JP4959895B2

JP4959895B2 - インスタント顆粒およびその調製方法

Info

Publication number: JP4959895B2
Application number: JP2001551450A
Authority: JP
Inventors: ゲルゲリイ、ゲルハルト; ゲルゲリイ、イルムガルド
Original assignee: ドクターゲルゲリイアンドカンパニー
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2021-01-08
Also published as: ATE292958T1; RU2002121486A; CN1179720C; EP1246610A2; ES2240405T3; CN1394136A; RU2262336C2; WO2001051026A3; EP1116485A3; NO20022875D0; WO2001051026A2; US6645529B2; EP1116485A2; JP2003519649A; NO20022875L; CA2396223A1; NO328899B1; CA2396223C; US20020168386A1; EP1246610B1

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、本願請求項１の前文に記載のように、インスタント顆粒の形態を有する医薬調合物に関する。
【０００２】
背景技術
そのような調合物は、たとえばEP-B1-232,277に記載されている。この特許文献によれば、アミノ酸（すなわち、実施例１のトリプトファン）を活性物質として処理できること、あるいは複数の活性物質（すなわち、腎臓病患者にとって問題となる、酸を含むキャリア物質に適用される実施例２のビタミンやミネラル塩）が処理できることが論議されている。また、比較的大量の活性物質を定着させるために、バインダー溶液によって、複数の層を、可溶性炭水化物の顆粒状キャリア物質に適用できることが述べられている。
【０００３】
特にアミノ酸の場合、特別な方策がとられない限り、上記の技術は適用が制限されている。とりわけ、上記EP-B1-232,277に記載されている例で使用されているよりも多量の活性物質や非常にかさばった活性物質に関して、炭水化物キャリア上の活性物質は、バインダー層単独によってでは充分に定着されず、あまりにも多量の活性物質が遊離して残留することが見いだされており、その結果、望ましい懸濁特性も生成物の流動性も満足に得られなかった。
【０００４】
キャリア１００重量部に対して、６０〜１００重量部の量の活性物質の場合、バインダーを繰り返し用いると、活性物質の望ましくない凝集が発生し、これにより、水中への導入時に、望ましい懸濁はもはや得られず、粒子は底に沈むか、あるいは水面に残留することになってしまう。
【０００５】
したがって、本発明の目的は、上記EP-B1-232,277に記載された調合物を改良することであり、また、インスタント顆粒とその調製方法を提供することである。これにより、非常に多量の、また、不溶性あるいはわずかに可溶性といった、異なった活性物質、たとえば複数のアミノ酸、鎮痛薬、パラセタモールやベータ−カロチンなどの抗酸化剤をも容易に収容することができる。水中に導入後、医薬調合物は攪拌して適度な短時間の間に懸濁されねばならないし、快適な味を有していなければならないし、適度に長時間の間、懸濁液中に残留していなければならない。
【０００６】
上記要請は特にアミノ酸に対して課せられるものである。なぜなら、食物のサプリメントとして使用される場合も、低たんぱく質ダイエットで生存せねばならなくて、多量のアミノ酸供給を必要としている腎臓病患者用の製剤として使用される場合も、アミノ酸の１回分あたりの投与量は多いからである。必須アミノ酸を供給することによって欠乏が満足に補償され、これにより、副症状が抑えられ、状況によっては透析の必要性が延期され得る。
【０００７】
市場には、アミノ酸を含んだ含必須アミノ酸製品が、錠剤あるいはカプセルの形態で数多く出回っている。しかし、たとえば、腎臓病患者がこれらを５単位ずつ、１日３回ほど服用せねばならないとした場合、患者や消費者にとって大きな問題となる。というのは、これらの患者、多くは高齢の患者は、通常他にも数多くの、一般に錠剤の形態の薬剤を服用せねばならないからである。したがって、このアミノ酸投薬に関しては、患者が容易に服用できるように、液状形態で投与できる投与形態が望ましい。
【０００８】
本発明の別の目的は、高薬用量の活性物質と少量の賦形剤を含み、たとえば５０〜１００ｍＬの少量の水中に容易に懸濁可能で、味という点からしても患者に容易に受け入れられるインスタント調合物を開発することである。すなわち、患者が容易に消費できるインスタント調合物を開発することである。
【０００９】
そのような、水中に懸濁可能な製品を開発するうえでの困難さは、キャリア材料の活性物質に対する重量比と体積比に関係している。活性物質の顆粒形成だけでは目的を達成することができない。なぜなら、これは一方では、水中での分布時間内ではそれら個々の粒子に分解しない活性物質の凝集物を生じさせるからであり、したがって、この凝集物は充分には懸濁可能でなく、ガラスの底に沈むからである。他方では、活性物質は部分的には全く粒状化せず、したがって、表面に浮き、必要な懸濁液が得られないからである（比較例１参照）。
