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JP5001150B2 - 脊髄性筋萎縮症のための２，４−ジアミノキナゾリン - Google Patents
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JP5001150B2 - 脊髄性筋萎縮症のための２，４−ジアミノキナゾリン - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy；ＳＭＡ）を治療するのに有用な２，４−ジアミノキナゾリンの一属に関する。
発明の背景
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、完全長の運動神経細胞生存（survival motor neuron）（ＳＭＮ）タンパク質の欠失により引き起こされる、現在治療不可能な常染色体性劣性遺伝病である。その症状は、脊髄前角にある運動ニューロンの進行性変性の結果であり、随意筋の脱力（weakness）と萎縮（wasting）に帰着する。
Ｉ型（急性型）ＳＭＡは、ヴェルドニッヒ・ホフマン病（Werdnig-Hoffmann Disease）ともいう。Ｉ型ＳＭＡは、出生前又は生後数ヶ月以内に明らかである。妊娠の最終数ヶ月において胎児運動減少が存在することもある。肋間筋及び副呼吸筋に全般的脱力が存在する。胸部はくぼんでいるように見えることもある。諸症状は、四肢及び体幹の筋肉虚弱（floppiness）、腕及び脚の弱々しい動き、嚥下困難及び摂食困難、並びに呼吸障害を含む。病気に冒された小児は座ることも立つこともなく、通常２歳前に死亡する。
ＩＩ型（慢性型）ＳＭＡは、通常１５ヶ月までに診断される。小児は、呼吸問題、筋肉虚弱な（floppy）四肢、深部腱反射の減弱又は消失、及び腕、脚、若しくは舌の筋肉の痙攣を有することがある。これらの小児は、座ることを身につけることはできるが、立つことや歩くことはできない。平均余命は様々である。摂食及び嚥下の問題は通常ＩＩ型に特徴的ではないが、若干の患者では栄養チューブが必要となることがある。舌の線維束性攣縮はＩＩ型の小児に見られることは少ないが、広げた手指の微小振戦は一般的である。
ＩＩＩ型（軽症型）ＳＭＡは、しばしばクーゲルベルク・ヴェランダー病（Kugelberg-Welander）又は若年型脊髄性筋萎縮症というが、通常２〜１７歳に診断される。諸症状は、歩き方の異常；走行困難、階段登行困難、又は椅子からの起立困難；及び手指の軽度振戦を含む。ＩＩＩ型を有する患者は、独りで立つことができ、歩くことができる；舌の線維束性攣縮はめったに見られない。Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型は、時間が経てば進行し、患者の病態の悪化を伴う。
ＩＶ型（成人発症型）は典型的に３５歳のあとに発症する。成人ＳＭＡは、潜行性発症と極緩徐進行性により特徴付けられる。ＩＶ型では延髄性の筋肉が冒されることはまれである。ＩＶ型ＳＭＡがＩ〜ＩＩＩ型の形態と病因学的に関連していることは明らかでない。ケネディ症候群（Kennedy's Syndrome）又は球脊髄性筋萎縮症（Bulbo-Spinal Muscular Atrophy）として知られている、第２の型の成人発症Ｘ連鎖性（Adult Onset X-Linked）ＳＭＡがある。それは男性にのみ発生し、他の形態のＳＭＡと異なり、アンドロゲン受容体の部分に対してコードする遺伝子における変異と関連する。顔面筋と舌筋が著しく冒される。成人発症疾患の経過は可変性であるが、一般に経過は緩徐進行性又は非進行性の傾向がある。
Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ型ＳＭＡは、正常にはＳＭＮというタンパク質を産生する運動神経細胞生存（survival motor neuron）（ＳＭＮ１）遺伝子というＤＮＡの一部の変異によって引き起こされる。遺伝子変異のため、ＳＭＡを有する人々はＳＭＮタンパク質を少ししかつくらず、それが運動ニューロンの喪失に帰着する。ＳＭＡの諸症状はＳＭＮタンパク質の濃度を増加することにより改良できる。普通は、ＳＭＮ１遺伝子がサバイバルオブモーターニューロン１（Survival of Motor Neuron 1）というタンパク質をつくる指令を与える。ＳＭＮ１タンパク質は、プレｍＲＮＡのプロセッシングに必要な細胞機構を構築するのに役立つ。脊髄性筋萎縮症を有する個人の９０％を超える者は、ＳＭＮ１遺伝子の両コピーの一部又は全てを欠いている。この病態を有する人々のうちの少数の割合の者は、ＳＭＮ１遺伝子の一方のコピーを欠いており、残りのコピーに小型の変異を有している。約３０の異なる変異が確認されている。これらの変異のうち最も高頻度のものは、ＳＭＮ１タンパク質の２７２の位置でアミノ酸チロシンをシステインで置換している。別の変異は異なる位置でアミノ酸を置換しているか又は異常に短いタンパク質を産生する。これらの欠失又は変化した遺伝子の結果として、細胞は機能的なＳＭＮ１タンパク質不足となる。なぜ運動ニューロンがこのタンパク質不足により特に損傷を受けやすいのかは不明なままである。運動ニューロンからのＳＭＮ１タンパク質の喪失は、これらの神経細胞の変性に帰着し、脊髄性筋萎縮症の諸徴候及び諸症状につながる。
脊髄性筋萎縮症のいくつかの場合において、特に比較的軽症の場合において、ＳＭＮ１遺伝子はＳＭＮ２というほとんど同一の遺伝子により置き換えられる。典型的に脊髄性筋萎縮症に罹患していない人々はＳＭＮ２遺伝子の２つのコピーを持っている。しかしながら、病気にかかった個体のうちの幾人かの者において、ＳＭＮ２遺伝子がＳＭＮ１遺伝子に置き変わり、結果として、ＳＭＮ２遺伝子の数は２から３以上まで増加する（そしてＳＭＮ１遺伝子の数は減少する）。限定方式で、余分のＳＭＮ２遺伝子は運動ニューロンの生存に必要なタンパク質に取って代わるのを助けることができる。一般に、ＳＭＮ２遺伝子のコピーを３個以上有して病気にかかった個体においては、諸症状は比較的軽度であり、発症年齢が遅い。ＳＭＮ２遺伝子はサバイバルオブモーターニューロン２（survival of motor neuron 2）というタンパク質をつくる指令を与える。このタンパク質は４つの異なる型でつくられるが、イソ型ｄのみが完全サイズで機能性であり、ＳＭＮ１タンパク質と同一であるように見える。他のイソ型（ａ、ｂ、及びｃ）はそれより小さく十分に機能性でないことがある。ＳＭＮ２遺伝子によりつくられる少量のタンパク質だけがイソ型ｄのようである。脊髄性筋萎縮症を有する（機能性のＳＭＮ１遺伝子を欠いている）個体の中で、ＳＭＮ２遺伝子の追加的コピーは障害の経過を修正することができる。限定方式で、余分のＳＭＮ２遺伝子は運動ニューロンの生存に必要なタンパク質に取って代わるのを助けることができる。しかしながら、それでもなお脊髄性筋萎縮症が発生する。なぜなら、ＳＭＮ２遺伝子によって産生するタンパク質の大多数はイソ型ａ、ｂ、及びｃであり、ＳＭＮ１タンパク質よりも小さくＳＭＮ１遺伝子の喪失を十分に埋め合わせることができないからである。Ｃａｒｔｅｇｎｉ ａｎｄ Ｋｒａｉｎｅｒによる最近の論文[Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０，３７７−３８４（２００２）]が示唆するのは、ほとんど同一の遺伝子ＳＭＮ２がＳＭＡに対抗して十分に保護を与えることができなかったことの分子的基礎は、スプライシング因子ＳＦ２／ＡＳＦによるエクソンのスプライシングエンハンサーの非効率的な認識から生じるということである。たとえそうであっても、ＳＭＮ２遺伝子の３個以上のコピーから生じる少量の完全サイズのタンパク質は、ＩＩ型及びＩＩＩ型の脊髄性筋萎縮症に見られるように、発症を遅延させ、諸症状をより軽度にすることができる。
脊髄性筋萎縮症のための医薬的治療に関する最初の研究のひとつは、培養細胞において、バルプロ酸がＳＭＮ２遺伝子によって産生される正常タンパク質の産生を増加させることを実証している。予備的ながら、これらの研究[Ｂｒｉｔｃｈａ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１２，２４８１−２４８９（２００３）；Ｓｕｍｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５４，６４７−６５４（２００３）］は、バルプロ酸又は関連薬物がＳＭＡの進行を止めるか又は逆転することができることを示唆している。この研究は、Ｉ型ＳＭＡの患者から取り出した培養細胞を用いて、遺伝子活性の用量依存的増加を実証し、機能性ＳＭＮタンパク質の産生を３０〜５０％増加すること示した。残念ながら、バルプロ酸を用いる治療は、特に２歳未満の小児において肝臓毒性を引き起こす可能性があり、薬物の安全用量ではこの疾患の諸症状を低下させるに十分なほどにＳＭＮタンパク質の量を増加させることができない。しかしながら、バルプロ酸はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤として知られている薬物の種類に属しており、当業者は別のＨＤＡＣ阻害剤がＳＭＡ治療に有用であると考えている。例えば、他の２つのＨＤＡＣ阻害剤、酪酸ナトリウム及びフェニル酪酸ナトリウムもまた、ＳＭＮ発現を増加することが示された［Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ，９８，９８０８−９８１３（２００１）；Ａｎｄｒｅａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１２，５９−６５］。米国立神経疾患・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke；ＮＩＮＤＳ）は現在、この仮説を指示する研究に着手しつつある。
バルプロ酸の副作用のないＳＭＮ２を促進する化合物を取得することは有用であろう。更に、全ＳＭＮ１タンパク質を増加させるか、若しくはスプライシングを変え、完全長タンパク質に有利なようにΔ７ＳＭＮ転写物に対する完全長比率の増加を提供するか、又はその両方をする化合物を取得することは有用であろう。
発明の要約
ある種の２，４−ジアミノキナゾリンがＳＭＡ治療に有用であることが分かった。
一つの観点において、本発明は、一般式Ｉ〜ＩＩＩ：
Figure 0005001150
 （式中、Ｌ１は、実験式ＣｐＨｑＮｒＯｓＳｔの結合又はリンカーであり、
ｐは２〜２０であり；
ｑは０〜４０であり；
ｒは０〜３であり；
ｓは０〜６であり；
ｔは０〜２であり；
Ｒ１は、シクロアルキル基、アリール基、縮合シクロアルキルアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換された縮合シクロアルキルアリール基、置換されたヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；
Ｇ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−及び−ＯＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル基、アリール基、縮合シクロアルキルアリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基；置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換された縮合シクロアルキルアリール基、置換されたヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基からなる群から選択されるが、但しＧが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２はフェニル基又は置換されたフェニル基以外のものであり；
Ｒ６は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｑは、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ６〜Ｃ２０炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基；置換されたＣ６〜Ｃ２０炭化水素基、置換されたヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基；並びに−ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ２（式中、Ａｒはフェニル基又は置換されたフェニル基である）からなる群から選択されるが、但しＧ１が−Ｏ−又は−Ｓ−であるとき、Ｑは４−クロロフェニル基以外のものである）
を有する新規な２，４−ジアミノキナゾリン化合物に関する。
本発明はまた、薬学的に許容可能なその塩（任意の立体異性型又は互変異性型においても）、又は任意の割合にある任意の前記化合物の混合物をも含む。
第２の観点において、本発明は、一般式ＩＶ：
Figure 0005001150
 （式中、Ｇ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−からなる群から選択され；及び
Ｒ１２は、Ｃ７〜Ｃ１０多環式炭化水素基、置換されたＣ７〜Ｃ１０多環式炭化水素基からなる群から選択される、及び
Figure 0005001150
 （式中、波線は結合点を示し；及び
シクロペンチル環にある１つ以上の炭素原子は、場合により、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択されるヘテロ原子により置き換えられ；及び
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、シアノ基、ホルミル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシド基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン基、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基からなる群から選択されるが、但しＲ３、Ｒ４、及びＲ５のうち少なくとも１つは水素原子以外のものである）
からなる群から選択される）
を有する化合物；及び薬学的に許容可能なその塩（任意の立体異性型又は互変異性型においても）、並びに任意の割合にある任意の前記化合物の混合物に関する。これらの化合物はまた、ＳＭＡの治療に有用である。
第３の観点において、本発明は、一般式ＶＩ：
Figure 0005001150
 （式中、Ｌは、実験式ＣｐＨｑＮｒＯｓＳｔのリンカーであり、
ｐは０〜２０であり；
ｑは０〜４０であり；
ｒは０〜３であり；
ｓは０〜６であり；
ｔは０〜２であり；及び
Ｒは、シクロアルキル基、アリール基、縮合シクロアルキルアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基及びＣ３〜Ｃ１０オキサアルキル基；置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換された縮合シクロアルキルアリール基、置換されたヘテロシクリル基、置換されたヘテロアリール基、置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキル基、及び置換されたＣ３〜Ｃ１０オキサアルキル基からなる群から選択され；及び
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯ（アルキル）、及びアシル基から独立に選択されるが、但しＲ１０及びＲ１１のうち少なくとも１つはＨでない）
を有する２，４−ジアミノキナゾリン化合物；及び薬学的に許容可能なその塩（任意の立体異性型又は互変異性型においても）、並びに任意の割合にある任意の前記化合物の混合物に関する。
第４の観点において、本発明は、患者に治療的有効量の一般式Ｉ〜ＩＶ又はＶＩで表される２，４−ジアミノキナゾリン化合物を投与することによりＳＭＡを治療する方法に関する。
第５の観点において、本発明はまた、治療的有効量の一般式Ｖ：
Figure 0005001150
 （式中、
Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるか、又はＲ７及びＲ８が結合する窒素原子と一緒になって単環式のものであるか若しくは二環式環系の一部である３〜８員環を形成する）
で表される２，４−ジアミノキナゾリン化合物；及び薬学的に許容可能なその塩（任意の立体異性型又は互変異性型においても）、並びに任意の割合にある任意の前記化合物の混合物を患者に投与することによりＳＭＡを治療する方法に関する。
第６の観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及びＳＭＡ治療に有用な一般式Ｉ〜ＩＶ又はＶＩで表される化合物を含有する医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
上に要約したように、本発明は、ＳＭＡの治療に有用な、一般式Ｉ〜ＩＶ及びＶＩを有する新規な２，４−ジアミノキナゾリン化合物に関する。
一般式ＩＩＩで表される化合物は、新規なエーテル類、チオエーテル類、及びアミン類を含む。これらの２，４−ジアミノキナゾリンにおいて、５の位置に付く置換基は−Ｇ１−ＣＨ２−Ｑと定義される。ここで、Ｇ１は−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−又は−ＯＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。これらの化合物において、残基Ｑは、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ６〜Ｃ２０炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基；置換されたＣ６〜Ｃ２０炭化水素基、置換されたヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基；並びに−ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ２（式中、Ａｒは置換された又は置換されないフェニル基である）のうちの一つである。置換された及び置換されないＣ６〜Ｃ２０炭化水素基は、以下に限定されるものではないが、置換された並びに置換されないシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、及び縮合シクロアルキルアリール基を含む。一般式ＩＩＩの実施態様のいくつかにおいて、Ｇ１は−Ｏ−又は−Ｓ−である。しかしながら、Ｇ１が−Ｏ−又は−Ｓ−であるとき、Ｑは４−クロロフェニル基以外のものでなければならないことに注意されたい。
一般式ＩＩで表される化合物は、５の位置に付く置換基が-Ｇ−Ｒ２で定義される２，４−ジアミノキナゾリンを含む。この属において、Ｇは、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−又は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アリール基、縮合シクロアルキルアリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基；置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換された縮合シクロアルキルアリール基、置換されたヘテロシクリル基、又は置換されたヘテロアリール基である。しかしながら、Ｇが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２はフェニル基又は置換されたフェニル基以外のものでなければならない。
属Ｉは、５の位置に付いた置換基が−Ｌ１−Ｒ１と定義される２，４−ジアミノキナゾリンを含む。Ｌ１は置換基Ｒ１をジアミノキナゾリン構造に連結する。Ｒ１は、シクロアルキル基、アリール基、縮合シクロアルキルアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換された縮合シクロアルキルアリール基、置換されたヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｌ１は単に結合である。他の実施態様において、Ｌ１は、実験式ＣｐＨｑＮｒＯｓＳｔのリンカーであり、ｐは２〜２０であり；ｑは０〜４０であり；ｒは０〜３であり；ｓは０〜６であり；及びｔは０〜２である。更に、いくつかの実施態様において、Ｌ１は、実験式−Ｃ２〜７Ｈ４〜１５Ｏ１〜３−を有する。例は、Ｌ１は、以下に限定されるものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２Ｏ−；−Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−；−ＯＣＨ（ＣＨ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３−，−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｏ−；−ＯＣＨ（ｔＢｕ）−；ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−；ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ（ＣＨ３）２−；−ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−；−ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−；−ＯＣＨ（ＣＯＯＨ）−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−；−ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）−；−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）−；
Figure 0005001150
 （式中、波線は結合点を示す）
を含む。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１は、フェニル基、ハロフェニル基からなる群から選択される。
属ＩＶはエーテル類、チオエーテル類、及びアミン類を含む。これらの化合物において、５の位置に付く置換基は−Ｇ２−Ｒ１２と定義される。Ｇ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は、Ｃ７〜Ｃ１０多環式炭化水素基又は置換されたＣ７〜Ｃ１０多環式炭化水素基（例えば、置換された並びに置換されないアダマンチル基及びノルボルニル基）である。他の実施態様において、Ｒ１２は、以下の構造：
Figure 0005001150
 （式中、波線は結合点を示す）
を有するインダニル残基である。しかしながら、いくつかの実施態様において、前記インダニル残基のシクロペンチル環にある１つ以上の炭素原子を、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、又はＳ）によって場合により置き換えることができることに注意されたい。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、シアノ基、ホルミル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシド基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン基、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びハロアルキル基からなる群から独立に選択される。更に、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち少なくとも１つは水素原子ではない。
２及び４に付くアミノ基は置換することができ、一般式ＶＩで表される２，４−ジアミノキナゾリンはまた活性を示す。従って、一般式ＶＩにおいて、２及び４の位置に付くアミノ基の一方又は両方の水素原子は、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯ（アルキル）により、又は、限定されるものではないが、アシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３−）により置き換えられる。更に、一般式ＶＩにおいて、５の位置に付く置換基は−Ｌ−Ｒと定義される。Ｌは、実験式ＣｐＨｑＮｒＯｓＳｔのリンカーであり、ｐは０〜２０であり；ｑは０〜４０であり；ｒは０〜３であり；ｓは０〜６であり；及びｔは０〜２である。Ｒは、シクロアルキル基、アリール基、縮合シクロアルキルアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基及びＣ３〜Ｃ１０オキサアルキル基；置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換された縮合シクロアルキルアリール基、置換されたヘテロシクリル基、置換されたヘテロアリール基、置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキル基、又は置換されたＣ３〜Ｃ１０オキサアルキル基である。
前述したように、本発明は、ＳＭＡに罹患しているか又はＳＭＡの傾向にある患者に治療的有効量の一般式Ｉ〜ＩＶ又はＶＩを有する２，４−ジアミノキナゾリン化合物を投与することによりＳＭＡを治療する方法を含む。
加えて、本発明は、治療方法における一般式Ｖで表される任意の及びすべての化合物の使用を想定している。
特許法の要件のため、及び本発明者らの発明概念の範囲とは全く何の関係もなく、一般式Ｉ〜ＩＶ及びＶＩの属内にある若干の化合物は、予備的文献調査から既知であるという理由で、（化合物として）クレームすることが不適格であるように見える。現在除外していない更なる種及び属が本出願の発明者らに対して特許し得ないということが審査時に見いだされるかもしれない。万一そのような場合には、出願人の請求項における種及び属の除外は、特許手続遂行の人為的な結果とみなすべきであり、本発明者らの発明の概念や記載の反映ではない。そして本発明は、化合物に関する限り、新規で非自明であり且つその合成が当業者の知識と組み合わせて以下の記載により可能であるような属Ｉ〜ＩＶ及びＶＩの構成化合物すべてを包含するものである。
定義
本明細書全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。
有機化学者（即ち当業者）が使用する略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に掲載されている。このリストは、典型的に「標準略語リスト（Standard List of Abbreviations）」という表題の表に示されているが、参照することによりここに含まれる。
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、並びにｓ−及びｔ−ブチル基などを含む。好ましいアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基、及び炭素原子７〜１０個の多環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例は、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基などを含む。Ｃ７〜Ｃ１０の多環式炭化水素の例は、環系、例えばノルボルニル基及びアダマンチル基を含む。
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びそれらの組み合わせを含む。例としてはフェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を含む。シクロアルケニル基の例はシクロヘキセニル基、及びノルボルネニル基などを含む。
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びそれらの組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などを含む。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
オキサアルキル基は、１つ以上の炭素原子を酸素原子により置き換えたアルキル残基を指す。例としてはメトキシプロポキシ基、及び３，６，９−トリオキサデシル基などを含む。
アシル基は、親構造にカルボニル官能性を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族並びにそれらの組み合わせの基を指す。アシル残基の１つ以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などを含む。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５−又は６−員の芳香環基または複素芳香環基；Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９−又は１０−員の芳香環系基又は複素芳香環系基；又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３−又は１４−員の芳香環系基又は複素芳香環系基を意味する。芳香族６−〜１４−員の炭素環式環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを含み、並びに、５−〜１０−員の芳香族複素環式環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを含む。
アリールアルキル基は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、フェネチル基などである。縮合シクロアルキルアリール基は、アリール環に縮合したシクロアルキル残基を指す。例としては、インダン及びテトラヒドロナフタレンである。
ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例は、例えば、ピリミジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などを含む。
複素環基は、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル残基又はアリール残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化することができ、窒素へテロ原子は場合により四級化することができる。本発明の範囲内に入る複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニル基と呼ぶ）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどを含む。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である複素環基の下位集合であることに注意されたい。ヘテロシクリル残基の例としては、更に、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジニル基、２−オキソ−ピロリジニル基、２−オキソアゼピニル基、アゼピニル基、４−ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、キヌクリジニル基、イソチアゾリジニル基、ベンズイミダゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアモルホリニル基、チアモルホリニルスルホキシド基、チアモルホリニルスルホン基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基及びテトラヒドロキノリニル基を含む。
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、各残基における３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ハロベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ベンゾイル基、ハロベンゾイル基、又は低級アルキルヒドロキシ基で、置き換えているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。
用語「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
当業者なら理解されるであろうが、ここに使用する「化合物」という列挙は、その化合物の塩、溶媒和物、共結晶及び包摂錯体を含むことを意味する。
用語「溶媒和物」は、固体状態にある一般式Ｉの化合物であって、そこで適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている化合物を指す。治療的投与に適する溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適する溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒のとき、溶媒和物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。共結晶は、２種以上の別個の分子を組み合わせて独自の結晶形態をつくるように配置したものであり、その物理的特性はその純粋諸成分の特性とは異なるものである。薬学的共結晶は、例えば、イトラコナゾール［Ｒｅｍｎａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，８４５６−８４５７（２００３）参照］及びフルオキセチンの薬物の溶解性、製剤及び生体利用率を改良するために最近考慮すべき対象になってきている。包摂錯体はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９ｔｈＥｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ １，ｐａｇｅ１７６−１７７に記載されており、この文献は参照することによりここに含まれる。最も一般的に用いられる包摂錯体は、シクロデキストリンとの包摂錯体であり、天然及び合成を含めてすべてのシクロデキストリン錯体が特に請求項内に包含される。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基であるとき、無機及び有機の酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から、塩を調製することができる。本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な酸付加塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸などの塩を含む。化合物が酸性の側鎖を含むとき、本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、あるいはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩を含む。
ここに使用する、患者の「治療」への言及は、緩和（palliation）及び予防（prophylaxis）を含むことを意図する。ここに使用する用語「治療方法」は、ＳＭＡと関係がある諸症状及び／又は諸影響の改善（amelioration）、予防（prevention）又は苦痛除去（relief）を意味する。用語「予防すること（preventing）」は、発病を未然に防ぐため又は発病を緩和するために事前に薬剤を投与することを指す。（本発明が向けられている）医学技術の当業者は、用語「予防する（prevent）」が絶対的用語でないことを認識している。医学技術においては、病態の可能性又は重症度を実質的に少なくするために薬物の予防的（prophylactic）投与を指すことが理解されており、これがこの用語をここに使用するときに意図する意味である。
本発明の化合物はまた、他の運動ニューロン障害（例えば、原発性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症及び末梢性運動ニューロン軸索変性症）、並びに、他の種類のニューロンを含む神経変性障害（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病及びアルツハイマー病）においても、広範囲に保護的（protective）であることができる。
ここに記載する化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができるので、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することのできる鏡像体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、並びに任意の範囲又は割合にあるそれらの混合物を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。ここに記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。ここに現れるいずれの炭素間二重結合の立体配置も便宜上だけに選択され、特定の立体配置を示すことを意味しない；従ってここに任意に、ｔｒａｎｓとして描かれる炭素間二重結合は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、又は任意の割合にある前記二者の混合物であることができる。同じように、すべての多形体及び互変異性体が含まれることも意味する。
「保護」、「脱保護」及び「保護した」官能性に関する用語は、本出願の至る所に出てくる。そのような用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、そうしないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程段階において、官能性をマスクするために使用する基を指す。保護基は、その段階の反応が起こらないようにするが、その後で除去して元の官能性を露出することができる。その除去つまり「脱保護」は、その反応つまり官能性が妨害となる反応の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定する場合、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定できる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１］において議論されており、前記文献は参照することによりここに含まれる。
本発明の様々な相互に関連のある工程を示す一般化した合成反応工程式を反応工程式１〜１４として以下に示す。一般に、本発明の化合物は、例えば、下記のような一般的な反応工程式において説明する方法により、又はその修正方法により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造することができる。これらの反応においては、それ自体では知られているが、ここに記載しないような変形方法を利用することも可能である。
Ｃ５の位置に官能基を有する２，４−ジアミノキナゾリン誘導体は、Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，４３４−４４４）によって記載される一般的な反応工程式を経由して製造することができる。代わりに、より効率的な経路は、Ｇ１ａで表されるアルコール（第一級、第二級又は第三級）、アミン（第一級又は第二級、非環式又は環式）、又はチオールの２，６−ジフルオロベンゾニトリルとの反応によって、中間体Ｇ２を得ることができ、これをグアニジン炭酸塩と反応させてＣ５に官能基を有する２，４−ジアミノキナゾリン、つまり目的生成物Ｇ３に導く（反応工程式１）。一般的反応工程式１は、２，４−ジアミノキナゾリン核のＣ５の位置にヘテロ原子を有する目的化合物を生じる。
反応工程式１．
Figure 0005001150
出発物質Ｇ１ａは、市販用供給源から得ることもできるし又は文献に概説された多数の手順により製造することもできる。例えば、アルコールは、カルボン酸の還元（実施例７０及び８９）、エステルの還元（実施例６８及び６９）、アルデヒド又はケトンの還元（実施例９２、１６２及び１６４）により；オレフィンからヒドロホウ素化又はオスミレーション（osmylation）（実施例１３１）により得ることができる。触媒様式か又はキラル試薬の等モル使用における、キラル還元剤を用いるケトンの還元により、既知キラリティーのアルコールを非常に高い％ｅｅで得る（具体的な実施例９２及び１６２参照）［反応工程式２ａ及び２ｂ］。
反応工程式２ａ．
Figure 0005001150
 反応工程式２ｂ．
Figure 0005001150
ｇｅｍ−ジオール合成を、反応工程式３に示す（及び実施例１６１に示す）ように、オレフィンの過マンガン酸塩酸化によって実施することができる。代わりに、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化反応の後にそのキラルなエポキシドを変換しても、キラルなジオール及び／又は１，２−アミノアルコールにアクセスできるであろう。合成的変換が複数の官能基（例えば、ジオール）をもたらす場合、そのときは適当な保護基を組み入れることにより、第一級又は第二級いずれかのアルコール（例えば、具体的な実施例６８、６９、１５５、１５６、１６９及び１７０）を介してリンクし得る適当な中間体（Ｇ２）へのアクセスが可能になり、そして、エーテル又はアミン誘導生成物Ｇ３をもたらすであろう。これに代わるα−ハロケトンを用いる方法は、多様なＣ５官能基導入へのアクセスを可能にすることができる。これらの例を、以下の反応工程式３〜６に示す。
反応工程式３．
Figure 0005001150
 反応工程式４．
Figure 0005001150
 反応工程式５．
Figure 0005001150
 反応工程式６．
Figure 0005001150
代わりに、キラルなジオールは、α−ヒドロキシ酸又はエステルの官能基変換から得ることができる（実施例１５３及び１５４）。反応工程式８に示すように、ラクトンとグリニャール誘導体の反応は、α、ω−ジオール（Ｇ４９）を与え、それがその後、目的生成物Ｇ５１に変換される。
反応工程式７．
Figure 0005001150
 反応工程式８．
Figure 0005001150
複素環式中間体は、複数の型の官能基を含有することができる。例えば、アミノアルコールは重要中間体を与えることができる。連結するヘテロ原子（Ｇ１ａにおいてＹ＝Ｏ又はＮ）が最初に反応し、次いで、２，４−ジアミノキナゾリン核の構成前か又は２，４−ジアミノキナゾリン核を構成する後かいずれかに、第２の官能基を誘導体化することができる。これらの方法の例を反応工程式９に示す。官能基（単数又は複数）はまた、２，４−ジアミノキナゾリン核の形成後に導入することができる。オスミレーション（osmylation）によるオレフィンのジオールへの変換の例を実施例１３１により提供する。
反応工程式９．
Figure 0005001150
より複雑な群は、広範囲な双極付加環化の化学反応を用いることによりオレフィンを有する中間体Ｇ２から得ることができ、多様な複素環式置換基を得る。次いでそれらを、反応工程式３に示すように、目的生成物Ｇ３に変換することができる。
反応工程式１０．
Figure 0005001150
上記反応工程式はすべてＣ５の位置につく結合としてヘテロ原子を有する２，４−ジアミノキナゾリンの形成につながる。Ｃ５に炭素結合した誘導体（反応工程式１１）は、２−ブロモメチル−６−ニトロ−ベンゾニトリル Ｇ６６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，１２３３に記載のように製造する）をＧ１ａ（Ｙ＝Ｏについて示す）と反応することにより得ることができる。代わりに、２−ブロモメチル誘導体Ｇ６６を適当なボロン酸誘導体と反応させて、炭素鎖でつないだＣ５置換基を得ることができる。
反応工程式１１．
Figure 0005001150
２，６−ジフルオロベンゾニトリルからフッ化物を置換するための求核試薬として（Ｇ７０由来の）エノレートを用いることは、Ｃ５に炭素結合した２，４−ジアミノキナゾリンを生ずるもう一つの方法を与える（反応工程式１２）。
反応工程式１２．
Figure 0005001150
２−ブロモ又は２−ヨード−６−フルオロベンゾニトリル、及びパラジウムベースのカップリング化学反応（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｔｉｌｌｅ，Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ ｅｔｃ．ｅｔｃ．）を用いることは、多様なアリール基及び複素環式芳香族化合物基の導入を可能にする。これらの中間体（Ｇ７９）は、次いで、目的の炭素結合した２，４−ジアミノキナゾリン類縁体、Ｇ８０に変換される。反応工程式１３及び１４に示すように、これらの化学反応は、２，４−ジアミノキナゾリン核環系の合成に先立ち又は前記合成の後に実施することができる。
反応工程式１３．
Figure 0005001150
 反応工程式１４．
Figure 0005001150
《実施例１： ５−（４−メチルベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
２−フルオロ−６−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾニトリル（２４１．３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１８０．２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５０Ｃで７時間加熱した。溶媒を除去した。熱エタノール／水中で再結晶により精製して、１０６ミリグラムの５−（４−メチルベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例２： ５−（４−クロロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
