JP5065555B2

JP5065555B2 - Choline combination infusion

Info

Publication number: JP5065555B2
Application number: JP2001153738A
Authority: JP
Inventors: 文子坂田; 泰彦福田; 伸介河合
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2001-05-23
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2012-11-07
Anticipated expiration: 2021-05-23
Also published as: JP2002338463A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、静脈栄養施行時に使用するコリン配合輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、経口摂取が不能あるいは不十分な患者に対して、静脈内に水、糖、電解質、アミノ酸、ビタミン、微量元素、等を注入することにより栄養補給が行われてきた。しかしながら、この栄養補給法は問題点として、食事と異なる栄養組成物を血管内に持続的に投与する非生理的な栄養補給法のために代謝異常が発現することが、これまでに明らかにされている（池田義和ら、外科治療、30、1975；青木靖雄、日外会誌、79、1978；織田良雄ら、外科と代謝・栄養、19、1985）。この代謝異常には、高血糖や肝機能障害等が知られており、肝機能障害についてはGOT、GPT等の血中肝障害指標の上昇や脂肪肝が比較的頻繁に認められている。肝機能障害については、静脈栄養法の開始早期から認められる場合も多く、肝臓の代謝適応から一過性に終わる場合も多いとされるが、肝障害が重症化する場合もあり注意が必要となる。肝機能障害が認められた場合の処置としては、一般的には投与量の減量あるいは投与の中断がなされるが（佐藤博ら、図解高カロリー輸液、医学書院）、これらの方法では患者の栄養管理が犠牲となり臨床上の大きな問題となっていた。
【０００３】
ＷＯ９４０９７６９には、静脈栄養施行時に血漿コリン濃度が低下した患者あるいは脂肪肝を発現した患者に対して、コリン配合輸液剤を投与することにより、コリン濃度の正常化と脂肪肝を軽減させる方法が開示されている。
【０００４】
メチオニンはATPと縮合してS-アデノシルメチオニンを生成する（上代淑人訳、ハーパー・生化学、丸善株式会社、1988）。コリンは、S-アデノシルメチオニンに由来するメチル基を含む化合物の一つであり、神経伝達物質であるアセチルコリン生合成のための前駆物質でもある。メチオニン、コリンはともに生体内でメチル基供与体として、細胞膜の浸透圧調節や抗脂肝因子作用等の重要な働きをしている。コリン欠乏食を摂取した多くの動物は、十分量のメチオニンを投与しても肝障害や腎障害、成長阻害を起こすことが知られている（Shronts EP、JADA、97、1997）。また、コリンはメチオニンの代謝を円滑にする働きがあることが報告されている。さらに、コリン欠乏食を摂取したラットの肝臓コリン濃度は、摂取開始３日後にはコントロールの約60%に低下する（Zeisel SH、Biochem J、259、1989）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、静脈栄養施行時におけるGOT、GPT等の血中肝障害指標の上昇を未然に防ぎ、投与量の減量あるいは投与の中断をすることなく患者への栄養補給を円滑に行える輸液剤を提供する点にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（９）により上記課題を解決するものである。
（１）低栄養、異化亢進状態に陥った患者に対して、栄養状態の改善を目的とし、静脈栄養施行開始時に投与するための輸液剤であって、
該輸液剤はメチオニンを含むアミノ酸およびコリンを含有し、
アミノ酸濃度が３７〜５０ｇ／Ｌであり、且つ
メチオニン含量（ｇ）に対するコリン含量（ｍｇ）の比が２５０〜４０００であるコリン配合輸液剤。
（２）メチオニンを０．１〜２．５ｇ／Ｌ含有する上記（１）に記載のコリン配合輸液剤。
（３）上記輸液剤は、アミノ酸含量（ｇ）に対するコリン含量（ｍｇ）の比が８〜１４０であり、好ましくは８〜３０である上記（１）または（２）に記載のコリン配合輸液剤。
（４）上記輸液剤は、メチオニン以外のアミノ酸として、イソロイシン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、チロシン、システイン、アラニン、グルタミンより選ばれるアミノ酸の遊離型、誘導体または塩をそれぞれ下記の範囲で含有するものである（１）〜（３）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
イソロイシン０．５〜４．５ｇ／Ｌ
ロイシン０．５〜７．０ｇ／Ｌ
リジン０．５〜５．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン０．５〜５．０ｇ／Ｌ
スレオニン０．１〜３．５ｇ／Ｌ
トリプトファン０．１〜１．０ｇ／Ｌ
バリン０．５〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン０．５〜５．０ｇ／Ｌ
アルギニン０．５〜６．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸０．１〜２．５ｇ／Ｌ
システイン０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸０．１〜４．０ｇ／Ｌ
ヒスチジン０．５〜４．０ｇ／Ｌ
プロリン０．５〜４．０ｇ／Ｌ
セリン０．５〜３．０ｇ／Ｌ
チロシン０．０５〜０．３ｇ／Ｌ
グルタミン０．０１〜３．０ｇ／Ｌ
（５）上記輸液剤は、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールより選ばれる少なくとも１種類以上の糖を含有し、糖の総量が７５〜３５０ｇ／Ｌである上記（１）〜（４）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
（６）上記輸液剤は、ナトリウム、クロール、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、セレンより選ばれる少なくとも２種類以上を含有する上記（１）〜（５）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
（７）上記輸液剤は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、ニコチン酸、パントテン酸、葉酸、ビオチンより選ばれる少なくとも１種類以上を含有する上記（１）〜（６）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
（８）上記輸液剤は、バッグ類に予め充填されている上記（１）〜（７）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
（９）上記輸液剤は、コリンが塩化コリンである上記（１）〜（８）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
【０００７】
なお、本発明のコリンとしては、塩化コリン、重酒石酸コリン、重炭酸コリン、コリンリン酸塩、クエン酸二水素コリンが挙げられるが、好ましくは塩化コリンである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
エネルギーならびに窒素源の摂取不足により、低栄養、異化亢進状態に陥った患者に対して、栄養状態の改善を目的とした高カロリー輸液を施行すると、血中肝障害指標が著しく上昇する。肝障害指標の上昇を改善するためには投与量の減量あるいは投与の中断が必要であり、患者の栄養管理が犠牲となる。本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、低栄養状態の患者に対して、静脈栄養開始時よりメチオニン投与量に見合う特定量のコリンを配合した輸液剤を投与することにより、肝障害指標の上昇を劇的に抑制できるという新しい事実を発見した。本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。
本発明によれば、静脈栄養開始時から、コリン配合輸液剤を経静脈的に投与することにより、血中GOT、GPT上昇等の肝機能障害を防止することができる。
【０００９】
われわれは肝機能障害発現の原因について、低栄養状態のラットを用いて、アミノ酸投与量に着目して検討した。その結果、エネルギー所要量を充たす条件下では、健常ラットのアミノ酸所要量の50%以上を投与すると、脂肪肝が発現し、肝障害指標が上昇することを明らかにした。また、肝障害指標の上昇の程度はアミノ酸投与量の増加に伴い大きくなることを発見した。
これまでに、静脈栄養開始時に発現する肝機能障害の予防効果は知られていない。これに対してわれわれは、低栄養状態の患者に、本発明に係るコリン配合輸液剤を静脈栄養開始時から投与することにより、血中肝障害指標の上昇を未然に防止出来ることを見いだした。従って、静脈栄養施行時に投与量の減量あるいは投与の中断をすることなく、患者への栄養補給を円滑に行える。
【００１０】
コリン欠乏状態においては、S-アデノシルメチオニン合成のためのメチオニン利用は制限される（Biochem J 259,1989）、また、メチオニンが必要量以上に投与されていても、コリンが欠乏していれば肝細胞内のコリン代謝物やリン脂質低下は改善されない（J Cell Biochem 64,1997）、さらに、肝への発ガン物質に対する阻害作用はメチオニンあるいはコリンそれぞれ単独よりも併用した方が強い（Nutrition and Cancer 14,1990）との報告があることから、われわれは、肝機能障害の予防には、メチオニン投与量に対して適当な比率でコリンを配合する必要があると考えた。
【００１１】
一方、塩化コリン8g/dayを経静脈的に投与すると、軽度の悪心、頭痛、発汗を起こすと報告されている（Clin Pharmacol Ther 55、1994）ことから１日当りの輸液剤投与量を考慮してコリンの配合量を設定することが望ましい。また、メチオニンが制限された条件でコリン含量の高い食事を摂取すると、コリンオキシダーゼ活性が上昇する（British J Nutr 63,1990）との報告がある。これらのことから、われわれはメチオニン投与量に対するコリン配合量の比率が一定以上になると、副作用の発現やコリン利用率の低下が起こると考えた。
以上のことから、われわれは肝機能障害の予防には、輸液剤中のメチオニン(g)に対するコリン(mg)の比率として250〜4000、好ましくは250〜1000が適当であることを見いだした。また、輸液剤中のアミノ酸(g)に対するコリン(mg)の比率として、8〜140、好ましくは８〜30が適当であることを見いだした。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（参考例１〜４）栄養状態の回復を目的とした静脈栄養において、アミノ酸投与量と肝障害指標の変動を検討する目的で、表１〜３に記載した組成の市販高カロリー輸液用基本液、総合アミノ酸製剤、総合ビタミン剤を表４に記載した用量で調製した。総合ビタミン剤は、１バイアルを4mLの注射用蒸留水に溶解して用いた。
【００１３】
【表１】

【００１４】
【表２】

【００１５】
【表３】

【００１６】
【表４】

【００１７】
（試験例１）参考例１〜４で調製した静脈投与用輸液を用いて、動物実験を行った。実験群として、エネルギー投与量は270kcal/kg/dayの一定条件下で、アミノ酸所要量の25%であるエネルギー(C、単位はkcal)／窒素(N、単位はg)比C/N：640、50%であるC/N：320、100%であるC/N：160ならびに200%であるC/N：80の４群を設定した。低栄養モデルとして、２週間無蛋白食を自由摂取させたラットを用いた。これらのラットの静脈内にカテーテルを留置して、無拘束下で輸液剤を持続投与した。投与終了後、エーテル麻酔下で腹大動脈より全採血を行い、血清を分離してGOT、GPTを測定した。図１、２に結果を示した。アミノ酸投与量の増加に伴い体重増加率は良好な値を示した。一方、血中肝障害指標はアミノ酸投与量の増加に伴い高値を示し、参考例４(C/N：80)では著しい高値を示した。この試験例結果から、低栄養状態において、エネルギー270kcal/kg/dayの条件下で、アミノ酸所要量の50％を越える輸液を投与すると血中肝障害指標が上昇し、その上昇の程度はアミノ酸投与量に依存することが明らかとなった。また、肝障害指標を上昇させないアミノ酸投与量（所要量の50％以下）では、体重増加は低値となり、栄養効果が犠牲となることが明らかとなった。
【００１８】
（実施例１）血中肝障害指標の上昇を抑制できるコリン配合量を明らかにする目的で、C/N：160（遊離アミノ酸配合量37.0g/L、メチオニン配合量1.3g/L）の条件下で、表５に記載した塩化コリン500mg/L配合（コリンとして372mg/L、コリン(mg)／メチオニン(g)比は286、コリン(mg)／アミノ酸(g)比は10）の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００１９】
【表５】

【００２０】
（実施例２）C/N：160（遊離アミノ酸配合量37.0g/L、メチオニン配合量1.3g/L）の条件下で、表６に記載した塩化コリン1000mg/L配合（コリンとして744mg、コリン(mg)／メチオニン比は572、コリン(mg)／アミノ酸(g)比は20）の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００２１】
【表６】

【００２２】
（比較例１）C/N：160（遊離アミノ酸配合量37.0g/L、メチオニン配合量1.3g/L）の条件下で、表７に記載したコリン無配合の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００２３】
【表７】

【００２４】
（比較例２）C/N：160（遊離アミノ酸配合量37.0g/L、メチオニン配合量1.3g/L）の条件下で、表８に記載した塩化コリン250mg/L配合（コリンとして186mg、コリン(mg)／メチオニン(g)比は143、コリン(mg)／アミノ酸(g)比は5）の輸液剤を調製し、輸液バッグに充填した。
【００２５】
【表８】

【００２６】
（試験例２）実施例１、２、比較例１、２で調製した静脈栄養用輸液を用いて、動物実験を行った。２週間無蛋白食を自由摂取させたラットの静脈内にカテーテルを留置して、無拘束下で３日間輸液を持続投与した。投与条件は、エネルギー270kcal/kg/day、窒素1.69gN/kg/day、C/N：160、液量は300mL/kg/dayに設定した。投与終了後、エーテル麻酔下で腹大動脈より全採血を行い、血清を分離してGOT、GPTを測定した。図３に結果を示した。比較例１ならびに２の輸液剤投与により、血清GOT、GPTは著しく上昇したが、実施例１ならびに２の輸液剤投与では上昇は抑制された。従って、C/N：160の条件下では、塩化コリン500mg/L以上の配合により肝障害指標の上昇が抑制できた。肝障害指標の上昇を抑制するには、メチオニン(g)に対するコリン含量(mg)の比としては143では不十分であり、250〜600の範囲で著明な効果が得られることが確認された。また、アミノ酸(g)に対するコリン含量(mg)の比としては、５では不十分であり10〜20の範囲で著明な効果が得られることが確認された。
【００２７】
（実施例３）アミノ酸投与量とコリン配合量の関係を明らかにするために、C/N：80（遊離アミノ酸配合量50g/L、メチオニン配合量1.75g/L）の条件下で、表９に記載した塩化コリン1000mg/L配合（コリンとして744mg、コリン(mg)／メチオニン(g)比は425、コリン(mg)／アミノ酸(g)比は14.9）の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００２８】
【表９】

【００２９】
（比較例３）C/N：80（遊離アミノ酸配合量50g/L、メチオニン配合量1.75g/L）の条件下で、表１０に記載した塩化コリン500mg/L配合（コリンとして372mg、コリン(mg)／メチオニン（g）比は213、コリン(mg)／アミノ酸(g)比は7.4）の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００３０】
【表１０】

【００３１】
（試験例３）実施例３、比較例３で調製した静脈投与用輸液を用いて、動物実験を行った。２週間無蛋白食を自由摂取させたラットの静脈内にカテーテルを留置して、無拘束下で３日間持続投与した。投与条件はエネルギー270kcal/kg/day、窒素3.38gN/kg/day、C/N：80、液量は445mL/kg/dayに設定した。投与終了後、エーテル麻酔下で腹大動脈より全採血を行い、血清を分離してGOT、GPTを測定した。図４に結果を示した。比較例３の輸液剤投与により、血清GOT、GPTは高値を示したが、実施例３の輸液剤投与では低値を維持した。上記試験例２のC/N：160の条件では、コリン500mg/Lの配合により血中肝障害指標の上昇抑制効果が得られたが、本例におけるC/N：80の条件下では500mg/Lの配合では不十分であり、1000mg/Lの配合により効果が得られた。このことから、メチオニンあるいはアミノ酸投与量の増加に伴いコリン要求量は増加し、メチオニンあるいはアミノ酸投与量に見合ったコリン配合量が必要であることが明らかになった。肝障害指標の上昇を抑制するためには、メチオニン(g)に対するコリン(mg)の比率として250〜4000、アミノ酸(g)に対するコリン(mg)の比率として8〜140が好ましいと考えられた。
【００３２】
（実施例４）実施例１とアミノ酸組成の異なる輸液剤を用いて、コリン配合による血中肝障害指標の上昇抑制効果を明らかにするために、C/N：160（遊離アミノ酸含量37g/L、メチオニン配合量1.4g/L）の条件下で、表１１に記載した塩化コリン500mg/L配合（コリンとして372mg、コリン(mg)／メチオニン比は266、コリン(mg)／アミノ酸(g)比は10）の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００３３】
【表１１】

【００３４】
（比較例４）C/N：160（遊離アミノ酸配合量37g/L、メチオニン配合量1.4g/L）の条件下で、表１２に記載したコリン無配合の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００３５】
【表１２】

【００３６】
（試験例４）実施例４、比較例４で調製した静脈投与用輸液を用いて、動物実験を行った。２週間無蛋白食を自由摂取させたラットの静脈内にカテーテルを留置して、無拘束下で３日間持続投与した。投与条件はエネルギー270kcal/kg/day、窒素1.69gN/kg/day、C/N：160液量は300mL/kg/dayに設定した。投与終了後、エーテル麻酔下で腹大動脈より全採血を行い、血清を分離してGOT、GPTを測定した。図５に結果を示した。比較例４の輸液剤投与により、血清GOT、GPTは著しい高値を示したが、実施例４の輸液剤投与では低値を維持した。従って、コリン配合による血中肝障害指標の上昇抑制効果はアミノ酸組成に影響を受けないことが明らかとなった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明のコリン配合輸液剤は、メチオニン含量(g)に対するコリン含量(mg)の比が250〜4000、好ましくはさらにアミノ酸含量(g)に対するコリン含量(mg)の比が8〜140となるように配合されたものであり、例えば低栄養状態の患者に対して、静脈栄養開始時に経静脈的に投与することにより、血中GOT上昇等の肝機能障害を未然に防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】体重増加率（試験例１）
【図２】肝障害指標（試験例１）
【図３】肝障害指標（試験例２）
【図４】肝障害指標（試験例３）
【図５】肝障害指標（試験例４）[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a choline-containing infusion solution used at the time of parenteral nutrition.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, nutritional supplementation has been carried out by injecting water, sugar, electrolytes, amino acids, vitamins, trace elements, etc. into veins for patients who are unable or insufficient for oral intake. However, it has been clarified so far that this nutritional supplementation method causes metabolic abnormalities due to the non-physiological nutritional supplementation method in which a nutritional composition different from the diet is continuously administered into blood vessels. (Ikeda Yoshikazu et al., Surgical Treatment, 30, 1975; Aoki Ikuo, Journal of the Japan Society, 79, 1978; Oda Yoshio et al., Surgery and Metabolism / Nutrition, 19, 1985). As this metabolic abnormality, hyperglycemia, liver dysfunction and the like are known. Regarding liver dysfunction, an increase in blood liver disorder indices such as GOT and GPT and fatty liver are relatively frequently observed. Regarding liver dysfunction, it is often observed early in the beginning of parenteral nutrition and is often said to end transiently after metabolic adaptation of the liver. Become. Treatment for liver dysfunction is generally reduced or discontinued (Hiroshi Sato et al., Illustrated High Calorie Infusion, Medical School). It was a major clinical problem at the expense of management.
[0003]
WO 9409769 discloses a method for normalizing choline concentration and reducing fatty liver by administering a choline-containing infusion to patients with reduced plasma choline concentration or patients who have developed fatty liver during parenteral nutrition. Has been.
[0004]
Methionine condenses with ATP to form S-adenosylmethionine (translated by Hayato Kojiro, Harper Biochemistry, Maruzen Co., 1988). Choline is one of compounds containing a methyl group derived from S-adenosylmethionine, and is also a precursor for biosynthesis of acetylcholine, which is a neurotransmitter. Both methionine and choline function as methyl group donors in vivo, such as osmotic pressure regulation of cell membranes and anti-fatty liver factor action. Many animals ingested a choline-deficient diet are known to cause liver damage, kidney damage, and growth inhibition even after administration of a sufficient amount of methionine (Shronts EP, JADA, 97, 1997). It has also been reported that choline has a function of facilitating methionine metabolism. Furthermore, the liver choline concentration of rats ingesting a choline-deficient diet falls to about 60% of the control 3 days after the start of ingestion (Zeisel SH, Biochem J, 259, 1989).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The purpose of the present invention is to prevent an increase in blood liver disorder indices such as GOT and GPT during intravenous nutrition, and to smoothly supply nutrition to patients without reducing the dosage or interrupting administration. It is in providing an agent.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present invention solves the above problems by the following (1) to (9).
(1) An infusion for administration at the start of parenteral nutrition for the purpose of improving nutritional status for patients suffering from undernutrition and increased catabolism,
The infusion contains an amino acid including methionine and choline,
A choline-containing infusion solution having an amino acid concentration of 37 to 50 g / L and a ratio of choline content (mg) to methionine content (g) of 250 to 4000.
(2) The choline combination infusion solution according to (1) above, containing methionine in an amount of 0.1 to 2.5 g / L.
(3) The above-mentioned infusion preparation has a choline content (mg) to amino acid content (g) ratio of 8 to 140, preferably 8 to 30 and the choline-containing infusion preparation according to (1) or (2) above .
(4) The above infusion is selected from amino acids other than methionine from isoleucine, leucine, lysine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine, arginine, histidine, proline, serine, aspartic acid, glutamic acid, tyrosine, cysteine, alanine, and glutamine. free, respectively derivative or salt are those containing in a range of the following (1) choline compounding infusate according to any one of the - (3) of amino acids.
Isoleucine 0.5-4.5g / L
Leucine 0.5-7.0 g / L
Lysine 0.5-5.0 g / L
Phenylalanine 0.5-5.0 g / L
Threonine 0.1-3.5g / L
Tryptophan 0.1-1.0 g / L
Valine 0.5-5.0 g / L
Alanine 0.5-5.0 g / L
Arginine 0.5-6.0 g / L
Aspartic acid 0.1-2.5 g / L
Cysteine 0.05-1.0 g / L
Glutamic acid 0.1-4.0 g / L
Histidine 0.5-4.0 g / L
Proline 0.5-4.0 g / L
Serine 0.5-3.0 g / L
Tyrosine 0.05-0.3g / L
Glutamine 0.01-3.0 g / L
(5) The infusion solution contains at least one sugar selected from glucose, fructose, xylitol, sorbitol, maltose, and glycerol, and the total amount of sugar is 75 to 350 g / L (1) to (4) ) A choline-containing infusion solution according to any of the above.
(6) The said infusion agent contains at least 2 or more types chosen from sodium, chlor, potassium, calcium, phosphorus, magnesium, zinc, iron, manganese, copper, iodine, and selenium in the above (1) to (5) The infusion solution containing choline according to any one.
(7) The infusion solution contains at least one selected from vitamins A, D, E, K, B1, B2, B6, B12, C, nicotinic acid, pantothenic acid, folic acid, and biotin (1) The choline combination infusion solution according to any one of to (6).
(8) The infusion solution according to any one of (1) to (7), wherein the infusion solution is filled in bags in advance.
(9) The infusion solution according to any one of (1) to (8), wherein the choline is choline chloride.
[0007]
Examples of the choline of the present invention include choline chloride, choline bitartrate, choline bicarbonate, choline phosphate, and choline dihydrogen citrate, with choline chloride being preferred.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
If a patient who has suffered from undernutrition and increased catabolism due to insufficient intake of energy and nitrogen source is administered high-calorie infusion for the purpose of improving nutritional status, the hepatic disorder index in blood significantly increases. In order to improve the increase in the liver injury index, it is necessary to reduce the dose or discontinue the administration, and sacrifice the nutritional management of the patient. As a result of intensive research, the present inventors have administered an infusion containing a specific amount of choline corresponding to the dose of methionine from the start of intravenous nutrition to patients with malnutrition, thereby indicating an index of hepatic disorder. I found a new fact that the rise could be dramatically suppressed. The present invention has been completed based on the above findings.
According to the present invention, hepatic dysfunction such as an increase in blood GOT and GPT can be prevented by intravenously administering a choline-containing infusion from the start of intravenous nutrition.
[0009]
We investigated the causes of liver dysfunction in rats with malnutrition, focusing on amino acid dosage. As a result, it was clarified that when 50% or more of the amino acid requirement in healthy rats was administered under conditions satisfying the energy requirement, fatty liver developed and the liver injury index increased. It was also discovered that the degree of increase in liver injury index increases with increasing amino acid dosage.
So far, the preventive effect of liver dysfunction that appears at the start of parenteral nutrition is not known. On the other hand, we have found that the increase in blood liver injury index can be prevented by administering the choline-containing infusion solution according to the present invention from the start of parenteral nutrition to a patient with undernutrition. Therefore, it is possible to smoothly supply nutrition to the patient without reducing the dose or interrupting the administration during parenteral nutrition.
[0010]
In choline deficiency, the use of methionine for S-adenosylmethionine synthesis is limited (Biochem J 259, 1989). Inhibition of choline metabolites and phospholipids in hepatocytes is not improved (J Cell Biochem 64, 1997), and the inhibitory effect on carcinogens in the liver is stronger when combined with methionine or choline alone (Nutrition and Cancer 14,1990), we thought that it was necessary to add choline at an appropriate ratio to the methionine dose to prevent liver dysfunction.
[0011]
On the other hand, intravenous administration of choline chloride 8g / day has been reported to cause mild nausea, headache, and sweating (Clin Pharmacol Ther 55, 1994). It is desirable to set the compounding amount of choline. In addition, there is a report that choline oxidase activity is increased (British J Nutr 63,1990) when a choline-rich diet is consumed under conditions where methionine is restricted. Based on these facts, we thought that when the ratio of choline content to methionine dose exceeded a certain level, side effects occurred and choline utilization decreased.
From the above, we have found that a ratio of choline (mg) to methionine (g) in an infusion is 250 to 4000, preferably 250 to 1000, for prevention of liver dysfunction. Further, it has been found that 8-140, preferably 8-30, is appropriate as the ratio of choline (mg) to amino acid (g) in the infusion.
[0012]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
(Reference Examples 1 to 4) In parenteral nutrition aimed at recovery of nutritional status, commercially available basic solutions for high-calorie infusions having the compositions described in Tables 1 to 3 for the purpose of examining changes in amino acid dosage and liver injury index A total amino acid preparation and a total vitamin preparation were prepared at the doses shown in Table 4. The multivitamin preparation was used by dissolving 1 vial in 4 mL of distilled water for injection.
[0013]
[Table 1]

[0014]
[Table 2]

[0015]
[Table 3]

[0016]
[Table 4]

[0017]
(Test Example 1) An animal experiment was conducted using the infusion solution for intravenous administration prepared in Reference Examples 1 to 4. As an experimental group, energy (C, unit is kcal) / nitrogen (N, unit is g) ratio C / N: 640 where energy dose is 270kcal / kg / day and is 25% of amino acid requirement , 50% C / N: 320, 100% C / N: 160 and 200% C / N: 80 were set. As an undernutrition model, rats that were allowed to freely take a protein-free diet for 2 weeks were used. A catheter was placed in the vein of these rats, and the infusion was continuously administered without restriction. After completion of administration, whole blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia, and serum was separated to measure GOT and GPT. The results are shown in FIGS. As the amino acid dose increased, the weight gain rate showed a good value. On the other hand, the blood liver injury index increased as the amino acid dose increased, and in Reference Example 4 (C / N: 80), the index increased significantly. From the results of this test example, when an infusion exceeding 50% of the amino acid requirement was administered under the condition of energy of 270 kcal / kg / day in an undernutrition state, the hepatic disorder index in blood increased, and the extent of the increase was due to amino acid administration. It became clear that it depended on the amount. In addition, it was clarified that at a dose of amino acid that does not increase the liver injury index (50% or less of the required amount), the weight gain is low and the nutritional effect is sacrificed.
[0018]
(Example 1) C / N: 160 (free amino acid compounding amount 37.0 g / L, methionine compounding amount 1.3 g / L) for the purpose of clarifying the amount of choline that can suppress the increase in blood liver injury index Below, infusion of 500 mg / L choline chloride listed in Table 5 (372 mg / L as choline, choline (mg) / methionine (g) ratio is 286, choline (mg) / amino acid (g) ratio is 10) Was prepared and filled into an infusion bag.
[0019]
[Table 5]

[0020]
Example 2 Under the conditions of C / N: 160 (free amino acid content 37.0 g / L, methionine content 1.3 g / L), choline chloride 1000 mg / L shown in Table 6 (744 mg as choline, choline) An infusion solution having a (mg) / methionine ratio of 572 and a choline (mg) / amino acid (g) ratio of 20) was prepared and filled into an infusion bag.
[0021]
[Table 6]

[0022]
(Comparative Example 1) Under the conditions of C / N: 160 (free amino acid compounding amount 37.0 g / L, methionine compounding amount 1.3 g / L), an infusion solution containing no choline shown in Table 7 was prepared. Filled the bag.
[0023]
[Table 7]

[0024]
(Comparative Example 2) Under the conditions of C / N: 160 (free amino acid content 37.0 g / L, methionine content 1.3 g / L), choline chloride 250 mg / L shown in Table 8 (186 mg as choline, choline) An infusion solution having a (mg) / methionine (g) ratio of 143 and a choline (mg) / amino acid (g) ratio of 5) was prepared and filled into an infusion bag.
[0025]
[Table 8]

[0026]
(Test Example 2) Animal experiments were conducted using the intravenous nutritional infusion solutions prepared in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2. A catheter was placed in the vein of a rat that was allowed to freely take a protein-free diet for 2 weeks, and the infusion solution was continuously administered for 3 days without restraint. The administration conditions were energy 270 kcal / kg / day, nitrogen 1.69 gN / kg / day, C / N: 160, and liquid volume 300 mL / kg / day. After completion of administration, whole blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia, and serum was separated to measure GOT and GPT. The results are shown in FIG. Serum GOT and GPT were remarkably increased by administration of the infusion preparations of Comparative Examples 1 and 2, but the increase was suppressed by administration of the infusion preparations of Examples 1 and 2. Therefore, under the condition of C / N: 160, an increase in the liver injury index could be suppressed by adding choline chloride of 500 mg / L or more. It was confirmed that 143 was not enough as the ratio of choline content (mg) to methionine (g) to suppress the increase of liver injury index, and a remarkable effect was obtained in the range of 250-600. . Further, it was confirmed that a choline content (mg) to amino acid (g) ratio of 5 is insufficient and a remarkable effect is obtained in the range of 10 to 20.
[0027]
(Example 3) In order to clarify the relationship between the amino acid dose and the choline content, Table 9 shows the conditions of C / N: 80 (free amino acid content 50 g / L, methionine content 1.75 g / L). Prepare an infusion solution containing 1000 mg / L of choline chloride as described in 1) (744 mg as choline, choline (mg) / methionine (g) ratio is 425, choline (mg) / amino acid (g) ratio is 14.9), and infusion bag Filled.
[0028]
[Table 9]

[0029]
(Comparative Example 3) C / N: 80 (free amino acid compounding amount 50 g / L, methionine compounding amount 1.75 g / L) The choline chloride 500 mg / L composition shown in Table 10 (372 mg as choline, choline ( mg) / methionine (g) ratio was 213 and choline (mg) / amino acid (g) ratio was 7.4), and an infusion bag was prepared.
[0030]
[Table 10]