【００１０】
賦形剤が活性物質と共に顆粒化された場合は、同様な、あるいは僅かばかり良い効果が得られる。というのはこの場合は、一方で、溶液添加によって、凝集物にとってキャリア物質が容易に可溶となる結果を与えるからであり、他方で、その結果得られる活性物質粒子の顆粒形成は、流動性製品を得るには不十分であるからである（比較例２参照）。
【００１１】
顆粒化活性物質の界面活性剤として燐脂質（登録商標Epikuron）を使用することにより、顆粒化賦形剤と共に、活性物質の懸濁を向上させるが、粗い粒子が依然として懸濁中に残り、活性化合物の一部が依然として表面に浮かぶ（比較例１ａ、２ａ参照）。
【００１２】
所定量のバインダーを溶液に添加すると、活性物質および／またはキャリア物質を含む活性物質の粗い粒子が凝集してしまう。この場合、この凝集物を所望の粒子サイズに粉砕しても、懸濁特性はさして良くならず、水中に攪拌しても底に留まったままとなる。
【００１３】
発明の開示
本発明は上記したすべての問題を解決する。すなわち、一方で、好ましくはコンパクトな、および／または結晶質の、嵩密度５８〜１００ｇ／１００ｍＬ、好ましくは６０〜９５ｇ／１００ｍＬの第１のキャリア物質上に、活性物質の一部だけを定着させ、他方で、かさばった、たとえば噴霧乾燥された、第２のキャリア物質を導入することにより、この第１のキャリア物質の表面上に定着されない過剰の活性物質を顆粒化する。ここで、この第２のキャリア物質とは、嵩密度３０〜５５ｇ／１００ｍＬ、好ましくは３３〜５０ｇ／１００ｍＬのキャリア物質から選ばれたものであり、第１のキャリア物質よりも通常、容易におよび／または速やかに溶解するものである。好ましいキャリア物質の嵩密度と、それらキャリア物質の従来製品の粒径分布を表１に示す。
【００１４】
市場に出回っている従来製品の嵩密度は、広範囲に異なる粒径分布に直接的には依存しない。
本発明の有利な実施形態、さらなる発展や改良点については、特許請求の範囲の従属項に記載されている。
【００１５】
【表１】

【００１６】
本発明は以下のような考察に基づいている。すなわち、少量の賦形剤使用が望ましい場合、食事的又は医学的指示、ないしは経済的理由から、全キャリア物質１００部に対して６０乃至１００重量部の、かさばった不溶性の又は僅かに可溶性の活性物質を組み合わせることを可能にする手順を見つけることが必要である、ということである。
【００１７】
上記のことは、２つ又はそれ以上の段階においてキャリアを導入することにより可能となる。第１の工程において、全キャリア物質の一部、すなわち、第１キャリア物質の少なくとも８０重量％、好ましくは１００重量％相当分が最初にとられ、水、エタノール、エタノール／水の混合物やバインダー溶液などを添加することによって表面が湿らされる。その後、活性物質が添加され、少なくともその一部がキャリア粒子表面に定着される。第２の工程において、さらにキャリア物質を導入し、物質中にある残留水分で、或いは必要ならば水、エタノール、エタノール／水の混合物やバインダー溶液などを添加して、表面を一部溶かすことによって、残留した依然として定着されていない活性物質の粒子の、少なくともその一部が、定着され、および／または第２キャリア物質と共に顆粒化される。必要ならば、この工程は繰り返し行われる。
【００１８】
実験により、（キャリア物質と活性物質１００重量部に対して）１〜１０重量部、好ましくは約３〜７重量部の量の液体で、最良の結果が得られることがわかった。上記下限値は、純水と実質的に不溶性ないし極く僅か可溶性の活性物質を使用する場合に適用され、上記の平均の値は、エタノール又はエタノール／水の混合物と僅かに可溶性の活性物質を使用する場合に適用され、上記上限値は、バインダー溶液を使用する場合、とりわけ、キヤリア粒子と活性物質が凝集に対して比較的敏感でない場合に適用される。
【００１９】
初めに、意図した全液体の１０〜２５重量％、好ましくは１５〜２０重量％の液体を第１キャリア物質を湿らすために使用すると好都合であることがわかった。すなわち、これにより、第１キャリア物質は確実に湿らされるが、溶解現象は表面上極微量に抑えられる。もしそうでなければ、キャリア物質はそれ自身凝集する傾向をもち、均一な分布、すなわち活性物質の個々のキャリア結晶への均一な適用が困難となるからである。
【００２０】
次いで、残りの液体が、残留活性物質と第２キャリア物質を湿らすために用いられる。同様な理由により、多くの場合、キャリア物質の凝集を防止するために、この残りの液体を、活性物質の粒子で既に被覆された第１キャリア物質、および第２キャリア物質添加前に活性物質に遊離粒子に分散させると好都合であることがわかった。次いで、成分の種類と手順に依って、活性物質と同様に被覆された第２キャリア物質の粒子、および／または活性物質とキャリア物質と共に顆粒化された粒子が得られる。
【００２１】
次いで、以下に示すような調合、すなわち、キャリアの１００重量部に対して、遊離−流動性で懸濁可能な顆粒が、かさばった不溶性又は僅かに可溶性の活性物質７０〜８０重量％から得られるという調合をすることができる。