２−フルオロ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゾニトリル（２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例１に従って行ない、１５ミリグラムの５−（４−クロロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．
《実施例３： ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（２１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例１に従って行ない、１２７ミリグラムの５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ，２Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
《実施例４： ５−（４−ヨードベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 水素化ナトリウム（６０％；４３２ｍｇ；１０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、不活性雰囲気下に００Ｃまで冷却した。４−ヨードベンジルアルコール（２．５３ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウムの混合物に滴下した。溶液を室温まで温まるのにまかせて、１５分間撹拌した。次いで溶液を００Ｃまで冷却した。２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ；７．２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）をアルコールの溶液に滴下し、２時間撹拌した。溶液を１００ｍＬの冷却した水に注ぎ入れた。溶液を１時間冷却して、沈殿が明らかであった。固体を真空濾過で集め、水で洗浄した。シクロヘキサン中で再結晶により精製して、１．４９グラムの２−フルオロ−６−（４−ヨードベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： ２−フルオロ−６−（４−ヨードベンジルオキシ）ベンゾニトリル（１７６．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１１０ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４００Ｃで７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、一晩冷凍庫に保存した。濾過により沈殿を集め、濾液をジクロロメタンで希釈した。濾液を冷凍庫中３時間保存した。得られた沈殿を濾過により集め、すべての固体を合わせて、５０％エタノール／水から結晶化して、１１４ミリグラムの５−（４−ヨードベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９１（Ｍ−Ｈ）＋
《実施例５： ５−（３−クロロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−クロロベンジルアルコール（１．５４ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４の工程１に従って行ない、１．２６グラムの２−フルオロ−６−（３−クロロベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１３１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、５５ミリグラムの５−（３−クロロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ−Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．７，１６０．７，１５５．９，１５５．２，１３９．０，１３３．２，１３２．３，１３０．６，１２８．１，１２７．８，１２６．６，１１７．３，１０２．１，１０１．４，６９．０．
ＦＴＩＲ ３５１５，３３９７，３３４５，３１２０，１６５２，１６１５，１５９６，１５７５，１５５２，１５００，１４７９，１４３５，１４０７，１３７１，１３５６，１２５４，１１７８，１１３０，１０８１，９９０，８６３，８１２，７８４，７４５，６８６．
元素分析−計算値：Ｃ５９．９１％，Ｈ４．３６％，Ｎ１８．６３％，実測値：Ｃ５９．９３％，Ｈ４．４０％，Ｎ１８．４０％．
《実施例６： ５−（２−クロロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−クロロベンジルアルコール（１．５４ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４の工程１に従って行ない、１．６９グラムの２−フルオロ−６−（２−クロロベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１３１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、５０ミリグラムの５−（２−クロロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ−Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．７，１６０．７，１３３．５，１３３．０，１３２．３，１３０．９，１３０．４，１２９．７，１２７．６，１１７．５，１０１．８，１０１．３，６７．７．
《実施例７： ５−（２−メチルベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−メチルベンジルアルコール（１．３２ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４の工程１に従って行ない、１．６４グラムの２−フルオロ−６−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１２１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、３６ミリグラムの５−（２−メチルベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例８： ５−（２−ｐ−トリルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 水素化ナトリウム（６０％；４３１ｍｇ；１０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁し、００Ｃまで冷却した。４−メチルフェネタノール（１．５ｍＬ；１０．８ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウムの混合物に滴下した。溶液を室温まで温まるのにまかせて、３０分間撹拌した。次いで溶液を００Ｃまで冷却した。２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ；７．２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦを００Ｃまで冷却し、アルコールの混合物をベンゾニトリルの溶液に滴下して、２時間撹拌した。溶液を水に注ぎ入れた。固体を濾過により集め、真空下に乾燥して、１．５２グラムの２−フルオロ−６−（２−ｐ−トリルエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１２８ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。更にエタノール／水中で再結晶により精製して、６８ミリグラムの５−（２−ｐ−トリルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例９： ５−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロフェネチルアルコール（１．６９ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例８の工程１に従って行なった。反応混合物を水に注ぎ入れ、冷蔵庫で冷却した。得られた固体を濾過により集めて、１．４０グラムの２−フルオロ−６−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１５７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行った。エタノール／水で洗浄することにより更に精製して、４４ミリグラムの５−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１０： ５−（３−メチルベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−メチルベンジルアルコール（１．３２ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４の工程１に従って行ない、４３４ミリグラムの２−フルオロ−６−（３−メチルベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１２１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。エタノール／水を用いて再結晶により更に精製して、８ミリグラムの５−（３−メチルベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１： ５−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−ピリジニルカルビノール（１．１７ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４の工程１に従って行ない、１．０６グラムの２−フルオロ−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１１４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。反応後、混合物を一晩冷蔵庫に保存した。得られた沈殿を濾過により集め、エタノール／水から再結晶して、３２ミリグラムの５−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）．
《実施例１２： ５−（１−フェニルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 水素化ナトリウム（６０％；３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁し、００Ｃまで冷却した。ｓｅｃ−フェネチルアルコール（９６６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウムの混合物に滴下した。溶液を室温まで温まるのにまかせて、１時間撹拌した。次いで、溶液を００Ｃまで冷却した。２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ；７．２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦを００Ｃまで冷却し、アルコールの混合物をベンゾニトリルの溶液に滴下して、２時間撹拌した。溶液を１００ｍＬの冷却した水に注ぎ入れた。溶液を冷蔵庫に３時間保存し、固体を濾過により集め、真空下に乾燥して、１．５０グラムの２−フルオロ−６−（１−フェニルエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１２１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。溶媒を除去し、残渣をエタノール／水から再結晶して、４９ミリグラムの５−（１−フェニルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１３： ５−（シクロヘキス−３−エニルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−シクロヘキセン−１−メタノール（８８８ｍｇ；７．９２ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、１．４グラムの２−フルオロ−６−（シクロヘキス−３−エニルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１１６ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。反応混合物を一晩冷凍庫に保存して、得られた沈殿を濾過により集めた。エタノール／水を用いる再結晶により精製して、２５ミリグラムの５−（シクロヘキス−３−エニルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１４： ５−（シクロブチルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： シクロブタンメタノール（６８２ｍｇ；７．９２ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行なった。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して、１．３３グラムの２−フルオロ−６−（シクロブチルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１０３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。反応混合物を一晩冷凍庫に保存し、得られた沈殿を濾過により集めた。エタノール／水を用いる再結晶により精製して、８ミリグラムの５−（シクロブチルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５： ５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−メトキシエタノール（６０５ｍｇ；７．９２ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行なった。固体を水で洗浄し、真空下に乾燥して、８３７ミリグラムの２−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（９７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。溶媒を除去し、エタノール／水を用いる再結晶により精製して、９ミリグラムの５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２３５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６： ５−（シクロプロピルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： シクロプロピルカルビノール（５７１ｍｇ；７．９２ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行なった。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して、１．４１グラムの２−フルオロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（９６ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。反応混合物を一晩冷凍庫に保存し、得られた沈殿を濾過により集めた。エタノール／水を用いる再結晶により精製して、３７ミリグラムの５−（シクロプロピルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１７： ５−（シクロヘキシルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： シクロヘキシルメタノール（９０３ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、１．３９グラムの２−フルオロ−６−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１１７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。反応混合物を一晩冷凍庫に保存し、得られた沈殿を濾過により集めた。エタノール／水を用いる再結晶により精製して、６３ミリグラムの５−（シクロヘキシルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１８： ５−（シクロペンチルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 水素化ナトリウム（６０％；３４９ｍｇ；８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁して、不活性雰囲気下に００Ｃまで冷却した。シクロペンチルメタノール（０．７９ｍＬ；７．３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウムの混合物に滴下した。溶液を室温まで温まるのにまかせて、２０分間撹拌した。次いで溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０３ｇ；７．４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に滴下し、００Ｃまで冷却した。混合物を室温まで温まるのにまかせて、４時間撹拌した。溶液を５０ｍＬの冷却した水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．６６グラムの２−フルオロ−６−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１１０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。反応混合物を一晩冷凍庫に保存して、得られた沈殿を濾過により集めた。エタノール／水を用いる再結晶により精製して、４２ミリグラムの５−（シクロペンチルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１９： ５−（２−アリルオキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−アリルオキシエタノール（８０７ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、定量的収量の２−フルオロ−６−（２−アリルオキシエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１１１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを除去して、１１ミリグラムの５−（２−アリルオキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例２０： ５−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 水素化ナトリウム（６０％；３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁し、００Ｃまで冷却した。１−メチルピペリジン−３−イルメタノール（９９８ｍｇ；７．５ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウムの混合物に滴下した。溶液を室温まで温まるのにまかせて、３０分間撹拌した。次いで溶液を００Ｃまで冷却した。２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．１ｇ；７．９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦを００Ｃまで冷却し、アルコールの混合物をベンゾニトリルの溶液に滴下して、一晩室温まで温まるのにまかせた。溶液を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７９ミリグラムの２−フルオロ−６−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（９６ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例１に従って行なった。室温まで冷却後、反応混合物を更に７２時間撹拌した。溶媒を除去した。エタノールを用いる再結晶により精製して、８３ミリグラムの５−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）．
《実施例２１：５−（フラン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： フルフリルアルコール（７７７ｍｇ；７．９２ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、１．２４グラムの２−フルオロ−６−（フラン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１０８．６ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１４４ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、８５〜９５０Ｃで４８時間加熱した。混合物を一晩冷凍庫に保存して、得られた沈殿を濾過により集めた。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７ミリグラムの５−（フラン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例２２： ５−（チオフェン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−チオフェンメタノール（９０４ｍｇ；７．９２ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、１．４２グラムの２−フルオロ−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１１７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例２１の工程２に従って行ない、２３ｍｇの５−（チオフェン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）．
《実施例２３： ５−（４−メチルベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４ｍＬ；１４ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフランを−４００Ｃまで冷却した。エチル−ｐ−トリルアセテート（１ｇ；５．６ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．４ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフランを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液に、−２５０Ｃより低い温度に保ちながら、滴下した。添加後、溶液を室温まで加温し、１６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの冷混合物に添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を除去した。物質をアルミナ充填物（ジクロロメタン）に通して流すことにより精製して、１．４９グラムの２−シアノ−３−フルオロフェニル）−ｐ−トリル酢酸エチルエステルを得た。
工程２： メタノール中の前記エステル（１．０ｇ；３．３ｍｍｏｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（７．５ｍＬ）を室温で６時間振とうした。混合物を氷水に注ぎ入れ、エーテルで洗浄した。６ＮＨＣｌを用いて水層のｐＨをｐＨ＝３に調整し、トルエンで抽出し、溶媒を除去して、７９０ミリグラムの（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−ｐ−トリル酢酸を得た。
工程３： トルエン中の前記酸（５９０ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３８０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）を９００Ｃで２．５〜３時間撹拌した。混合物を冷却し、２ＮＨＣｌを添加し、混合物をトルエンで抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、溶媒を除去した。物質をアルミナ充填物（ジクロロメタン）に通して流すことにより精製して、３９２ミリグラムの２−フルオロ−６−（４−メチルベンジル）ベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（１１３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２１６ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中に、１５００Ｃで５時間加熱した。溶媒を除去し、水を添加した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄した。メタノールを用いる再結晶により精製して、８１ミリグラムの５−（４−メチルベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例２４： ５−ベンジルキナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： メチルフェニルアセテート（１．０ｇ；６．６ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例２３の工程１に従って行ない、１．６２グラムの（２−シアノ−３−フルオロフェニル）フェニル酢酸エチルエステルを得た。
工程２： 前記エステル（１．０ｇ；３．７ｍｍｏｌ）の加水分解反応を実施例２３の工程２に従って行ない、８６０ミリグラムの（２−シアノ−３−フルオロフェニル）フェニル酢酸を得た。
工程３： 前記酸（６３０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）の脱炭酸反応を実施例２３の工程３に従って行ない、３８０ミリグラムの２−ベンジル−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（１０６ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例２３の工程４に従って行なった。メタノール／エタノールを用いる再結晶により精製して、７１ミリグラムの５−ベンジルキナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例２５： ５−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： メチル−４−クロロフェニルアセテート（１．０ｇ；５．４ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例２３の工程１に従って行ない、１．０４グラムの（４−クロロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチルエステルを得た。
工程２： 前記エステル（８００ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ）の加水分解反応を実施例２３の工程２に従って行ない、７２０ミリグラムの（４−クロロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）酢酸を得た。
工程３： 前記酸（５００ｍｇ；１．７３ｍｍｏｌ）の脱炭酸反応を実施例２３の工程３に従って行ない、３９２ミリグラムの２−（４−クロロベンジル）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（１２３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例２３の工程４に従って行ない、８５ミリグラムの５−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例２６： ５−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： メチル−４−メトキシフェニルアセテート（１．０ｇ；５．６ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例２３の工程１に従って行ない、１．０４グラムの（２−シアノ−３−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）酢酸エチルエステルを得た。
工程２： 前記エステル（１．０ｇ；３．３４ｍｍｏｌ）の加水分解反応を実施例２３の工程２に従って行ない、８２０ミリグラムの（２−シアノ−３−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）酢酸を得た。
工程３： 前記酸（６００ｍｇ；２．１０ｍｍｏｌ）の脱炭酸反応を実施例２３の工程３に従って行ない、３９２ミリグラムの２−（４−メトキシベンジル）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（１２１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例２３の工程４に従って行ない、９５ミリグラムの５−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例２７： ５−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−（４−クロロフェニル）プロパノール（１．０ｇ；５．８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、１．４９グラムの２−フルオロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１４５ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２１６ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５００Ｃで６時間加熱した。反応混合物を一晩冷蔵庫に保存した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、１１３ミリグラムの５−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例２８： ５−［１−（３−クロロフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−（３−クロロフェニル）エタノール（１．２４ｇ；７．９２ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行なった。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して、１．９４グラムの２−フルオロ−６−［１−（３−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１３７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例２７の工程２に従って行なった。溶媒を除去し、水を添加した。得られた固体を濾過し、乾燥して、１４６ミリグラムの５−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．８，１６０．６，１５５．２，１５５．０，１４４．７，１３３．３，１３２．１，１３０．６，１２７．７，１２５．７，１２４．４，１１７．２，１０３．３，１０１．６，７５．３．
ＦＴＩＲ ３４９４，３４７１，３４４７，３３０６，３０９８，２９７１，２９２３，１６５０，１６１０，１５６６，１５０７，１４７４，１４４７，１４３２，１４００，１３７２，１３５２，１３３７，１３２７，１２４５，１２０３，１０７３，８１３，７７９，６９５．
《実施例２９： ５−（４−クロロベンジルスルファニル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロフェニルメタンチオール（１．２５ｇ；７．９ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、１．３６グラムの２−（４−クロロベンジルスルファニル）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１３９ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。反応混合物を一晩冷凍庫に保存し、得られた固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、真空下に乾燥した。エタノール／水で精製して、１４ミリグラムの５−（４−クロロベンジルスルファニル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）．
《実施例３０： ５−ｐ−トリルエチニルキナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（７００ｍｇ；２．８３ｍｍｏｌ）を、グアニジン炭酸塩（７６６ｍｇ；４．２５ｍｍｏｌ）とともに、ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中に溶解する。容器をＮ２でパージし、密封して、１６５°Ｃまで５時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を一晩冷凍庫に置く。形成している沈殿を濾過により取り出し、５０％ＥｔＯＨ／水から再結晶により精製する。得られる固体を濾過し、室温で乾燥して、１５８ｍｇの５−ヨードキナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
工程２： 前記ジアミン（１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）、４−エチニルトルエン（４１ｕＬ；０．３２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（４ｍＬ）中で混合する。反応容器をＮ２でパージし、密封して、８３°Ｃまで５時間加熱する。室温まで冷却後、固体を取り出し、濾液を〜１／３まで濃縮する。新たな固体収穫物を取り出し、もとの固体と合わせて、真空下に３０°Ｃで一晩乾燥する。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１６ミリグラムの５−ｐ−トリルエチニルキナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
《実施例３１： ５−（４−クロロベンゼンスルホニル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロベンゼンチオール（１．１４ｇ；７．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦを、１時間にわたり、無水ＤＭＦ中の鉱油中６０％分散水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に添加する。３０分にわたり、室温まで反応させておく。次いで、この物質を、３０分にわたり、無水ＤＭＦ中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ；７．２ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加する。添加後、室温まで反応させておいて、２時間撹拌する。次いで反応混合物を激しく撹拌した氷水にゆっくり注ぎ入れて、白色ペースト状物を得る。白色ペースト状物は撹拌を継続するとともに固体になる。固体を濾過し、水で洗浄し真空下に一晩３０°Ｃで乾燥して、１．６６グラムの２−（４−クロロフェニルスルファニル）−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１．０ｇｍ；３．７９ｍｍｏｌ）を、グアニジン炭酸塩（８２０ｍｇ；４．５５ｍｍｏｌ）とともに、ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中に溶解する。容器をＮ２でパージし、密封して、１５５°Ｃまで７時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を一晩冷凍庫に置く。得られる固体を濾過により取り出し、水で洗浄して、真空下に３０°Ｃで一晩乾燥する。固体を５０％ＥｔＯＨ／水から再結晶により精製して、１．０５グラムの５−（４−クロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
工程３： ＫＭｎＯ４（１０４ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）／水（２．５ｍＬ）溶液を、室温で４回に分けて、前記ジアミン（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）／氷酢酸溶液に１時間にわたり添加する。反応を室温で一晩継続する。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）充填物に通して、いずれの固体も除去する。濾液を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にして、固体沈殿を形成させる。この沈殿を沸騰しているジメチルホルムアミドに懸濁し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）充填物に通す。未だ熱いうちに、濾液を追加量の水で希釈し、２時間冷蔵する。得られる固体を濾過により取り出し、真空下に室温で一晩乾燥して、４８ミリグラムの５−（４−クロロベンゼンスルホニル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
ＦＴＩＲ ３４５３，３３５４，３２５１，３１６９，３０９２，１６４９，１６２３，１６０８，１５７３，１５４９，１５０７，１４７５，１４５９，１３９４，１３８１，１３４５，１２９７，１２７８，１１５２，１１４４，１１２８，１０９１，１０１４，８１６，５６８．
《実施例３２： Ｎ−［２−アセチルアミノ−５−（４−クロロベンジルオキシ）キナゾリン−４−イル］アセトアミド》
５−（４−クロロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例２）（７５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を１：１のＨＯＡｃ：無水酢酸に溶解し、１３０°Ｃまで５時間加熱する。室温まで反応させておいた後、Ｎ２下に溶媒を除去する。得られる固体を、最小量の熱エタノールに溶解し、室温まで冷えるのにまかせ、得られる結晶を濾過し、真空下に一晩乾燥して、２０ミリグラムのＮ−［２−アセチルアミノ−５−（４−クロロベンジルオキシ）キナゾリン−４−イル］アセトアミドを得る。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
《実施例３３： ５−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： アリルアルコール（１．０９ｇ，１６ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、２．１３グラムの２−［４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］アセトアミドを得た。
工程２： ニトロエタン（７５．１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び前記ベンゾニトリル（３５８．８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２ｍｌ）中で２滴のトリエチルアミンとともに撹拌した。フェニルイソシアネート（２３８．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）／ベンゼン（０．５ｍｌ）溶液を、周囲温度下で、反応混合物に滴下した。一晩撹拌後、反応混合物を、５００Ｃまで１．５時間加熱した。反応混合物を水及び５％ＮＨ４ＯＨで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６６ミリグラムの２−フルオロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（５９ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、３７ミリグラムの５−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｂｓ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
《実施例３４： ５−（フラン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−フランメタノール（０．７ｍＬ；８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、０．９１グラムの２−フルオロ−６−（フラン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２１７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、１６ミリグラムの５−（フラン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）．
《実施例３５： ５−ベンジルオキシキナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ベンジルアルコール（１．７ｍＬ；１６ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、２．２６グラムの２−フルオロ−６−ベンジルオキシベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２２８ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、１１ミリグラムの５−ベンジルオキシキナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．
《実施例３６： ５−（ピリジン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ピリジン−２−メタノール（１．０ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、２．０３グラムの２−フルオロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４５７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、２３２ミリグラムの５−ベンジルオキシキナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）．
《実施例３７： ５−フェネチルオキシキナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： フェネチルアルコール（０．９５ｍＬ；８ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、５７０ミリグラムの２−フルオロ−６−フェネチルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４８４ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、４５ミリグラムの５−フェネチルオキシ−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
