JP4904517B2

JP4904517B2 - Method for producing racemic piperidine derivatives

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Publication number: JP4904517B2
Application number: JP2001279111A
Authority: JP
Inventors: 年弘藤野; 治代佐藤
Original assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2000-09-18
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2012-03-28
Anticipated expiration: 2021-09-14
Also published as: JP2002234873A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬あるいはその中間体として有用な一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【０００２】
【化４】

【０００３】
（Ｒ¹は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ⁵はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）で表される光学活性ピペリジン誘導体を、光学分割によって製造する際に副生する不要の光学対掌体をラセミ化することによる、ラセミピペリジン誘導体の製造法を提供することにある。特に式（６）
【０００４】
【化５】

【０００５】
で表される光学活性３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンはパーキンソン病薬として有用な化合物である。
【０００６】
【従来の技術】
光学活性なピペリジン誘導体を得るためにはそのラセミ体を光学分割すれば良いが、その収率は理論的にはラセミ体の５０％であり工業的製造法としては不十分である。そこで不要な光学対掌体をラセミ化して光学分割の原料としてリサイクルできれば、光学活性ピペリジン誘導体は理論的には１００％に近い収率で生産できることになる。従って、光学活性ピペリジン誘導体をラセミ化させることによるラセミピペリジン誘導体の製造法は重要な技術と言える。しかし、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【０００７】
【化６】

【０００８】
（Ｒ¹は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ⁵はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）で表される光学活性ピペリジン誘導体をラセミ化する方法は全く知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
前述のように、ラセミピペリジン誘導体を光学分割して、所望の光学活性ピペリジン誘導体を製造する際には、もう一方の不要な光学対掌体が生成する。従って、所望の光学活性ピペリジン誘導体を収率良く製造するために、光学活性ピペリジン誘導体をラセミ化する方法が望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはラセミピペリジン誘導体の工業的に実施可能な製造法を鋭意検討した結果、この目的は光学活性ピペリジン誘導体を水素加圧下で還元触媒存在下に反応させることにより達成されることが判った。
【００１１】
すなわち、本発明は、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【００１２】
【化７】

【００１３】
（Ｒ¹は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ⁵はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）
のいずれかで表される光学活性ピペリジン誘導体を、還元触媒存在下に水素雰囲気中で反応させることを特徴とするラセミピペリジン誘導体の製造方法である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
ここで、本発明において出発物質として用いられる光学活性ピペリジン誘導体としては次の一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【００１５】
【化８】

【００１６】
（Ｒ¹は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ⁵はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）のいずれかで表される光学活性ピペリジン誘導体が使用できる。なかでも一般式（１）で表される光学活性ピペリジン誘導体をラセミ化する際に好ましく適用できる。
【００１７】
さらに、光学活性ピペリジン誘導体が式（４）または（５）
【００１８】
【化９】

【００１９】
（Ｒ¹は炭素数１〜４の低級アルキル基、Ｒ⁴は炭素数１〜４のアルキルスルホニル基を示す。）
で示されるものである場合に好ましく適用できる。
【００２０】
特に式（６）
【００２１】
【化１０】

