JP5048398B2 - Pharmaceutical composition of antifungal agent - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品分野での発明であり、非晶質化（部分的な非晶質化も含む）したトリアゾール系抗真菌剤とシクロデキストリンまたはその誘導体を使用することで可溶化して得られる、医薬組成物に関するものである。より詳しくは、イトラコナゾールまたはサペルコナゾールを加熱溶融することで非晶質化（部分的な非晶質化も含む）し、２５℃での水への溶解度が１．８ｇ／１００ｍＬ以上であるシクロデキストリンまたはその誘導体、すなわち、マルトシル−β−シクロデキストリンあるいはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの水溶液と混合することで、溶解補助剤であるアルコール系共溶媒を使用せず、かつ、低ｐＨにすることもなく可溶化させ、安定な医薬組成物を提供するものである。 The present invention is an invention in the pharmaceutical field, and is obtained by solubilization by using an amorphized (including partially amorphized) triazole antifungal agent and cyclodextrin or a derivative thereof. The present invention relates to a pharmaceutical composition. More specifically, cyclodextrin or itraconazole or saperconazole is amorphized by heating and melting (including partial amorphization) and has a solubility in water at 25 ° C. of 1.8 g / 100 mL or more. By mixing with an aqueous solution such as a derivative thereof, that is, maltosyl-β-cyclodextrin or hydroxypropyl-β-cyclodextrin, an alcohol co-solvent that is a solubilizing agent is not used, and the pH can be lowered. It is solubilized to provide a stable pharmaceutical composition.
トリアゾール系抗真菌剤のイトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ： ４−[４−[４−[４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン）あるいはサペルコナゾール（Ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ： ４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン）は、経口あるいは非経口投与で使用される抗真菌剤である。 Itraconazole, a triazole antifungal agent (Itraconazole: 4- [4- [4- [4-[[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)] -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazole-3- On) or saperconazole: 4- [4- [4- [4-[[2- (2,4-difluorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1 , 3-Dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-tri -3-one) is an antifungal agent used in the oral or parenteral administration.
該抗真菌剤は、非常に抗菌スペクトルが広く、皮膚糸状菌（トリコフィトン属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属）、カンジダ属、マラセチア属、アスペルギルス属、クリプトコックス属、スポロトリックス属、ホンセカエア属などの菌種に抗菌活性を示すことが知られている。 The antifungal agent has a very wide antibacterial spectrum, dermatophytes (genus Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), Candida, Malassezia, Aspergillus, Cryptococcus, Sporotrix, Honsecaea It is known to exhibit antibacterial activity against bacterial species such as
該抗真菌剤は、従来、トリアゾール系抗真菌剤として多用されていたフルコナゾールの耐性菌に対しても効果が期待されること、また、副作用も比較的少ないことから、近年は表在性皮膚真菌症である白癬（体部白癬、股部白癬、手白癬、足白癬、頭部白癬、ケルスス禿瘡、白癬性毛瘡）、カンジダ症（口腔カンジダ症、皮膚カンジダ症、爪カンジダ症、カンジダ性爪囲爪炎、カンジダ性毛瘡、慢性皮膚粘膜カンジダ症）、癜風、マラセチア毛包炎あるいは爪白癬、また、内臓真菌症（深在性真菌症）である真菌血症、呼吸器真菌症、消化器真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎の治療に多く用いられるようになった。 The antifungal agent is expected to be effective against fluconazole-resistant bacteria, which have been widely used as a triazole antifungal agent, and has relatively few side effects. Ringworms (body ringworm, crotch ringworm, hand ringworm, foot ringworm, head ringworm, Celsus pressure ulcer, tinea variola), candidiasis (oral candidiasis, cutaneous candidiasis, nail candidiasis, candidiasis) Nailitis, candidiasis, chronic mucocutaneous candidiasis), folding screen, malachian folliculitis or onychomycosis, mycosis (deep mycosis) mycosis, respiratory mycosis , Has been widely used for the treatment of digestive mycosis, uromycosis, fungal meningitis.
該抗真菌剤は非常に水への溶解度が乏しく脂溶性の高い薬物であり、強酸性にすることでわずかに溶解度が高まることが知られている。従来製品化されていたカプセル剤などは、その乏しい溶解性のために、患者の胃酸の分泌量や食事中の脂肪分の含量により、薬物の吸収量が大きく左右され、効果の発現量が一定しないというバイオアベイラビリティー上の重大な問題を抱えていた。 The antifungal agent is a drug with very poor solubility in water and high fat solubility, and it is known that the solubility increases slightly by making it strongly acidic. Because of its poor solubility, capsules that have been commercialized in the past have a significant effect on the amount of drug absorption and the amount of effect produced by the patient's gastric acid secretion and dietary fat content. I had a serious bioavailability problem.
この重大な問題点を克服するために、シクロデキストリンを使用し、難水溶性である該抗真菌剤を可溶化させる技術が開発され、開示されている（特許文献１）。 In order to overcome this serious problem, a technique for solubilizing the antifungal agent, which is poorly water-soluble, using cyclodextrin has been developed and disclosed (Patent Document 1).
この特許文献１では、該抗真菌剤をアルコール系共溶媒（エタノールやプロピレングリコールまたはグリセリンなど）に加え、塩酸などの強酸を加えて非常にｐＨを低くすることで溶解させ、予め別にシクロデキストリンの溶解液を調製しておき、これに加えて溶液状とする。さらに、矯味矯臭剤、甘味料を加えたのち、製剤のｐＨを２．０±０．１に調整して最終的に製剤化するという方法が記載されている。 In Patent Document 1, the antifungal agent is added to an alcohol-based co-solvent (such as ethanol, propylene glycol, or glycerin), and dissolved by adding a strong acid such as hydrochloric acid to lower the pH very much. A solution is prepared and added to form a solution. Further, a method is described in which after adding a flavoring agent and a sweetener, the pH of the preparation is adjusted to 2.0 ± 0.1 to finally form a preparation.
この方法の場合、確かに該抗真菌剤を可溶化できるが、低ｐＨであることによる口腔内での強烈な刺激があり、また、アルコール系共溶媒特有の溶媒臭や耐え難い苦みがあること、さらに、該抗真菌剤によると思われる苦みが加わることで、たとえ矯味矯臭剤、甘味料を加えていても、苦みと甘味を同時に感じるという非常に不快な味となり、服用を容易にするという観点からは十分ではなかった。したがって、特許文献1においては、甘味剤、矯味矯臭剤の添加が必須となっている。しかしながら、実際はそれでも十分とはいい難い。 In the case of this method, the antifungal agent can certainly be solubilized, but there is a strong irritation in the oral cavity due to low pH, and there is a solvent odor peculiar to alcohol-based cosolvents and unbearable bitterness, Furthermore, by adding the bitterness that seems to be due to the antifungal agent, even if a flavoring agent and a sweetener are added, it has a very unpleasant taste that makes you feel bitter and sweet at the same time, and makes it easy to take Was not enough. Therefore, in Patent Document 1, it is essential to add sweeteners and flavoring agents. However, in reality, this is not enough.
また、特許文献１には、ゼリー化については何も記載されていない。
それにもかかわらず、本発明者らは、特許文献1に記載の発明においてゼリー化を試みてみたが、成功するには至らなかった。
Further, Patent Document 1 does not describe anything about jelly formation.
Nevertheless, the inventors tried jelly formation in the invention described in Patent Document 1, but did not succeed.
たしかに、味をマスキングすることにおいて、ゼリー化することは非常に有効な方法であるが、特許文献1の発明においては、ｐＨを低くしなければならず、そのため、ゲル化剤が酸で分解し、製剤の安定性が担保できない、あるいは、ペクチンやアルギン酸またはその塩およびジェランガムなどのように、比較的耐酸性があるゲル化剤を使用しても、極端に低いｐＨのために瞬時にゲル化し、均質な製剤を得ることができない等の問題があった。さらに加えて、低ｐＨのために、可溶化に使用しているシクロデキストリンが分解することで還元末端を有するグルコースを生じ、該抗真菌剤との反応で褐変化が起こるため、製剤としての安定性も十分ではないという、医薬品として非常に重大な問題があった。
本発明は、トリアゾール系抗真菌剤、例えばイトラコナゾールまたはサペルコナゾールをアルコール系共溶媒を使用せず、かつ、ｐＨが低ｐＨに限定されることなく、短時間に溶解させることができ、しかも安定な医薬組成物を新たに提供することを課題とする。 The present invention is a stable pharmaceutical that can dissolve a triazole antifungal agent such as itraconazole or saperconazole in a short time without using an alcohol-based cosolvent and without limiting the pH to a low pH. It is an object to provide a new composition.
本発明者らは、係る問題点に鑑み上記の課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。その結果、２５℃での水への溶解度が１．８ｇ／１００ｍＬ以上のシクロデキストリンまたはその誘導体によりイトラコナゾールまたはサペルコナゾールを可溶化するにあたり、該抗真菌剤をその融点以上に加熱し、溶融させて得た非晶質（部分的な非晶質化も含む）化合物を使用したところ、全く予期せざることに、溶媒臭や苦みの元となっているアルコール系共溶媒を使用せず、かつ、強酸により低ｐＨとしなくても、難溶性の該抗真菌剤を可溶化することができることを見出した。さらに、低ｐＨとしないため、添加剤などの分解がほとんどなく、製剤の経時安定性も向上し、より優れた医薬組成物を提供できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 In view of such problems, the present inventors have made extensive studies in order to solve the above problems. As a result, when itraconazole or saperconazole is solubilized with cyclodextrin or a derivative thereof having a solubility in water at 25 ° C. of 1.8 g / 100 mL or more, the antifungal agent is heated above its melting point and melted. Unexpectedly, the use of alcohol-based cosolvents that cause solvent odors and bitterness, and strong acids Thus, the present inventors have found that the poorly soluble antifungal agent can be solubilized without lowering the pH. Furthermore, since the pH is not lowered, the additives and the like are hardly decomposed, the stability with time of the preparation is improved, and a superior pharmaceutical composition can be provided, and the present invention has been completed.
また、先にも述べたように、味をマスキングする方法としてはゼリー化が非常に有効である点に改めて着目し、本発明者らは、従来技術としての特許文献１（ゼリー化については全く何の開示もされていない）においてゼリー化を試みたが成功するには至らなかった。従来技術の検討の結果、低ｐＨであるため、ゲル化剤が酸で分解したり、あるいは比較的耐酸性があるゲル化剤を使用しても、極端に低いｐＨのため、瞬時にゲル化してしまう等の理由により、ゼリー化することができなかったのであるが、これらの問題点のない本発明によれば、ゼリー化も可能であるという有用な新知見が得られ、この有用新知見に基づき更に検討の結果、剤型をゼリー剤とする新規医薬組成物に関する発明も完成した。 In addition, as described above, attention is again given to the fact that jelly formation is very effective as a method for masking the taste, and the present inventors have disclosed Patent Document 1 as a prior art (for jelly conversion at all). (No disclosure) but tried to jelly but did not succeed. As a result of examination of the prior art, even if the gelling agent is decomposed with an acid or a gelling agent that has relatively acid resistance is used, gelation occurs instantaneously due to the extremely low pH. However, according to the present invention without these problems, useful new knowledge that jelly can be obtained is obtained, and this useful new knowledge is obtained. As a result of further investigation based on the above, an invention relating to a novel pharmaceutical composition having a dosage form as a jelly was also completed.
すなわち本発明は、非晶質化（部分的な非晶質化も含む；以下同じ）したトリアゾール系抗真菌剤（例えば、イトラコナゾール、サペルコナゾール等）をシクロデキストリンまたはその誘導体で可溶化させてなること、を特徴とし、しかもその際、アルコール系共溶媒を使用することなく且つｐＨを低ｐＨに限定する必要もないこと、を特徴とする安定な医薬組成物に関するものである。 That is, the present invention is obtained by solubilizing an amorphized (including partially amorphized; the same shall apply hereinafter) triazole antifungal agent (for example, itraconazole, saperconazole, etc.) with cyclodextrin or a derivative thereof. In this case, the invention relates to a stable pharmaceutical composition characterized in that it does not require the use of an alcohol-based cosolvent and it is not necessary to limit the pH to a low pH.
また、本発明は、非晶質化した該トリアゾール系抗真菌剤を、シクロデキストリン及び／又はその誘導体の存在下、水に溶解させること、を特徴とする医薬組成物の製造方法、ないし、該トリアゾール系抗真菌剤の溶解方法にも関するものである。 The present invention also provides a method for producing a pharmaceutical composition comprising dissolving the amorphized triazole antifungal agent in water in the presence of cyclodextrin and / or a derivative thereof, It also relates to a method for dissolving the triazole antifungal agent.
更に詳細には、本発明は、該トリアゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、サペルコナゾール等）を非晶質化した後、あるいは、あらかじめ非晶質化した該トリアゾール系抗真菌剤を、シクロデキストリン及び／又はその誘導体を含有する水溶液中に添加混合して可溶化させること、しかもその際、従来技術においては必須の工程であるアルコール系共溶媒を使用することなく且つｐＨを低ｐＨに限定する必要もないこと、を特徴とする安定な医薬組成物を製造する方法に関するものである。 More specifically, the present invention relates to the triazole antifungal agent (itraconazole, saperconazole, etc.) made amorphous or after preliminarily amorphizing the triazole antifungal agent, cyclodextrin and / or Solubilization by adding and mixing in an aqueous solution containing the derivative, and without using an alcohol-based co-solvent, which is an essential step in the prior art, and it is not necessary to limit the pH to a low pH. The present invention relates to a method for producing a stable pharmaceutical composition characterized by the above.
また、本発明は、該トリアゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、サペルコナゾール等）を非晶質化した後、あるいは、あらかじめ非晶質化した該トリアゾール系抗真菌剤を、シクロデキストリン及び／又はその誘導体を含有する水溶液中に添加混合して可溶化させること、しかもその際、従来技術においては必須の工程であるアルコール系共溶媒を使用することなく且つｐＨを低ｐＨに限定する必要もないこと、を特徴とする該トリアゾール系抗真菌剤の可溶化方法にも関するものである。 In addition, the present invention provides the triazole antifungal agent that has been made amorphous after the triazole antifungal agent (itraconazole, saperconazole, etc.) is amorphized, or cyclodextrin and / or a derivative thereof. Addition and mixing in an aqueous solution containing solubilization, and in that case, it is not necessary to use an alcohol-based co-solvent, which is an essential step in the prior art, and it is not necessary to limit the pH to a low pH. The invention also relates to a method for solubilizing the triazole antifungal agent.
更に、本発明は、上記のように液状の医薬組成物（液剤）及びその製造方法を提供するほか、ゲル化剤を添加混合して常法にしたがってゼリー化することによりゼリー剤に製剤化することも包含するものである。 Furthermore, the present invention provides a liquid pharmaceutical composition (solution) and a method for producing the same as described above, and also forms a jelly preparation by adding a gelling agent and jelly-forming according to a conventional method. Is also included.