《実施例３８： ５−オクチルオキシキナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−オクタノール（１．６ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、１．６８グラムの２−フルオロ−６−オクチルオキシベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５００ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、４１ミリグラムの５−オクチルオキシキナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，８Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０，６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例３９： Ｎ−５−シクロオクチルキナゾリン−２，４，５−トリアミン》
工程１： シクロオクチルアミン（１．４ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．３９ｇ，１０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、００Ｃで滴下した。反応混合物を、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌した氷水（４０ｍｌ）に添加して、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去して、１．６３グラムの２−シクロオクチルアミノ−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４９４ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、１３７ミリグラムのＮ−５−シクロオクチルキナゾリン−２，４，５−トリアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１４Ｈ）．
《実施例４０： ５−（インダン−２−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−インダノール（１．３４ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、１．６９グラムの２−フルオロ−６−（インダン−２−イルオキシベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５０７ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、４６７ミリグラムの５−（インダン−２−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｄ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ）．
《実施例４１： ５−（（Ｓ）−インダン−１−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （Ｓ）−１−インダノール（７２２ｍｇ；５ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、８６８ミリグラムの２−フルオロ−６−（（Ｓ）−インダン−１−イルオキシベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５０７ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、４５０ミリグラムの５−（（Ｓ）−インダン−１−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝１０．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｄ，，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）．
《実施例４２： ５−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （Ｓ）−ｓｅｃ−フェネチルアルコール（６１１ｍｇ；５ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、４９４ミリグラムの２−フルオロ−６−（（Ｓ）−フェニルエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４８３ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、４２９ミリグラムの５−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，７Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例４３： ５−（４−クロロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロフェノール（６４．０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル（１２０．０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）［Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，１２３３（１９７３）の方法により製造される］の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に添加した。反応混合物を００Ｃで１．５時間撹拌した後、ピリジン（１．５ｍＬ）、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥して、１４０ミリグラムの２−（４−クロロフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 塩化スズ（ＩＩ）（５５０．０ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１．１ｍＬ）の冷却（１５０Ｃ）撹拌した溶液に、前記ベンゾニトリル（１４０．０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温して、３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷と水酸化カリウムの溶液に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、乾燥して、１２０ミリグラムの２−アミノ−６−（４−クロロフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記アミノベンゾニトリル（４０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及びクロロホルムアミジン塩酸塩（１８．０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４０ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１４ミリグラムの５−（４−クロロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ）．
《実施例４４： ５−ｐ−トリルオキシメチルキナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−メチルフェノール（１１２．２ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を用いる臭化物置換反応を実施例４３の工程１に従って行ない、２２６ミリグラムの２−ニトロ−６−ｐ−トリルオキシメチルベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ニトロベンゾニトリル（２２５．０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を用いる還元反応を実施例４３の工程２に従って行ない、１７６ミリグラムの２−アミノ−６−ｐ−トリルオキシメチルベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（６０．０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例４３の工程３に従って行ない、２５ミリグラムの５−ｐ−トリルオキシメチルキナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
《実施例４５： ５−（４−フルオロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−フルオロフェノール（１１６．３ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を用いる臭化物置換反応を実施例４３の工程１に従って行ない、２２５ミリグラムの２−（４−フルオロフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ニトロベンゾニトリル（２２５．０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を用いる還元反応を実施例４３の工程２に従って行ない、１７５ミリグラムの２−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（１００．０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例４３の工程３に従って行ない、８０ミリグラムの５−（４−フルオロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）．
《実施例４６： ５−チオフェン−３−イルメチルキナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル１（１００．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（１１０．０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９０．０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）の懸濁液を、８００Ｃで２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、４０ミリグラムの２−ニトロ−６−チオフェン−３−イルメチルベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ニトロベンゾニトリル（４０．０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の還元反応を実施例４３の工程２に従って行ない、４０ミリグラムの２−アミノ−６チオフェン−３−イルメチルベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（４０．０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例４３の工程３に従って行ない、３０ミリグラムの５−チオフェン−３−イルメチルキナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）．
《実施例４７： ５−（チフェン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−チオフェンメタノール（１．０ｇ；８．７６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．４２ｇ；１０．５１ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温して、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル／ジメチルホルムアミド溶液を添加して、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、６００ミリグラムの２−フルオロ−６−（チオフェン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２００．０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２４５ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４５ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１４３ミリグラムの５−（チオフェン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）．
《実施例４８： ５−（１−ピリジン−４−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ホウ水素化ナトリウム（３１０．０ｍｇ；８．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に、エタノール中の４−アセチルピリジン（５００．０ｍｇ；４．１３ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）溶液に少しずつ添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温して、４時間撹拌した。水でクエンチして溶媒を除去した。ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して、５００ミリグラムの１−（４−ピリジル）エタノールを得た。
工程２： 前記アルコール（２３０．０ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４７の工程１に従って行ない、２−フルオロ−６−［１−（４−ピリジル）エトキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（１７０．０ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例４７の工程２に従って行ない、３９ミリグラムの５−（１−ピリジン−４−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例４９： ５−［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロアセトフェノン（２．０ｇ；１２．９４ｍｍｏｌ）の還元反応を実施例４８の工程１に従って行ない、２．０グラムの１−（４−クロロフェニル）エタノールを得た。
工程２： 前記アルコール（１．０ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４７の工程１に従って行ない、１．１２グラムの２−フルオロ−６−［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（２５０．０ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例４７の工程２に従って行ない、１２５ミリグラムの５−［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｂｒｄ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例５０： ５−［１−（４−クロロフェニル）プロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロプロピオフェノン（３．０ｇ；１７．７９ｍｍｏｌ）の還元反応を実施例４８の工程１に従って行ない、３．０グラムの１−（４−クロロフェニル）プロパノールを得た。
工程２： 前記アルコール（１．０ｇ；５．８６ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４７の工程１に従って行ない、１．１グラムの２−フルオロ−６−［１−（４−クロロフェニル）プロピルオキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（２５０．０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例４７の工程２に従って行ない、８０ミリグラムの５−［１−（４−クロロフェニル）プロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒｄ，２Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例５１： ５−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水エーテル中で４−クロロフェニルマグネシウムブロミドとトリメチルアセトアルデヒド（２４０．０ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）のグリニャール反応を行ない、０．５８グラムの１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパノールを得た。
工程２： 前記アルコール（５５０．０ｍｇ；２．７７ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４７の工程１に従って行ない、７２０ミリグラムの２−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（３６０．０ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）の環化反応を、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用した以外は、実施例４７の工程２に従って行ない、２７０ミリグラムの５−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５（ｂｒｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．
《実施例５２： ５−ベンズヒドリルオキシキナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水エーテル中で臭化フェニルマグネシウムとベンズアルデヒド（３００．０ｍｇ；２．８３ｍｍｏｌ）のグリニャール反応を行ない、０．５グラムのジフェニルメタノールを得た。
工程２： 前記アルコール（３００．０ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例４７の工程１に従って行ない、１８５ミリグラムの２−ベンズヒドリルオキシ−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（１００．０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）の環化反応を、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用した以外は、実施例４７の工程２に従って行ない、４８ミリグラムの５−ベンズヒドリルオキシキナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３−７．５２（ｍ，１２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ）．
《実施例５３： ５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ０ｏＣにあるＤＭＦ（５ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（０．１６４ｇ；４．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（０．４５６ｇ；４．００ｍｍｏｌ）を滴下して、０ｏＣで３０分間撹拌した。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．５５６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）溶液に０ｏＣで添加して、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を氷と水の混合物に注ぎ入れた。固体を濾過により集め、４０ｏＣの真空乾燥器で乾燥して、５４０ミリグラムの（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中の前記ベンゾニトリル（０．４９８ｇ；２．１４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．９２８ｇ；５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０ｏＣで７時間加熱し、周囲温度まで冷却して、冷蔵庫に１８時間保存した。固体を濾過により集め、水と酢酸エチルの混合物中で撹拌し、濾過により集め、５０ｏＣの真空乾燥器中で乾燥して０．２９２グラムの５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
《実施例５４： ５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ピペロニルアルコール（６０９ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例５３の工程１に従って行ない、６６４ミリグラムの２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（６１６ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例５３の工程２に従って行ない、２２４ミリグラムの５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）
《実施例５５： ５−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ００ＣにあるＤＭＦ（５ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（０．１６０ｇ；４．００ｍｍｏｌ）の混合物に、（２−ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン（０．４６５ｇ；４．００ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を００Ｃで３０分間撹拌した。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．５５６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の溶液に００Ｃで添加して、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を氷と水の混合物に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、０．５８７グラムの２−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（６１６ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例５３の工程２に従って行ない、３６２ミリグラムの５−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，５Ｈ）．
《実施例５６： ５−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （Ｒ）−ｓｅｃ−フェネチルアルコール（０．３３ｍＬ；４．１ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、５７７ミリグラムの２−フルオロ−６−（（Ｒ）−フェニルエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５７７ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行ない、１１５ミリグラムの５−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｓ，２Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例５７： ５−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ホウ水素化ナトリウム（３４４ｍｇ；９．０８ｍｍｏｌ）を、２−アセチルピリジン（５００．０ｍｇ；８．２５ｍｍｏｌ）／メタノール溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して、１２５ミリグラムの１−（２−ピリジル）エタノールを得た。
工程２： 水素化ナトリウム（６０％；３７ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁して、不活性雰囲気下に００Ｃまで冷却した。ＤＭＦ中の前記アルコール（１１３ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウムの混合物に滴下した。溶液を室温まで温まるのにまかせて、３０分間撹拌した。次いで溶液を、００Ｃまで冷却したＤＭＦ中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１２７ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温まで温まるのにまかせて、７２時間撹拌した。溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１８４ミリグラムの２−フルオロ−６−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（３０．２ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（４５ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１２００Ｃで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを添加した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して、２５ミリグラムの５−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｂｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例５８： ５−（１−チアゾール−２−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−アセチルチアゾール（５００ｍｇ；３．９３ｍｍｏｌ）の還元反応を実施例５７の工程１に従って行ない、６８ミリグラムの１−（２−チアゾール）エタノールを得た。
工程２： 前記アルコール（８０．５ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例５７の工程２に従って行ない、１０４ミリグラムの２−フルオロ−６−（１−チアゾール−２−イルエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（８８ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の環化反応を実施例５７の工程３に従って行ない、１０ミリグラムの５−（１−チアゾール−２−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例５９： ５−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２５０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１４５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、室温で３時間混合した。溶媒を真空下に除去し、得られる油状物を真空下に３０°Ｃで一晩乾燥して、１５２ミリグラムの２−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１０２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の環化を実施例４の工程２に従って行なった。反応混合物を一晩冷凍庫に保存し、得られた沈殿を濾過により集めた。エタノール／水を用いる再結晶により精製して、３８ミリグラムの５−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ）．
《実施例６０： ５−（トルエン−３−スルホニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、３−メチルベンゼンチオール（９４１ｕＬ；７．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。３０分にわたり室温まで放置後、この溶液を、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ；７．２ｍｍｏｌ）の冷（氷水）撹拌溶液に添加して、３時間にわたり室温まで放置する。反応混合物を激しく撹拌して氷水に注ぎ入れ、得られる沈殿を濾過により取り出し、真空下に一晩乾燥して、１．７４グラムの２−フルオロ−６−ｍ−トリルスルファニルベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３６３ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（４．５ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（６４８ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで６時間加熱し、室温まで冷却して、一晩冷蔵する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に一晩乾燥して、２５２ミリグラムの５−ｍ−トリルスルファニル−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
工程３： 前記ジアミン（７５ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解する。１時間にわたり、過マンガン酸カリウム（８４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）／水（２ｍＬ）溶液を４回に分けて添加し、反応物を室温で一晩混合する。反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）充填物に通すことにより、得られる固体を除去する。濾液を濃い水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にして、固体を得て、濾過し、室温で乾燥する。固体を沸騰ＤＭＦに懸濁し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）充填物に通して、固体を除去する。濾液を２倍容量の沸騰水で希釈し、一晩冷蔵する。溶媒を高真空下に除去して４１ミリグラムの５−（トルエン−３−スルファニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例６１： ５−（６−クロロ−インダン−１−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（３．８３ｇ；２０．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ塩化チオニルに溶解し室温で一晩撹拌する。余分の塩化チオニルをロータリーエバポレーターにより除去し、３−（４−クロロフェニル）−プロピオニルクロリドを淡黄色油状物として得る。これを精製することなく使用する。
工程２： ２５ｍＬジクロロメタンに溶解している前記クロリド（４．２１ｇ；２０．７ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬジクロロメタン中の塩化アルミニウム（２．７７ｇｍ；２０．７ｍｍｏｌ）の冷（０°Ｃ）撹拌懸濁液にゆっくり添加する。冷却状態で１０分間撹拌後、反応混合物を還流まで４時間加熱し、次いで室温まで一晩冷却する。反応を１００ｍＬ水で希釈し、層を分離する。有機層を０．１Ｍ水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥した溶液を濃縮して、２．５１グラムの６−クロロインダン−１−オンを得る。
工程３： ６−クロロインダン−１−オン（２．５１ｇ；１５ｍｍｏｌ）の還元反応を実施例５７の工程１に従って行ない、２．０３グラムの６−クロロインダン−１−オールを得た。
工程４： ６−クロロインダン−１−オール（２．１１ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）のカップリング反応を実施例１２の工程１に従って行ない、２．７７グラムの２−（６−クロロインダン−１−イルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程５： 前記ベンゾニトリル（２．９１ｇ；１０ｍｍｏｌ）を、グアニジン炭酸塩（３．８２ｇ；２１ｍｍｏｌ）とともにジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解する。容器をＮ２でパージし、密封し、１５０°Ｃまで８時間加熱して、一晩室温まで冷却する。反応溶液を１５０ｍＬ水でゆっくり希釈し、１時間撹拌し、次いで１時間冷蔵して、細かい褐色沈殿を形成させる。これを濾過により取り出し、エタノールで洗浄し、真空下に３０°Ｃで一晩乾燥する。乾燥固体を沸騰しているメタノール中でスラリーにし、熱時濾過して、１．２２グラムの５−（６−クロロ−インダン−１−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．８，１６０．６，１５５．５，１５５．２，１４３．３，１４３．０，１３２．４，１３１．２，１２９．１，１２６．８，１２４．９，１１７．３，１０３．１，１０１．７，８１．６，３１．９，２９．３．
ＦＴＩＲ ３５０５，３３８５，３３０６，３１１６，２９８９，２９５５，２９１１，１６４６，１６１３，１５８９，１５７３，１５５８，１４９９，１４７８，１４４２，１４３０，１４０３，１３５４，１３４５，１２８２，１２４７，１２１６，１１７５，１０６２，８１３．
《実施例６２： ５−（４−ブロモベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、４−ブロモベンジルアルコール（１．４８ｇ；７．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。室温まで３０分にわたり放置後、この溶液を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ；７．２ｍｍｏｌ）の冷（氷水）撹拌溶液に添加し、室温まで３時間にわたり放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れて、一晩冷蔵する。得られる沈殿を濾過により取り出し、真空下に３０°Ｃで一晩乾燥して、１．８２グラムの２−（４−ブロモベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３０６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（４３２ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで一晩加熱する。室温まで冷却後、溶媒を高真空下に除去する。固体を熱２５％エタノール／水とともにつき砕き、濾過して、真空下に３０°Ｃで一晩乾燥する。固体を３３％エタノール／水から再結晶し、更に精製エタノールから再結晶して、１８６ミリグラムの５−（４−ブロモベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例６３： ５−［１−（３−ヨードフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−ヨードアセトフェノン（２．５９ｇｍ；１０．５ｍｍｏｌ）／メタノール（１０ｍＬ）冷（氷水）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３９５ｍｇ；１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌する。水（１０ｍＬ）を溶液に添加し、１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去して、２．２６グラムの１−（３−ヨードフェニル）−エタノールを得る。
工程２： 無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２１６ｍｇ；５．４ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、前記アルコール（１．２５ｇｍ；５．０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。室温まで４５分にわたり放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７０７ｍｇ；５．１ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加して、室温まで３．５時間にわたり放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去し、得られる固体を真空下に４０°Ｃで一晩乾燥して、１．７８グラムの２−フルオロ−６−［１−（３−ヨードフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを得る。
工程３： 前記ベンゾニトリル（７５４ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（３５９ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで９時間加熱し、次いで室温まで一晩放置する。反応混合物を１．５時間冷蔵して、水（４ｍＬ）で希釈する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで２時間乾燥して、５６４ミリグラムの５−［１−（３−ヨードフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例６４： ５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタノン（２．５ｇｍ；１５．２ｍｍｏｌ）／メタノール（５０ｍＬ）溶液に、ガスを発生させたまま、ホウ水素化ナトリウム（６３４ｍｇ；１６．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応を室温で３時間撹拌後、追加のホウ水素化ナトリウムを添加して、ＴＬＣ（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により反応完結を得る。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して、２．１８グラムの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタノールを得る。
工程２： 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、前記アルコール（１．３１ｇｍ；７．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。室温まで３０分にわたり放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇｍ；７．２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、一晩室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して、２．２２グラムの２−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程３： 前記ベンゾニトリル（５７０ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（８６４ｍｇ；４．８ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで５時間加熱し、室温まで冷却し、一晩冷蔵する。得られる固体を濾過して、未反応のグアニジン炭酸塩を除去し、濾液を濃縮して油状物とする。強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムを用いて油状物を精製する。得られる半固体をエーテルとともにつき砕き、濾過し、室温で乾燥して４３ミリグラムの５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例６５： ５−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、３，４−ジメトキシベンジルアルコール（１．３３ｇｍ；７．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。３０分にわたり室温まで放置後、この溶液を、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ；７．２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、３時間にわたり室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、一晩冷蔵する。得られる沈殿を濾過により取り出し、真空下に３０°Ｃで一晩乾燥して、１．８１グラムの２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５００ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（７５２ｍｇ；４．２ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで８時間加熱し、一晩室温まで冷却する。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、得られる固体を濾過により単離する。固体を無水エタノールから再結晶し、真空下に３０°Ｃで乾燥して、３０６ミリグラムの５−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例６６： ５−［１−（３−メトキシフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−メトキシアセトフェノン（３ｇ；２０ｍｍｏｌ）／メタノール（６０ｍＬ）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１．１３ｇ；３０ｍｍｏｌ）を４回に分けて１時間にわたり添加する。反応を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムで中和して、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去して、２．６２グラムの１−（３−メトキシフェニル）−エタノールを得る。
工程２： 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、前記アルコール（１．２ｇ；７．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。３０分間室温まで放置後、この溶液を、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ；７．２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、３時間室温まで放置する。反応混合物を激しく撹拌している氷水に注ぎ入れ、一晩冷蔵して保存する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して、１．５５グラムの２−フルオロ−６−［１−（３−メトキシフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを得る。
工程３： 前記ベンゾニトリル（５００ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（７９７ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで７時間加熱し、一晩室温まで冷却する。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈して、得られる固体を濾過により単離する。固体を、無水エタノールから再結晶し、真空下に３０°Ｃで乾燥して、３６８ミリグラムの５−［１−（３−メトキシフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例６７： ５−［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３，５−ジメトキシアセトフェノン（１ｇ；５．５ｍｍｏｌ）／メタノール（３０ｍＬ）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３１５ｍｇ；８．３ｍｍｏｌ）を４回に分けて１時間にわたり添加する。反応を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムで中和して、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去して、１．１２グラムの１−（３，５−ジメトキシフェニル）−エタノールを得る。
工程２： 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２３７ｍｇ；５．９ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、前記アルコール（１．１２ｇ；５．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。３０分にわたり室温まで放置後、この溶液を、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７５０ｍｇ；５．４ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、３時間にわたり室温まで放置する。反応混合物を激しく撹拌している氷水に注ぎ入れ、一晩冷蔵して保存する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して、１．５４グラムの２−［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−エトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程３： 前記ベンゾニトリル（５００ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（７１７ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで７時間加熱し、一晩室温まで冷却する。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、得られる固体を濾過により単離する。固体を無水エタノールから再結晶し、真空下に３０°Ｃで乾燥して、３６９ミリグラムの５−［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例６８： ５−［２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシメトキシプロポキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロフェニル酢酸（５．０ｇ；２９．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ無水エタノールに溶解する。撹拌しながら、１００μＬ硫酸を溶液に添加し、反応を還流まで２時間加熱する。エタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、得られる油状物を酢酸エチルに溶解する。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。酢酸エチルをロータリーエバポレーターにより除去後、得られる油状物を真空下に３５°Ｃで２時間乾燥して、５．６０グラムの４−クロロフェニル酢酸エチルエステルを得る。
工程２： 水素化ナトリウム（２．３８ｇ＠６０％ｗ／ｗ鉱油；５９．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（１６．７２ｇｍ；１４０．９ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬ無水ＴＨＦ中で撹拌する。前記の冷（氷浴）懸濁液に、前記エステル（５．６０ｇ；２８．２ｍｍｏｌ）／２０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を３０分にわたり添加する。反応を還流まで２時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応を飽和塩化アンモニウムでゆっくり中和後、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、得られる油状物をカラムクロマトグラフィー（５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製する。全量７．０２グラムの２−（４−クロロフェニル）−マロン酸ジエチルエステルを単離する。
工程３： 前記ジエチルエステル（７．０２ｇ；２５．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ無水エーテルに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１．９７ｇｍ；５１．９ｍｍｏｌ）の冷（＜０°Ｃ）懸濁液に３０分にわたり添加する。反応を一晩室温まで放置する。反応を２００ｍＬの１ＭＨＣｌでクエンチし、層を分離する。水層を新しいエーテルで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、得られる油状物をカラムクロマトグラフィー（５０〜８０％エーテル／石油エーテル）により精製して、１．２９グラムの２−（４−クロロフェニル）−プロパン−１，３−ジオールを得る。
工程４： 前記ジオール（５００ｍｇ；２．６７ｍｍｏｌ）及びショウノウスルホン酸（１２ｍｇ；２ｍｏｌ％）を、オルトギ酸トリメチル（１．１７ｍＬ；１０．７ｍｍｏｌ）とともに、ジクロロメタンに溶解する。反応混合物を一晩４５°Ｃまで加熱する。室温まで冷却後、溶液を更に、−７８°Ｃ（ドライアイス／アセトン）まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ／ヘキサン；２６．８ｍＬ；２６．８ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下する。温度を−７８°Ｃで３０分間維持し、次いで上げて、０°Ｃで１５分間保持する。反応を３ＭＫＯＨでクエンチし、エーテルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、５４３ミリグラムの２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシメトキシプロパン−１−オールを得る。
工程５： 水素化ナトリウム（１０７ｍｇ；２．６８ｍｍｏｌ）を冷（氷水）ＤＭＦに懸濁し、前記アルコール（５４３ｍｇ；２．６８ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴下する。反応を３５分にわたり室温まで放置し、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３３９ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ冷（氷水）溶液に添加する。反応を室温まで放置し、２．５時間撹拌する。次に溶液を激しく撹拌した氷水に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。表題物質を真空下に３５°Ｃで一晩乾燥して、７６９ミリグラムの２−［２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシメトキシプロポキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程６： グアニジン炭酸塩（７９２ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）を、２−［２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシメトキシプロポキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（７６９ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ）／ＤＭＡ溶液に懸濁し、１３５°Ｃまで８時間加熱する。溶液を一晩室温まで冷却し、４°Ｃで２４時間冷蔵庫に置く。得られる黒色固体を濾紙に通して濾過により除去する。濾液を真空下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製する。集めた画分を乾燥して、２０９ミリグラムの５−［２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシメトキシ−プロポキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例６９： ２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オール塩酸塩》
５−［２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシメトキシ−プロポキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例６８，工程６）（６８ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で希釈する。反応を封管中６０°Ｃまで一晩加熱する。Ｎ２気流下に溶媒を除去する。得られる固体を２０％ＭｅＯＨ／エーテルとともにつき砕き、得られる表題化合物を濾過し、真空下に３５°Ｃで３時間乾燥して、全量４０ミリグラムの２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オール塩酸塩を得る。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ）．
《実施例７０： ［４，５−ジクロロ−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）フェニル］メタノール塩酸塩》
工程１： 無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（４５４ｍｇ；１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，５−ジクロロフタル酸（２．３５ｇ；１０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１０分間にわたり滴下する。ガス発生が止んだ後、ヨウ素（１．２７ｇ；５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、室温で１時間撹拌する。反応を３ＭＨＣｌでクエンチし、更に室温で１時間撹拌する。水を添加し、形成されるいずれの固体をも溶解して、エーテルを添加する。層を分離し、有機層を３ＭＫＯＨ及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒除去後、得られる固体をクロロホルムから再結晶して、２３５ミリグラムの（４，５−ジクロロフェニル−２−ヒドロキシメチルフェニル）メタノールを得る。
工程２： 前記アルコール（２３５ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）及びショウノウスルホン酸（５．３ｍｇ；２ｍｏｌ％）を、オルトギ酸トリメチル（０．５ｍＬ；４．５４ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタンに溶解する。反応を室温で一晩撹拌し、次いで−７８°Ｃ（ドライアイス／アセトン）まで冷却して、そして、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ／ヘキサン；１１．３５ｍＬ；１１．３５ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下する。温度を−７８°Ｃに３０分間維持し、０°Ｃまで１５分間放置する。反応を３ＭＫＯＨで中和し、エーテルとともに２時間撹拌する。水層を新しいエーテルで抽出する。全有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濃縮して、２７１ミリグラムの（４，５−ジクロロ−２−メトキシ−メトキシメチルフェニル）メタノールを得る。
工程３： 水素化ナトリウム（４３ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）を冷（氷水）ＤＭＦに懸濁し、前記アルコール（２７１ｍｇ；１．０８ｍｇ）を１５分にわたり滴下する。反応を３０分にわたり室温まで放置し、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１３６ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ冷（氷水）溶液に添加する。反応を室温で一晩撹拌する。溶液を激しく撹拌した氷水に添加し、室温まで放置する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に３５°Ｃで一晩乾燥して、２７４ミリグラムの２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシメチルベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程４： グアニジン炭酸塩（２６７ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を、前記ベンゾニトリル（２７４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＡ溶液に懸濁し、１４０°Ｃまで８時間加熱する。溶液を室温まで一晩冷却し、撹拌している冷水中に希釈する。得られる沈殿を濾過により取り出し、３０％水／エタノール溶液から、冷蔵庫中４°Ｃで２４時間、結晶化する。得られる固体を濾紙に通して濾過により取り出し、室温で一晩乾燥して、１５３ミリグラムの５−（４，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシメチルベンジル−オキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
工程５： 前記ジアミンをメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で希釈する。反応を封管中一晩６０°Ｃまで加熱する。Ｎ２気流下に溶媒を除去し、得られる固体を１０％ＭｅＯＨ／エーテルとともにつき砕く。５−（４，５−ジクロロ−２−メトキシ−メトキシメチル−ベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩を濾過により単離し、室温で乾燥して、７９ミリグラムを得る。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）．
《実施例７１： ５−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メトキシフェノール（１１４ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を一晩７０°Ｃまで加熱する。室温まで放置後、溶媒を真空下に除去し、得られる固体を酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去して、１４５ミリグラムの２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１４５ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（１８８ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）とともに１４０°Ｃで８時間加熱し、一晩室温まで冷却する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、一晩冷蔵する。得られる固体を濾過により単離し、無水エタノールとともにつき砕き、濾過し、真空下に３０°Ｃで乾燥して、１３６ミリグラムの５−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
《実施例７２： ５−（７−メトキシ−２，３ジヒドロベンゾフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−２．４−ジアミン》
工程１： ７−メトキシ−３−（２Ｈ）−ベンゾフラノン（８４６ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）／メタノール（５ｍＬ）冷（氷水）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１７９ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌する。水（５ｍＬ）を溶液に添加し、１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去して、８３１ミリグラムの７−メトキシ−２，３ジヒドロベンゾフラン−３−オールを得る。
工程２： 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１６８ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、前記アルコール（６７２ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。１．５時間にわたり室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５５７ｍｇ；４．０ ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、４時間にわたり室温まで放置する。反応混合物のＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、反応を４０°Ｃまで３０分間加温する。反応混合物を、激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、一晩冷蔵して保存する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで３時間乾燥して、６９９ｍｇの２−フルオロ−６−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルオキシ）−ベンゾニトリルを得る。
工程３： 前記ベンゾニトリル（５７０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（３４３ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）とともに１３５°Ｃで７時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、得られる固体を真空下に一晩乾燥して、２６９ミリグラムの５−（７−メトキシ−２，３ジヒドロベンゾフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−２．４−ジアミンを得る。
《実施例７３： ５−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２０６ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、１−アダマンタンメタノール（８３０ｍｇ；４．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。４０分間室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７０２ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、３時間にわたり室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去し、得られる固体を真空下に４０°Ｃで３時間乾燥して、１．３２グラムの２−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５４６ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（３５６ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで８時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応混合物を１時間冷蔵して、水（４ｍＬ）で希釈する。得られる固体を真空下に４０°Ｃで２時間乾燥し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１４１ミリグラムの５−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例７４： ５−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２２２ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、２−ブロモベンジルアルコール（９４１ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。４５分にわたり室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７０３ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、４時間にわたり室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで３時間乾燥して、１．２７グラムの２−フルオロ−６−（２−ブロモベンジルオキシ）−ベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５７４．５ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（３６０ｍｇ；〜２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、６５０ミリグラムの５−（２−ブロモベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例７５： ５−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２１６ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、２−ヨードベンジルアルコール（１．１７ｇｍ；５．０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。４５分にわたり室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７０２ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、４時間室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで３時間乾燥して、１．４０グラムの２−フルオロ−６−（２−ヨードベンジルオキシ）−ベンゾニトリルを得る。
工程２： ６６９ミリグラムの前記ベンゾニトリルを用い実施例７４の工程２と同様にして、５９７ミリグラムの５−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例７６： ５−（３−ブロモベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−ブロモベンジルアルコール（１．４５ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミドを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、３０分間撹拌した。次いで反応混合物をジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリルの冷却した（００Ｃ）溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．８１グラムの２−フルオロ−６−（３−ブロモフェニルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５７４．５ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（３４２．６ｍｇ；〜２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、５７９．８ミリグラムの５−（３−ブロモフェニル−メトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｔ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ３４３（Ｍ−Ｈ）＋
《実施例７７： ５−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、３−ヨードベンジルアルコール（１．８５ｇ；７．９ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を３０分にわたり添加する。３０分にわたり室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ；７．２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、２時間にわたり室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れて、一晩冷蔵する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に３０°Ｃで一晩乾燥して、１．８６グラムの２−フルオロ−６−（３−ヨードベンジルオキシ）−ベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（６６９ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（３５２ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで８時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応混合物を１時間冷蔵して、水（４ｍＬ）で希釈する。得られる固体を真空下に４０°Ｃで２時間乾燥して、７４０ミリグラムの５−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例７８： ５−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、１−（３，４−ジクロロフェニル）−エタノール（１．４０ｇ；７．３ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を３０分にわたり添加する。３０分にわたり室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ；７．２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加して、２時間にわたり室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去し、得られる油状物を真空下に３０°Ｃで一晩乾燥して、１．９３ｇｍの２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−エトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（６２３ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（３６０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）とともに１５０°Ｃで８時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応混合物を１．５時間冷蔵して、水（４ｍＬ）で希釈する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、５０％エタノール／水（１６ｍＬ）から再結晶し、真空下に５０°Ｃで１時間乾燥して、６９６ミリグラムの５−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例７９： ５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３，５−ジフルオロベンジルアルコール（５９５．２ｍｇ；４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１７２．５ｍｇ；４．３ｍｍｏｌ）の冷却した（０°Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温して、１時間撹拌した。次いで反応混合物を、ジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリルの冷却した（０°Ｃ）溶液に添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、５４７．３ミリグラムの２−フルオロ−６−（３，５−ジフルオロフェニルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２６７．８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１８０．５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０°Ｃで１０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１／２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２７８．６ミリグラムの５−（３，５−ジフルオロフェニル−メトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例８０： ５−（４−フルオロインダン−１−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸（１．７２ｇ；１０ｍｍｏｌ）／塩化チオニル（７．５ｍＬ；１０３ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下に、室温で７２時間撹拌する。余分の塩化チオニルを高真空下に除去して、１．８０グラムの３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドを得る。
工程２： ジクロロメタン（７ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１．２９ｇ；９．６ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、前記プロピオニルクロリド（１．８０ｇ；９．６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を還流まで３．５時間加熱し、一晩室温まで冷却する。反応を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、０．１Ｍ水酸化ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去して、８７１ミリグラムの４−フルオロインダン−１−オンを得る。
工程３： 前記ケトン（７９１ｍｇ；５．３ｍｍｏｌ）／メタノール（５ｍＬ）冷（氷水）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２０３ｍｇ；５．３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌する。水（５ｍＬ）を溶液に添加し、１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（１４ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去して、４０７ミリグラムの４−フルオロインダン−１−オールを得る。
工程４： 無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８９ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、前記アルコール（３９１ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。１時間にわたり室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３７１ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（２ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、一晩室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、１時間冷蔵する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで２．５時間乾燥して、３６９ミリグラムの２−フルオロ−６−（４−フルオロインダン−１−イルオキシ）−ベンゾニトリルを得る。
工程５： 前記ベンゾニトリル（２７３ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（１７８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）とともに１４０°Ｃで９時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応混合物を１時間冷蔵し、水（３ｍＬ）で希釈する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで３時間乾燥して、８９ミリグラムの５−（４−フルオロインダン−１−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）．
《実施例８１： ５−（６−フルオロインダン−１−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（１．６９ｇ；１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例８０の工程１と同様にして、１．７６グラムの３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドを得た。
工程２： 前記クロリド（１．７６ｇ；９．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例８０の工程２と同様にして、８１６ミリグラムの６−フルオロインダン−１−オンを得た。
工程３： 前記ケトン（７７０ｍｇ；５．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８０の工程３と同様にして、３０１ミリグラムの６−フルオロインダン−１−オールを得た。
工程４： 前記アルコール（３１４ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を用い、実施例８０の工程４と同様にして、４２５ミリグラムの２−フルオロ−６−（６−フルオロインダン−１−イルオキシ）−ベンゾニトリルを得た。
工程５： 前記ベンゾニトリル（２７２ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例８０の工程５と同様にして、２４７ミリグラムの５−（６−フルオロインダン−１−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例８２： ５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４０９ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、２，６−ジフルオロ−α−メチルベンジルアルコール（１．６３ｇ；１０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。１時間にわたり室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．５３ｇ；１１ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、２．５時間にわたり，室温まで放置する。反応混合物を激しい撹拌とともに氷水に注ぎ入れ、得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで一晩乾燥して、１．９２グラムの２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−エトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２７７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（１８０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）とともに１４０°Ｃで８時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応混合物を冷蔵し、水（４ｍＬ）で希釈する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで３時間乾燥して、２７０ミリグラムの５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例８３： ５−（２，３，５−トリフルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４０７ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、２，３，５−トリフルオロベンジルアルコール（１．６２ｇ；１０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加する。１時間にわたり室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．５６ｇｍ；１１ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加し、３時間室温まで放置する。ＴＬＣ（２５％ＥＡ／Ｈｅｘ）で不完了であったので、反応を室温で更に２時間継続した。反応混合物を激しく撹拌しながら氷水に注ぎ入れ、得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４０°Ｃで４．５時間乾燥して、２．０５グラムの２−フルオロ−６−（２，３，５−トリフルオロベンジルオキシ）−ベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２８７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（１８１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）とともに１４０°Ｃで９時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応混合物を冷蔵し、水（４ｍＬ）で希釈する。得られる固体を濾過し、水とジクロロメタンで洗浄し、真空下に４０°Ｃで２．５時間乾燥して、１４１ミリグラムの５−（２，３，５−トリフルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例８４： ５−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １．４６ｇの２，５−ジフルオロベンジルアルコールを用い実施例８３の工程１と同様にして、１．８４グラムの２−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程２： ２６４ｍｇの前記ベンゾニトリルを用い実施例８３の工程１と同様にして、１４３ミリグラムの５−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例８５： ５−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １．４４ｇｇの２，４−ジフルオロベンジルアルコールを用い実施例８３の工程１と同様にして、２．０４グラムの２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程２： ２６５ｍｇの前記ベンゾニトリルを用い実施例８３の工程１と同様にして、１４７ミリグラムの５−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例８６： ５−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １．４８グラムの２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルを用い実施例８３の工程１と同様にして、２．０４グラムの２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程２： ２６４ｍｇの前記ベンゾニトリルを用い実施例８３の工程２と同様にして、１４７ミリグラムの５−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例８７： ５−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３，４−ジフルオロベンジルアルコール（１．４７ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．４１４ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで反応混合物をジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリルの冷却した（００Ｃ）溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．４７グラムの２−フルオロ−６−（３，４−ジフルオロフェニルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２６３．８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１８１．９ｍｇ；〜１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４０ｏＣで８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、９５．４ミリグラムの５−（３，４−ジフルオロフェン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｂｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ３０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例８８： ５−（５−クロロ−２−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４７２ｍｇ；１１．８ｍｍｏｌ）の冷（氷水）懸濁液に、５−クロロ−２−メトキシベンジルアルコール（１．７２ｇ；９．７ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１５分にわたり添加する。１時間室温まで放置後、この溶液を２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．６３ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（８ｍＬ）冷（氷水）撹拌溶液に添加して、３時間にわたり室温まで放置する。反応混合物を激しく撹拌しながら氷水に注ぎ入れ、得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に４５°Ｃで一晩乾燥して、２．２８グラムの２−（５−クロロ−２−メトキシベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得る。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５８５ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中、グアニジン炭酸塩（３６１ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）とともに１６０°Ｃで１１時間加熱し、次いで一晩室温まで放置する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈する。得られる固体を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、真空下に４０°Ｃで５時間乾燥して、５３２ミリグラムの５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得る。
《実施例８９： ［４−クロロ−２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−フェニル］−メタノール塩酸塩》
工程１： ４−クロロフタル酸モノナトリウム塩（１．１１ｇ；５ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ塩酸（５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥して、４−クロロフタル酸として８９２．３ミリグラムのベージュ色固体を得た。
工程２： 前記酸（８０２．９ｍｇ，４ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン溶液を、テトラヒドロフラン中の９５％水素化アルミニウムリチウム（３２０．６ｍｇ，８ｍｍｏｌ）の冷却した（−７５ｏＣ）スラリーに２５分にわたり添加した。反応混合物を室温まで温まるのにまかせ、次いで１８時間還流まで加熱した。反応混合物を水、１５％水酸化ナトリウム及び水／氷浴でクエンチした。分離した有機層を乾燥して、６０７．８ミリグラムの４−クロロベンゼン−１，２−ジメタノールを得た。
工程３： 前記ジオール（３４５．２ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．４１ｍｌ，４ｍｍｏｌ）及び触媒量の（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（４．６ｍｇ；〜１％ｍｏｌ）を、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を−７５ｏＣまで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍ溶液／ヘキサン（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を−７５ｏＣで２０分にわたり滴下し、−７５ｏＣで３０分間撹拌し、次いで，０ｏＣで１５分間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ入れ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、乾燥して、４１０．１ミリグラムの（５−クロロ−２−メトキシメトキシメチルフェニル）メタノールを紫色油状物として得た。
工程４： 前記保護したジオール（３３４．３ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（６９．１ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）の冷却した（０ｏＣ）スラリーに滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２７３．８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の冷却した（０ｏＣ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２．７５時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れた。１６時間冷蔵庫に保存後、水溶液を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２４１．９ミリグラムの２−（５−クロロ−２−メトキシメトキシメチルベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程５： 前記ベンゾニトリル（２３０．５ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１２６．７ｍｇ；〜１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１２０ｏＣで１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１５分間撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー及び分取用層クロマトグラフィープレート（preparative layer chromatography plate）により精製して、１２．７ミリグラムの［４−クロロ−２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−フェニル］−メタノールを得た。
工程６： 塩化水素２．０Ｍ溶液／ジエチルエーテル（０．１ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を前記ジアミン／エタノール溶液に添加し、室温で８６時間撹拌した。濾過して、４．６ミリグラムの［４−クロロ−２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−フェニル］−メタノール塩酸塩を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝８．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例９０： ５−チオフェン−３−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 乾燥丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（５００ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（３１１ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．３２ｇ；２１．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、還流まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、ブライン（１Ｘ）及び水（１Ｘ）で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１５０ミリグラムの２−フルオロ−６−チオフェン−３−イル−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１５０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２６６ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３００Ｃで７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、濾過した。固体を５０％エタノール／水で再結晶して、２．７ミリグラムの５−チオフェン−３−イル−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例９１： ５−（３−クロロフェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 乾燥丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（５００ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（３８０ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．３２ｇ；２１．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、還流まで８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、ブライン（１Ｘ）及び水（１Ｘ）で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１５０ミリグラムの３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
工程２： 前記カルボニトリル（１５０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２３３ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３００Ｃで７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を５０％エタノール／水で再結晶して、５８ミリグラムの５−（３−クロロフェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例９２： ５−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ボラン−テトラヒドロフラン（０．６４７ｍＬ，０．６４７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／ＴＨＦ）及び（Ｓ）−ＭｅＣＢＳ（０．６４７ｍＬ，０．６４７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／トルエン）の溶液に、３−クロロアセトフェノン（１．００ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）／無水テトラヒドロフラン（２．４２ｍＬ）溶液及びボラン−テトラヒドロフラン（３．２４ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／ＴＨＦ）溶液を、周囲温度で３０分にわたり同時に添加した。添加完了後、反応混合物を１０分間撹拌し、メタノール（０．９４ｍＬ）及び次いで飽和ＨＣｌ／エーテル（０．１２ｍＬ）を用いて、０ｏＣでゆっくりクエンチした。０ｏＣで５分間及び周囲温度で３０分間撹拌後、溶液を真空中で濃縮して油状物とした。油状物をベンゼンで２倍希釈し、真空中濃縮し、エーテルで希釈し、真空中で濃縮して油状物とした。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタノールを無色透明油状物（０．７８４ｇ，７８％）として得た。ＣＨＣｌ３中における、２０ｏＣ、濃度０．２２０での旋光度は＋４０．９ｏであった。（文献値，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９６，６９（４），１０７９−１０８５，ＣＨＣｌ３中における、２１ｏＣ、濃度０．２２０での旋光度は＋４４ｏであった）
工程２： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール（０．７３０ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２０７ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）の００Ｃスラリーに添加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。冷たい橙色の溶液を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．７２０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）の００Ｃ溶液に滴下した。反応を周囲温度で約１８時間撹拌した後、反応を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル，５０％ヘキサン／ＤＣＭ）により、２−フルオロ−５−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾニトリルを淡黄色油状物（０．６４５ｇ，５０％）として得た。
工程３： ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）中の前記ベンゾニトリル（０．６３０ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．９８８ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１４５ｏＣで７時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して黒色固体とした。固体を水及びＥＡの混合物中で撹拌した；次いで黄褐色固体を集めた。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル，１０％メタノール／ＤＣＭ）により、５−（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ−キナゾリン−２，４−ジアミンを灰色がかった白色固体（０．３５７ｇ，４９％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ 純度９６．８％（９９．０％ｅｅ）．
《実施例９３： ５−［１−（３−フルオロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−（３−フルオロフェニル）エタノール（０．７ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２２４ｍｇ；５．６ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、４５分間撹拌した。別の容器中で、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７８０ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を００Ｃまで冷却して、活性アニオンを２０分にわたり添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、ｇの固体（収率）の２−フルオロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４２０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２５２ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３３ｏＣで６時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、エタノールとともにつき砕き、濾過した。エタノール母液を２時間放置し、濾過し、固体を乾燥して、５−［１−（３−フルオロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（１９１ｍｇ，収率４３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｓ，２Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例９４： ５−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： α−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（７５０ｍｇ；３．９ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１５６ｍｇ；３．９ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、４５分間撹拌した。別の容器中で、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５４３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を００Ｃまで冷却して、活性アニオンを２０分にわたり添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．２ｇの固体（収率９９％）の２−フルオロ−６−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４２０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２５２ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３３ｏＣで６時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、エタノールとともにつき砕き、濾過した。固体を乾燥して、表題の化合物を得た。（２３４ｍｇ，収率４８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｂｓ，２Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例９５： ５−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．６ｍｌ；３．９ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１５６ｍｇ；３．９ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、４５分間撹拌した。別の容器中で、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５４３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を００Ｃまで冷却し、活性アニオンを２０分にわたり添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．２グラムの２−フルオロ−６−［１−３−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４２０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２５２ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３３ｏＣで６時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、エタノールとともにつき砕き、濾過し、乾燥して、６５ミリグラムの５−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），
７．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．３（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
《実施例９６： ５−（２−フルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−フルオロベンジルアルコール（０．７ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２６０ｍｇ；６．５ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、４５分間撹拌した。別の容器中で、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（９００ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を００Ｃまで冷却し、活性アニオンを２０分にわたり添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．３ｇの固体（収率８２％）の２−フルオロ−６−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４００ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２８８ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３３ｏＣで６時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、エタノールとともに２回つき砕き、濾過した。固体を乾燥して、５−（２−フルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（９８ｍｇ，収率２２％）。
《実施例９７： ５−（４−フルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−フルオロベンジルアルコール（０．７ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２６０ｍｇ；６．５ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、４５分間撹拌した。別の容器中で、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（９００ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を００Ｃまで冷却し、活性アニオンを２０分にわたり添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．３ｇの固体（収率８２％）の２−フルオロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４００ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２８８ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３３ｏＣで６時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、エタノールとともに２回つき砕き、濾過した。固体を乾燥して、５−（４−フルオロベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（１７４ｍｇ，収率３８％）。
《実施例９８： ５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １．１３ｇの３−トリフルオロメチルベンジルアルコールを用い実施例８３の工程１と同様にして、１．１４グラムの２−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１８３ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで５時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、エタノールとともにつき砕き、濾過した。固体を乾燥して、５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（２３５ｍｇ，収率７０％）。
《実施例９９： ５−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．１５ｇ；６．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２４３．７ｍｇ；６ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、４５分間撹拌した。次いで反応混合物を、ジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリルの冷却した（００Ｃ）溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．３９グラムの２−フルオロ−６−（２−トリフルオロ−メチルフェニル−メトキシ）ベンゾニトリルを白色固体として得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１８３ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで５時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、エタノールとともにつき砕き、濾過し、乾燥して、２５０ミリグラムの５−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３４（Ｍ−Ｈ）＋．
《実施例１００： ５−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．１５ｇ；６．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２４９．７ｍｇ；６．２ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物を一晩室温までゆっくり加温した。次いで反応混合物を、ジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリルの冷却した（００Ｃ）溶液に添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、８０４．４ミリグラムの２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）−ベンゾニトリルをロウ状黄色固体として得た。収率４５％。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１８３ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで５時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、エタノールとともにつき砕き、濾過し、乾燥した。５−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを７０％収率（２３６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．２（ｂｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３３（Ｍ−Ｈ）＋．
《実施例１０１： ５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： α−メチル−４−フルオロベンジルアルコール（０．７ｍｌ；５．５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２２０ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、４５分間撹拌した。別の容器中で、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７６５ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を００Ｃまで冷却し、活性アニオンを２０分にわたり添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．１ｇの２−フルオロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリル（収率７８％）を得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２１６ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで５時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、次いで水性混合物をＥＡ（６Ｘ８ｍｌ）で抽出した。次いで合わせたＥＡを水（３Ｘ５ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過、濃縮後、黄色油状物をフラッシュシリカゲルにより精製し、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離した。５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを収率７７％（２７５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４（ｂｓ，１Ｈ），７．３（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２（ｂｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｓ，２Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９７（Ｍ−Ｈ）＋．
《実施例１０２： ５−（３−フルオロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−フルオロベンジルアルコール（０．７ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。（１．４ｇ，収率８８％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４００ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、６８ミリグラムの５−［１−（３−フルオロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｓ，２Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ−Ｈ）＋．
《実施例１０３： ５−［１−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−（２−フルオロフェニル）エタノール（０．７ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、７９４ミリグラムの２−フルオロ−６−［１−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、１９１ミリグラムの５−［１−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１０４： ５−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−（２−クロロフェニル）エタノール（１．４３グラム）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、８７２ミリグラムの２−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、５−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン（１０６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｂｓ，２Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
《実施例１０５： ５−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： α−メチル−４−トリフルオロメチルベンジルアルコール（３２０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、４５０ミリグラムの２−フルオロ−６−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４５０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、１７７ミリグラムの５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．３（ｂｓ，１Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｓ，２Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４７（Ｍ−Ｈ）＋．
《実施例１０６： ５−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３，５−ジクロロベンジルアルコール（１ｇ；５．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−フルオロ−６−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（１．４グラム）を得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、２３０ミリグラムの５−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
《実施例１０７： ５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ホウ水素化ナトリウム（２６７ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、３−５−ジフルオロアセトフェノン（１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）／メタノール溶液に、室温で少しずつ添加した。１０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とともに３時間撹拌して、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過、濃縮して、粗製３，５−ジフルオロフェニルエタノールを無色油状物として得た。（９６０ｍｇ；収率９５％）。
工程２： ３，５−ジフルオロフェニルエタノール（９６０ｍｇ；６．１ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−フルオロ−６−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリルを得た。（１．６ｇ，収率９４％）。
工程３： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、１４５ミリグラムの５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｂｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｓ，２Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ−Ｈ）＋．
《実施例１０８： ５−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （Ｓ）−（−）−α−メチル−１−ナフタレンメタノール（１ｇ；５．８ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、１．５３グラムの２−フルオロ−６−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（５８２ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、２５７ミリグラムの５−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１０９： ５−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （Ｓ）−（−）−α−メチル−２−ナフタレンメタノール（７９６ｍｇ；４．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−フルオロ−６−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−ベンゾニトリルを無色油状物として得た。（８９２ｍｇ；収率６７％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（７３０ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、３１０ミリグラムの５−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），
７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．９，１６０．６，１５５．３，１５５．１，１３９．５，１３２．７，１３２．５，１３２．１，１２８．５，１２７．８，１２７．６，１２６．４，１２６．１，１２４．６，１２３．６，１１７．０，１０３．５，１０１．７，７６．４，２３．７．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１０： ５−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （Ｒ）−（＋）−α−メチル−１−ナフタレンメタノール（９９０ｍｇ；５．７５ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、１．６グラムの２−フルオロ−６−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（４２５ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、１３７ミリグラムの５−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｑ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｓ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１１： ５−（１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： α−メチル−１−ナフタレンメタノール（１．０ｇ；５．８ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、１．３グラムの２−フルオロ−６−（１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３３０ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、６５ミリグラムの５−（１−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１１２： ５−（キノリン−３−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ホウ水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）を、３−キノリン−カルボキサルデヒド（９１０ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）／メタノール溶液に、室温で少しずつ添加した。１０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とともに３時間撹拌して、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過、濃縮して、粗製のキノリン−３−イルメタノール（７９５ｍｇ；収率８６％）を得た。
工程２： キノリン−３−イルメタノール（７８５ｍｇ；４．９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−フルオロ−６−（キノリン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（１．１ｇ；収率８１％）を得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、１６２ｍｇの５−（キノリン−３−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（収率４６％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１３： ５−（キノリン−８−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ホウ水素化ナトリウム（２８０ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）を、３−キノリン−カルボキサルデヒド（１．０６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）／メタノール溶液に、室温で少しずつ添加した。１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とともに３時間撹拌して、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を、（２０〜４０％ＥＡ／Ｈｅｘ勾配）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、キノリン−８−イル−メタノールを灰色がかった白色固体（８００ｍｇ；収率７５％）として得た。
工程２： キノリン−８−イル−メタノール（７８５ｍｇ；４．９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−フルオロ−６−（キノリン−８−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（４８５ｍｇ；収率３６％）を得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（１５０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（９７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１１５ｏＣで１８時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、４５分間撹拌し、濾過し、熱エタノールで再結晶して、７５ｍｇの粗製物質を得た。物質を更に、フラッシュシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ定組成溶離を用いて精製して、５−（キノリン−８−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（１２ｍｇ，収率７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｂｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１４： ５−［１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： マグネチックスターラーを備えて、Ｎ２気流下に、（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（５．２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を、００Ｃで無水テトラヒドロフラン中に懸濁した。１．８Ｍのフェニルリチウム／ジ−ｎ−ブチルエーテル（８．４ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を、温度が４０Ｃを超えないようにして添加した。混合物を００Ｃで１５分間保ち、そして１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解した４−クロロベンゾニトリル（０．５６ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）溶液を１５分にわたり添加した。反応を室温まで加温し、更に２時間継続した。反応を５０ｍｌの水でクエンチし、混合物をエーテルで抽出した（３Ｘ１００ｍｌ）。合わせたエーテルをブライン（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機層を濾過し、濃縮して琥珀色油状物とした。油状物をフラッシュシリカゲルカラム上に添着し、１０〜４０％ＥＡ／Ｈｅｘ勾配で溶離して、３８２ｍｇの１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−エタノンを得た。（収率５１％）。
工程２： ホウ水素化ナトリウム（１１１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−エタノン（１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）／メタノール溶液に、室温で少しずつ添加した。１時間後、反応を３ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水を添加して無機化合物を溶解し、混合物を酢酸エチル３Ｘ５ｍｌで抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｘ３ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過、濃縮して琥珀色油状物として粗製物質を得た。これをフラッシュシリカゲルにより精製し、１０〜１７％ＥＡ／Ｈｅｘ勾配で溶離した。１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−エタン−１−オールを琥珀色油状物（３７０ｍｇ，収率６８％）として得た。
工程３： １−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−エタン−１−オール（０．３６４ｇ；１．９５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１０１ｍｇ；２．５４ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、４５分間撹拌した。別の容器中で、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２７１ｍｇ．１．９５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を００Ｃまで冷却して、活性アニオンを２０分にわたり添加した。次いで混合物を１６時間にわたり室温まで加温した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（４Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥した有機層を濾過し、濃縮して黄色油状物とした。これをフラッシュシリカゲルカラム上に添着した。カラムを１０〜２０％ＥＡ／Ｈｅｘ勾配で溶離して、２−［１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−エトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。（４３７ｍｇ，収率７３％）。