【００２２】
第１の工程において、第１キャリア物質粒子の６０〜８０％が、たとえばバインダー溶液で湿らされる。このバインダー溶液は、糖、糖アルコール、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドンや他のヒドロコロイドから選ばれる少なくとも１つの物質のエタノール溶液又はエタノール／水溶液である。ある場合においては、粒子の望ましくない凝集を防ぐため、バインダー溶液を適用する前に、第１キャリア物質粒子をエタノール、または７０：３０比のエタノール／水混合物で僅かに湿らすことが好ましい。
【００２３】
その後、活性物質の少なくとも一部、好ましくは大部分を加えて、少なくとも一部をキャリア物質の表面上に定着させる。必要に応じて液体の残り、或いは付加的な液体を加え、そして活性物質の残りの粒子を、上記付加したバインダー溶液によって湿らし、活性物質の一部で既に被覆された第１キャリア物質の粒子に、および／または互いに固定させる。第１キャリア物質および／または活性物質の表面が溶解しすぎてしまう場合は、液体の残り、第２キャリア物質の粒子、および／または活性物質の残り部分の添加前あるいは添加中に、混合物を部分的に乾燥させると有利である。
【００２４】
第２の工程において、第２キャリア物質を添加する。本発明の目的のためには、たとえば噴霧乾燥した、噴霧顆粒化又は凝集化した物質、たとえばソルビトール、キシリトールやマンニトールといった糖アルコール、インスタント糖（すなわち、噴霧乾燥されたショ糖）、たとえばマルトデキストリン、可溶性のコーンシロップ固体やデンプン糖（すなわち、乾燥グルコースシロップ）といったさらに加水分解されたデンプン生成物などが、その嵩密度、綿毛様でかさばった構造や良好な表面溶解特性の故に、第２キャリア物質として適している。マルトデキストリンを第２キャリア物質として用いる場合は、粒径分布が、粒径０．４ｍｍ超が２０〜２５％、粒径０．１ｍｍ〜０．４ｍｍが３５〜６５％で、粒径０．１ｍｍ未満が最大で２０〜３５％となるものが好適である。通常、上記のように特定した第２キャリア物質は、適切な嵩密度を有するキャリア物質が得られるのであれば、噴霧乾燥法や噴霧顆粒形成法以外の他のプロセスによっても供給できる。
【００２５】
物質中に既にある水分、あるいは必要に応じて導入した水分のせいで、第２キャリア粒子の表面は一部溶解しており、依然として遊離した活性物質がこの表面上に定着されている。他方では、第２キャリア粒子が、依然として定着されていない活性物質の顆粒形成のための核として働き、これにより、水中に入れられた時、この核がすばやく溶解し、活性物質の粒子が開放され、したがって良好な懸濁が得られる。キャリア物質はまた、複数の工程において導入される。もし、第２キャリア物質がより初期の段階、すなわちバッファーとして作用するアミノ酸がまだ存在しない時に導入された場合、活性物質がキャリア粒子表面上に定着される前にキャリア粒子の凝集が起こってしまう。
【００２６】
たとえば、コンパクトなソルビトールやマンニトールが第１キャリア物質として使用される。そのような糖アルコールの場合、微細粉の部分的溶解による給湿時のキャリアの凝集を防ぐために、過度な微細粉分率は避けねばならない。すなわち、好ましくは、キャリア粒子の最大で５％が０．１ｍｍより小さい。それらは結晶の形態で、あるいは噴霧乾燥された又は顆粒化された原材料として存在する。また、以下のような粒径分布をもつショ糖（サッカロース）もキャリア物質として使用できる：
０．３〜０．５ｍｍのものが０〜６０重量％；
０．１〜０．３ｍｍのものが１０〜８５重量％（主要なふるい分級物）；と
０．１ｍｍ未満のものが０〜１５重量％。
【００２７】
アミノ酸については、以下に示すような粒径分布が適用される：
Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリンのグループにおいては、０．３ｍｍ超が最大で１５重量％、０．１〜０．３ｍｍが７０〜９５重量％、０．１ｍｍ未満が１〜２０重量％である。Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンのグループにおいては、０．３ｍｍ超が最大で５重量％、０．１〜０．３ｍｍが３０〜９０重量％、０．１ｍｍ未満が５〜６０重量％である。Ｌ−リシンアセテートにおいては、０．３ｍｍ超が５〜３０重量％、０．１〜０．３ｍｍが３０〜７０重量％、０．１ｍｍ未満が最大で２５重量％である。
【００２８】
β−カロチンやＤＬ−α−トコフェロールアセテートにおいては、０．３ｍｍ超が最大で１５重量％、０．１〜０．３ｍｍが７０〜９５重量％、０．１ｍｍ未満が最大で３０重量％の粒径分布である。
【００２９】
懸濁を改良するために、たとえばＣａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ又はトリクエン酸ナトリウム・２Ｈ₂Ｏなどの味改良剤および／または懸濁補助剤が用いられる。食べられる有機酸の可溶性アルカリ塩などもキャリア物質として作用する。たとえば、トリクエン酸ナトリウム・２Ｈ₂Ｏを他のキャリア物質と共に、第１キャリア物質として使用することが可能である。また、界面活性剤を使用することもできる。これには、ラウリル硫酸ナトリウムや琥珀酸硫ジオクチルといった陰イオン界面活性剤や、糖エステル、ホスホリピド、ポリソルベート、水素化ひまし油などの界面活性剤が好適である。
【００３０】
味を改良するために、人工甘味料や人工風味料、酸や酸性塩などを許容量あるいは患者に許容できる量だけを、またビタミンなどを調合物に添加することができる。
【００３１】
本発明においては、アスコルビン酸、Ｂ−ビタミン、葉酸、ビオチン、パントテン酸カルシウムなどのビタミン、同様に、トコフェロール、レチノール、コレカルシフェロール（ビタミンＡ、ＤとＥ）などの脂肪可溶性ビタミンと、必要に応じてセレン、クロム、マンガン、モリブデン、亜鉛、鉄や、マグネシウム、カルシウムといったミネラルなどの元素の極微量をアミノ酸などの活性物質と組み合わせることができる。
【００３２】
したがって、少なくとも１つの酸化防止剤および／または活性物質としてのビタミンを、セレン、クロム、マンガン、モリブデン、亜鉛、鉄、および／またはマグネシウム、カルシウムといったミネラルなどの元素の極微量と共に適用することができる。
【００３３】
特定の調合物として、腎臓病患者のためのアミノ酸インスタント調合物がある。この場合、医学上の理由から、調合物組成に対しては特段の注意が払われねばならない。たとえば、１日あたり３回投与されるときの１回分の服用に含まれる糖の量はできる限り少量でなければならず、また、マンニトール又はソルビトールの含有量は１．５ｇを超えてはならず、また、クエン酸、酒石酸やそれらの酸性塩などといった有機酸もできる限り少量でなければならない。燐酸塩を含む賦形剤も、この観点からは望ましくない。
【００３４】
必須アミノ酸、すなわちＬ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−チロシン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−ロイシンやＬ−リシンなどが１回分の服用あたりに対応する量だけ存在する必要がある。さらなるアミノ酸、たとえばＬ−ヒスチジン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニンやアスパラギン酸アルギニンなどを添加すると好都合である。１日あたり３回を超える薬用量が必要な場合は、１回分の服用あたり、たとえば、Ｌ−ロイシン４５０ｍｇ、Ｌ−バリン３７５ｍｇ、Ｌ−イソロイシン３００ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン３２５ｍｇ、Ｌ−チロシン３７５ｍｇ、Ｌ−トリプトファン１２５ｍｇ、Ｌ−トレオニン３２５ｍｇ、Ｌ−メチオニン４０ｍｇ、Ｌ−フェニルアラニン３５０ｍｇ、およびＬ−リシンアセテート４８０ｍｇが好都合であることがわかった。
【００３５】
本発明の上記服用量を含むインスタント顆粒は、５０〜１００ｍＬの水中に容易に懸濁させることができ、甘味料や風味料を同時に用いることで、快適に飲用することができる。腎臓病患者は液体摂取量が限られているので、ごく少量の溶液中、すなわち１回分の服用あたり１００ｍＬを超えない量の水中にて良好に懸濁できるインスタント製品を開発する必要があった。本発明による調合物は５０ｍＬの水中にても懸濁可能であるが、これより多量の水中において懸濁の安定性はより優れるので、７５ｍＬの水に溶解させることを推奨する。
【００３６】
水の量の関数としての懸濁の安定性を評価する目的で、単位時間あたりどれくらいの量のアミノ酸が定着するかを測定する実験を行った。以下に示す実施例１にしたがって、各生成物の１ポーチ分を５０，７５，１００ｍＬの水の中に入れた。２０秒間攪拌し、沈殿物を１〜１５分後に測定した。使用した容器は、直径２５ｍｍの１００ｍＬ容積のメスシリンダーであった。実験結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】

【００３８】
表２より、懸濁は非常に安定であり、水５０ｍＬの場合と水７５ｍＬの場合を比較して、両者にあまり差がないことがわかる。水１００ｍＬの場合は、それらよりも僅かに良好な結果を示している。生成物をガラス容器中の水５０ｍＬと水１００ｍＬ中にて攪拌した場合は、１分後に少しばかりの沈殿物が形成されるが、２０〜２５分後においても、この沈殿物の量は特段増えることはなく、懸濁がわずかに薄片状になっただけであった。
【００３９】
技術的観点から、また味という点から、上記利点は、本発明の調合物とその調製方法のみによって達成されるものである。本発明の構成は以下のようなものである。すなわち、一方で上記した好ましい多量の活性物質によって、他方で特に容易にまた速やかに溶解するキャリア物質、たとえば噴霧乾燥または噴霧顆粒形成されたソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、インスタント糖やグルコースシロップなどによって、２段階で進めることが必要である。状況に応じて、更なる量の活性物質が適用される場合は、エタノール又はエタノール／水の混合物に基づく第２のバインダー溶液を使用すると好都合である。
【００４０】