本発明によれば、難溶性の該抗真菌剤を可溶化することができ、しかもその際、アルコール系共溶媒の使用も必要がなく、また、ｐＨを酸性に限定する必要もないため、製造工程が簡略化されるだけでなく、従来技術では成し得なかった苦みや強烈な酸味による刺激を感じることのない製剤を提供することができる。また、製剤のｐＨを酸性に限定することなく設定できるため、内服液剤とできることは言うまでもないが、従来技術では製造することができなかった、より薬物の苦みをマスキングするために好適なゼリー剤を提供することができる。 According to the present invention, the poorly soluble antifungal agent can be solubilized, and at that time, it is not necessary to use an alcohol-based co-solvent, and it is not necessary to limit the pH to an acid. In addition to simplifying the process, it is possible to provide a preparation that does not feel bitterness or intense sour irritation that could not be achieved by the prior art. In addition, since the pH of the preparation can be set without being limited to acidic, it goes without saying that it can be used as an internal solution, but a jelly agent suitable for masking the bitterness of drugs that could not be produced by the prior art is added. Can be provided.
しかも、本発明においては、ゼリー状の組成物とした場合、比較的高齢で免疫力が低下した患者に多い内臓真菌症の治療において、嚥下力が低下していても容易に服用できること、また、ＨＩＶ患者で罹患率が高いといわれる口腔カンジダ症の場合、咽頭痛、嚥下痛があるために、錠剤やカプセル剤など、従来の薬剤が服用しづらい場合にも好適で、さらに、液剤などと比べ、ゼリー剤の方が服用する際の口腔内での滞留時間が長いため、口腔内の真菌との接触時間が長くなり、直接の殺菌作用による効果の上昇も期待できる可能性がある。 Moreover, in the present invention, when a jelly-like composition is used, it can be easily taken even in the treatment of visceral mycosis, which is common in patients who are relatively old and have reduced immunity, even if swallowing power is reduced, In the case of oral candidiasis, which is said to have a high morbidity in HIV patients, there are sore throat and swallowing pain, so it is also suitable when it is difficult to take conventional drugs such as tablets and capsules. Since the residence time in the oral cavity when taking the jelly agent is longer, the contact time with the fungus in the oral cavity becomes longer, and there is a possibility that an increase in the effect due to direct bactericidal action can be expected.
さらに、上述したように製剤のｐＨを酸性に限定する必要がないため、可溶化する際に使用しているシクロデキストリン類の分解を防ぐことができ、製剤が経時的に褐変化していくといった医薬品として深刻な問題も回避できることから、安定性を向上させた医薬品を提供することが可能となるのである。また、該抗真菌剤を非晶質化することで通常は安定性が低下するものであるが、本発明は安定性の低下もほとんどないという著効も奏される。
本発明は基本的に経口投与用医薬組成物を想定しているが、親水性の外用薬としても利用可能である。
Furthermore, since it is not necessary to limit the pH of the preparation to acidic as described above, it is possible to prevent degradation of cyclodextrins used for solubilization, and the preparation is such that the preparation turns brown over time. As a result, it is possible to provide a pharmaceutical with improved stability. In addition, although the stability of the antifungal agent is usually reduced by making the antifungal agent amorphous, the present invention also exhibits a remarkable effect that the stability is hardly lowered.
The present invention basically assumes a pharmaceutical composition for oral administration, but can also be used as a hydrophilic external medicine.
本発明に係る組成物に含まれるトリアゾール系抗真菌剤としては、トリアゾールを含み抗真菌性を有するトリアゾール系化合物がすべて使用可能であり、非限定例としてイトラコナゾール、サペルコナゾールが挙げられる。したがって本発明においては、トリアゾール系抗真菌剤としては、有効成分を抗真菌剤に製剤化したものも包含されるが、通常、有効成分のみ、すなわち、トリアゾール系化合物自体を指すものである。 As the triazole antifungal agent contained in the composition according to the present invention, all triazole compounds containing triazole and having antifungal properties can be used, and non-limiting examples include itraconazole and saperconazole. Accordingly, in the present invention, the triazole antifungal agent includes those obtained by formulating the active ingredient into an antifungal agent, but usually refers to only the active ingredient, that is, the triazole compound itself.
本発明に使用する該抗真菌剤は、非晶質化（部分的な非晶質化も含む）したものを使用することを特徴とする。非晶質化（部分的な非晶質化も含む）する方法は種々存在するため、特に限定されないが、該抗真菌剤の融点（イトラコナゾールは、約１６６℃、また、サペルコナゾールは約１９０℃）以上、具体的には約２００℃付近の温度で加熱することで溶融化することがより好ましい。このようにして得られた溶融物を、室温まで冷却・固化し、粉砕・篩過することにより使用することができる。 The antifungal agent used in the present invention is characterized in that it is made amorphous (including partially amorphous). Since there are various methods for amorphization (including partial amorphization), the method is not particularly limited, but the melting point of the antifungal agent (itraconazole is about 166 ° C. and saperconazole is about 190 ° C.) More specifically, it is more preferable to melt by heating at a temperature around 200 ° C. The melt thus obtained can be used by cooling and solidifying to room temperature, and then crushing and sieving.
該抗真菌剤を非晶質化せず、結晶形の状態のまま使用した場合、適当なアルコール系共溶媒と強酸を使用しなければ、実用的に可溶化することはできない。また、仮にアルコール系共溶媒を使用せずに強酸性溶液としたシクロデキストリン溶液に該抗真菌剤を添加した場合、該抗真菌剤が溶解するまでに非常に長時間を要することとなり、実製造面において非現実的な方法となる（特許文献１）。 When the antifungal agent is used in a crystalline form without being made amorphous, it cannot be solubilized practically unless an appropriate alcohol-based cosolvent and strong acid are used. In addition, if the antifungal agent is added to a cyclodextrin solution that is a strongly acidic solution without using an alcohol-based cosolvent, it will take a very long time for the antifungal agent to dissolve, This is an unrealistic method (Patent Document 1).
本発明に使用するシクロデキストリンまたはその誘導体は、非晶質化（部分的な非晶質化も含む）した該抗真菌剤を可溶化できればその種類及び添加量は特に限定されないが、水への溶解度が２５℃で１．８ｇ／１００ｍＬ以上、２００ｇ／１００ｍＬ程度までの溶解性を持つものであることが好ましい。具体的には、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びグルコシル−β−シクロデキストリンなどが好適で、特に、マルトシル−β−シクロデキストリンがより好ましい。添加量については、該抗真菌剤とシクロデキストリンまたはその誘導体が１：１５〜１：２００の比率の範囲にあることが好ましく、１：３０〜１：８０であることがより好ましい。シクロデキストリンは低ｐＨでは分解する性質を有するが、本発明においては、極端な低ｐＨにする必要がないので、分解しにくいという特徴を有する。 The cyclodextrin or derivative thereof used in the present invention is not particularly limited in its kind and addition amount as long as it can solubilize the antifungal agent that has been amorphized (including partially amorphized). It is preferable that the solubility is at least 1.8 g / 100 mL at 25 ° C. and about 200 g / 100 mL. Specifically, γ-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, glucosyl-β-cyclodextrin, and the like are preferable, and maltosyl-β-cyclodextrin is particularly preferable. Regarding the addition amount, the antifungal agent and cyclodextrin or a derivative thereof are preferably in the range of 1:15 to 1: 200, and more preferably 1:30 to 1:80. Cyclodextrins have the property of decomposing at low pH, but in the present invention, they do not need to be at extremely low pH, and are therefore difficult to decompose.
医薬組成物中に含まれる該抗真菌剤の含量としては、薬効を発現するのに十分な量を含有させておく必要がある。しかし、薬物の種類により配合量が異なるため、一律に記載することは困難であるが、通常、１回服薬量あたりで２５〜２００ｍｇ程度の幅がある。また、組成物を患者が１回あたりに服用しやすい量として１ｇ〜５０ｇ程度と考えた場合、組成物中の該抗真菌剤含量は、０．０５％〜２０％が好ましく、０．５％〜５％がより好ましい。 As a content of the antifungal agent contained in the pharmaceutical composition, it is necessary to contain an amount sufficient to exhibit a medicinal effect. However, since the blending amount varies depending on the type of drug, it is difficult to describe it uniformly, but usually there is a range of about 25 to 200 mg per dose. When the composition is considered to be about 1 g to 50 g as an amount that the patient can easily take at a time, the content of the antifungal agent in the composition is preferably 0.05% to 20%, preferably 0.5% ~ 5% is more preferred.
医薬組成物のｐＨは、先行技術のようにｐＨ２．０±０．１あるいはそれ以下といった極端な強酸性にする必要はなく、服薬時の刺激や添加剤の安定性などを考慮して設定することができ、好ましくはｐＨ２．５〜８、より好ましくはｐＨ３．５〜７に設定するのが良い。 The pH of the pharmaceutical composition does not need to be extremely strong acidity, such as pH 2.0 ± 0.1 or lower as in the prior art, and is set in consideration of irritation at the time of medication and stability of additives. The pH is preferably set to 2.5 to 8, more preferably to pH 3.5 to 7.
本発明によれば、非晶質化したトリアゾール系抗真菌剤を、シクロデキストリンの存在下、水中において可溶化すればよく、例えば両者を同時に水中に添加、混合、撹拌したり、あるいは、両者に水を添加、混合、撹拌したり、また、所望するのであれば、どちらか一方に加水（あるいは水中にどちらか一方を添加）した後、他の一方をそのまま（あるいは水に懸濁又は溶解したもの）添加、混合、撹拌することにより、可溶化することができる。本発明によれば、可溶化することができるので、常法によって処理することにより、液剤に製剤化することができる。そして、本発明によれば、液剤に製剤化できるので、常法にしたがって処理することにより、容易にゼリー剤に製剤化することができる。 According to the present invention, the amorphized triazole antifungal agent may be solubilized in water in the presence of cyclodextrin, for example, both are added to water at the same time, mixed, stirred, or both Add water, mix, and stir, or if desired, add water to either one (or add one to the water), then leave the other as it is (or suspend or dissolve in water) 1) It can be solubilized by adding, mixing and stirring. According to the present invention, since it can be solubilized, it can be formulated into a liquid agent by processing by a conventional method. And according to this invention, since it can formulate to a liquid agent, it can formulate easily to a jelly agent by processing according to a conventional method.
このように、本発明によれば、医薬組成物の剤型は、経口投与の場合、液剤あるいはゼリー剤などとすることが出来るが、高齢者の嚥下力の低下や口腔カンジダ症による咽頭痛・嚥下痛などの症状がある場合は、ゼリー剤とすることが好ましい。また、外用薬としても使用できるが、その場合はエアゾール剤、パップ剤及びローション剤とすることも可能である。 As described above, according to the present invention, the dosage form of the pharmaceutical composition can be a liquid or a jelly agent when orally administered. When there are symptoms such as swallowing pain, it is preferable to use a jelly agent. Moreover, although it can be used also as an external medicine, it can also be set as an aerosol agent, a poultice, and a lotion agent in that case.