【００２２】
で表されるラセミ３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンを製造する際に有用である。
【００２３】
ここで光学活性ピペリジン誘導体とは、一方の光学異性体が他方の光学異性体より多く含有されるピペリジン誘導体を意味し、実質的には光学純度が３０％ｅ．ｅ．以上のピペリジン誘導体を意味する。
【００２４】
また、ラセミピペリジン誘導体とは、原料よりも光学純度が低下したピペリジン誘導体であり、実質的には光学純度が３０％ｅ．ｅ．未満のピペリジン誘導体を意味する。
【００２５】
本発明のラセミ化は溶媒の無い系でも実施可能であるが、好ましくは不活性な有機溶媒中において実施できる。具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、オクタン、デカン、シクロヘキサンなどの炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、あるいはそれらの混合溶媒を反応溶媒に用いることができる。またそれらの溶媒に水を含んでいてもよい。溶媒の使用量は特に制限はないが、経済的な観点から基質に対して５０容量倍以内が好ましい。
【００２６】
本発明において用いられる還元触媒はニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金等の周期律表第VIII属の貴金属を含む触媒が好ましく、白金を含むものがさらに好ましい。その形態は特に限定されるものではないがラネーニッケル、ラネーコバルト等のラネー触媒、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金等を活性炭、アルミナ、あるいはアスベスト等に担持させたものなどが挙げられる。これらの触媒は単独で使用するか、また２種以上の混合物として使用でき、その使用量に制限は無いが、好ましくは光学活性ピペリジン誘導体に対して０．０１〜０．５重量倍である。
【００２７】
反応は、温度１００℃以上が好ましく、さらに好ましくは１５０℃以上で行われ、使用水素圧は好ましくは０．２ＭＰａ以上で行われる。ラセミ化に要する時間は反応温度、水素圧、触媒の種類、あるいは触媒の使用量に関係するが、通常５〜４０時間で終了する。
【００２８】
目的とするラセミ化されたラセミピペリジン誘導体は、反応終了後、触媒を濾過して取り除いた濾液を濃縮することによって取得できる。
【００２９】
かくして得られたラセミピペリジン誘導体はジアステレオマー塩分割の原料として用いることができる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００３１】
なお、実施例において得られた３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンの光学純度は、以下の方法で求めた。３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン８〜１０ｍｇを２５％のエタノールを含むｎ−ヘキサン溶液１０ｍｌに溶解し、その２０μｌをＨＰＬＣに注入して分析した。分析に使用したカラムはＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ（ＤＡＩＣＥＬ）、移動相はイソヘキサン／メタノール／ジエチルアミン＝９７．５／２．５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）を用いた。カラム温度は約２５℃、流速は０．６０ｍｌ／ｍｉｎで、検出はＵＶ（２６７ｎｍ）で行った。（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンは２４．５分、（Ｓ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンは２６．１分に検出した。
【００３２】
実施例１
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．４９ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５２ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３３】
実施例２
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５３ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５３ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３４】
実施例３
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５０ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびｎ−プロパノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で１８時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５０ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３５】
実施例４
容量５００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン３５ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）１４ｇおよびｎ−プロパノール３５０ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で１９時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル３６．５ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３６】
実施例５
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．４９ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびｎ−ブタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５２ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３７】
実施例６
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５３ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％ルテニウム／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５７ｇを得た。光学純度４３％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率３０％であった。
【００３８】
実施例７
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５２ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％ロジウム／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５５ｇを得た。光学純度４６％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率２５％であった。
【００３９】
実施例８
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５３ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）とラネーニッケル（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５６ｇを得た。光学純度５８％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率５％であった。
【００４０】
実施例９
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５１ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびトルエン５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１５０℃で２０時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５３ｇを得た。光学純度５７％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率７％であった。
【００４１】
実施例１０
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５１ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびイソプロピルエーテル５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１５０℃で２０時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５４ｇを得た。光学純度５５ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１０％であった。
【００４２】
実施例１１
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン３．７ｇ（光学純度５０％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）１．６ｇおよびエタノール４０ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で１８時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル４．０ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミピペリジン誘導体が効率よく、工業的に実施可能な方法で得られる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is a general formula (1), general formula (2), general formula (3) useful as a pharmaceutical or an intermediate thereof.
[0002]
[Formula 4]

[0003]
(R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, and an aralkyl group, and R ² , R ³ , and R ⁴ may be the same or different, hydrogen, alkyl group, phenyl group , An aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group, and an acyl group, R ⁵ represents an alkyl group, a phenyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, A method for producing a racemic piperidine derivative by racemizing an unnecessary optical enantiomer produced as a by-product when the optically active piperidine derivative represented by aralkylsulfonyl group and acyl group is produced by optical resolution. Is to provide. In particular, formula (6)
[0004]
[Chemical formula 5]

[0005]
An optically active 3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine represented by the formula is a useful compound as a Parkinson's disease drug.
[0006]
[Prior art]
In order to obtain an optically active piperidine derivative, the racemic form may be optically resolved, but the yield is theoretically 50% of the racemic form, which is insufficient as an industrial production method. Therefore, if an unnecessary optical enantiomer can be racemized and recycled as a raw material for optical resolution, an optically active piperidine derivative can theoretically be produced in a yield close to 100%. Therefore, it can be said that a method for producing a racemic piperidine derivative by racemizing an optically active piperidine derivative is an important technique. However, general formula (1), general formula (2), general formula (3)
[0007]
[Chemical 6]

[0008]
(R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, and an aralkyl group, and R ² , R ³ , and R ⁴ may be the same or different, hydrogen, alkyl group, phenyl group , An aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group, and an acyl group, R ⁵ represents an alkyl group, a phenyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, A method for racemizing an optically active piperidine derivative represented by aralkylsulfonyl group and acyl group) is not known at all.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, when the racemic piperidine derivative is optically resolved to produce a desired optically active piperidine derivative, another unnecessary optical enantiomer is generated. Therefore, in order to produce a desired optically active piperidine derivative with high yield, a method for racemizing the optically active piperidine derivative has been desired.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on an industrially feasible production method for racemic piperidine derivatives, the present inventors have found that this object can be achieved by reacting an optically active piperidine derivative in the presence of a reduction catalyst under hydrogen pressure. It was.
[0011]
That is, the present invention relates to general formula (1), general formula (2), general formula (3).
[0012]
[Chemical 7]