活性物質適用のためのできるだけ広い表面を与えるために、また、他方で、表面をよく湿らさせ、表面の一部を溶解させて、アミノ酸の大部分がキャリア表面に適用されるようにするために、キャリア物質の凝集を防止できるように、調合物の組成や調製方法を選ぶことが必要である。このことは、成分を選択することによって、また本発明による組成によって、達成できる。
【００４１】
ショ糖を含む調合物における酸成分は、キャリア物質と混合されないし、また、糖の転化を防止するために、すなわち転化された糖の大きな付着力によるキャリア物質との間の望ましくない付着を防止するために湿っていない。したがって、最終の乾燥前までは、すなわち、ごくわずかの水分と顆粒の付着力が存在している時までは、酸性の成分や可溶性のリシンアセテートは添加されない。これによって、より安定な生成物（製品）を得ることができる。
【００４２】
発明を実施するための最良の形態
（実施例１）
微細なマンニトール顆粒９３０ｇと、微細な結晶質の糖８２３ｇと、塩化ナトリウム１８ｇとを、必要に応じて人工甘味料と共に混合容器、好ましくは真空容器に入れ、混合しながら６０℃に加熱した。その後、真空を用いて、９６％エタノール２２ｍＬを吸引し、上記物質中に分散させた。９６％エタノール５．５ｍＬ、水５．５ｍＬ、糖６ｇとクエン酸０．４ｇからなる溶液を吸引し、分散させた。次いで、所望のアミノ酸混合物１９６５ｇを加えた。
【００４３】
その後、水１３３ｍＬと糖７１ｇとクエン酸４．４ｇとを含む上記と同じ溶液１８０ｍＬ（＝２０８．４ｇ）を、好ましくは真空を用いて吸引して、溶液を分散させ、次いでマルトデキストリン９００ｇを入れて混合した。物質中に存在する水分のせいでこのマルトデキストリンは表面上溶解し、活性物質の遊離粒子同士を結合させた。次いで、エタノール１３５ｍＬと登録商標Epikuron（ホスホリピド）２１ｇからなる１６０ｍＬの溶液を吸引し、物質中に分散させた。最後に、クエン酸／酒石酸混合物２４６ｇと、必要に応じて、たとえば粗粒で可溶性のたとえばＬ−リシンアセテートといったアミノ酸２８８ｇと、米デンプン３０ｇと、レモンフレーバー４８ｇとを導入した。最終的な乾燥の後、顆粒を１．２ｍｍのふるいにかけた。
【００４４】
この実験の結果、８．９４ｇの１回の服用あたり３．７５ｇのアミノ酸を含むインスタント顆粒が得られ、この顆粒は７５ｍＬの水の中で容易に懸濁でき、良好な味がした。
【００４５】
上記のような１回分の服用（１ポーチ、すなわち１サッシェの内容物）の試料を、１７℃の水７５ｍＬ中で３０秒攪拌して、その後、懸濁した粒子の粒径を測定した。この懸濁した粒子の粒径分布は、０．３ｍｍ未満のものが８０〜１００重量％、０．０９ｍｍ未満のものが４０〜６０重量％、０．０１ｍｍ未満のものが５〜２０重量％であった。
【００４６】
（実施例２：糖を含まない調合物）
微細なマンニトール顆粒１７５０ｇと、塩化ナトリウム１８ｇとを、必要に応じて人工甘味料と共に混合容器、好ましくは真空容器に入れ、混合しながら６０℃に加熱した。その後、真空を用いて、水２７ｍＬ、ソルビトール１８ｇ、クエン酸１．１ｇからなる溶液４０ｍＬを吸引し、分散させ、次いで、所望のアミノ酸混合物１９６５ｇを加えた。
【００４７】
その後、上記と同じ溶液（水１４５ｍＬとソルビトール９８ｇとクエン酸５．４ｇとを含む溶液）２２０ｍＬを、好ましくは真空を用いて吸引して、溶液を分散させ、次いで、噴霧乾燥したソルビトール８００ｇを入れて混合した。物質中に存在している水分によって、ソルビトールはは表面上溶解し、活性物質の遊離粒子同士を結合させた。次いで、エタノール１３０ｍＬと登録商標Epikuron（ホスホリピド）２１ｇからなる１６０ｍＬの溶液を吸引し、物質中に分散させた。最後に、クエン酸／酒石酸混合物２４５ｇと、必要に応じて、たとえば粗粒で可溶性のたとえばリシンアセテートといったアミノ酸２８８ｇと、レモンフレーバー４８ｇとを導入した。最終的な乾燥の後、顆粒を１．２ｍｍのふるいにかけた。
【００４８】
この実験の結果、８．８５ｇの１回の服用あたり３．７５ｇのアミノ酸を含み、かつ糖を含まないインスタント顆粒が得られ、この顆粒は７５ｍＬの水の中で容易に懸濁でき、良好な味がした。
【００４９】
上記実施例１と実施例２のアミノ酸生成物は、水中に懸濁させて投与することができるのは勿論であるが、この他にも、ソフトドリンクやオレンジジュースに攪拌させて、また、乳製品に添加して投与することもできる。それら投与によって、本生成物は、風味料や甘味料なしで、ミルクやミルク飲料など様々なドリンクに添加することができる。
【００５０】
（実施例３：酸化防止剤）
微細なショ糖顆粒５００重量部と、噴霧乾燥マンニトール８６６重量部とサッカリン１２重量部とを、混合しながら６０℃に加熱した。これらのキャリア物質を水３０ｍＬで湿らせた。次いで、５０％ビタミンＥ乾燥粉末１０００重量部と１０％ベータ−カロチン（嵩密度７０ｇ／１００ｍＬ）１２０重量部とからなる活性物質を導入した。生成物を乾燥させ、クエン酸１００重量部、ビタミンＣが１５０重量部、炭酸ナトリウム２５重量部、および所望量のフレーバーからなる顆粒と混合した。
【００５１】
最終的に得られた生成物は、活性物質６５重量部とキャリア１００重量部とからなり、快適な味をもち、水中で容易に懸濁可能な調合物であった。
【００５２】
