈しなければならず、ヒトもしくは動物における治療効果を達成する目的で投与されるあらゆる形態を含むことに注意しなければならない。それは処方薬剤としてもしくは非処方薬剤としてであろうと、意図される適用に関するラベルを担持している医薬投与形態として販売することができるか、または例えば栄養補助剤（栄養補助剤はしばしば「食品添加剤」もしくは「食品補助剤」とも呼ばれる）として、どんな具体的な適用をも伴なわずに販売することができる。

「経口投与形態」はその嚥下が許容できる投与形態である。このような投与形態は通常、嚥下、口腔の処置等のために口をとおして与えることを意図される。

「有効成分」の用語は治療を要する被験者に配送される時に、治療効果をもつと考えられるあらゆる成分を含むものとして広い意味に解釈するべきである。有効成分は鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、ビタミン、去痰剤、抗生物質、抗高血圧剤、抗ヒスタミン剤、等であることができる。従って、それは薬剤（パラセタモール、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、リドカイン、ロラタジン、イブプロフェン、プソイドエフェドリン、エナラプリル、炭酸カルシウム、等のような）、ビタミンもしくはミネラル（ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビオチン、セレン、亜鉛、等のような）、食品添加剤（エキナセア、プロポリス、大豆抽出物、等のような）、もしくは獣医学的有効成分（ニトロスカネート、アバメクチン、イベルメクチン、等のような）であることができる。有効成分は例えば被膜もしくは微細封入により味を隠蔽することができる。

その中に気体を取り込むのに適した物質の限定されない例はブドウ糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、コーンシロップのような糖およびそれらの混合物である。

空隙に取り込まれる気体はあらゆる医薬として許容できる不活性気体である。「不活性」の用語は気体がその空隙に加圧気体が取り込まれている医薬として許容できる物質および調製、貯蔵もしくは使用中に投与形態中に含まれる他の成分と反応しないことを意味する。経口投与形態の調製に適する気体の限定されない例は二酸化炭素、窒素、空気、ヘリウム、アルゴンおよびネオンである。

本発明に従う経口投与形態は多数の環境に利点を有することができ、それは例えば発泡感覚を好み、発泡感覚をもたらさないものより発泡性投与形態を摂取することをより喜ぶ幼児たちに喜ばれるかも知れない。気体の放出は快感をもたらすのみならず、更に唾液生産を刺激し、それにより更なる唾液をもたらして口中での溶解を補助することができる。同様に、それは飲用液中への錠剤もしくは散剤の溶解を高めるために使用することができる。これらの錠剤は老人もしくは嚥下困難な人々に有用であることができる。それは口中または胃もしくは腸内のいずれかで有効物質の崩壊もしくは溶解を高めるために半固体、油、懸濁物もしくは固形調製物中に使用することができる。

取り込まれた加圧気体を含む粒子は貯蔵中に水もしくは湿気と直接接触することからそれらを遮蔽すると考えられるあらゆる適した物質により被覆することができる。しかし、これらの被覆物質は気体の放出が必要とされる時には溶解しなければならない。適した被覆物質は例えば、口中で融解するココアバター、具体的には薬剤の胃腸内配送のために使用される生物分解性ポリマー（腸内で溶解する腸溶性ポリマーのような）、等であることができる。

本発明に従う経口投与形態は錠剤、散剤、ペレット、カプセル、シロップ、油、懸濁剤、ゲル剤、滴剤および様々なキャンディー様形態のような異なる形態をもつことができる。

限定されない１例において、キャンディー様投与形態は発泡化粒子および有効成分を含むチョコレートバーであることができる。

本発明は更に、本発明に従う発泡化経口投与形態を調製する方法を提供し、その方法は
（ｉ）（ａ）有効成分および（ｂ）その空隙内に加圧気体を取り込んでいる医薬として許容できる物質を含んで成る混合物を調製すること並びに
（ｉｉ）投与形態の溶解もしくは破砕時に前記気体を放出させる条件下で、投与形態を得るように混合物を処理すること、を含んで成る。