[0013]
(R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, and an aralkyl group, and R ² , R ³ , and R ⁴ may be the same or different, hydrogen, alkyl group, phenyl group , An aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group, and an acyl group, R ⁵ represents an alkyl group, a phenyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, An aralkylsulfonyl group and an acyl group are shown.)
A method for producing a racemic piperidine derivative, comprising reacting an optically active piperidine derivative represented by any of the above in a hydrogen atmosphere in the presence of a reduction catalyst.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Here, optically active piperidine derivatives used as starting materials in the present invention include the following general formula (1), general formula (2), and general formula (3).
[0015]
[Chemical 8]

[0016]
(R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, and an aralkyl group, and R ² , R ³ , and R ⁴ may be the same or different, hydrogen, alkyl group, phenyl group , An aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group, and an acyl group, R ⁵ represents an alkyl group, a phenyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, An optically active piperidine derivative represented by any one of aralkylsulfonyl group and acyl group) can be used. Especially, it can apply preferably, when racemizing the optically active piperidine derivative represented by General formula (1).
[0017]
Further, the optically active piperidine derivative is represented by the formula (4) or (5):
[0018]
[Chemical 9]

[0019]
(R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to ⁴ carbon atoms, and R ⁴ represents an alkylsulfonyl group having 1 to ⁴ carbon atoms.)
It can be preferably applied when it is shown by.
[0020]
In particular, formula (6)
[0021]
[Chemical Formula 10]