医薬組成物をゼリー剤とする場合に使用するゲル化剤としては、ペクチン、カンテン、カラギーナン、ジェランガム、ゼラチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タラガム、アルギン酸またはその塩、マンナン類のうちから、少なくとも一種以上を配合することで良く、場合により併用して使用することができる。併用する場合は、例えば、カッパカラギーナンとイオタカラギーナンの併用、これらのカラギーナンの少なくともひとつとローカストビーンガムの併用が例示される。また、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、ローカストビーンガムの少なくともひとつとキサンタンガムの併用が例示される。 The gelling agent used when the pharmaceutical composition is used as a jelly agent includes at least pectin, agar, carrageenan, gellan gum, gelatin, xanthan gum, locust bean gum, guar gum, tara gum, alginic acid or a salt thereof, and mannans. It suffices to blend one or more, and in some cases, it can be used in combination. When used together, for example, combined use of kappa carrageenan and iota carrageenan, and combined use of at least one of these carrageenan and locust bean gum are exemplified. Moreover, the combined use of at least one of kappa carrageenan, iota carrageenan, locust bean gum and xanthan gum is exemplified.
ゲル化剤の濃度は、薬物の苦みのマスキング効果と薬物の放出性の両方を兼ね備えるために、ゲル強度として３，０００〜６０，０００Ｎ／ｍ2、好ましくは４，０００〜５０，０００Ｎ／ｍ2、更に好ましくは６，０００〜３０，０００Ｎ／ｍ2の強度が得られる量を配合するのが良いが、通常、０．０１％〜５％、さらには０．０３〜３％がより好ましい。 The concentration of the gelling agent is 3,000 to 60,000 N / m 2 , preferably 4,000 to 50,000 N / m as the gel strength in order to combine both the bitterness masking effect of the drug and the drug release property. 2 , More preferably, it is good to mix | blend the quantity which can obtain the intensity | strength of 6,000-30,000 N / m < 2 >, However, Usually, 0.01%-5%, Furthermore, 0.03-3% is more preferable .
添加される水は、ゼリー化するのに必要な量であればよく、組成物全体の３０％（ｗ／ｗ）以上であって、上限は７０〜９５％（ｗ／ｗ）とするのが好ましく、例えば、３０〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０〜７０％（ｗ／ｗ）である。 The amount of water to be added may be an amount necessary for jelly formation, and is 30% (w / w) or more of the entire composition, and the upper limit is 70 to 95% (w / w). For example, it is 30 to 95% (w / w), preferably 30 to 70% (w / w).
本発明の組成物には、薬物の苦みを遮蔽するための甘味剤、矯味剤及び香料、また、流通時の安定性を確保するための防腐剤（保存剤）、その他、ｐＨ調整剤、乳化剤、分散剤、溶解補助剤、抗酸化剤、着色剤などを適宜添加することができる。 The composition of the present invention includes a sweetener, a flavoring agent and a fragrance for masking the bitterness of a drug, a preservative (preservative) for ensuring stability during distribution, a pH adjuster, and an emulsifier. , Dispersants, solubilizers, antioxidants, colorants, and the like can be added as appropriate.
甘味剤としては、例えば、糖アルコールであるマルチトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース及びソルビトール、高甘味度甘味料であるアセスルファムカリウム、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア及びソーマチンなど、また、その他の糖として、ショ糖が挙げられ、これらの甘味剤は適宜組み合わせて使用することができる。 Examples of the sweetener include sugar alcohols such as maltitol, erythritol, xylitol, trehalose and sorbitol, acesulfame potassium as high-intensity sweeteners, sucralose, aspartame, saccharin, sodium saccharin, stevia and thaumatin, and other sugars. And sucrose. These sweeteners can be used in appropriate combination.
香料としては、例えば、チョコレートフレーバー、アップルフレーバー、アセロラフレーバー、ストロベリーフレーバー、グレープフレーバー、アプリコットフレーバー、パイナップルフレーバー及びオレンジフレーバーなどが挙げられ、これらの香料も適宜組み合わせて使用することができる。
矯味剤としては、例えば、メントール、カカオ末及びクエン酸などが挙げられ、適宜組み合わせて使用することができる。
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどが挙げられ、これらの防腐剤も防腐効果を高めるために適宜組み合わせて使用することができる。
Examples of the flavor include chocolate flavor, apple flavor, acerola flavor, strawberry flavor, grape flavor, apricot flavor, pineapple flavor and orange flavor, and these flavors can also be used in appropriate combinations.
Examples of the corrigent include menthol, cacao powder, and citric acid, and can be used in appropriate combination.
Examples of the preservative include potassium sorbate, sorbic acid, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and the like, and these preservatives are also appropriately used to enhance the antiseptic effect. Can be used in combination.
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、塩酸及び水酸化ナトリウムなどが挙げられ、所望のｐＨに合わせるために適宜組み合わせて使用することができる。 Examples of the pH adjuster include citric acid or a salt thereof, phosphoric acid or a salt thereof, hydrochloric acid, sodium hydroxide, and the like, and they can be used in appropriate combination to adjust to a desired pH.