工程４： 前記ベンゾニトリル（４２７ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２５０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３５ｏＣで５時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、３０分間撹拌して、濾過した。次いで固体を熱エタノールとともに４５分間つき砕き、撹拌しないで室温まで冷ました。固体を濾過し、乾燥して、２３０ミリグラムの５−［１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｓ，２Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１５： （４−クロロフェニル）−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−酢酸》
工程１： ４−クロロマンデル酸（３５０ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、０〜１００％アセトニトリル／水勾配の逆相クロマトグラフィーにより、（４−クロロフェニル）−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−酢酸を得た。（３８０ｍｇ；収率６５％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１９０ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、３５ｍｇの（４−クロロフェニル）−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−酢酸を得た。（収率１７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１６： ５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩》
工程１： ４−ピペリジンメタノール（１．５ｇ；１３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ；１９．５ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）を突沸が起こらないようにして添加した。２．５時間後、反応を希酢酸に注ぎ入れて、有機層を分離した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を１〜５％メタノール／ＤＣＭ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（２．５ｇ；収率８９％）
工程２： ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ；４．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配のクロマトグラフィーにより、４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（１．２２ｇ；８１％）
工程３： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６７ｍｇ；収率８０％）を得た。
工程４： 前記ジアミノ−キナゾリン（１６７ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）をジオキサンに懸濁し、室温で４ＭＨＣｌ／ジオキサン（３ｅｑ．）を一度に添加した。混合物を６時間撹拌し、酸性の混合物をデカントした。残渣をジオキサンとともに１回及びジエチルエーテルとともに２回つき砕いた。固体を乾燥して、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩を白色固体として得た。（１２０ｍｇ；収率３９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８（ｓ，１Ｈ），９．０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８（ｂｓ，１Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．５５（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１７： ５−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： キノリン−３−イルメタノール（７８５ｍｇ；４．９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−フルオロ−６−（キノリン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（１．１ｇ；収率８１％）を得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２１８ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３５ｏＣで５時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、３０分間撹拌して、濾過した。母液を酢酸エチル（６Ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を５〜１０％メタノール／ＤＣＭ勾配のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を泡状固体として得た。（９５ｍｇ，収率２８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１８： ５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ｅｘｏ−ノルボルネオール（０．６ｇ；５．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２．５％酢酸エチル／ヘキサン定組成溶離のクロマトグラフィーにより、２−（（２Ｒ），４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。（１．２ｇ；９８％）
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、１２９ミリグラムの５−（（２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（収率３７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１１９： ５−（アダマンタ−２−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−アダマンタノール（０．６ｇ；３．４ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−（アダマンタン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを白色固体として得た。（１．０ｇ；９６％）
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、１２９ｍｇの５−（アダマンタ−２−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（収率５２％）。
《実施例１２０： ５−（１−シクロペンチル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−シクロペンチルエタノール（０．８ｇ；７．０ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、５％酢酸エチル／ヘキサン定組成溶離のクロマトグラフィーにより、２−（１−シクロペンチル−エトキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを無色油状物として得た。（１．４ｇ；８８％）
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、１００ｍｇの５−（１−シクロペンチル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（収率２８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｓ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１２１： ４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル》
工程１： ４−ピペリジンメタノール（１．５ｇ；１３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ；１９．５ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）を突沸が起こらないようにして添加した。２．５時間後、反応を希酢酸に注ぎ入れ、有機層を分離した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を１〜５％メタノール／ＤＣＭ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（２．５ｇ；収率８９％）
工程２： ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ；４．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配のクロマトグラフィーにより、４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（１．２２ｇ；８１％）
工程３： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（２６７ｍｇ；収率８０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０，１Ｈ），７．１７（ｂｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｓ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１２２： ５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ５−ノルボルネン−２−メタノール（０．６ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２〜５％酢酸エチル／ヘキサン勾配のクロマトグラフィーにより、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメトキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。（９５０ｍｇ；８１％）
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（１４０ｍｇ；収率４１％）。
《実施例１２３： （４−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン》
工程１： ４−ピペリジンメタノール（１．５ｇ；１３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ；１９．５ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）を突沸が起こらないようにして添加した。２．５時間後、反応を希酢酸に注ぎ入れて、有機層を分離した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を、１〜５％メタノール／ＤＣＭ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（２．５ｇ；収率８９％）。
工程２： ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ；４．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配のクロマトグラフィーにより、４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（１．２２ｇ；８１％）。
工程３： 前記ベンゾニトリル（９２０ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）ジオキサン及び４ＭＨＣｌ／ジオキサン（４ｅｑ）に室温で５時間懸濁した。固体を濾過し、ジオキサンで２回及びジエチルエーテルで２回洗浄して、２−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩を得た。（５００ｍｇ；収率６６％）。
工程４： 前記ベンゾニトリル（１２２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０６ｍＬ；０．５ｍｍｏｌ）存在下に、室温で４日間撹拌した。物質を水でクエンチし、ｐＨ８まで調整した。混合物を酢酸エチル（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。物質を０．５〜２％メタノール／ＤＣＭ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［１−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。（１１６ｍｇ；収率６９％）。
工程５： 前記ベンゾニトリル（１１０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、（４−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを得た。（７５ｍｇ；収率５９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．１１（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｓ，１Ｈ），１．７６（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｂｓ，１Ｈ），１．３０（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１２４： ５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： α−ノルボルネオール（０．６ｇ；５．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを粗製油状物として得た。（１．２ｇ；９８％）
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（７５ｍｇ；収率２１％）。
《実施例１２５： ５−（１−シクロヘキシル−ブトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−シクロヘキシル−１−ブタノール（０．６ｇ；３．８ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、フラッシュクロマトグラフィー（５％ジエチルエーテル／ヘキサン）により、２−（１−シクロヘキシル−ブトキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを無色油状物として得た。（０．９ｇ；収率８５％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、５−（１−シクロヘキシル−ブトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（１１５ｍｇ；収率３３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｍ，７Ｈ），０．８５，（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１２６： ５−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： キノリン−３−イルメタノール（０．６ｇ；４．７ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを無色油状物として得た。（１．０ｇ；収率８３％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（２１８ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３５ｏＣで５時間加熱し、次いで、一晩室温まで冷ました。反応混合物を水で希釈し、３０分間撹拌し、デカントした。残渣をエタノール中に取り出し、２〜１０％メタノール／ＤＣＭ勾配のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを泡状固体として得た。（１４０ｍｇ，収率４０％）。
《実施例１２７： ５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−メチル−３−オキセタンメタノール（０．６ｇ；５．９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−フルオロ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリルを白色固体として得た。（１．０６ｇ；８１％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（２１１ｍｇ；収率５８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４，８．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１２８： ５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （引用文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５５；２０；８１３−８１８） ４−クロロフェノール（５ｇ；３９．０ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（３．４１ｍＬ；４２．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０ｏＣまで２．５時間加熱した。混合物を３０ｏＣまで冷却し、塩化アルミニウム（５．２ｇ；３９．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたり添加した。混合物を１３０ｏＣで１５時間加熱した。混合物をＮ２気流下に冷却し、反応を０．５ｇの氷塊で５分間にわたりクエンチした。混合物を１２ｍＬの２０％ＨＣｌで処理し、６０ｏＣまで１５分間加熱した（煙霧が発生した）。混合物を室温に冷まし、３０分後に２層が観察された。水層を抽出し、油状の有機層を石油エーテルとともにつき砕いた。石油エーテルをデカントした。次いで混合物を１００ｍＬのベンゼン及び木炭中で６０ｏＣまで加熱した。混合物を濾過し、濾液を３分の１容量まで濃縮した。更に４０ｍＬの石油エーテルを添加して一晩放置した。混合物をデカントし、母液を蒸発させて、２−クロロ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを得た。（５ｇ；収率６３％）。
工程２： （引用文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５５；２０；８１３−８１８） ２−クロロ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（５ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）／エタノール溶液を、１０分間還流まで加熱し、酢酸ナトリウム（２ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）を熱混合物に添加した。混合物を更に１０分間還流を継続し、反応は栓をして、２０分間０ｏＣまで冷却した。混合物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３Ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を０〜１％メタノール／ＤＣＭを用いるクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロベンゾフラン−３−オンを油状固体として得た。（３．０ｇ；収率７５％）。
工程３： ホウ水素化ナトリウム（７７９ｍｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を、５−クロロベンゾフラン−３−オン（２．９ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）／メタノール溶液に室温で少しずつ添加した。１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とともに３時間撹拌して、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を、（５〜２０％ＥＡ／Ｈｅｘ勾配）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾフラノンを得た。（１．１ｇ；収率３８％）。
工程４： ５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾフラノン（１．１ｇ；６．４ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルオキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを黄色固体として得た。（１．０ｇ；収率９６％）。
工程５： 前記ベンゾニトリル（１２０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（６０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１３５ｏＣで２．５時間加熱し、次いで一晩室温まで冷ました。反応混合物をフラッシュシリカカラム上に添着し、２〜１０％メタノール／ＤＣＭ勾配で溶離して、５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを黄色固体として得た。（３３ｍｇ，収率２５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｓ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３２７（Ｍ−Ｈ）＋
《実施例１２９： ５−（１−シクロヘキシルプロポキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： １−シクロヘキシル−１−プロパノール（０．６１ｇ；４．３ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−（１−シクロヘキシルプロポキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリル（１グラム）を無色油状物として得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３０３ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、７４ミリグラムの５−（１−シクロヘキシルプロポキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｂｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｍ，７Ｈ），１．１６（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１３０： ５−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （−）−ｃｉｓ−ミルタノール（０．６ｇ；３．９５ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程１と同様にして、２−（（Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを白色固体として得た。（１．０ｇ；収率９３％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３０１ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、５−（（Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（２３６ｍｇ；収率６９％）。
《実施例１３１： ５−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオール》
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を、メタノール／アセトン／水の１／１／１混合物中の５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン（６０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）（実施例１２２）の冷却した（５ｏＣ）溶液に、２分間にわたり添加して、四酸化オスミウム（４％水溶液）を一度に添加した。混合物を５ｏＣで４５分間保ち、室温まで温まるのにまかせ、次いで８８時間継続した。反応をメタ重亜硫酸ナトリウム（３ｅｑ）でクエンチし、２．５時間後、反応を酢酸エチル（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。５−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオールを白色固体として得た。（２３ｍｇ；収率３５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｓ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１３２： ５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２４０ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）（実施例１２６，工程３）の混合物を、３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．１５ｍＬ；２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ；２．０ｍｍｏｌ）とともに５０ｏＣまで１６時間加熱した。反応を冷却し、希ＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を０．５〜２％メタノール／ＤＣＭ勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルを黄色油状物として得た。（２８０ｍｇ；収率７３％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２７３ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。（２４９ｍｇ；収率８３％）。
《実施例１３３： （２−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン》
工程１： ２−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）（実施例１２６，工程３）の混合物を、２−クロロベンゾイルクロリド（１２９ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）とともに室温で１６時間撹拌した。反応を冷却し、希ＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を０．５〜２％メタノール／ＤＣＭ勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、２−［１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルを白色固体として得た。（２２５ｍｇ；収率８６％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２１９ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、（２−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを得た。（７０．６ｍｇ；収率２９％）。
《実施例１３４： （３−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン》
工程１： ２−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）（実施例１２３，工程３）の混合物を、３−クロロベンゾイルクロリド（１２９ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）とともに室温で１６時間撹拌した。反応を冷却し、希ＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を０．５〜２％メタノール／ＤＣＭ勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、２−［１−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルを白色固体として得た。（２００ｍｇ；収率７７％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１９４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、（３−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを灰色がかった白色固体として得た。（１６９ｍｇ；収率８２％）。
《実施例１３５： ［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ヨードフェニル）メタノン》
工程１： ２−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）（実施例１２３，工程３）の混合物を、３−ヨードベンゾイルクロリド（１８７ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）とともに室温で１６時間撹拌した。反応を冷却し、希ＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製固体を、２−［１−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルとして得た。（３１０ｍｇ；収率９５％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２９６ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、（３−ヨードフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを灰色がかった白色固体として得た。（２３５ｍｇ；収率７８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１３６： ［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン》
工程１： ２−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）（実施例１２３，工程３）の混合物を、４−ヨードベンゾイルクロリド（１８７ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）とともに室温で１６時間撹拌した。反応を冷却し、希ＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製物質を、０．５〜１％メタノール／ＤＣＭ勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、２−［１−（４−ヨード−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルを白色固体として得た。（２７３ｍｇ；収率８４％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（２６５ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、（４−ヨードフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを灰色がかった白色固体として得た。（２３８ｍｇ；収率７９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１３７： ［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（２−ヨードフェニル）メタノン》
工程１： ２−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）（実施例１２３，工程３）の混合物を、２−ヨードベンゾイルクロリド（２００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）とともに室温で１６時間撹拌した。反応を冷却し、希ＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製の２−［１−（２−ヨード−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリルを固体として得た。（３２０ｍｇ；収率９８％）。
工程２： 前記ベンゾニトリル（３３０ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）を用い実施例１０１の工程２と同様にして、（２−ヨードフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを灰色がかった白色固体として得た。（１３５ｍｇ；収率３８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１３８： ５−（２−クロロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−ヨードフェノール（０．１１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル［Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１６，１２３３（１９７３）］（０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に添加した。反応混合物を００Ｃで１．５時間撹拌し、次いでピリジン（１．５ｍＬ）、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥して、２１０ｍｇの２−（２−クロロフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 塩化スズ（ＩＩ）（０．７８ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１．５ｍＬ）の冷却（１５０Ｃ）撹拌した溶液に、２−（２−クロロフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル（２００．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷及び水酸化カリウム溶液に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、乾燥して、１４０ｍｇの２−アミノ−６−（２−クロロフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： ２−アミノ−６−（２−クロロフェノキシメチル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及びクロロホルムアミジン塩酸塩（５３．０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４０ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、５０ｍｇの５−（２−クロロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１３９： ５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロ−２−メチルフェノール（０．１２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル［Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１６，１２３３（１９７３）］（０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に添加した。反応混合物を００Ｃで１．５時間撹拌し、次いでピリジン（１．５ｍＬ）、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥して、１５５ｍｇの２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 塩化スズ（ＩＩ）（０．５６ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２．０ｍＬ）の冷却（１５０Ｃ）撹拌した溶液に、２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル（１５０．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷及び水酸化カリウム溶液に注ぎ入れ、撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、乾燥して、１２０ｍｇの２−アミノ−６−（４−クロロ−２−メチルフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： ２−アミノ−６−（４−クロロ−２−メチルフェノキシメチル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）及びクロロホルムアミジン塩酸塩（５１．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４０ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、５５ｍｇの５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１４０： ５−［１−（３−クロロフェニル）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 臭化メチルマグネシウム（３．６ｍＬ，１０．６７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，３Ｍ溶液／エーテル）を、３−クロロアセトフェノン（１．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）／無水エーテル冷却（−１００Ｃ）溶液に、ゆっくり３０分にわたり添加した。添加完了後、反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１８時間撹拌した。再び冷却し（−５０Ｃ）、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で３０分にわたりクエンチした。反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、１．５５ｇの２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−オールを得た。
工程２： 前記アルコール（０．８ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２０６ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．６５ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、一晩室温で撹拌した。反応混合物を砕いた氷水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、乾燥して、４９０ｍｇの２−フルオロ−５−［１−（３−クロロフェニル）−１−メチルエトキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（０．３ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．２８ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、８８ｍｇの５−［１−（３−クロロフェニル）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１４１： ５−（４−クロロ−３−メチルフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−クロロ−３−メチルフェノール（０．１２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル［Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１６，１２３３（１９７３）］（０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に添加した。反応混合物を００Ｃで１．５時間撹拌し、次いでピリジン（１．５ｍＬ）、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥して、１４５ｍｇの２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 塩化スズ（ＩＩ）（０．３７ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２．０ｍＬ）の冷却（１５０Ｃ）撹拌した溶液に、２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル（１００．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷及び水酸化カリウム溶液に注ぎ入れ、撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、乾燥して、８０ｍｇの２−アミノ−６−（４−クロロ−３−メチルフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： ２−アミノ−６−（４−クロロ−３−メチルフェノキシメチル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）及びクロロホルムアミジン塩酸塩（５１．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４０ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６０ｍｇの５−（４−クロロ−３−メチルフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１４２： ５−（２−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−メトキシベンジルアルコール（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．３２ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、乾燥して、１．５５ｇの２−フルオロ−５−（２−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（０．５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．５３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１６０ｍｇの５−（２−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１４３： ５−（３−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−メトキシベンジルアルコール（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．３２ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、濾過し、乾燥して、１．６ｇの２−フルオロ−５−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（０．５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．５３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１１０ｍｇの５−（３−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１４４： ５−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−メトキシベンジルアルコール（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．３２ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、乾燥して、１．５８ｇの２−フルオロ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（０．５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．５３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１９５ｍｇの５−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１４５： ５−［１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシルオキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（３．４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン中のシクロヘキサノン（０．３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の冷却した（−１００Ｃ）溶液に、ゆっくり３０分にわたり添加した。添加完了後、反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１８時間撹拌した。再び冷却し（−５０Ｃ）、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で３０分にわたりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、５５０ｍｇの１−（３−クロロフェニル）シクロヘキサノールを得た。