[0022]
It is useful in producing racemic 3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine represented by the formula:
[0023]
Here, the optically active piperidine derivative means a piperidine derivative containing one optical isomer more than the other optical isomer, and substantially has an optical purity of 30% e.e. e. The above piperidine derivatives are meant.
[0024]
The racemic piperidine derivative is a piperidine derivative having a lower optical purity than the raw material, and the optical purity is substantially 30% e.e. e. Means less piperidine derivatives.
[0025]
The racemization of the present invention can be carried out in a solvent-free system but is preferably carried out in an inert organic solvent. Specifically, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, octane, decane, cyclohexane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, and t-butanol; ethyl ether, isopropyl ether, Ethers such as butyl ether, isobutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, or a mixed solvent thereof can be used as a reaction solvent. Further, these solvents may contain water. The amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably within 50 times the volume of the substrate from the economical viewpoint.
[0026]
The reduction catalyst used in the present invention is preferably a catalyst containing a noble metal belonging to Group VIII of the periodic table such as nickel, cobalt, ruthenium, rhodium, palladium, platinum, and more preferably one containing platinum. The form is not particularly limited, and examples thereof include Raney catalysts such as Raney nickel and Raney cobalt, ruthenium, rhodium, palladium, platinum and the like supported on activated carbon, alumina, asbestos and the like. These catalysts can be used singly or as a mixture of two or more, and the amount used is not limited, but is preferably 0.01 to 0.5 times by weight based on the optically active piperidine derivative.
[0027]
The reaction is preferably performed at a temperature of 100 ° C. or higher, more preferably 150 ° C. or higher, and the hydrogen pressure used is preferably 0.2 MPa or higher. The time required for racemization is related to the reaction temperature, hydrogen pressure, catalyst type, or amount of catalyst used, but it usually ends in 5 to 40 hours.
[0028]
The target racemic racemic piperidine derivative can be obtained by concentrating the filtrate after removing the catalyst by filtration after the reaction is completed.
[0029]
The racemic piperidine derivative thus obtained can be used as a raw material for diastereomeric salt resolution.
[0030]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to this.
[0031]
The optical purity of 3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine obtained in the examples was determined by the following method. 8 to 10 mg of 3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine was dissolved in 10 ml of n-hexane solution containing 25% ethanol, and 20 μl thereof was injected into HPLC for analysis. The column used for the analysis was Chiralpak AS (DAICEL), and the mobile phase was isohexane / methanol / diethylamine = 97.5 / 2.5 / 0.1 (v / v / v). The column temperature was about 25 ° C., the flow rate was 0.60 ml / min, and detection was performed with UV (267 nm). (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine is 24.5 minutes, and (S) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine is 26.1 minutes. Detected in minutes.
[0032]
Example 1
In a 100 ml autoclave, 0.49 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee) and 5% platinum / activated carbon (water-containing product) 0 20 g and 5 ml of ethanol were charged and reacted at a hydrogen pressure of 0.5 MPa and a temperature of 180 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.52 g of a pale yellow oil. Optical purity 0% e.e. e. The racemization rate was 100%.
[0033]
Example 2
In a 100 ml autoclave, 0.53 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee) and 5% platinum / activated carbon (water-containing product) 0 .20 g and 5 ml of ethanol were charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 180 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.53 g of a pale yellow oil. Optical purity 0% e.e. e. The racemization rate was 100%.
[0034]
Example 3
In a 100 ml autoclave, 0.50 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee) and 5% platinum / activated carbon (water-containing product) 0 20 g and 5 ml of n-propanol were charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 180 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.50 g of a pale yellow oil. Optical purity 0% e.e. e. The racemization rate was 100%.
[0035]
Example 4
In an autoclave with a capacity of 500 ml, 35 g of (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee), 14 g of 5% platinum / activated carbon (water-containing product) and n -350 ml of propanol was charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 180 ° C. for 19 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 36.5 g of a pale yellow oil. Optical purity 0% e.e. e. The racemization rate was 100%.
[0036]
Example 5
In a 100 ml autoclave, 0.49 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee) and 5% platinum / activated carbon (water-containing product) 0 20 g and 5 ml of n-butanol were charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 180 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.52 g of a pale yellow oil. Optical purity 0% e.e. e. The racemization rate was 100%.
[0037]
Example 6
In a 100 ml autoclave, 0.53 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee) and 5% ruthenium / activated carbon (water-containing product) 0 .20 g and 5 ml of ethanol were charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 180 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.57 g of a pale yellow oil. Optical purity 43% e.e. e. The racemization rate was 30%.
[0038]
Example 7
In a 100 ml autoclave, 0.52 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee) and 5% rhodium / activated carbon (water-containing product) 0 .20 g and 5 ml of ethanol were charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 180 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.55 g of a pale yellow oil. Optical purity 46% e.e. e. The racemization rate was 25%.
[0039]
Example 8
In a 100 ml autoclave, 0.53 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee), Raney nickel (water-containing product) 0.20 g and ethanol 5 ml was charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 180 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.56 g of a pale yellow oil. Optical purity 58% e.e. e. The racemization rate was 5%.
[0040]
Example 9
In a 100 ml autoclave, 0.51 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee) and 5% platinum / activated carbon (water-containing product) 0 .20 g and 5 ml of toluene were charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 150 ° C. for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.53 g of a pale yellow oil. Optical purity 57% e.e. e. The racemization rate was 7%.
[0041]
Example 10
In a 100 ml autoclave, 0.51 g (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 61% ee) and 5% platinum / activated carbon (water-containing product) 0 20 g and 5 ml of isopropyl ether were charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 150 ° C. for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 0.54 g of a pale yellow oil. Optical purity 55e. e. The racemization rate was 10%.
[0042]
Example 11
In an autoclave with a capacity of 100 ml, 3.7 g of (R) -3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine (optical purity 50% ee) and 5% platinum / activated carbon (water-containing product) 1 .6 g and 40 ml of ethanol were charged and reacted at a hydrogen pressure of 1.0 MPa and a temperature of 180 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was unsealed and the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated to obtain 4.0 g of a pale yellow oil. Optical purity 0% e.e. e. The racemization rate was 100%.
[0043]
【Effect of the invention】
According to the present invention, a racemic piperidine derivative can be obtained in an efficient and industrially feasible manner.

Claims

General formula (1), general formula (2), general formula (3)

(R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, and an aralkyl group, and R ² , R ³ , and R ⁴ may be the same or different, hydrogen, alkyl group, phenyl group , An aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group, and an acyl group, R ⁵ represents an alkyl group, a phenyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an allylsulfonyl group, An aralkylsulfonyl group and an acyl group are shown.)
A process for producing a racemic piperidine derivative, comprising reacting an optically active piperidine derivative represented by any of the above in a hydrogen atmosphere in the presence of a reduction catalyst.

The method for producing a racemic piperidine derivative according to claim 1, wherein the reduction catalyst contains a metal of Group VIII of the Periodic Table.

The method for producing a racemic piperidine derivative according to claim 2, wherein the metal of Group VIII of the Periodic Table is platinum.

The method for producing a racemic piperidine derivative according to any one of claims 1 to 3, wherein the hydrogen atmosphere is a pressurized system of 0.2 MPa or more.

The optically active piperidine derivative is represented by the formula (4) or (5)

(R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to ⁴ carbon atoms, and R ⁴ represents an alkylsulfonyl group having 1 to ⁴ carbon atoms.)
It is shown by these, The manufacturing method of the racemic piperidine derivative of any one of Claims 1-4 characterized by the above-mentioned.

The optically active piperidine derivative has the formula (6)

The method for producing a racemic piperidine derivative according to claim 1, wherein the optically active 3- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1-propylpiperidine represented by the formula: