JP4941978B2 - Process for producing alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の効率的な製造方法に関するものである。 The present invention relates to an efficient method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound.
置換基としてアルキルチオメルカプト基が置換した複素環化合物は、有機ゴム薬品、香料、医原薬中間体、精密化学品、抗菌剤等として有用な化合物である。またメルカプト基がアルキル化されたアルキルチオ置換複素環化合物も同様に有機ゴム薬品、香料、医原薬中間体、精密化学品、抗菌剤等として工業的に用いられている。さらに複素環に結合したアルキルチオ基は、様々な求核剤と反応して置換反応を起こし、別の置換複素環化合物へ導入することができる（非特許文献１）。
また、アルキルチオ基を酸化して得られるアルキルスルホニル基も同様に求核剤との反応により、置換複素環化合物の出発原料となる（特許文献１、特許文献２、非特許文献２）。
このようにアルキルチオ基を有する複素環化合物を製造することは、工業的に重要な方法となる。
A heterocyclic compound substituted with an alkylthiomercapto group as a substituent is a useful compound as an organic rubber chemical, a fragrance, an iatrogenic intermediate, a fine chemical, an antibacterial agent and the like. Similarly, alkylthio-substituted heterocyclic compounds in which mercapto groups are alkylated are also used industrially as organic rubber chemicals, fragrances, narcotic intermediates, fine chemicals, antibacterial agents and the like. Furthermore, the alkylthio group bonded to the heterocyclic ring can react with various nucleophiles to cause a substitution reaction and be introduced into another substituted heterocyclic compound (Non-patent Document 1).
Moreover, the alkylsulfonyl group obtained by oxidizing an alkylthio group similarly becomes a starting material of a substituted heterocyclic compound by reaction with a nucleophile (Patent Document 1, Patent Document 2, and Non-Patent Document 2).
Production of a heterocyclic compound having an alkylthio group in this manner is an industrially important method.
メルカプト基からアルキルチオ基に誘導するためには、通常メルカプト基のアルキル化反応を用いる。通常のアルキル化反応においては、アルキル化剤として、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、ジアゾメタン等が用いられる。しかしいずれのアルキル化剤も、有毒でありその使用を避けたい物質である。そこで、有毒なアルキル化剤を用いることのない安全なアルキル化反応によるアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の効率的な製造方法の開発が望まれている。 In order to derive an alkylthio group from a mercapto group, an alkylation reaction of a mercapto group is usually used. In a normal alkylation reaction, an alkyl halide, dialkyl sulfuric acid, diazomethane, or the like is used as an alkylating agent. However, all alkylating agents are toxic and are substances that you want to avoid. Therefore, development of an efficient method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound by a safe alkylation reaction without using a toxic alkylating agent is desired.
本発明の課題は、有毒なアルキル化剤を用いることなく、工業的には有利にアルキルチオ置換含窒素複素環化合物を製造する方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound advantageously industrially without using a toxic alkylating agent.
前記したように、メルカプト置換含窒素複素環化合物をアルキル化させて、アルキルチオ置換含窒素複素環化合物を得る方法として、塩基性中で発生するチオラートアニオンに対してアルキル化剤を反応させるのが一般的であるが、アルキル化剤は有毒な物が多く、その使用を避けたい物が多い。
本発明者は、この点に関し、鋭意研究を重ねた結果、エーテル化合物に酸を加えることにより発生するアルキルオキソニウムカチオンがアルキル化剤として機能し、さらに該当反応をマイクロ波照射下で行うと効果的にアルキルチオ置換含窒素複素環化合物が得られることを見出し、本発明を完成させたものである。
As described above, as a method of alkylating a mercapto-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound to obtain an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound, an alkylating agent is generally reacted with a thiolate anion generated in basicity. However, there are many alkylating agents that are toxic, and many that you want to avoid.
As a result of intensive research on this point, the present inventor has found that an alkyloxonium cation generated by adding an acid to an ether compound functions as an alkylating agent, and further, when the corresponding reaction is carried out under microwave irradiation, it is effective. In particular, the inventors have found that an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound can be obtained and completed the present invention.