工程２： 前記アルコール（０．５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１２５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．４３ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷水に注ぎ入れ、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、７２０ｍｇの２−フルオロ−５−［１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルオキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（０．１８ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．１５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、エタノール−水から再結晶して、３８ｍｇの５−［１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシルオキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１４６： ５−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 無水テトラヒドロフラン中の３−クロロ安息香酸メチル（０．２７ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及びジヨードメタンの溶液を、テトラヒドロフラン中のサマリウム粉末（１．０ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌し加熱した（５００Ｃ）スラリーに、１．５時間にわたりゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を１時間撹拌し、次いで冷却し（−１００Ｃ）、１Ｎ塩酸で３０分にわたりクエンチした。反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、１００ｍｇの１−（３−クロロフェニル）シクロプロパノールを得た。
工程２： 前記アルコール（０．０９ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）次いで、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷水に注ぎ入れ、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５５ｍｇの２−フルオロ−５−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロポキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（０．０５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．０４７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３０ｍｇの５−［１−（３−クロロフェニル）シクロ−プロポキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｍ２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１４７： ５−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２，４−ジフルオロフェノール（０．１１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル［Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１６，１２３３（１９７３）］（０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に添加した。反応混合物を００Ｃで１．５時間撹拌し、次いでピリジン（１．５ｍＬ）、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、１６５ｍｇの２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 塩化スズ（ＩＩ）（０．３７ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２．０ｍＬ）の冷却（１５０Ｃ）撹拌した溶液に、２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル（１６０．０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷及び水酸化カリウム溶液に注ぎ入れ、撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、乾燥して、１３１ｍｇの２−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： ２−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンゾニトリル（１２０．０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及びクロロホルムアミジン塩酸塩（８０．０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４０ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７２ｍｇの５−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１４８： ５−（４−メトキシフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ４−メトキシフェノール（０．１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル［Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１６，１２３３（１９７３）］（０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に添加した。反応混合物を００Ｃで１．５時間撹拌し、次いでピリジン（１．５ｍＬ）、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、１００ｍｇの２−（４−メトキシフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 塩化スズ（ＩＩ）（０．３７ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２．０ｍＬ）の冷却（１５０Ｃ）撹拌した溶液に、２−（４−メトキシフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル（１００．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷及び水酸化カリウム溶液に注ぎ入れ、撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６５ｍｇの２−アミノ−６−（４−メトキシフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： ２−アミノ−６−（４−メトキシフェノキシメチル）ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）及びクロロホルムアミジン塩酸塩（３４．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４０ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３０ｍｇの５−（４−メトキシフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１４９： ５−（（Ｓ）−６−クロロインダン−１−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： 塩化チオニル（１６．３１ｇ，１３７．０９ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（３．０ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、次いで濃縮して、３．３ｇの３−（４−クロロフェニル）プロピオニルクロリドを得た。
工程２： ジクロロメタン中の塩化アルミニウム（２．１７ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに、窒素雰囲気下に、前記酸クロリド（３．３ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、次いで３時間還流した。室温まで冷却し、次いで砕いた氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、乾燥して、２．５６ｇの６−クロロ−１−インダノンを得た。
工程３： ボラン−テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／ＴＨＦ）及び（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／トルエン）の溶液に、前記インダノン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）／無水テトラヒドロフラン溶液を、室温でゆっくり３０分にわたり添加した。添加完了後、反応混合物を１０分間撹拌し、２Ｎ塩酸で３０分にわたりクエンチした。反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、４９８ｍｇの（Ｓ）−６−クロロインダン−１−オールを得た。
工程４： （Ｓ）−６−クロロインダン−１−オール（０．４５ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１１２ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで，２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．４１ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、３６５ｍｇの２−フルオロ−５−（（Ｓ）−６−クロロインダン−１−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程５： 前記ベンゾニトリル（０．３４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．４３ｇ，２．３６６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２３７ｍｇの５−（（Ｓ）−６−クロロインダン−１−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１５０： ５−（（Ｒ）−６−クロロインダン−１−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ボラン−テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／ＴＨＦ）及び（Ｓ）−ＭｅＣＢＳ（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／トルエン）の溶液に、６−クロロ−１−インダノン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）／無水テトラヒドロフラン溶液を、室温で３０分にわたりゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を１０分間撹拌し、２Ｎ塩酸で３０分にわたりクエンチした。反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、５００ｍｇの（Ｒ）−６−クロロインダン−１−オールを得た。
工程２： （Ｒ）−６−クロロインダン−１−オール（０．４５ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１１２ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．４１ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷水に注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、乾燥して、４５０ｍｇの２−フルオロ−５−（（Ｒ）−６−クロロインダン−１−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（０．３６ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．４５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２４８ｍｇの５−（（Ｒ）−６−クロロインダン−１−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
《実施例１５１： ５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−ノルボルナンメタノール（１．３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（４５０ｍｇ，１１．３３ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（０℃）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．５８ｇ，１１．３３ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷水に注ぎ入れ、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、９８６ｍｇの２−フルオロ−５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（０．９ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１．３２ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで４．５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間加熱し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３３０ｍｇの５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．７８−４．１（ｍ，２Ｈ），０．９−２．４（ｍ，１１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５２： ５−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： （１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−（−）−ミルタノール（１．０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（３１０ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０８ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷水に注ぎ入れ、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、１．３６ｇの２−フルオロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程２： 前記ベンゾニトリル（１．１ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１．４５ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。エタノール−水から再結晶して、９９５ｍｇの５−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５３： ５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： テトラヒドロフラン中の４−フルオロマンデル酸（１．０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を冷却し（００Ｃ）、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して、０．８７ｇの１−（４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（０．６２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（０．８５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ショウノウスルホン酸を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、冷却し（−７８０Ｃ）、次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を１０分にわたりゆっくり添加した。反応混合物を、−７８０Ｃで３０分間撹拌し、００Ｃまで加温し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ入れた。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．３８ｇの１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエタノールを得た。
工程３： 前記アルコール（０．３７ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（８１ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．２６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、４時間撹拌した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．２５ｇの２−フルオロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエトキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．２４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２４ｍｇの５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），６．７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５４： ２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩》
工程１： テトラヒドロフラン中の４−フルオロマンデル酸（１．０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を冷却し（００Ｃ）、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して、０．８７ｇの１−（４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（０．６２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（０．８５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ショウノウスルホン酸を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、冷却し（−７８０Ｃ）、次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を１０分にわたりゆっくり添加した。反応混合物を、−７８０Ｃで３０分間撹拌し、００Ｃまで加温し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ入れた。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．３８ｇの１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエタノールを得た。
工程３： 前記アルコール（０．３７ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（８１ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．２６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、４時間撹拌した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．２５ｇの２−フルオロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエトキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．２４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２３０ｍｇの２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノールを得た。
工程５： メタノール中の前記ジアミン（０．０６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン（０．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０ｏＣで２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノール−エーテルから再結晶して、３０．３ｍｇの２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５５： ５−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： テトラヒドロフラン中の３，４−（メチレンジオキシ）マンデル酸（１．５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．５８ｇ，１５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を冷却し（００Ｃ）、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して、１．３ｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（１．０５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１．２２ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ショウノウスルホン酸を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、濃縮した。再びジクロロメタンに溶解し、冷却し（−７８０Ｃ）、次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（１１．５ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を１０分にわたりゆっくり添加した。反応混合物を、−７８０Ｃで３０分間撹拌し、００Ｃまで加温し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ入れた。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３〜１０％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．２７ｇの２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエタノールを得た。
工程３： 前記アルコール（０．２６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（５１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１８ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、４時間撹拌した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．３６ｇの２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．３５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３１０ｍｇの５−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５６： ５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： テトラヒドロフラン中の３，４−（メチレンジオキシ）マンデル酸（１．５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．５８ｇ，１５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を冷却し（００Ｃ）、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して、１．３ｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（１．０５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１．２２ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ショウノウスルホン酸を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、濃縮した。再びジクロロメタンに溶解し、冷却し（−７８０Ｃ）、次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（１１．５ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を１０分にわたりゆっくり添加した。反応混合物を、−７８０Ｃで３０分間撹拌し、００Ｃまで加温し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ入れた。エーテルで抽出し、ブラインで加温し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３〜１０％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．４ｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエタノールを得た。
工程３： 前記アルコール（０．１９ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１３ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、４時間撹拌した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．２７ｇの２−フルオロ−５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）ベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．２７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．３ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２１０ｍｇの５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，４Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５７： ２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−１−フェニル−エタノール》
工程１： ジクロロメタン中の１−フェニルエタン−１，２−ジオール（１．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に、イミダゾール（０．７４ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、１．８ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−フェニルエタノールを得た。
工程２： テトラヒドロフラン中の前記アルコール（０．５５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（０．５５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．６１ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４７ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、２９０ｍｇの２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−フェニルエトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．１１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して、１３５．０ｍｇの淡黄色固体を得た。ジクロロメタンから再結晶して、１９ｍｇの２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−１−フェニル−エタノールを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．４１（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５８： ５−（３−クロロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ３−クロロフェノール（０．２７ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル［Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１６，１２３３（１９７３）］（０．５ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に添加した。反応混合物を００Ｃで１．５時間撹拌し、次いでピリジン（１．５ｍＬ）、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１８５ｍｇの２−（３−クロロフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 塩化スズ（ＩＩ）（０．４ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１．２ｍＬ）の冷却（１５０Ｃ）撹拌した溶液に、２−（３−クロロフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル（１００．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷及び水酸化カリウム溶液に注ぎ入れ、撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、３８ｍｇの２−アミノ−６−（３−クロロフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： ２−アミノ−６−（３−クロロフェノキシメチル）ベンゾニトリル（３５．０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及びクロロホルムアミジン塩酸塩（２３．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４０ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２０ｍｇの５−（３−クロロフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１５９： ５−（２−ヨードフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ２−ヨードフェノール（０．１８ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾニトリル［Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１６，１２３３（１９７３）］（０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に添加した。反応混合物を００Ｃで１．５時間撹拌し、次いでピリジン（１．５ｍＬ）、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥して、２８０ｍｇの２−（２−ヨードフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た。
工程２： 塩化スズ（ＩＩ）（０．７４ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２．０ｍＬ）の冷却（１５０Ｃ）撹拌した溶液に、２−（２−ヨードフェノキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル（２５０．０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷及び水酸化カリウム溶液に注ぎ入れ、撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、８０ｍｇの２−アミノ−６−（２−ヨードフェノキシメチル）ベンゾニトリルを得た。
工程３： ２−アミノ−６−（２−ヨードフェノキシメチル）ベンゾニトリル（１２０．０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及びクロロホルムアミジン塩酸塩（５９．０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ジグリム中、１４０ｏＣで３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６５ｍｇの５−（２−ヨードフェノキシメチル）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６０： １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノール》
工程１： メタノール中の４−クロロマンデル酸（１０．０ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、硫酸（３．１ｍＬ，５８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１０．０ｇの（４−クロロフェニル）ヒドロキシ酢酸メチルエステルを得た。
工程２： メタノール−水（９：１）中の前記エステル（１０．０ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）の冷却（１００Ｃ）撹拌した溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２．４５ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、８．０ｇの１−（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオールを得た。
工程３： ジクロロメタン中の前記ジオール（７．９ｇ，４５．７７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．２４ｇ，４８．０６ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に、イミダゾール（４．５３ｇ，６８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、１１．８ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エタノールを得た。
工程４： テトラヒドロフラン中の前記アルコール（７．５ｇ，２６．１４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（３．４１ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８．９１ｇ，３３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．８７ｇ，３３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、８．８ｇの２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程５： 前記ベンゾニトリル（５．０ｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（５．５５ｇ，３０．７９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで７時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１．１２ｇを得た。熱エタノール−水（１：１）溶液中で固体を再結晶して、６８０．０ｍｇの１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノールを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ 純度９９．９％．
元素分析．Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２に対する計算値：Ｃ，５８．１０；Ｈ，４．５７；Ｎ，１６．９４．実測値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，４．７９；Ｎ，１６．２０（元素分析．０．６％Ｈ２Ｏを有するＣ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２に対する計算値：Ｃ，５６．２６；Ｈ，４．７８；Ｎ，１６．４０）．
《実施例１６１： １−（３−クロロフェニル）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノール》
工程１： メタノール中の１−クロロ−３−ビニル−ベンゼン（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム（１．１４ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。濾過し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２５０．０ｍｇの１−（３−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（０．２５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２２ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に、イミダゾール（０．１５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、０．４ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エタノールを得た。
工程３： テトラヒドロフラン中の前記アルコール（０．３８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．４５ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３５ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、０．４５ｇの２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．４３ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．２９ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、０．１ｇを得た。メタノール−ジクロロメタン溶液中で固体を再結晶して、１２．０ｍｇの１−（３−クロロフェニル）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノールを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６２： ５−［（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： ボラン−テトラヒドロフラン（７７．６ｍＬ，７７．６２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／ＴＨＦ）及び（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ（１２．９ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ溶液／トルエン）の溶液に、３−クロロアセトフェノン（２０．０ｇ，１２９．３７ｍｍｏｌ）／無水テトラヒドロフラン溶液を室温で３０分にわたりゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を１０分間撹拌し、２Ｎ塩酸で３０分にわたりクエンチした。反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、２０．８ｇの（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エタノールを粘性液体として得た。