単なる活性物質の混合物、あるいは賦形剤を含んだ活性物質だけでは、満足な結果が得られなかった。これは、一方では、１回の服用あたりの活性物質の必要とされる含有量均一性が達成できなかったからであり、他方では、生成物が十分な流動性を有しておらず、したがって、１回の服用分のポーチ中に充填することができなかったという理由による。そのうえ、アミノ酸は水中において容易には懸濁せず、凝集して液面上に滞留する。
【００５３】
したがって、上記のような問題を解消するために、また、患者の要求分量に応じて容易に計量されて、活性物質の一様な投与を可能とするために、顆粒形成が必須である。
【００５４】
たとえば、仮に上記実施例１の各成分を単に混合した場合、この混合物の嵩密度は５５ｇ／１００ｍＬとなり、流動性を有しない。これとは対照的に、本発明にしたがって調製された顆粒化生成物は６〜７０ｇ／１００ｍＬの嵩密度を有しており、従来の調合物充填ラインにおいて、良好にかつ一様に計量され得る。
【００５５】
（実施例４）
クエン酸三ナトリウム二水和物４５７ｇと、遊離の流動性の糖１１７０ｇと、燐酸カルシウム一水和物９０ｇと、塩化ナトリウム５０ｇと、必要に応じて人工甘味料とを混合容器、好ましくは真空容器に入れ、混合しながら６０℃に加熱した。その後、真空を用いて、水１２５ｍＬ、糖８０ｇ、クエン酸５ｇからなる溶液１８２ｍＬ（＝２１０ｇ）を吸引し、分散させ、次いで、Ｌ−ロイシン８００ｇ、Ｌ−バリン４００ｇ、Ｌ−イソロイシン４００ｇを添加した。
【００５６】
次いで、噴霧乾燥されたマルトデキストリン８５０ｇを入れて混合した。物質中に存在する水分により、このマルトデキストリンは一部溶解し、露出した活性物質粒子同士を結合させた。次いで、エタノール１８５ｍＬとEpikuron（ホスホリピド）２５ｇとからなる溶液２２５ｍＬを吸引し、物質中に分散させた。最後に、クエン酸９５０ｇ、必要に応じて、たとえばアスパラギン酸アルギニンなどの可溶性アミノ酸９００ｇ、米デンプン５０ｇ、３３％ビタミンＢ６を４．２ｇ、レモンフレーバー５０ｇを導入した。最終乾燥の後、顆粒を１．２ｍｍのふるいにかけた。
【００５７】
以上の手順によって、一回の服用６．３４ｇあたり、アミノ酸２．５ｇを含むインスタント顆粒が得られ、この顆粒は７５ｍＬの水中で容易に懸濁し、かつ良好な味を有していた。
【００５８】
（実施例５：異なるキャリア物質の溶解時間）
試験条件：各キャリア物質１０ｇを、４００ｍＬ容積のビーカー中の１７℃の水１００ｍＬに添加し、電磁攪拌機を用いて５００ｒｐｍで攪拌した。溶解を目視で観察した。それぞれの溶解時間を表３に示す。
【００５９】
【表３】

【００６０】
（比較例１：アミノ酸のみの顆粒形成）
アミノ酸の混合物１９６５ｇを調製し、これを混合しながら６０℃に加熱した。その後、水１３３ｍＬ、ショ糖８９ｇ、クエン酸９．６ｇからなる溶液２００ｍＬを添加して、攪拌しながら分散させた。最後に、顆粒を乾燥させた。
【００６１】
水中に顆粒を入れた時、上記溶液量では殆ど顆粒形成ができずに、大部分のアミノ酸が水面やグラス表面に残留してしまい、実質的にアミノ酸の懸濁は得られないことがわかった。
【００６２】
（比較例１ａ）
溶液の量を２倍、すなわち４００ｍＬに増やして、上記比較例１と同様の実験を行った。
実験結果：アミノ酸の顆粒を均一に形成することができなかった。水中に入れた時、一部が水面とグラスの縁に残留し、一部が底に沈み、一部が非常に粗い集合体となって水中に浮かび、この浮かんだ集合体の一部は水面に移動し、他の部分は底に沈んだ。すなわち、均一な懸濁は得られなかった。
【００６３】
上記結果に基づいて、実施例１記載のEpikuron溶液（エタノール１５０ｍＬとEpikuron（ホスホリピド）２１ｇ）を顆粒に適用した。水中に入れた時、Epikuronなしの実験の場合と類似の状況になったが、粒子を含んだ懸濁が−それらのうち或るものは粗かったが−得られた。そして、アミノ酸の羊毛のような凝集はなかった。したがって、懸濁挙動に対する懸濁助剤の有利な効果は明らかである。
【００６４】
（比較例２：キャリアとアミノ酸を共に顆粒化した場合）
マンニトール顆粒９３０ｇ、微細な結晶質の糖７９３ｇ、塩化ナトリウム１８ｇ、マルトデキストリン９００ｇ、必要に応じて人工甘味料、所望のアミノ酸混合物１９６５ｇ、クエン酸／酒石酸混合物２４５ｇ、必要に応じて、たとえばリシンアセテートなどの粗粒で可溶性のアミノ酸２８８ｇを混合容器、好ましくは真空容器に入れ、混合しながら６０℃に加熱した。
【００６５】
その後、水２８８ｍＬ、ショ糖１５３．６ｇ、クエン酸９．６ｇからなる溶液４００ｍＬを、好ましくは真空を用いて吸引し、分散させた。最終乾燥の後、顆粒を１．２ｍｍのふるいにかけた。
実験結果：上記比較例１ａと類似の結果であったが、アミノ酸の一部が懸濁した。
【００６６】
（比較例２ａ）
エタノール１５０ｍＬとEpikuron２１ｇからなる溶液を用いて、上記比較例２と同様の実験を行った。
【００６７】
水中に入れた時と２０秒間攪拌した後において、アミノ酸の泡の層が水面に形成され、一部が底に沈み、アミノ酸の一部が懸濁し、粗い粒子が懸濁物中に観察された。
【００６８】
沈殿速度も測定したが、アミノ酸の一部が水面に残留したので、粒子が異なる構造をもつ故に、沈殿量は有益な情報とはならなかった。
【００６９】
単位時間あたりどれくらいの量のアミノ酸が定着するかを測定する実験を行った。各生成物の１ポーチ分を５０，７５，１００ｍＬの水に入れて、２０秒間攪拌し、１〜１５分後に沈殿を測定した。使用した容器は、直径２５ｍｍの１００ｍＬ容積のメスシリンダーであった。実験結果を表４に示す。
【００７０】
【表４】

Claims

少なくとも２つの相異なる可溶性キャリア物質の粒子の表面が、少なくとも１つの活性物質を含む少なくとも１つの層で被覆されている、インスタント顆粒形態の医薬調合物であって、
第１のキャリア物質が、５８〜１００ｇ／１００ｍＬの嵩密度を有するキャリア物質から選ばれ、かつ前記第１のキャリア物質が、全キャリア物質の５０〜８０重量％を構成し、
第２のキャリア物質が、３０〜５５ｇ／１００ｍＬの嵩密度を有するキャリア物質から選ばれ、
キャリア物質１００重量部あたり、前記活性物質が全部で５０〜１２０重量部存在する
ことを特徴とする医薬調合物。
キャリア物質１００重量部あたり、前記活性物質が全部で６０〜１００重量部存在する
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬調合物。
前記第１のキャリア物質が、糖アルコール、ショ糖、水素化マルトース、ラクトース、食べられる有機酸の可溶性アルカリ塩からなる群から選ばれ、前記第２のキャリア物質が、糖アルコール、加水分解されたデンプン生成物、噴霧乾燥されたショ糖からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬調合物。
前記第１のキャリア物質としての前記糖アルコールが、ソルビトール、マンニトールからなる群から選ばれ、前記第２のキャリア物質としての前記糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、キシリトールからなる群から選ばれ、前記加水分解されたデンプン生成物がマルトデキストリン、可溶性コーンシロップ固体、乾燥グルコースシロップを含むデンプン糖からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の医薬調合物。
Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリンからなる群から選ばれる１つの活性物質又は全活性物質の粒径分布は、０．３ｍｍ超が最大１５重量％、０．１〜０．３ｍｍが７０〜９５重量％、０．１ｍｍ未満が１〜２０重量％であることを特徴とする請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンからなる群から選ばれる１つの活性物質又は全活性物質の粒径分布は、０．３ｍｍ超が最大５重量％、０．１〜０．３ｍｍが３０〜９０重量％、０．１ｍｍ未満が５〜６０重量％であることを特徴とする請求項１〜５のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
Ｌ−リシンアセテートの粒径分布は、０．３ｍｍ超が５〜３０重量％、０．１〜０．３ｍｍが３０〜７０重量％、０．１ｍｍ未満が最大２５重量％であることを特徴とする請求項１〜６のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
７５ｍＬの水中に懸濁させた前記医薬調合物８〜９ｇからなる１回分の服用量において、該医薬調合物の少なくとも８０重量％相当分が１０分間懸濁を維持することを特徴とする請求項１〜７のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
少なくとも１つのアミノ酸、すなわちＬ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−チロシン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン又はその塩、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニン、アスパラギン酸アルギニン、又はそれらの混合物が活性物質として存在していることを特徴とする請求項１〜８のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
１サッシェ中に、
１８００〜２７００ｍｇのＬ−バリン、
７５０〜１２００ｍｇのＬ−イソロイシン、
１０００〜１５００ｍｇのＬ−チロシン、
８００〜１３００ｍｇのＬ−トレオニン、
１２００〜１８００ｍｇのＬ−メチオニン、
８００〜１５００ｍｇのＬ−リシン、
からなる混合物が、１日あたり１〜３回分の服用量中に含まれる
ことを特徴とする請求項９に記載の医薬調合物。
前記医薬調合物が、１２００〜１８００ｍｇのＬ−ロイシンと、６００〜１２００ｍｇのＬ−ヒスチジンと、３００〜５００ｍｇのＬ−トリプトファンと、９００〜１４００ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、のアミノ酸のうちの少なくとも１つをさらに含んでいることを特徴とする請求項１０に記載の医薬調合物。