すなわち、この出願によれば、以下の発明が提供される。
（１）一般式（Ｂ）で表されるメルカプト含窒素複素環化合物と一般式（Ｃ）で表されるエーテル化合物を、酸の存在下、反応させることを特徴とする一般式（Ａ）で示されるアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の製造方法。
Ｒ１−Ｓ−Ｒ２ （Ａ）
（Ｒ１は、置換基を有してもよい５〜７員環の含窒素複素環化合物の残基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
Ｒ１−ＳＨ （Ｂ）
（Ｒ１は、前記と同じ。）
Ｒ２−Ｏ−Ｒ３ （Ｃ）
（Ｒ２は、前記と同じ。Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基、炭素数１〜１２のアルコキシアルキル基を示す。）
（２）酸がメタンスルホン酸であることを特徴とする（１）に記載のアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の製造方法。
（３）含窒素複素環化合物がピリジンであることを特徴とする（１）に記載のアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の製造方法。
（４）含窒素複素環化合物がベンゾチアゾールであることを特徴とする（１）に記載のアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の製造方法。
（５）マイクロウエーブ照射下で反応を行うことを特徴とする（１）に記載のアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の製造方法。
（６）酸がメタンスルホン酸であることを特徴とする（５）に記載のアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の製造方法。
（７）含窒素複素環化合物がピリジンであることを特徴とする（５）に記載のアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の製造方法。
（８）含窒素複素環化合物がベンゾチアゾールであることを特徴とする（５）に記載のアルキルチオ置換含窒素複素環化合物の製造方法。
That is, according to this application, the following invention is provided.
(1) A general formula (A) characterized by reacting a mercapto nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (B) with an ether compound represented by the general formula (C) in the presence of an acid. The manufacturing method of the alkylthio substituted nitrogen-containing heterocyclic compound shown.
R 1 —S—R 2 (A)
(R 1 represents a residue of a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic compound which may have a substituent. R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
R 1 -SH (B)
(R 1 is the same as above.)
R 2 —O—R 3 (C)
(R 2 is the same as above. R 3 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aromatic group having 6 to 10 carbon atoms, or an alkoxyalkyl group having 1 to 12 carbon atoms.)
(2) The method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound according to (1), wherein the acid is methanesulfonic acid.
(3) The method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound according to (1), wherein the nitrogen-containing heterocyclic compound is pyridine.
(4) The method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound according to (1), wherein the nitrogen-containing heterocyclic compound is benzothiazole.
(5) The method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound according to (1), wherein the reaction is performed under microwave irradiation.
(6) The method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound according to (5), wherein the acid is methanesulfonic acid.
(7) The method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound according to (5), wherein the nitrogen-containing heterocyclic compound is pyridine.
(8) The method for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound according to (5), wherein the nitrogen-containing heterocyclic compound is benzothiazole.
本発明方法によれば、効率よく短時間で有毒なアルキル化剤を用いることなくアルキルチオ置換含窒素複素環化合物を製造することができる。このことにより、従来の有毒なアルキル化剤を使うという欠点を克服することができる。
また、本発明方法で得られるアルキルチオ置換含窒素複素環化合物は、ゴム加硫化剤や香料の原料物質となる。また、アルキルチオ置換含窒素複素環化合物は、他の置換含窒素複素環化合物の原料としても使用することができる。
According to the method of the present invention, an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound can be produced efficiently and in a short time without using a toxic alkylating agent. This overcomes the disadvantages of using conventional toxic alkylating agents.
The alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound obtained by the method of the present invention is a raw material for rubber vulcanizing agents and fragrances. The alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound can also be used as a raw material for other substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds.
本発明は、以下の一般式（Ａ）で表されるアルキルチオ置換含窒素複素環化合物を、一般式（Ｂ）で表されるメルカプト含窒素複素環化合物と一般式（Ｃ）で表されるエステル化合物を、酸の存在下に加熱して合成することを特徴としている。
Ｒ１−Ｓ−Ｒ２ （Ａ）
前記式中、Ｒ１は含窒素複素環化合物を示す。この含窒素複素環化合物は、５〜７員環であり、窒素以外に酸素原子、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよい。また、他の環と縮環していてもよい。また、環上に炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子が置換していてもよい。Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。
Ｒ１−ＳＨ （Ｂ）
（前記式中、Ｒ１は前記と同じ）
Ｒ２−Ｏ−Ｒ３ （Ｃ）
（前記式中、Ｒ２は前記と同じ。Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基、炭素数１〜１２のアルコキシアルキル基を示す。）
The present invention relates to an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (A), a mercapto nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (B) and an ester represented by the general formula (C). The compound is synthesized by heating in the presence of an acid.
R 1 —S—R 2 (A)
In the above formula, R 1 represents a nitrogen-containing heterocyclic compound. This nitrogen-containing heterocyclic compound is a 5- to 7-membered ring, and may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom in addition to nitrogen. Moreover, it may be condensed with other rings. In addition, a chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 12 carbon atoms, a phenyl group, a nitro group, and A group or an atom selected from halogen atoms may be substituted. R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
R 1 -SH (B)
(Wherein R 1 is the same as above)
R 2 —O—R 3 (C)
(In the above formula, R 2 is the same as above. R 3 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aromatic group having 6 to 10 carbon atoms, or an alkoxyalkyl group having 1 to 12 carbon atoms.)
前記Ｒ１で示される含窒素複素環化合物の具体的な例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾ−ル、テトラゾール、イミダゾリン、ピラゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、キノリン、イソキノリン、プリン、インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、アクリジン、フェナンリジン、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール等が挙げられる。 Specific examples of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by R 1 include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, imidazoline, and pyrazoline. , Oxazoline, thiazoline, quinoline, isoquinoline, purine, indazole, quinazoline, cinnoline, quinoxaline, phthalazine, pteridine, acridine, phenanthridine, phenazine, phenothiazine, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzimidazole, etc. It is done.
前記Ｒ１で示される含窒素複素環化合物の環上の炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基の具体例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。 Specific examples of the chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or the cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms on the ring of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by R 1 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t -Butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group and the like.
前記Ｒ１で示される含窒素複素環化合物の環上の炭素数１〜８のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、シクロヘキシロキシル基等が挙げられる。 Specific examples of the alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms on the ring of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by R 1 include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy Hexyloxy, cyclohexyloxyl group and the like.
前記Ｒ１で示される含窒素複素環化合物の環上のアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシロキシルカルボニル基等が挙げられる。
前記Ｒ１で示される含窒素複素環化合物の環上のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Specific examples of the alkoxycarbonyl group on the ring of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by R 1 include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, cyclopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, t- Examples include butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, and cyclohexyloxycarbonyl groups.
Examples of the halogen atom on the ring of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by R 1 include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
前記Ｒ２の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル等が挙げられるが、メチルおよびエチルが好ましい。
前記Ｒ３のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシルが、芳香族基の具体例としては、フェニル、トリル（オルト、メタ、パラの異性体がある）、キシリル、ナフチル基等が挙げられる。アルコキシアルキル基の例として、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、ヘキシロキシエチル、２−（メトキシエトキシ）エチル、２−［２−（メトキシエトキシ）エトキシ］エチル、２−（エトキシエトキシ）エチル、２−［２−（エトキシエトキシ）エトキシ］エチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル基等が挙げられる。
Specific examples of R 2 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl and the like, and methyl and ethyl are preferable.
Specific examples of the alkyl group represented by R 3 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, decyl, and dodecyl. Specific examples of these include phenyl, tolyl (there are ortho, meta, and para isomers), xylyl, and naphthyl groups. Examples of alkoxyalkyl groups include methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, hexyloxyethyl, 2- (methoxyethoxy) ethyl, 2- [2- (methoxyethoxy) ethoxy] ethyl, 2- (Ethoxyethoxy) ethyl, 2- [2- (ethoxyethoxy) ethoxy] ethyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl group and the like can be mentioned.
前記反応の原料物質である一般式（Ｂ）および一般式（Ｃ）で示される化合物は公知物質であり、市販品あるいは合成品のいずれもであってもよい。
一般式（Ｂ）で示される化合物および一般式（Ｃ）で示される化合物の代表例を示せば以下の通りである。
The compounds represented by the general formula (B) and the general formula (C), which are raw materials for the reaction, are known substances, and may be either commercial products or synthetic products.
Representative examples of the compound represented by the general formula (B) and the compound represented by the general formula (C) are as follows.