本発明の組成物を入れる容器については特に限定されないが、カップ状、封筒状あるいはスティック状の容器に充填し、製品化することが可能であり、携帯性や服用時にスプーンを必要としないなどの利便性を考慮すると、スティック状であることがより好ましい。また、その材質は、薬物の安定性を確保するためにアルミラミネートであることが好ましく、さらに、場合によっては、脱酸素剤が混ぜ込まれたようなラミネートシートで、ゼリー中の酸素を除去し、薬物の酸化を防ぐようなものであっても良い。 The container for containing the composition of the present invention is not particularly limited, but it can be filled into a cup-shaped, envelope-shaped or stick-shaped container, and can be commercialized. In consideration of convenience, a stick shape is more preferable. In addition, the material is preferably an aluminum laminate to ensure the stability of the drug, and in some cases, the oxygen in the jelly can be removed with a laminate sheet mixed with an oxygen scavenger. It may be one that prevents the oxidation of the drug.
本発明のゼリー組成物は、通常のゼリー製剤の製造方法により製造することができる。具体的には、例えば、まず、分散媒である水を適量加えた後、ゼリー基材を添加して分散・懸濁または溶解させる。この液を撹拌しながら加熱することにより、ゼリー基材を完全に溶解させた後、他の種々の添加剤を加える。その後、トリアゾール系抗真菌剤のシクロデキストリンによる可溶化物を添加し、良く撹拌して、溶解または分散・懸濁状態として均質化し、該溶液、または分散・懸濁液を冷却することにより、ゼリー組成物を得ることができる。高温に曝すことが好ましくない成分を配合する場合においては、上記で得られる溶液または分散・懸濁液が適当な温度になるまで放置した後に、当該成分を添加し、さらに冷却してゼリー組成物を得てもよく、あるいは高温に曝すのが好ましくない成分を冷却直前に添加してゼリー組成物を得てもよい。 The jelly composition of this invention can be manufactured with the manufacturing method of a normal jelly formulation. Specifically, for example, first, an appropriate amount of water as a dispersion medium is added, and then a jelly base material is added to be dispersed, suspended, or dissolved. By heating this liquid with stirring, the jelly substrate is completely dissolved, and then various other additives are added. Thereafter, a solubilizate of cyclodextrin of a triazole antifungal agent is added, stirred well, homogenized as a dissolved or dispersed / suspended state, and the solution, or the dispersed / suspended solution is cooled. A composition can be obtained. In the case of blending a component that is not preferable to be exposed to high temperature, after allowing the solution or dispersion / suspension obtained above to stand at an appropriate temperature, the component is added, and further cooled to form a jelly composition. Alternatively, a jelly composition may be obtained by adding a component that is not preferable to be exposed to high temperature immediately before cooling.
このようにして得られるゼリー組成物の包装形態は、特に限定されないが、先に示したように有効成分の１回投与量を１つのスティックに充填することが好ましい。ゼリー組成物のスティックヘの充填およびシールの方法は、常法により行なわれる。 The packaging form of the jelly composition thus obtained is not particularly limited, but it is preferable to fill a single stick with a single dose of the active ingredient as shown above. The method of filling and sealing the jelly composition to the stick is performed by a conventional method.
以下に、調製例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Preparation Examples, Examples and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples and the like.
（実施例１）
下記の成分を用いてゼリー組成物（ｐＨ６．６）を調製し、これをカップ型容器に充填・包装した（ゼリー１個中に有効成分が２００ｍｇ含有）。なお、得られたゼリー組成物については、味ならびにゲル強度を評価した。ゲル強度（Ｎ／ｍ2）の測定は、（株）山電ＲＨＥＯＮＥＲ ＲＥ−３３０５により、φ１６ｍｍの円柱型プランジャーを使用し、圧縮速度１ｍｍ／ｓ、クリアランス１０％にて行なった。
Example 1
A jelly composition (pH 6.6) was prepared using the following ingredients, and filled and packaged in a cup-type container (active ingredient contained 200 mg in one jelly). In addition, about the obtained jelly composition, taste and gel strength were evaluated. The gel strength (N / m 2 ) was measured by Yamaden RHEONER RE-3305 using a cylindrical plunger with a diameter of 16 mm at a compression speed of 1 mm / s and a clearance of 10%.
成分名 １包中の処方量(g)
イトラコナゾール（溶融物） ０．２００
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ８．０００
κカラギーナン ０．２００
ローカストビーンガム ０．０２２
ソルビトール ２．８５０
サッカリンナトリウム ０．０１２
塩化カリウム ０．０２０
リン酸水素二ナトリウム ０．５２１
クエン酸 ０．０５２
メントール 適量
オレンジフレーバー ０．０２０
精製水 適量
合計 ２０．０００
Ingredient name Prescription amount in 1 package (g)
Itraconazole (melt) 0.200
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 8.000
κ Carrageenan 0.200
Locust bean gum 0.022
Sorbitol 2.850
Saccharin sodium 0.012
Potassium chloride 0.020
Disodium hydrogen phosphate 0.521
Citric acid 0.052
Menthol appropriate amount Orange flavor 0.020
Purified water
Total 20.000
得られた組成物は、ゲル強度が１０，８３０Ｎ／ｍ2であった。味は、オレンジとメントールの矯味効果により薬物の苦みを感じることなく、非常に服用しやすいものとなった。 The resulting composition had a gel strength of 10,830 N / m 2 . The taste became very easy to take without feeling the bitterness of the drug due to the taste-masking effect of orange and menthol.