前記１サッシェの医薬調合物を１７℃の水７５ｍＬ中で３０秒間攪拌した後の懸濁粒子の粒径分布が、粒径が０．３ｍｍ未満が８０〜９０重量％、０．０９ｍｍ未満が４０〜６０重量％、０．０１ｍｍ未満が５〜２０重量％であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の医薬調合物。
食べられる有機酸、食べられる有機酸の少なくとも１つの塩、界面活性剤、乳化剤、甘味料、フレーバー、Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）２・Ｈ₂Ｏ又はトリクエン酸ナトリウムを含む味隠蔽化合物、糖エステル、ホスホリピド、ポリソルベート又は水素化ひまし油を含む懸濁補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム又は琥珀酸硫ジオクチルを含む陰イオン界面活性剤のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
酸化防止剤と、Ｂ−ビタミン、葉酸、ビオチン、パントテン酸カルシウムを含むビタミンと、レチノール、コレカルシフェロール（ビタミンＡ、ＤとＥ）を含む脂肪可溶性ビタミンと、セレン、クロム、マンガン、モリブデン、亜鉛、鉄のうちの少なくとも一つを含む極微量の元素と、ミネラルと、からなる群から選ばれる少なくとも１つの成分が活性物質として存在することを特徴とする請求項１〜１３のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
β−カロチン、アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールアセテートからなる群から選ばれる少なくとも１つの酸化防止剤が存在することを特徴とする請求項１４に記載の医薬調合物。
少なくとも１つの酸化防止剤と共に、前記極微量の元素及び／又はマグネシウム、カルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１つのミネラルが存在することを特徴とする請求項１５に記載の医薬調合物。
水、エタノール、エタノール／水の混合物、バインダー溶液からなる群から選ばれる少なくとも１つの液体又はそれらの混合物の全量の少なくとも一部で第１のキャリア物質の粒子を湿らせ、その後、（１）顆粒状又は粉末状の活性物質の少なくとも一部、（２）前記液体の残部、及び（３）第２のキャリア物質の粒子を順々に添加した後に乾燥させ、最後に、粉砕及び／又はふるいにかけて所望の粒径サイズを有する顆粒を得る、医薬調合物を調整する調整方法であって、
前記（１）〜（３）の添加工程のうちの少なくとも１つの工程及び前記乾燥工程が真空混合機の中で行われる
ことを特徴とする請求項１〜１６のうちいずれか１項に記載の医薬調合物を調製する調製方法。
前記（３）の工程の後に（４）活性物質の残部を添加して乾燥させ、その後、粉砕及び／又はふるいにかけて所望の粒径サイズを有する顆粒を得ることを特徴とする請求項１７に記載の医薬調合物を調製する調製方法。
前記液体が、キャリア物質と活性物質の全重量の１〜１０重量％に相当する量用いられることを特徴とする請求項１７又は１８に記載の調製方法。
前記工程（２）乃至（４）の前、又は前記工程（２）乃至（４）中に、調製中の調合物を一部乾燥することを特徴とする請求項１７〜１９のうち何れか１項に記載の調製方法。
第１のキャリア物質の少なくとも８０重量％からなる全キャリア物質の６０〜８０重量％が、前記液体の１０〜２５重量％で湿らされ、その後、（１）全キャリア物質１００重量部あたり、５０〜１２０重量部の量の１つ又は２つ以上の活性物質、（２）前記液体の残部、（３）キャリア物質の残部、（４）活性物質の残部が順々に添加されることを特徴とする請求項１７〜２０のうちいずれか１項に記載の調製方法。
前記（１）の添加工程において、全キャリア物質１００重量部あたり６０〜１００重量部の量の１以上の活性物質を添加することを特徴とする請求項２１に記載の調製方法。
水、エタノール、エタノール／水の混合物又はバインダー水溶液からなる群から選ばれる液体の全量の少なくとも一部で第１のキャリア物質の粒子を湿らせ、その後、（１）顆粒状又は粉末状の活性物質の少なくとも一部、（２）前記液体の残部、（３）第２のキャリア物質の粒子、を順々に添加し、その後、このようにして得られた混合物を一部だけ乾燥し、次いで、食べられる有機酸、食べられる有機酸の塩の少なくとも１つ、界面活性剤、乳化剤、甘味料、フレーバー又は風味料、懸濁補助剤、更なる活性物質、のうち少なくとも１つを添加して乾燥させ、最後に、粉砕及び／又はふるいにかけて所望の粒径サイズを有する顆粒とされることを特徴とする請求項１〜１６のうちいずれか１項に記載の医薬調合物を調製する調製方法。
前記（３）の工程の後に界面活性剤を添加した後、得られた混合物を一部だけ乾燥し、
前記界面活性剤及び／又は懸濁補助剤が、糖エステル、ホスホリピド、ポリソルベート、水素化ひまし油、及び陰イオン界面活性剤からなる群から選ばれる
ことを特徴とする請求項２３に記載の調製方法。
前記更なる活性物質が、Ｌ−リシン及び／又はアスパラギン酸アルギニンを含むことを特徴とする請求項２３又は２４に記載の調製方法。
少なくとも１つの前記工程が、少なくとも１回は繰り返されることを特徴とする請求項１７〜２５のうちいずれか１項に記載の調製方法。