［一般式（Ｂ）で示される化合物の代表例］
２−ピリジンチオール、４−ピリジンチオール、２−ピリミジンチオール、４−ピリミジンチオール、４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン、２−メルカプトオキサゾール、２−メルカプトチアゾール、２−メルカプトイミダゾール、１−メチル−２−メルカプトイミダゾール、２−メルカプト−１，３，４−トリアゾ−ル、５−メルカプトテトラゾール、２−メルカプトチアゾリン、２−キノリンチオール、２−メルカプトベンゾオキサゾール、２−メルカプトベンゾチアゾール、２−メルカプトベンゾイミダゾール等が挙げられる。
[Typical examples of compounds represented by formula (B)]
2-pyridinethiol, 4-pyridinethiol, 2-pyrimidinethiol, 4-pyrimidinethiol, 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine, 2-mercaptooxazole, 2-mercaptothiazole, 2-mercaptoimidazole, 1-methyl- 2-mercaptoimidazole, 2-mercapto-1,3,4-triazole, 5-mercaptotetrazole, 2-mercaptothiazoline, 2-quinolinethiol, 2-mercaptobenzoxazole, 2-mercaptobenzothiazole, 2-mercaptobenzo Examples include imidazole.
［一般式（Ｃ）で示される化合物の代表例］
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、エチルプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、エチルイソピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ブチルエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルエチルエーテル、イソブチルメチルエーテル、イソブチルエチルエーテル、メチルペンチルエーテル、イソペンチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ヘキシルメチルエーテル、イソヘキシルメチルエーテル、ヘプチルメチルエーテル、メチルオクチルエーテル、デシルメチルエーテル、ドデシルメチルエーテル、アニソール、エトキシベンゼン、メチルトリルエーテル、メチルキシリルエーテル、メトキシナフタレンジメトキシエタン、ジエトキシエタン、エチレングリコールメチルプロポキシエーテル、エチレングリコールイソプロピルメチルエーテル、エチレングリコールブチルメチルエーテル、エチレングリコールヘキシルメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。
[Typical examples of compounds represented by formula (C)]
Dimethyl ether, diethyl ether, methyl propyl ether, ethyl propyl ether, methyl isopropyl ether, ethyl isopropyl ether, butyl methyl ether, butyl ethyl ether, t-butyl methyl ether, t-butyl ethyl ether, isobutyl methyl ether, isobutyl ethyl ether, Methyl pentyl ether, isopentyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, hexyl methyl ether, isohexyl methyl ether, heptyl methyl ether, methyl octyl ether, decyl methyl ether, dodecyl methyl ether, anisole, ethoxybenzene, methyl tolyl ether, methyl xylyl ether , Methoxynaphthalenedimethoxyethane, diethoxyethane, ethylene glycol methyl Examples include ropoxy ether, ethylene glycol isopropyl methyl ether, ethylene glycol butyl methyl ether, ethylene glycol hexyl methyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, propylene glycol dimethyl ether, propylene glycol diethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether. It is done.
本反応の反応機構は前記Ｒ１で示される含窒素複素環化合物としてピリジンを例に挙げると以下の反応式のように考えられる。すなわち、通常の求核反応は酸性条件下では起こりにくいが、メルカプト含窒素複素環化合物の場合は複素環基がまずプロトン化されるため、チオール基の求核性が残る。したがって、プロトンによって活性化されたエーテルに対しての反応が進行する。
本発明に係る反応は、前記一般式（Ｃ）で示されるエステル化合物を反応試薬兼反応溶媒として用いることが好ましいが、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の有機溶媒との混合溶媒の形で使用してもかまわない。 In the reaction according to the present invention, the ester compound represented by the general formula (C) is preferably used as a reaction reagent and reaction solvent, but mixed with an organic solvent such as chloroform, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, or dichlorobenzene. It may be used in the form of a solvent.
反応温度は、５０℃〜２００℃の範囲の温度で行うことができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、１００℃〜１５０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度、エーテル化合物の種類により左右され、一概に定めることはできないが、通常は１〜６０分である。
Reaction temperature can be performed at the temperature of the range of 50 to 200 degreeC. When the temperature is lower than this temperature range, the reaction time is delayed, and when it is too high beyond this range, there are many abnormal decomposition reactions and side reactions. Therefore, the temperature range is preferably in the range of 100 ° C to 150 ° C.