前記の（ｉ）に言及された混合物は２種以上の有効成分を含んで成ることができる。

１態様に従うと、（ｉ）で調製された混合物はまた、ココアバターのような口中で融解する医薬として許容できる成分（ｃ）を含んで成る。この態様に従うと、（ｉ）で得られた混合物は成分（ｃ）中に均一に分散された混合物の成分（ａ）および（ｂ）を含み、（ｉｉ）で言及された処理法は金型中へ混合物を注型、そして冷却して、発泡化経口投与形態を得ることを含む。

もう１つの態様に従うと、（ｉ）で調製された混合物は粉末の混合物であり、（ｉｉ）で言及された処理法は混合物を圧縮して錠剤を形成することを含む。

本発明は更に、
（ｉ）医薬として許容できる担体物質を融解して融解物を得ること、
（ｉｉ）過圧下で気体および少なくとも１種の有効成分および場合により医薬として許容できる賦形剤を融解物中に添加して液体医薬組成物を得ること、
（ｉｉｉ）過圧下で液体医薬組成物を金型に注型すること、並びに
（ｉｖ）発泡化経口投与形態を得るのに適する条件下で注型医薬組成物を固化させること、および圧力を解放すること、
を含んで成る発泡化経口投与形態を調製する方法を提供する。

（ｉｖ）に前記の固化は所望の投与形態、例えば錠剤の形態を有する金型中で実施することができる。

あるいはまた、（ｉｉｉ）における前記方法により得た発泡化医薬組成物は以下の段階：
（ｉｖ）前記発泡化医薬組成物を固化して固形発泡化医薬組成物を得ること、
（ｖ）固形発泡化医薬組成物を粉砕して発泡性粉末を得ること、
（ｖｉ）場合により、前記粉末に賦形剤を添加し、それらを一緒に混合すること、および
（ｖｉｉ）得られた粉末もしくは混合物を処理して、それを湿らせると発泡性感覚をもたらす経口投与形態を得ること、
により本発明に従って経口投与形態に処理することができる。

上記のあらゆる方法に使用される有効成分は味隠蔽物質、腸溶性ポリマー、湿度遮蔽物質、酸化防御物質等で被覆もしくは微細封入することができる。

本発明の更なるアスペクトに従うと、患者に対して有効物質を経口投与する方法が提供される。その方法は被験者に本発明に従う経口投与形態を経口投与することを含んで成る。本方法は、湿らせると発泡感覚をもたらさない医薬組成物を摂取することを嫌がる被験者に対する薬剤の経口投与のために使用することができる。

更に本発明により、本発明に従う投与形態を患者に経口投与することにより患者を処置する方法が提供される。

本発明を理解し、実地にいかに実施することができるかを知るために、今度はいくつかの具体的な態様を限定されない実施例のみによって説明される。

パラセタモール錠５００ｍｇの調製
以下の成分を上記錠剤の調製に使用した。
成分 ｍｇ／１錠
被覆パラセタモール ５４０．０ｍｇ
発泡キャンディー ３００．０ｍｇ
クロスポビドン ３０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １５．０ｍｇ
アスパルテーム １０．０ｍｇ
香料 １０．０ｍｇ

調製法：上記のすべての成分を一緒に混合して、均一な混合物を得て、それを通常のように圧縮して、錠剤を得た。

炭酸カルシウムロゼンジ３００ｍｇの調製
以下の成分を上記ロゼンジの調製に使用した。
成分 ｍｇ／１錠
炭酸カルシウム ３００．０ｍｇ
蔗糖 １００．０ｍｇ
乳糖 １００．０ｍｇ
コーンシロップ ５０．０ｍｇ
ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ＃４０ ０．０２ｍｇ
二酸化炭素 適量
グレープフレーバー ２０．０ｍｇ

調製法：蔗糖、乳糖、着色剤およびコーンシロップを融解した。炭酸カルシウムおよびフレーバーを添加し、融解混合物と一緒に混合した。過圧下で二酸化炭素を融解混合物中に通気させた。次にまだ過圧下で融解塊をロゼンジ型金型中に注型して冷却した。

再構成のための塩酸プソイドエフェドリン粉末の調製
以下の成分を上記粉末の調製に使用した。
成分 ｍｇ／ｇ
塩酸プソイドエフェドリンの被覆ビーズ ２００．０ｍｇ
果糖 ２７５．０ｍｇ
乳糖 ２７５．０ｍｇ
ブドウ糖液 ２２５．０ｍｇ
窒素 適量
チェリーフレーバー ２０．０ｍｇ
ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃１ ０．００２ｍｇ
ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ＃４０ ０．００１ｍｇ
サッカリンナトリウム ５．０ｍｇ