（実施例２）
下記の成分を用いてゼリー組成物（ｐＨ２．７）を調製し、これをカップ型容器に充填・包装した（ゼリー１個中に有効成分が２００ｍｇ含有）。
成分名 １包中の処方量(g)
イトラコナゾール（溶融物） ０．２００
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ６．０００
ペクチン ０．１４０
スクラロース ０．００４
エリスリトール ４．０００
キシリトール ２．０００
リン酸 ０．０１４
グレープフルーツフレーバー ０．０２０
精製水 適量
合計 ２０．０００
(Example 2)
A jelly composition (pH 2.7) was prepared using the following components, and this was filled and packaged in a cup-type container (the active ingredient contained 200 mg in one jelly).
Ingredient name Prescription amount in 1 package (g)
Itraconazole (melt) 0.200
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 6.000
Pectin 0.140
Sucralose 0.004
Erythritol 4.000
Xylitol 2.000
Phosphoric acid 0.014
Grapefruit flavor 0.020
Purified water
Total 20.000
得られた組成物は、ゲル強度が３，０２４Ｎ／ｍ2であった。かなり柔らかな食感ではあったが、酸味による矯味効果と糖アルコール類の甘味、また、グレープフルーツのフレーバーにより薬物の苦みを感じることなく、さわやかな味で非常に服用しやすいものとなった。 The resulting composition had a gel strength of 3,024 N / m 2 . Although it had a fairly soft texture, it became very easy to take with a refreshing taste without feeling the bitterness of the drug due to the taste-masking effect by sourness, the sweetness of sugar alcohols, and the grapefruit flavor.
（実施例３）
下記の成分を用いてゼリー組成物（ｐＨ６．７）を調製し、これをカップ型容器に充填・包装した（ゼリー１個中に有効成分が２００ｍｇ含有）。
成分名 １包中の処方量(g)
イトラコナゾール（溶融物） ０．２００
マルトシル−β−シクロデキストリン ６．０００
カンテン ０．１２６
スクラロース ０．００２
リン酸水素二ナトリウム ０．３２７
クエン酸 ０．０３３
アップルフレーバー ０．０２０
精製水 適量
合計 １７．１３８
(Example 3)
A jelly composition (pH 6.7) was prepared using the following components, and this was filled and packaged in a cup-type container (the active ingredient contained 200 mg in one jelly).
Ingredient name Prescription amount in 1 package (g)
Itraconazole (melt) 0.200
Maltosyl-β-cyclodextrin 6.000
Kanten 0.126
Sucralose 0.002
Disodium hydrogen phosphate 0.327
Citric acid 0.033
Apple flavor 0.020
Purified water
Total 17.138
得られた組成物は、ゲル強度が２５，００７Ｎ／ｍ2であった。アップルフレーバーとゼリーの食感がマッチし、薬物の苦みを感じることなく、非常に服用しやすいものとなった。 The resulting composition had a gel strength of 25,007 N / m 2 . The texture of apple flavor and jelly matched, making it very easy to take without feeling the bitterness of drugs.
（実施例４）
下記の成分を用いてゼリー組成物（ｐＨ８．０）を調製し、これをカップ型容器に充填・包装した（ゼリー１個中に有効成分が２００ｍｇ含有）。
成分名 １包中の処方量(g)
イトラコナゾール（溶融物） ０．２００
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ６．０００
カンテン ０．２６０
スクラロース ０．００２
リン酸水素二ナトリウム １．２００
カカオ末 ０．４００
チョコレートフレーバー ０．０２０
精製水 適量
合計 ２０．０００
Example 4
A jelly composition (pH 8.0) was prepared using the following components, and this was filled and packaged in a cup-type container (active ingredient contained 200 mg in one jelly).
Ingredient name Prescription amount in 1 package (g)
Itraconazole (melt) 0.200
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 6.000
KANTEN 0.260
Sucralose 0.002
Disodium hydrogen phosphate 1.200
Cocoa powder 0.400
Chocolate flavor 0.020
Purified water
Total 20.000
得られた組成物は、ゲル強度が６０，１０７Ｎ／ｍ2であった。カカオ末とチョコレートフレーバーによる矯味効果で、薬物の苦みを感じることなく、非常に服用しやすいものとなった。なお、イトラコナゾール（溶融物）にかえてサペルコナゾール（溶融物）を使用するほかは、これらの実施例と同様に処理してゼリー組成物を製造したが、得られたゼリー組成物は、いずれもすぐれたゲル強度を示し、薬物の苦味を感じることなく、非常に服用しやすいものとなった。 The resulting composition had a gel strength of 60,107 N / m 2 . The taste-masking effect of the cacao powder and chocolate flavor made it very easy to take without feeling the bitterness of the drug. The jelly composition was produced by treating in the same manner as in these examples except that saperconazole (melt) was used instead of itraconazole (melt). However, the jelly compositions obtained were all excellent. The gel strength was high and it was very easy to take without feeling the bitterness of the drug.
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