JP5064503B2

JP5064503B2 - Ｇｌｙｔ１に対する阻害剤としての二環芳香族置換アミド

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Publication number: JP5064503B2
Application number: JP2009525015A
Authority: JP
Inventors: ヨリドン，ジネーゼ; ナルキジアン，ロベール; ピナール，エマニュエル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-08-21
Filing date: 2007-08-13
Publication date: 2012-10-31
Anticipated expiration: 2027-08-13
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Description

本発明は、一般式Ｉ：

［式中、

は、５員もしくは６員芳香族又は芳香族複素環であり；
Ｒ^１は、シクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリール（ここで、少なくとも１個の環は、本質的に芳香族である）であり、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ニトロもしくはシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ^２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^４は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ又はニトロであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
点線は、結合を意味するか、又は意味せず；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１、２又は３である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。

本発明は、一般式Ｉの化合物、それらを含有する医薬組成物、及び神経疾患及び精神神経疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びそれらがグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見出された。

統合失調症は、偶発的陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害及び精神障害）及び持続的陰性症状（例えば、感情鈍麻、注意障害及び社会的引きこもり）ならびに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。ここ数十年間、「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4):507-518；Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98）。この薬理学的アプローチでは、機能的帰結の最良の予測因子である、陰性症状及び認知症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28):44-51）。

１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認知機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者での統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679及びこの中の参考文献）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発した統合失調症のモデルにおいて観察されるものと同様な行動異常を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下が統合失調症様挙動をもたらすというモデルを支持している（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。

グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV及びCollingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature, 401: 63-69）。

したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認知増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。

アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対するグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮活動に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終端から活性依存的に放出されるが、一方、グリシンはより一定レベルで存在しているようであり、そしてグルタミン酸に対する応答の故に受容体を調節／制御していると考えられる。

神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより作用して、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。

神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終端及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。

２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、これらは、約５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる４種のアイソフォームを提示する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらアイソフォームのうちの２種のみが見出されている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異種性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主にグリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、それらの外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見出される（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。したがって、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734；Chen L. et al., 2003, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703）。

グリシントランスポーター阻害剤は、神経障害及び神経精神障害の処置に適している。関係する疾患の大多数は、精神病、統合失調症（Armer REとMiller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572）、重症大鬱病性障害などの精神病性気分障害、双極性障害に関連する急性躁病又は鬱病のなどの精神障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans., 105: 525-535）、加齢関連認知症及びアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症などの認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害、及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572）である。

したがって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を増大させることは、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病などの認知過程が損なわれた他の疾患を処置する薬剤につながりうる。

本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、ならびに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知過程が損なわれた他の疾患のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用である。

本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病である。

さらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を包含する。

本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。

用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和又は部分飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

用語「アリール」は、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の縮合環からなる一価環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。

用語「少なくとも１個の環が本質的に芳香族であるヘテロアリール」は、酸素、硫黄又は窒素からなる群より選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、環状芳香族炭化水素ラジカル、例えば、ピリジル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル又はイソチアゾリルである。

用語

は、５員もしくは６員芳香族又は芳香族複素環であり、場合により、酸素、硫黄又は窒素からなる群より選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、チオフェニル、イソチアゾリル、ピリジル又はピリダジニルを意味する。

用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基、例えば、以下の基：ＣＦ_３，ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＨＦＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３又はＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ_２Ｆを意味する。

用語「低級アルコキシ」は、低級アルキル残基が上記と同義であり、酸素原子を介して結合しているアルキル基を意味する。

用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子が上記と同義のハロゲンにより置き換えられているアルコキシ基を意味する。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機及び有機酸との塩を包含する。

本発明の好ましい式Ｉの化合物は、

が、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルキルによりモノ置換されている６員芳香族基、優先的にはフェニルであり、Ｒ^３及びＲ^４が優先的には水素であり、Ｘが優先的には結合であり、Ｒ^１が優先的にはアリール基であり、非置換であるか、又はフルオロ、シアノもしくはニトロにより置換されている、化合物である。そのような化合物は、例えば、以下の化合物である：
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−シアノ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−[（ベンズヒドリル−カルバモイル）−メチル]−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−{[（フェニル−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（３−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[ｐ−トリル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミド。

本発明の好ましい式Ｉの化合物は、さらに、

が、ハロゲンによりモノ置換されている６員芳香族基、優先的にはフェニルであり、Ｒ^３及びＲ^４が優先的には水素であり、Ｘが優先的には結合であり、Ｒ^１が優先的にはヘテロアリールであり、非置換であるか又はニトロにより置換されている、化合物である。そのような化合物は、例えば、以下の化合物である：
rac−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
rac−チオフェン−３−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
チオフェン−３−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド。

本発明のさらなる実施態様は、Ｘが、−（ＣＨ_２）_ｍ−又は−ＣＨ_２Ｏ−又は−ＣＨ_２ＮＨ−であり、他の定義が上記の通りである、式Ｉの化合物である。

式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、下記の方法により調製することができ、該方法は、
ａ）式II：

で示される化合物を、式III：

で示される化合物と、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などの活性化剤の存在下で反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得る工程、あるいは
ｂ）式XV：

［式中、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_ｎ−である］で示される化合物を、式XIV：

で示される化合物と、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ又はＥＤＣＩのようなカップリング試薬の存在下で、又は酸ハロゲン化物と共に、反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基は、上記と同義であり、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである］で示される化合物を得る工程、あるいは
ｃ）式VI：

［式中、Ｘ＝−ＣＨ_２ＮＨ−である］で示される化合物を、式XIV：

で示される化合物と反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得る工程を含み、かつ
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等の適切な塩基の少なくとも化学量論的当量で処理することにより、対応する遊離塩基に変換してもよい。

式Ｉの化合物を、方法の変法ａ）〜ｃ）に従い、以下のスキーム１〜７を用い、また実施例１．１〜１．９８を用いて調製してもよい。

出発物質は市販であるか、又は公知の方法に従って調製してもよい。

以下の略号をスキーム及び実施例において使用した：
ＴＢＴＵ＝（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝エチル−ジイソプロピル−アミン

スキーム１は、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることによる、式Ｉの化合物の調製を示しており、その反応は、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ又はＥＤＣＩなどの活性化剤の存在下で実施しうる。

式IIの化合物は、市販されているか、それらの調製が化学文献に記載されているか、あるいは当技術分野で公知の方法により、例えばグリシン又はセリンを、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ又はＥＤＣＩのような活性化剤の存在下で有機酸とカップリングする（Ｘ＝−（ＣＨ_２）_ｍ−のとき）ことにより、あるいはグリシン又はセリンを、イソシアナートとカップリングする（Ｘ＝−ＣＨ_２ＮＨ−のとき）ことにより、調製することができるかのいずれかである。

式IIIの化合物は、市販されているか、それらの調製が化学文献に記載されているか、あるいは当技術分野で公知の方法により調製することができるかのいずれかである。これらの方法は以下を含む：
* 例えば、Baruahら、Synlett 1999, 409により記載のように、ケチミン又はオキシムの還元。

* Laurentら、Synthesis 2000, 667により記載のように、第２級アルコールをフェニルカルバマートと反応させること及び中間体カルバマートを脱保護すること。

* Dejaegherら、Synlett 2002, 113により記載のように、グリニャール試薬をニトリルへの添加すること及び中間体イミンを水素化ホウ素ナトリウムで還元すること。

代替的には、式Ｉの化合物は、XIV型の化合物を、ＴＢＴＵ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩのようなカップリング試薬の存在下で有機酸と、又は酸ハロゲン化物とのいずれかと反応させる（Ｘが−（ＣＨ_２）_ｎ−のとき）ことにより、あるいは化合物XIVをイソシアナートと反応させる（Ｘ＝−ＣＨ_２ＮＨ−のとき）ことにより、調製することができる。

化合物XIVは、Ｎ−保護グリシン又はセリン誘導体をIII型の化合物と反応させることにより調製することができる。次に、例えばＢＯＣ（Ｎ−tertブチルオキシカルボニル）である保護基を公知の手順により除去する。

式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物がグリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。

化合物は、下記に示した試験に従って考察した。

溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（Gibco life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco life technologies）、グルタミン１mM（Gibco life technologies）。

取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＣａＣｌ_２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ₄、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（Invitrogen カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。

グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度で塗布した。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なし、（ii）１０mM非放射性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の効果をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度である、ＩＣ_５０）を計算するためのデータを生成した。次いで、［^３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートし、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、シンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計数した。

好ましい化合物について、以下のＩＣ_５０データ（＜０．１μM）が示される:

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、グリセリン、ポリオール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含むことができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、１つ以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む、それらの製造方法も本発明の目的である。

本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、統合失調症、認知機能障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。

投与量は、広い範囲内で変化させることができ、当然各々の特定の症例における個々の要求に適応されなければならない。経口投与の場合、成人用の投与量を一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。1日投与量は、単回用量として又は分割用量として投与してよく、加えて、必要性が見出される場合、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式造粒）
品目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

以下の実施例は本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。

実施例１．１
Ｎ−［（ベンズヒドリル−メチル−カルバモイル）−メチル］−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例

アセトニトリル１０ml中のＮ−（ジフェニルメチル）メチルアミン２．０mmol、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）２．０mmol及びＤＩＰＥＡ６．０mmolの溶液を、ＴＢＴＵ２．２mmolで処理した。室温で２時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ジクロロメタン／メタノール）により精製して、標記化合物を僅かに黄色を帯びた固体として得た。
収率＝４６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．２
rac−Ｎ−［（２−クロロ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イルカルバモイル）−メチル］−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−２−クロロ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イルアミン（CA[51065-24-8]）及び（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及び馬尿酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．４
rac−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及びベンジルオキシカルボニルアミノ酢酸（CA[1138-80-3]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ^＋；４５％）。

実施例１．５
rac−（Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−メチル−アミン（CA[118762-04-2]）及び（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−フェニル−アセトアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及びフェニルアセチルアミノ−酢酸（CA[500-98-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．７
rac−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及び［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸（実施例２．１）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．８
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及び［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸（実施例２．２）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９
Ｎ−（｛［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、Ｃ，Ｃ−ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチルアミン（CA[14212-38-5]）及び（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１０
rac−２−（３−ベンジル−ウレイド）−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミドの調製例

ジオキサン２ml中のrac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）０．２mmol及びＤＩＰＥＡ０．２８mmolの溶液を、ベンジルイソシアナート０．２mmolで処理した。混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮して、ジエチルエーテルで希釈した。固体を濾別し、ジクロロメタンに溶解し、クエン酸の希釈溶液で２回抽出した。有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝９３％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．４（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１１
rac−３−フェニル−Ｎ−（｛［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[154238-38-2]）及び（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１２
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フェニル−ブチルアミドの調製例

アセトニトリル５ml中のrac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）０．３２mmolの懸濁液を、連続して４−フェニル酪酸０．３２mmol、ＤＩＰＥＡ１．６１mmol及びＴＢＴＵ０．３５mmolで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ジクロロメタン／メタノール）に付して、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝７１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１３
rac−３−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

ジクロロメタン５ml中のrac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）０．３２mmolの懸濁液を、トリエチルアミン１．６１mmolで処理した。得られたスラリーを０℃に冷却し、３−クロロベンゾイルクロリド０．３５mmolを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、加水分解した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝９７％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１４
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１３と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−クロロベンゾイルクロリドから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．０（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メトキシ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１３と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−メトキシベンゾイルクロリドから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７．４（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１６
rac−３−フェニル−Ｎ−｛［（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ｐ−トリル−メチルアミン（CA[55095-21-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１７
rac−Ｎ−（｛［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）及びrac−Ｃ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩（CA[13954-13-7]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．１８
（−）−４−クロロ−Ｎ−（｛［（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

本化合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム＝Chiralcel OD；溶媒＝ヘプタン／エタノール８５：１５）を使用して実施例１．１４からの鏡像異性体の分離により得た。比旋光度：−１９．４°（ｃ＝１；メタノール）。

実施例１．１９
（＋）−４−クロロ−Ｎ−（｛［（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

本化合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム＝Chiralcel OD；溶媒＝ヘプタン／エタノール８５：１５）を使用して実施例１．１４からの鏡像異性体の分離により得た。比旋光度：＋１７．６°（ｃ＝１；メタノール）。

実施例１．２０
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．２１
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−イソプロピル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−イソプロピル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．２２
rac−４−アセチル−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−アセチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．２３
rac−３−フェニル−Ｎ−（｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．５（Ｍ＋Ｈ、８０％）。