工程２： （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール（２０．４ｇ，１３０．２６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（５．７３ｇ，１４３．２９ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１９．９３ｇ，１４３．２９ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、エーテルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、３０．０ｇの２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（２９．１５ｇ，１０５．７３ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（４１．９１ｇ，２３２．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。白色固体をメタノール−水から再結晶して、２４．９ｇの５−（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ−キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
Ｍ．ｐ．２２４−２２５ｏＣ．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（１００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．８７，１６０．６２，１５５．１７，１５５．０３，１４４．７，１３３．３１，１３２．１８，１３０．６４，１２７．６８，１２５．７２，１２４．４２，１１７．１６，１０３．３３，１０１．６２，７５．３７，２３．６８．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＦＴ−ＩＲ ３５０９，３３９２，３３５０，３３０８，３１６４，３１３４，１６４２，１５９０，１５６９，１５５０，１４９９，１４４３，１２５２，１０７５，８１４ｃｍ−１．
ＨＰＬＣ 純度９９．９％（９９．０％ｅｅ）．
元素分析．Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，４．８０；Ｎ，１７．８０．実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．０６；Ｎ，１７．５７．
《実施例１６３： ２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール》
工程１： テトラヒドロフラン中の４−トリフルオロメチルマンデル酸（１．０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．３６ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して０．８ｇの１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（０．４ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に、イミダゾール（０．１９ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、０．６２ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを得た。
工程３： テトラヒドロフラン中の前記アルコール（０．６２ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２１ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．６６ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、０．７３ｇの２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．３１ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１２０ｏＣで４時間加熱し、次いで１４５ｏＣで１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、０．１３ｇを得た。熱エタノール−水（１：１）溶液中で固体を再結晶して、３４．０ｍｇの１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノールを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６４： ２−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノール塩酸塩》
工程１： アセトニトリル中の２−ブロモ−４−クロロアセトフェノン（５．０ｇ，２１．４１ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．８ｍＬ，４９．２５ｍｍｏｌ）の冷却（４０Ｃ）撹拌した溶液に、トリエチルアミン（６．１ｍＬ，４４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで３時間還流した。反応混合物をエーテル、アセテートで抽出し、１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、４．１ｇの酢酸２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチルエステルを得た。
工程２： メタノール−水（３：１）中の前記エステル（１．４ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）の冷却（５０Ｃ）撹拌した溶液に、炭酸カリウム（０．４６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、０．５時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して、１．０ｇの１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンを得た。
工程３： ジクロロメタン中の前記アルコール（０．９５ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｇ，１１．１４ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に、クロロメチルメチルエーテル（２．２４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、２０時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．９６ｇの１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメトキシエタノンを得た。
工程４： メタノール−水（９：１）中の前記ケトン（０．２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．０５２ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濃縮した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、０．２ｇの１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメトキシエタノールを得た。
工程５： 前記アルコール（０．１７ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（３５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、４時間撹拌した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．２ｇの２−［１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメトキシエトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程６： 前記ベンゾニトリル（０．２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．２３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１６７ｍｇの５−［１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメトキシエトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
工程７： メタノール中の前記ジアミン（０．０８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン（０．２７ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０ｏＣで０．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノール−エーテルから再結晶して、６８．２ｍｇの２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６５： ５−［２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： メタノール中の４−クロロマンデル酸（１０．７ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、硫酸（３．３ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１０．３ｇの（４−クロロフェニル）ヒドロキシ酢酸メチルエステルを得た。
工程２： アセトン中の前記メチルエステル（１．０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（２．７４ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨウ化メチル（２．１２ｇ，１４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、０．８２ｇの（４−クロロフェニル）メトキシ酢酸メチルエステルを得た。
工程３： メタノール−水（９：１）中の前記エステル（０．８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．２８ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％アセトン／ジクロロメタン）により濃縮して、０．３２ｇの２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエタノールを得た。
工程４： 前記アルコール（０．３２ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（７５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、０．２８ｇの２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエトキシ−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程５： 前記ベンゾニトリル（０．２７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．３２ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２２５ｍｇの５−［２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９（ｓ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６６： ５−（２−メトキシ−１−フェニルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン》
工程１： エタノール中の２−メトキシ−１−フェニルエタノン（１．０ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．２８ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、０．８ｇの２−メトキシ−１−フェニルエタノールを得た。
工程２： 前記アルコール（０．６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．１６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．６０ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、２９０ｍｇの２−メトキシ−１−フェニルエトキシ−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（０．２９ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．３９ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。熱エタノール−水から再結晶して、２６０ｍｇの５−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．４（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６７： ２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール》
工程１： テトラヒドロフラン中の４−フルオロマンデル酸（１．０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して、０．８７ｇの１−（４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（０．３ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の冷却（００Ｃ）撹拌した溶液に、イミダゾール（０．１９ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、０．４８ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノールを得た。
工程３： テトラヒドロフラン中の前記アルコール（０．４７ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１９ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５９ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、０．５２ｇの２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．２８ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、０．１１ｇを得た。熱エタノール−水（１：１）溶液中で固体を再結晶して、４２．０ｍｇの１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノールを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．９（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６８： １，１−ビス−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）ブタン−１−オール》
工程１： 無水テトラヒドロフラン中の４−メチルオキセタン−２−オン（０．５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）の冷却（−５０Ｃ）撹拌した溶液に、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（５．８ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり１０分にわたり添加した。添加完了後、反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３２０ｍｇの１，１−ビス−（４−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオールを得た。
工程２： 前記ジオール（０．３ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．０６ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．２１ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、撹拌し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１１８ｍｇの３−（２−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−１，１−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−１−オールを得た。
工程３： 前記ベンゾニトリル（０１１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．０９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１４５ｏＣで５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７０．１ｍｇの１，１−ビス−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）ブタン−１−オールを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３−７．５（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１６９： ５−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩》
工程１： テトラヒドロフラン中の３，４−（メチレンジオキシ）マンデル酸（１．５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．５８ｇ，１５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を冷却し（００Ｃ）、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して、１．３ｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（１．０５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１．２２ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ショウノウスルホン酸を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、濃縮した。再びジクロロメタンに溶解し、冷却し（−７８０Ｃ）、次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（１１．５ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分間にわたり添加した。反応混合物を、−７８０Ｃで３０分間撹拌し、００Ｃまで加温し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ入れた。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３〜１０％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．２７ｇの２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエタノールを得た。
工程３： 前記アルコール（０．２６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（５１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１８ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、４時間撹拌した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．３６ｇの２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．３５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３１０ｍｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノールを得た。
工程５： メタノール中の前記ジアミン（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０ｏＣで２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノール−エーテルから再結晶して、１３１ｍｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノール塩酸塩を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−７．１（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
《実施例１７０： ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノール塩酸塩》
工程１： テトラヒドロフラン中の３，４−（メチレンジオキシ）マンデル酸（１．５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．５８ｇ，１５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を冷却し（００Ｃ）、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して、１．３ｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタン−１，２−ジオールを得た。
工程２： ジクロロメタン中の前記ジオール（１．０５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１．２２ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ショウノウスルホン酸を添加した。反応混合物を２０時間撹拌して、濃縮した。再びジクロロメタンに溶解し、冷却し（−７８０Ｃ）次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（１１．５ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分にわたり添加した。反応混合物を、−７８０Ｃで３０分間撹拌し、００Ｃまで加温し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ入れた。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３〜１０％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．４ｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエタノールを得た。
工程３： 前記アルコール（０．１９ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の冷却した（００Ｃ）スラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間撹拌した。再び冷却し（００Ｃ）、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１３ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕いた氷−水に注ぎ入れ、４時間撹拌した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、０．２７ｇの２−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを得た。
工程４： 前記ベンゾニトリル（０．２７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．３ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中、１５０ｏＣで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１．５時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２１０ｍｇの５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
工程５： メタノール中の前記ジアミン（０．０４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン（０．１ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０ｏＣで０．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノール−エーテルから再結晶し、水に溶解し、濃縮して、３６．０ｍｇの２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシ）エタノール塩酸塩を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２，Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１〜１７０の化合物の各構造は、陽子ＮＭＲ及び質量分析法により確認した。表１に、これらの化合物の名称を示す。名称はすべて、Ａｕｔｏｎｏｍ ２０００，ＩＳＩＳ Ｄｒａｗ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．５，ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から得たものである。
Figure 0005001150
Figure 0005001150
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全化合物を、インビトロベースのＳＭＮ２プロモーターアッセイを用いてスクリーニングした。マウス脊髄細胞とマウス神経芽細胞腫細胞との雑種細胞株であるＮＳＣ−３４細胞を使用した。ＮＳＣ−３４細胞は、β−ラクタマーゼ発現を促進するＳＭＮ２遺伝子の３．４ｋｂプロモーターフラグメントを含有する発現プラスミドを保有する。
生物学的評価のために、ＮＳＣ−３４細胞（６０，０００個／ウェル）を１０及び５０μＭの化合物とともに１９時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞をβ−ラクタマーゼ基質ＣＣＦ２−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）（Ｚｌｏｋａｒｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｖｏｌ．２７９，ｐｐ．８４）とともに更に３時間インキュベートした。ＣＣＦ２−ＡＭは原形質膜を透過して拡散し、細胞質エステラーゼにより活性β−ラクタマーゼ基質に変換される。４０９ｎＭでの励起は、蛍光共鳴エネルギー転移と５２０ｎＭで緑色光の再発光を引き起こす。活性基質のβ−ラクタマーゼによる加水分解は、４０９ｎＭでの励起に続いて４４７ｎＭでの発光を引き起こす。従って、発光量比（fold induction）は、化合物の４４７／５２０比率をＤＭＳＯ対照（陰性対照）に対して比較することにより決定される。発光量比は、β−ラクタマーゼ産生の程度に比例し、次にはベヒクル（ＤＭＳＯ）対照と相対的な所定の化合物についてのＳＭＮ２プロモーター活性に比例する。１０ｕＭで１．２〜２の発光量比（1.2 to 2-fold induction）を与える化合物を、前記ＮＳＣ−３４プロモーターアッセイ（用量範囲−３０ｕＭ〜０．０００２μＭ）を用いてＥＣ５０値を得るために、更に１２点の用量曲線を用いて試験する。平均ＥＣ５０値と最大刺激での発光量比を得るために、３〜６通りの異なる用量曲線実験の平均値を用いる。これらの値を用いて、化合物の活性を評価し、構造活性相関を導く。これらの実施例に対するプロモーターアッセイデータを表２に示す。
Figure 0005001150
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本発明は、塩（特に、酸性付加塩）の形態にある、一般式Ｉ〜ＶＩで表される化合物を含む。適当な塩としては、有機酸及び無機酸の両方で形成される塩が含まれる。前記酸付加塩は、普通は薬学的に許容可能なものであるが、非薬学的に許容可能な塩も、問題の化合物の製造及び精製において使用することができる。従って、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びイセチオン酸から形成される塩が含まれる。本発明の化合物の塩は、遊離塩基の形態にある適当な化合物を、適当な酸と反応させることによって、つくることができる。
一般式Ｉ〜ＶＩで表される化合物を原料のままの化学物質として投与することは可能であるが、それらを医薬組成物として提供するのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、若しくはＶＩで表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び場合により１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよくその受容者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、単位投与形態で便利に提供することができ、薬学の技術においてよく知られている任意の方法で調製することができる。すべての方法は、本発明の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要なら、その生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、個別単位（例えば、各々あらかじめ決めた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤）として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型の液体乳剤若しくは油中水型の液体乳剤として提供することができる。活性成分は、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として提供することもできる。
錠剤は、場合により１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、流動性の形態（例えば、散剤又は顆粒剤）にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は場合により、コーティングしたり印をつけたりすることができ、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
非経口投与用製剤としては水性及び非水性の滅菌注射溶液が含まれ、前記溶液としては抗酸化剤と、緩衝液と、静菌剤と、製剤を予定受容者の血液と等張にする溶質とを含むことができる。非経口投与用製剤としては、水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれ、前記懸濁液としては懸濁剤及び増粘剤が含まれる。製剤は、複数用量容器（例えば、複数の密封アンプル及びバイアル）の単位用量で提供することができ、使用直前に滅菌液状担体（例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））の添加のみを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で保存することができる。即時注射用液剤及び懸濁剤は前記の種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
直腸投与用製剤は、通常の担体（例えば、カカオ脂又はポリエチレングリコール）を有する座剤として提供することができる。
口中、例えば頬側又は舌下の局所投与用製剤は、味付け基剤（例えば、スクロース及びアカシア又はトラガカント）に活性成分を含むトローチ剤と、基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）に活性成分を含む芳香製剤とを含む。
好ましい単位用量製剤は、活性成分の以下に説明するような有効用量、又はその適切な分割用量を含む製剤である。
前記の詳細に記述した成分に加えて、本発明の製剤が、当該製剤の型を考慮して技術上慣習的な他の剤（agents）を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤が香味剤を含むことができることは理解すべきである。
本発明の化合物は、1日当たり用量０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。成人に対する用量範囲は、一般に０．０５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で供給される他の体裁の形態は、前記用量で、又は、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の個別単位として、有効な量の本発明の化合物を含むことができる。患者に投与される化合物の正確な量は、付き添う医師の責任であろう。用いる用量は、患者の年齢及び体重並びに障害の重症度を含む多数の因子に依存するであろう。更に、投与経路はその病態及び重症度によって変化することができる。
併用療法は、ＳＭＡを改善する薬剤のいずれの組み合わせでも可能である。ＳＭＮ２プロモーションから独立した機序によって作用する薬剤は追加の利点を与えることができる。併用療法は、各々別々に製剤化して投与する２種以上の薬剤を投与することにより、又は２種以上の薬剤を単一製剤にして投与することにより達成できる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を含む別の製剤と併せて投与することができる。併用療法において２種以上の薬剤を同時に投与することができるが、必要というわけではない。例えば、第１の薬剤（又は複数の薬剤の組み合わせ）の投与は、第２の薬剤（又は複数の薬剤の組み合わせ）の投与より数分前、数時間前、数日前、又は数週前に行なうことができる。多くの場合、併用療法で使用する２種以上の薬剤は同じ時に患者の体内にあることが望ましいのであるけれども、必ずしもそうである必要はない。併用療法はまた、併用して使用する１種以上の薬剤の２回以上の投与を含むことができる。例えば、もし薬剤Ｘと薬剤Ｙを併用して使用する場合、それらを順次に１回以上どのような組み合わせでも投与できる。例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙ等の順においてである。
ＳＭＡを改善する薬物の例は、以下に限定されるものではないが、バルプロ酸、ヒドロキシブチレート、フェニルブチレート、フェニルブチレート誘導体、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤及びメチル化酵素阻害剤を含む。例示的なＨＤＡＣ阻害剤は、以下に限定されるものではないが、バルプロ酸、ヒドロキシブチレート、フェニルブチレート、フェニルブチレート誘導体、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。例示的なメチル化阻害剤は５−アザシチジンである。他のＨＤＡＣ及びメチル化阻害剤は当業者には明らかであろう。一般式Ｉ〜ＩＶ及びＶＩで表されるキナゾリン誘導体のＳＭＮ２プロモーター誘導に対する効果は、ＨＤＡＣ阻害剤について及びメチル化阻害剤について相加的及び／又は相乗的である。

Claims (11)

  1. 一般式ＩＩＩ：
    Figure 0005001150
    （式中、
    Ｇ１は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；そして
    Ｑは、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、縮合シクロアルキルアリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基；置換されたシクロアルキル基、置換されたシクロアルケニル基、置換された縮合シクロアルキルアリール基、置換されたヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される）
    で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
  2. Ｑが、シクロアルキル基又は置換されたシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
  3. Ｑが、ヘテロアリール基又は置換されたヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
  4. Ｑが、ヘテロシクリル基又は置換されたヘテロシクリル基である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
  5. Ｇ１が、−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
  6. Ｇ１が、−Ｓ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
  7. ５−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（シクロヘキス−３−エニルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（シクロブチルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（シクロプロピルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（シクロペンチルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（２−アリルオキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（フラン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（チオフェン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（フラン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（ピリジン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（チオフェン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（シクロヘキシルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；及び
    ５−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；及び
    薬学的に許容可能なこれらの塩
    からなる群から選択される化合物。
  8. ５−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（キノリン−３−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（キノリン−８−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    （４−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    ５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
    ５−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオール；
    ５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
    （２−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （３−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    ［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ヨードフェニル）メタノン；
    ［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン；
    ［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（２−ヨードフェニル）メタノン；
    ５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；及び
    ５−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；及び
    薬学的に許容可能なこれらの塩
    からなる群から選択される化合物。
  9. 有効成分として、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容可能なこれらの塩、又は一般式ＩＩＩ：
    Figure 0005001150
     （式中、Ｇ １ は、−Ｏ−、−ＮＲ ６ −、−Ｓ−及び−ＯＣＨ（ＣＨ ３ ）−からなる群から選択され；
    Ｒ ６ は、水素原子又はＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル基からなる群から選択され；そして
    Ｑは、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ 炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基；置換されたＣ ６ 〜Ｃ ２０ 炭化水素基、置換されたヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基；並びに−ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ ２ （ここで、Ａｒはフェニル基又は置換されたフェニル基である）からなる群から選択されるが、但しＧ １ が−Ｏ−又は−Ｓ−であるとき、Ｑは４−クロロフェニル基以外のものである）
    で表される化合物若しくは薬学的に許容可能なその塩、
    を含む脊髄性筋萎縮症の治療用の医薬組成物。
  10. 有効成分として脊髄性筋萎縮症を改善する第２の薬物の治療的有効量を、更に含む請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 脊髄性筋萎縮症を改善する前記第２の薬物が、ヒストンの脱アセチル化酵素阻害剤及びメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
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