The reaction time depends on the reaction temperature and the type of the ether compound, and cannot be generally defined, but is usually 1 to 60 minutes.
加熱の手段としてマイクロ波照射も使われるが、反応温度を所定の温度に保つように、マイクロ波の強さを１Ｗ〜５００Ｗ、好ましくは、１０Ｗ〜２００Ｗの間で照射を行う。 Although microwave irradiation is also used as a heating means, irradiation is performed at a microwave intensity of 1 W to 500 W, preferably 10 W to 200 W so as to keep the reaction temperature at a predetermined temperature.
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。
以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例をあげたものであり、本発明はこれに限定されるものではない。
Next, the present invention will be described in detail with reference to examples.
Examples described below are examples of typical compounds for facilitating the understanding of the present invention, and the present invention is not limited thereto.
実施例１
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトピリジン（１１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（５ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流下９．５時間反応させた。反応容器を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去させ、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和の後、塩化メチレンで生成物を抽出する事により粗生成物を得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析することにより、目的の２−メチルチオピリジンを２０％の収率で得た。
Example 1
2-mercaptopyridine (111 mg, 1.00 mmol) was dissolved in cyclopentyl methyl ether (5 ml) in a glass container having an internal volume of 30 ml, and methanesulfonic acid (200 mg) was added. The reaction mixture was reacted for 9.5 hours with heating under reflux. After the reaction vessel was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. After neutralization by adding an aqueous sodium carbonate solution, the product was extracted with methylene chloride to obtain a crude product. The product was analyzed by gas chromatography to obtain the desired 2-methylthiopyridine in a yield of 20%.
実施例２
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトピリジン（１１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をアニソール（１ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱して６時間反応させた。反応容器を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和を行い塩化メチレンで生成物を抽出する事により粗生成物を得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析することにより、目的の２−メチルチオピリジンを７％の収率で得た。
Example 2
2-mercaptopyridine (111 mg, 1.00 mmol) was dissolved in anisole (1 ml) in a glass container having an internal volume of 30 ml, and methanesulfonic acid (200 mg) was added. The reaction mixture was heated to 100 ° C. and reacted for 6 hours. The reaction vessel was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, and the product was extracted with methylene chloride to obtain a crude product. The desired 2-methylthiopyridine was obtained in a yield of 7% by analyzing the product by gas chromatography.
実施例３
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトピリジン（１１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流下７時間反応させた。反応容器を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和を行い塩化メチレンで生成物を抽出する事により粗生成物を得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析することにより、目的の２−メチルチオピリジンを５８％の収率で得た。
Example 3
2-mercaptopyridine (111 mg, 1.00 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (5 ml) in a glass container having an internal volume of 30 ml, and methanesulfonic acid (200 mg) was added. The reaction mixture was reacted under heating to reflux for 7 hours. The reaction vessel was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, and the product was extracted with methylene chloride to obtain a crude product. By analyzing the product by gas chromatography, the desired 2-methylthiopyridine was obtained in a yield of 58%.
実施例４
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトピリジン（１１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱して９時間反応させた。反応容器を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和を行い塩化メチレンで生成物を抽出する事により粗生成物を得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析することにより、目的の２−エチルチオピリジンを１８％の収率で得た。
Example 4
2-mercaptopyridine (111 mg, 1.00 mmol) was dissolved in ethylene glycol diethyl ether (5 ml) in a glass container with an internal volume of 30 ml, and methanesulfonic acid (200 mg) was added. The reaction mixture was heated to 100 ° C. and reacted for 9 hours. The reaction vessel was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, and the product was extracted with methylene chloride to obtain a crude product. The product was analyzed by gas chromatography to obtain the desired 2-ethylthiopyridine in a yield of 18%.
実施例５
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトピリジン（１１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流下７時間反応させた。反応容器を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和を行い塩化メチレンで生成物を抽出する事により粗生成物を得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析することにより、目的の２−メチルチオピリジンを５８％の収率で得た。
Example 5
2-mercaptopyridine (111 mg, 1.00 mmol) was dissolved in diethylene glycol dimethyl ether (5 ml) in a glass container having an internal volume of 30 ml, and methanesulfonic acid (200 mg) was added. The reaction mixture was reacted under heating to reflux for 7 hours. The reaction vessel was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, and the product was extracted with methylene chloride to obtain a crude product. By analyzing the product by gas chromatography, the desired 2-methylthiopyridine was obtained in a yield of 58%.