実施例１．２４
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−メチルスルホニル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．２５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−ニトロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．２６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−シアノ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−シアノ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．２７
rac−３−フェニル−Ｎ−（｛［フェニル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（CA[49703-62-0]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２８
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−イソニコチンアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及びイソニコチン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．２９
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３０
rac−Ｎ−（｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）及び馬尿酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３１
Ｎ−（｛［ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、Ｃ，Ｃ−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．１）及び馬尿酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。

実施例１．３２
rac−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３３
rac−チオフェン−２−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２−チオフェンカルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３４
rac−チオフェン−３−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３−チオフェンカルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及びｐ−トルイル酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３６
rac−イソオキサゾール−５−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及びイソオキサゾール−５−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３７
rac−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．０（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３８
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．２）及び４−クロロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．３９
rac−Ｎ−（｛［（２，４−ジクロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、rac−Ｃ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（実施例４．２）及び馬尿酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。

実施例１．４０
rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．４１
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−アセトアミド（実施例３．３）及び４−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。

実施例１．４２
rac−４−クロロ−Ｎ−｛［（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−アセトアミド（実施例３．３）及び４−クロロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（ＭＨ⁻、５３％）。

実施例１．４３
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．４（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．４４
rac−４−シアノ−Ｎ−（｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（CA[90290-83-8]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．４５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．２（７％）及び３９６．２（２２％）、（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１．４６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２−トリフルオロメチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．２（６％）及び４４６．１（２４％）、（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１．４７
Ｎ−［（ベンズヒドリル−カルバモイル）−メチル］−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、ｐ−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びＣ，Ｃ−ジフェニルメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１．４８
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メトキシ−３−メチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−メトキシ−３−メチル安息香酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．８（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．４９
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．９（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５０
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３，４−ジフルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．９（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５１
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−フルオロ−３−メチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．０（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５２
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３，５−ジフルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．９（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５３
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−メチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−クロロ−３−メチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．０（ＭＨ、１００％）。

実施例１．５４
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メトキシ−２−メチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−メトキシ−２−メチル安息香酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．０（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−ジフルオロメトキシ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３，５−ジメチル−４−メトキシ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５７
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５８
rac−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２，３−ジヒドロベンゾ（Ｂ）フラン−５−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．５９
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−ニトロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−クロロ−２−ニトロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．６０
rac−キノキサリン−６−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及びキノキサリン−６−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．６１
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２，４−ジフルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．６２
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２，４，５−トリフルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２，４，５−トリフルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．６３
rac−Ｎ−（｛［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（CA[55095-14-2]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。

実施例１．６４
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２，４−ジクロロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．６５
rac−２−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２−クロロ−４−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．６６
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−メチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−クロロ−２−メチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．６７
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ｍ−トリル−メチルアミン（CA[55095-20-0]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ、１９％）。

実施例１．６８
rac−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−エチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（CA[214629-12-6]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．４（Ｍ＋Ｈ、７１％）。

実施例１．６９
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（CA[55095-26-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．３（Ｍ＋Ｈ、１０％）。

実施例１．７０
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びＣ，Ｃ−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（CA[261925-16-0]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１．７１
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（CA[2538-34-3]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１．７２
rac−Ｎ−（｛［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（実施例４．３）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１．７３
rac−Ｎ−（｛［（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（実施例４．４）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）．

実施例１．７４
rac−Ｎ−（｛［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩（CA[13954-13-7]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）．

実施例１．７５
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（２−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（CA[55095-24-4]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ、１６％）。

実施例１．７６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（CA[49703-70-0]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．７７
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．５）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．７８
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［ｐ−トリル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−ｐ−トリル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．６）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．７９
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−メトキシ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．７）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．８０
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．８）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ、３％）。

実施例１．８１
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−チオフェン−２−イル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミン（CA[5693-42-5]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．８２
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ｏ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ｏ−トリル−メチルアミン（CA[2936-62-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）．

実施例１．８３
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（イソチアゾール−５−イル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−イソチアゾール−５−イル−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩（実施例４．９）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．８４
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ピリジン−４−イル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミン（CA[58088-57-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．８５
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（３−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（実施例４．１０）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．８６
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（ＭＨ⁻、７８％）。

実施例１．８７
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．８８
シクロヘキサンカルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及びシクロヘキサン−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．８９
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ピリダジン−３−イル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリダジン−３−イル−メチルアミン（実施例４．１１）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９０
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９１
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