調製法：果糖、乳糖およびブドウ糖液を融解した。フレーバー、甘味剤および着色剤を添加し、融解混合物とともに混合した。得られた融解混合物中に過圧下で窒素を通気させた。次に融解混合物を過圧下で冷却し、次に圧力を解放した。得られた固形混合物を粉砕すると発泡性粉末を得た。

プソイドエフェドリンビーズを得られた発泡粉末と一緒に混合すると塩酸プソイドエフェドリン粉末を与えた。

イベルメクチンの３ｍｇカプセルの調製
以下の成分を上記カプセルの調製に使用した。
成分 ｍｇ／カプセル
イベルメクチン ３．０ｍｇ
発泡キャンディー １００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
微細結晶セルロース １５０．０ｍｇ

調製法：上記のすべての成分を一緒に混合すると均一な混合物を生成した。得られた混合物を硬いゼラチンカプセル中に充填した。

プロポリス融解物バーの調製
以下の成分を上記バーの調製に使用した。
成分 ｍｇ／バー１本
プロポリス抽出物 ２００．０ｍｇ
発泡キャンディー １０００．０ｍｇ
ココアバター ８００．０ｍｇ
チョコレートフレーバー ２０．０ｍｇ

調製法：ココアバターを融解し、冷却しながら、プロポリス抽出物、チョコレートフレーバーおよび発泡粉末を添加した。半固体の塊をチョコレートバーの金型中に注型すると所望のバーを生成した。

リドカインゲルの調製
以下の成分を上記ゲルの調製に使用した。
成分 ％ｗ／ｗ
リドカイン基剤 ０．２％
発泡キャンディー（ココアバターで被覆） ２０．０％
プロピレングリコール ３０．０％
カーボマー １．０％
水酸化ナトリウム 適量
水 全１００．０％

調製法：カーボマーおよび水を加熱し、混合する。水酸化ナトリウムを添加すると液体ゲルを形成する。冷却しながら、残りの物質を添加する。

イブプロフェンの２５０ｍｇ錠の調製
成分 ｍｇ／１錠
被覆イブプロフェン ２７０ｍｇ
固い脂肪 ５００ｍｇ
ストローベリーフレーバー ３ｍｇ
アスパルテーム ５ｍｇ
発泡キャンディー ２００ｍｇ

調製法：
イブプロフェン、ストローベリーフレーバーおよびアスパルテームを４５℃に加熱された固い脂肪中に混合する。混合物を３８℃に冷却し、発泡キャンディーを添加する。混合物を前以て冷却されたブリスター中に充填する。

アモキシシリン２５０ｍｇ錠の調製
成分 ｍｇ／１錠
アモキシシリン ２５０ｍｇ
固い脂肪 ６００ｍｇ
バニラフレーバー ３ｍｇ
アスパルテーム ５ｍｇ
発泡キャンディー ２５０ｍｇ

調製法：
アモキシシリン、バニラフレーバーおよびアスパルテームを４５℃に加熱された固い脂肪中に混合する。混合物を３８℃に冷却し、発泡キャンディーを添加する。混合物を前以て冷却したブリスター中に充填する。

Claims (26)