実施例６
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトベンゾチアゾール（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流下８時間反応させた。反応容器を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和を行い塩化メチレンで生成物を抽出する事により粗生成物を得た。生成物を塩化メチレンと酢酸エチルの混合物（１００：１）でクロマトグラフィーを行うことにより、目的の２−メチルチオベンゾチアゾールを１６％の収率で得た。
Example 6
2-mercaptobenzothiazole (167 mg, 1.00 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (5 ml) in a glass container having an internal volume of 30 ml, and methanesulfonic acid (200 mg) was added. The reaction mixture was reacted with heating under reflux for 8 hours. The reaction vessel was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, and the product was extracted with methylene chloride to obtain a crude product. The product was chromatographed with a mixture of methylene chloride and ethyl acetate (100: 1) to give the desired 2-methylthiobenzothiazole in 16% yield.
実施例７
内容積１０ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトピリジン（１１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（１ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．１３ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。このガラス容器をマイクロウエーブ反応装置（Biotage社製、Initiator）に入れ、１４０℃でマイクロ波（８０Ｗ）を１０分間照射し、反応させた。反応容器を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液で中和を行い塩化メチレンで生成物を抽出する事により粗生成物を得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析することにより、目的の２−メチルチオピリジンを４１％の収率で得た。
Example 7
2-mercaptopyridine (111 mg, 1.00 mmol) was dissolved in cyclopentylmethyl ether (1 ml) in a glass container having an internal volume of 10 ml, and methanesulfonic acid (0.13 ml, 2.00 mmol) was added. This glass container was put into a microwave reactor (Biotage, Initiator) and irradiated with microwaves (80 W) at 140 ° C. for 10 minutes for reaction. The reaction vessel was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, and the product was extracted with methylene chloride to obtain a crude product. The product was analyzed by gas chromatography to obtain the desired 2-methylthiopyridine in a yield of 41%.
実施例８
内容積１０ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトピリジン（１１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．１３ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。このガラス容器をマイクロウエーブ反応装置（Biotage社製、Initiator）に入れ、１４０℃でマイクロ波（５５Ｗ）を１０分間照射し、反応させた。反応容器を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液で中和を行い塩化メチレンで生成物を抽出する事により粗生成物を得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析することにより、目的の２−メチルチオピリジンを６４％の収率で得た。
Example 8
2-mercaptopyridine (111 mg, 1.00 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (1 ml) in a glass container having an internal volume of 10 ml, and methanesulfonic acid (0.13 ml, 2.00 mmol) was added. This glass container was put into a microwave reactor (manufactured by Biotage, manufactured by Initiator), and reacted by irradiation with microwaves (55 W) at 140 ° C. for 10 minutes. The reaction vessel was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, and the product was extracted with methylene chloride to obtain a crude product. The product was analyzed by gas chromatography to obtain the desired 2-methylthiopyridine in a yield of 64%.
Claims (4)
Ｒ1−Ｓ−Ｒ2 （Ａ）
（Ｒ1は、置換基を有してもよい５〜７員環の含窒素複素環化合物の残基を示す。Ｒ2は、メチル基あるいはエチル基を示す。）
Ｒ1−ＳＨ （Ｂ）
（Ｒ1は、前記と同じ。）
Ｒ2−Ｏ−Ｒ3 （Ｃ）
（Ｒ2は、前記と同じ。Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基、炭素数１〜１２のアルコキシアルキル基を示す。） A reaction of a mercapto nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (B) and an ether compound represented by the general formula (C) at a temperature in the range of 50 to 200 ° C. in the presence of methanesulfonic acid. A process for producing an alkylthio-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (A).
R 1 —S—R 2 (A)
(R 1 represents a residue of a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic compound which may have a substituent. R 2 represents a methyl group or an ethyl group .)
R 1 -SH (B)
(R 1 is the same as above.)
R 2 —O—R 3 (C)
(R 2 is the same as above. R 3 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aromatic group having 6 to 10 carbon atoms, or an alkoxyalkyl group having 1 to 12 carbon atoms.)
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