ＤＭＦ（２．０mL）中のrac−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンクロリド（[55095-25-5］、０．１ｇ）に、４−（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（[366-79-0]、０．０７５ｇ）、ヒューニッヒ（Hunig's）塩基（０．５３mL）及びＴＢＴＵ（０．１２３ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、水を反応混合物に加え、沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標記化合物（０．１１ｇ、６９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９２
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９３
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び３−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９４
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び４−ニトロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９５
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−イソニコチンアミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及びイソニコチン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９６
チオフェン−２−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及びチオフェン−２−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９７
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例１．９８
チオフェン−３−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例

実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及びチオフェン−３−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．１（ＭＨ⁻、１００％）。

式IIの化合物に関する中間体
実施例２．１
［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸の調製例

水７ml中の水酸化ナトリウム２６mmolの溶液に、グリシン８．７mmolを加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ジオキサン１０ml中の３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルクロリド（CA[52085-96-8]）８．７mmolの溶液を、２０分間かけてゆっくり加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。希釈した塩酸を加えることにより、水相を酸性化し、濾過した。ジエチルエーテル中の固体をトリチュレートして、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝４２％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例２．２
［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸の調製例

実施例２．１と同様にして、グリシン及び３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルクロリド（CA[15893-42-2]）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．１（ＭＨ⁻、１００％）。

式XIVの化合物に関する中間体
実施例３．１
２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩の調製例
ａ）（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル

アセトニトリル１００ml中のＣ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩（CA[5267-39-0]）７．９mmolの懸濁液を、連続してＮ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン７．９mmol、ＤＩＰＥＡ３９mmol及びＴＢＴＵ８．７mmolで処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；酢酸エチル／シクロヘキサン）に付して、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝８４％。

ｂ）２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩

（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル６．６mmolを、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液３０mlで処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターでジエチルエーテルを除去して、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．０（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例３．２
２−アミノ−Ｎ−［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アセトアミド塩酸塩の調製例

実施例３．１と同様にして、Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン及びＣ−フェニル−Ｃ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（CA[49703-60-8]）から出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．３（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例３．３
２−アミノ−Ｎ−（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−アセトアミド塩酸塩の調製例

実施例３．１と同様にして、Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン及びＣ−フェニル−Ｃ−ｐ−トリル−メチルアミン（CA[164362-05-4]）から出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。

実施例３．４
２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド塩酸塩の調製例

実施例３．１と同様にして、Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン及びＣ，Ｃ−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（CA[261925-16-0]）から出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。

式IIIの化合物に関する中間体
実施例４．１
Ｃ，Ｃ−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミンの調製例

ジエチルエーテル１０ml中のマグネシウムの削りくず５mmolの懸濁液を、４−ブロモベンゾトリフルオリド５mmolで処理して、対応するグリニャール試薬を形成した。この試薬を、テトラヒドロフラン１０ml中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル５mmolの冷却した溶液に−７０℃でゆっくり加えた。−７０℃で１時間後、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次に一晩還流した。得られた混合物を０℃に再び冷却し、メタノール１０mlで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム１０mmolを加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を０．５M塩酸水溶液１００mlに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。希釈した水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、水相をｐＨ＝１０に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ジクロロメタン／メタノール）に付して、標記化合物を僅かに褐色の泡状物として得た。
収率＝２％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。

実施例４．２
Ｃ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンの調製例

実施例４．１と同様にして、フェニルマグネシウムブロミド及び２，４−ジクロロベンゾニトリルから出発して調製した。収率＝５６％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．０（Ｍ＋ＮＨ_３、１００％）

実施例４．３
Ｃ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩の調製例

工程１：（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メタノンオキシム
エタノール（３０mL）中の３，５−ジフルオロベンゾフェノン（２．５ｇ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３当量）及び炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。反応混合物を還流下、４時間撹拌し、次に室温に放冷した。次に沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標記化合物を白色の固体として得た（融点＝９１〜９３℃、収率＝８９％）、還流、４時間
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．３（Ｍ＋Ｈ）、

工程２：Ｃ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩
メタノール（４０mL）中の（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メタノンオキシム（１．０ｇ）に、パラジウム−Ｃ（Degussa E101N、５％）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この後、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル１０mLに溶解し、ジエチルエーテル中の１０M ＨＣｌ溶液を加えることにより、対応する塩を形成した。更に５分間撹拌した後、微細沈殿物を濾過により単離して、標記化合物を白色の粉末として得た（０．９４４ｇ、８６．１％、融点：２９０〜２９５℃、（ＥＩ）：２１９．１（Ｍ）