1. 去痰剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗高血圧剤もしくは抗ヒスタミン剤より選択される、治療効果を有する有効成分および加圧気体を含んで成り、前記加圧気体が投与形態の溶解もしくは破砕時にその放出を許す様式で医薬として許容できる物質内の空隙内に取り込まれており、
   前記治療効果を有する有効成分を投与する必要のある被験者に、治療効果を達成し、かつ唾液の生産を刺激する目的のために、前記有効成分を経口投与する方法において使用するための、錠剤、散剤、ペレット、カプセル、シロップ、油、懸濁剤、ゲル剤、滴剤もしくはキャンディー様形態の形態を有する経口医薬投与形態であって、
   前記被験者が幼児または老人に属する、経口医薬投与形態。
2. 前記医薬として許容できる物質が前記有効成分を含んで成る、請求項１記載の経口医薬投与形態。
3. ２種以上の有効成分を含んで成る、請求項１記載の経口医薬投与形態。
4. 医薬として許容できる担体を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬投与形態。
5. 前記有効成分が処方薬品を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬投与形態。
6. 前記有効成分が処方箋なしで販売される薬剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬投与形態。
7. 獣医学的使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬投与形態。
8. 前記有効成分が被膜により被覆されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口医薬投与形態。
9. 前記被膜が味隠蔽物質、生物分解性ポリマー、腸溶性ポリマー、湿度遮蔽物質および／もしくは酸化防御物質を含んで成る、請求項８記載の経口医薬投与形態。
10. 前記被膜が味隠蔽被膜である、請求項９記載の経口医薬投与形態。
11. 前記の医薬として許容できる物質が糖類、コーンシロップもしくはそれらの混合物から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口医薬投与形態。
12. 前記気体が二酸化炭素、窒素、空気、ヘリウム、アルゴンおよびネオンから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口医薬投与形態。
13. （ｉ）（ａ）有効成分および（ｂ）医薬として許容できる物質を含んで成る混合物であって、前記混合物の空隙内に加圧気体を取り込んでいる、混合物を調製すること並びに
    （ｉｉ）医薬投与形態の溶解もしくは破砕時に前記気体を放出させる投与形態を得るように前記混合物を金型中へ注型して冷却する、または前記混合物を圧縮することにより処理すること、
    を含んで成る、請求項１記載の経口医薬投与形態の製法。
14. （ｉ）で調製された混合物が、更に口中で融解する、医薬として許容できる成分を含んで成り、混合物の成分（ａ）および（ｂ）が混合物の中に均一に分散され、そして（ｉｉ）に言及された処理法が混合物を金型中に注型し、冷却して、発泡化経口医薬投与形態を得ることを含む、請求項１３記載の方法。
15. （ｉ）で調製された混合物が粉末の混合物であり、（ｉｉ）に言及された処理法が混合物を圧縮して錠剤を形成することを含む、請求項１３記載の方法。
16. （ｉ）の混合物が２種以上の有効成分を含んで成る、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. （ｉ）で得られた混合物が更に他の賦形剤を含んで成る、請求項１５記載の方法。
18. （ｉ）医薬として許容できる担体物質を融解して融解物を得ること、
    （ｉｉ）１気圧を超える圧力下で気体および少なくとも１種の有効成分を融解物中に添加して液体医薬組成物を得ること、
    （ｉｉｉ）１気圧を超える圧力下で金型中に前記液体医薬組成物を注型すること、および
    （ｉｖ）注型医薬組成物を固化させること、
    を含んで成る、請求項１記載の発泡化経口医薬投与形態を調製する方法。
19. （ｉｉ）において、医薬として許容できる賦形剤もまた融解物中に添加される、請求項１８記載の方法。
20. （ｉ）医薬として許容できる担体物質を融解して融解物を得ること、
    （ｉｉ）１気圧を超える圧力下で融解物中に気体および少なくとも１種の有効成分を添加して、液体医薬組成物を得ること、
    （ｉｉｉ）１気圧を超える圧力下で金型中に液体医薬組成物を注型すること、
    （ｉｖ）液体医薬組成物を固化して発泡化固形医薬組成物を得ること、
    （ｖ）発泡化固形医薬組成物を粉砕して発泡性粉末を得ること、および
    （ｖｉ）得られた粉末を金型中へ注型して冷却する、または得られた粉末を圧縮して錠剤を形成することにより処理して、湿らせると発泡性感覚をもたらす経口医薬投与形態を得ること、
    を含んで成る、請求項１記載の発泡化経口医薬投与形態を調製する方法。
21. （ｉｉ）において医薬として許容できる賦形剤がまた融解物中に添加される、請求項２０記載の方法。
22. 賦形剤が（ｖ）で得られた発泡性粉末に添加されて、（ｖｉ）で処理される、請求項２０記載の方法。
23. 請求項１記載の医薬投与形態を含んで成る、被験者を処置するための医薬組成物。
24. 前記医薬投与形態が処方薬の形態である、請求項２３記載の医薬組成物。
25. 投与を必要とする被験者に対して有効成分を投与するための、請求項１記載の経口医薬投与形態を含んで成る医薬組成物。
26. 前記被験者が、湿らせる時に発泡感覚をもたらさない医薬投与形態を飲み込むことを嫌がる被験者である、請求項２５記載の医薬組成物。