実施例４．４
Ｃ−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンの調製例

本化合物を、Dejaegherら、Synlett 2002、113（スキーム４参照）の方法により調製した。

実施例４．５
Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩の調製例

アルゴン雰囲気下、３−トリフルオロメチルベンジルマグネシウムブロミド（２０．３mL）を、ジエチルエーテル中の４−フルオロ−ベンゾニトリル（２．０ｇ）溶液に滴下した。次に反応混合物を２時間還流し、放冷し、その後水素化アルミニウムリチウム溶液（１M、１０．８mL）を滴下した。次に反応物を一晩還流し、次に室温に放冷した。酢酸エチル３mlを加え、続いて水４mlを加えた。次に反応混合物を濾過し、生成物を、エーテル中の濃塩酸を加えながら濾液から沈殿した。標記化合物を濾過により単離し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１．４７ｇ、３０％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）２５５．２（２％）、２５４．２（１１）、２３５．１（１００％）
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.41 (3H, s, NH), 8.03 (1H, s), 7.89-7.87, (1H, d, J=7.6 Hz), 7.76-7.70 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70-7.64 (1H, t, J=9.5 Hz), 7.67-7.63 (H, t, J= 8.5 Hz), 7.32-7.26 (2H, t, J=8.9 Hz)。

実施例４．６
Ｃ−ｐ−トリル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩の調製例

実施例４．５と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド及び４−メチルベンゾニトリルから出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．１（２％）、２４９．１（１００％）

実施例４．７
Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩の調製例

実施例４．５と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド及び４−メトキシベンゾニトリルから出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．１（２％）、２４９．１（１００％）

実施例４．８
Ｃ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン；塩酸塩の調製例

実施例４．５と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド及び４−トリフルオロメトキシベンゾニトリルから出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．２（２％）、２６６．２（２４）、２６５．２（１００％）

実施例４．９
Ｃ−イソチアゾール−５−イル−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩の調製例

工程１：フェニル−チアゾール−２−イル−メタノン
本化合物を、A.J. Laytonら、J. Chem. SOC.(C), 1968, 611に記載の方法と同様にして調製した。

工程２：フェニル−チアゾール−２−イル−メタノンオキシム
エタノール（６mL）中のフェニル−チアゾール−２−イル−メタノン（０．５ｇ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３当量）及び炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温に放冷した。次に沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標記化合物を明灰色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０７．１（５）、２０６．１（１０）、２０５．１（１００％Ｍ＋Ｈ^＋）

工程３：Ｃ−イソチアゾール−５−イル−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩
１，２−ジメトキシエタン（１．０mL）中のフェニル−チアゾール−２−イル−メタノンオキシム（０．１ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．０７８ｇ）を加えた。次にＴｉＣｌ_４（１．０３mL）を、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。次に氷冷水１０mLを加え、溶液を水酸化アンモニウム溶液でアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾過した。ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えることにより、生成物を濾液からトリチュレートした。生成物を高真空下、４０℃で乾燥させて、標記化合物（０．０４１ｇ、３７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７６．２（５％）、１７５．３（１０）、１７４．２（１００％）

実施例４．１０
Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩の調製例

実施例４．５と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド及び３−フルオロ−ベンゾニトリルから出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．２（１１％）、２５３．１（１００％）

実施例４．１１
Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリダジン−３−イル−メチルアミン塩酸塩の調製例

工程１：フェニル−ピリダジン−３−イル−メタノンオキシム
フェニル−ピリダジン−３−イル−メタノンオキシムを、フェニル−チアゾール−２−イル−メタノンオキシム（実施例４．９）と同様の方法で、フェニル−ピリダジン−３−イル−メタノン［60906-52-7］から形成した。
ＭＳ（ＥＩ）２０１．２（１５％）、２００．１（９８Ｍ＋Ｈ^＋）、１８３．１（１２）、１８２．１（１００％）

工程２：Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリダジン−３−イル−メチルアミン塩酸塩
ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メタノンオキシム（０．２ｇ）を、メタノール（８mL）に溶解した。パラジウム−Ｃ（０．０４３ｇ）を加えて、懸濁液を形成し、フラスコ内の空気を排気した。反応がＴＬＣにより完了するまで、バルーンを介して水素ガスを４時間加えた。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。形成された生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、ジエチルエーテル中のＨＣｌを加えながら濾液から沈殿させた。固体の生成物を濾過し、高真空下、４０℃で５時間乾燥させて、標記化合物（０．１３４ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７３．２（９％）、１７１．２（３）、１７０．２（１４％）、１６９．１（１００％）

Claims

一般式Ｉ’：

又は、
一般式Ｉ’’

［式中、

は、５員もしくは６員芳香族又は芳香族複素環であり；
Ｒ^１は、Ｃ_３−７−シクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリール（ここで、少なくとも１個の環は、本質的に芳香族である）であり、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＣ_１−７−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−７−アルキル、ニトロもしくはシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＣ_１−７−アルコキシ又はニトロであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−７−アルキル又はハロゲンにより置換されているＣ_１−７−アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ_２）_ｍ−、又は−ＣＨ_２Ｏ−であり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１、２又は３であり、
ここで、芳香族複素環は、酸素、硫黄又は窒素からなる群より選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む環状芳香族炭化水素基であり、
ヘテロアリールは、酸素、硫黄又は窒素からなる群より選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、環状芳香族炭化水素基である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその酸付加塩、
但し、当該化合物は、
（Ｓ）−５−［１−N−［N−（３，５−ジフルオロフェニルアセチル）−L−アラニル］アミノ−フェニル］メチル−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、
Ｎ−[α−ピリジン−２−イル−ベンジル]−Ｎ'−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾトリアゾールカルボニル）−Ｌ−ロイシンジフェニルメチルアミド、
Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ベンズヒドリルアミド、
Ｎ’−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｌ−イソロイシンアミド、
カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシンジフェニルメチルアミド、及び
Ｎ’−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピルカルボニル）−Ｎ−(４−クロロフェニル)フェニルメチル−Ｌ−グリシンアミド
ではない。
Ｘが結合であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉ’又はＩ’’の化合物。
が、ハロゲン、ハロゲンにより置換されているＣ_１−７−アルキル、又はＣ_１−７−アルキルによりモノ置換されているフェニルであり、Ｒ^３及びＲ^４が水素であり、そしてＲ^１が、非置換であるか、又はフルオロ、シアノもしくはニトロにより置換されているアリール基である、請求項２記載の式Ｉ’又はＩ’’の化合物。
化合物が、
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−シアノ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−[（ベンズヒドリル−カルバモイル）−メチル]−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−{[（フェニル−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（３−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[ｐ−トリル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミドである、
請求項３記載の式Ｉ’’の化合物。
が、ハロゲンによりモノ置換されているフェニルであり、Ｒ^３及びＲ^４が水素であり、Ｘが結合であり、そしてＲ^１が、非置換であるか、又はニトロにより置換されているヘテロアリールである、請求項２記載の式Ｉ’又はＩ’’の化合物。
化合物が、
rac−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
rac−チオフェン−３−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
チオフェン−３−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミドである、
請求項５記載の式Ｉ’’の化合物。
Ｘが、−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉ’又はＩ’’の化合物。
Ｘが、−ＣＨ_２Ｏ−であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉ’又はＩ’’の化合物。
式Ｉ’もしくはＩ’’の化合物又はそれら薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、該方法が、
ａ）式II：

で示される化合物を、一般式ＩＩＩ’：

又は、
一般式ＩＩＩ’’

で示される化合物と活性化剤の存在下で反応させて、一般式Ｉ’：

又は、
一般式Ｉ’’

［式中、置換基は請求項１と同義である］で示される化合物を得る工程を含み、かつ
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
式Ｉ’もしくはＩ’’の化合物又はそれら薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、該方法が、
ｂ）式XV：

［式中、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_ｎ−である］で示される化合物を、一般式ＸＩＶ’：

又は、
一般式ＸＩＶ’’

で示される化合物と、カップリング試薬の存在下で、又は酸ハロゲン化物と共に、反応させて、一般式Ｉ’：

又は、
一般式Ｉ’’

［式中、置換基は、請求項１と同義であり、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである］で示される化合物を得る工程を含み、かつ
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
請求項１記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾病の処置用のための、請求項１１記載の医薬。
疾病が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病である、請求項１２記載の医薬。
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。