[0031]
(Test Example 3) Animal experiments were conducted using the intravenous infusion prepared in Example 3 and Comparative Example 3. A catheter was placed in a vein of a rat that was allowed to freely take a protein-free diet for 2 weeks, and was administered continuously for 3 days without restriction. The administration conditions were energy 270 kcal / kg / day, nitrogen 3.38 gN / kg / day, C / N: 80, and liquid volume 445 mL / kg / day. After completion of administration, whole blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia, and serum was separated to measure GOT and GPT. The results are shown in FIG. Serum GOT and GPT showed high values by administration of the infusion preparation of Comparative Example 3, but maintained low values by administration of the infusion preparation of Example 3. Under the condition of C / N: 160 in Test Example 2 above, an inhibitory effect on the increase in blood liver injury index was obtained by the combination of choline 500 mg / L, but 500 mg / L under the condition of C / N: 80 in this example. The blending of L was insufficient, and the effect was obtained by blending 1000 mg / L. From this, it became clear that the choline requirement increased with an increase in the methionine or amino acid dose, and a choline compounding amount corresponding to the methionine or amino acid dose was necessary. In order to suppress an increase in the liver injury index, it was considered that the ratio of choline (mg) to methionine (g) was preferably 250 to 4000, and the ratio of choline (mg) to amino acid (g) was preferably 8 to 140.
[0032]
(Example 4) In order to clarify the effect of inhibiting the increase in the blood liver injury index by choline combination using an infusion having a different amino acid composition from that of Example 1, C / N: 160 (free amino acid content 37 g / L And choline chloride 500 mg / L shown in Table 11 (372 mg as choline, choline (mg) / methionine ratio is 266, choline (mg) / amino acid (g) ratio Prepared the infusion preparation of 10) and filled the infusion bag.
[0033]
[Table 11]

[0034]
(Comparative Example 4) Under the conditions of C / N: 160 (free amino acid compounding amount 37 g / L, methionine compounding amount 1.4 g / L), an infusion preparation containing no choline described in Table 12 was prepared, and an infusion bag Filled.
[0035]
[Table 12]

[0036]
(Test Example 4) Animal experiments were conducted using the intravenous infusion prepared in Example 4 and Comparative Example 4. A catheter was placed in a vein of a rat that was allowed to freely take a protein-free diet for 2 weeks, and was administered continuously for 3 days without restriction. The administration conditions were set to energy 270 kcal / kg / day, nitrogen 1.69 gN / kg / day, and C / N: 160 liquid volume to 300 mL / kg / day. After completion of administration, whole blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia, and serum was separated to measure GOT and GPT. The results are shown in FIG. Serum GOT and GPT showed remarkably high values by administration of the infusion preparation of Comparative Example 4, but maintained low values by administration of the infusion preparation of Example 4. Therefore, it was clarified that the effect of suppressing the increase in the blood liver injury index by the combination of choline is not affected by the amino acid composition.
[0037]
【Effect of the invention】
In the choline-containing infusion solution of the present invention, the ratio of choline content (mg) to methionine content (g) is 250 to 4000, preferably the ratio of choline content (mg) to amino acid content (g) is 8 to 140. For example, by administering intravenously at the start of intravenous nutrition to a patient with low nutritional status, hepatic dysfunction such as an increase in blood GOT can be prevented in advance.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 Weight gain rate (Test Example 1)
FIG. 2 Liver disorder index (Test Example 1)
FIG. 3 Liver disorder index (Test Example 2)
FIG. 4 Liver disorder index (Test Example 3)
FIG. 5: Liver disorder index (Test Example 4)

Claims

An infusion for administration at the start of parenteral nutrition to a patient who has suffered from undernutrition, the infusion containing an amino acid and choline containing methionine, and an amino acid concentration Is a choline-containing infusion solution in which the ratio of choline content (mg) to methionine content (g) is 250 to 4000.

The infusion solution containing choline according to claim 1, which contains 0.1 to 2.5 g / L of methionine.

The choline-containing infusion according to claim 1 or 2, wherein the infusion has a ratio of choline content (mg) to amino acid content (g) of 8 to 140.

The infusion is an amino acid other than methionine, an amino acid selected from isoleucine, leucine, lysine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine, arginine, histidine, proline, serine, aspartic acid, glutamic acid, tyrosine, cysteine, alanine, and glutamine. The infusion solution containing choline according to any one of claims 1 to 3, which contains a free form, a derivative or a salt in the following ranges, respectively.
Isoleucine 0.5-4.5g / L
Leucine 0.5-7.0 g / L
Lysine 0.5-5.0 g / L
Phenylalanine 0.5-5.0 g / L
Threonine 0.1-3.5g / L
Tryptophan 0.1-1.0 g / L
Valine 0.5-5.0 g / L
Alanine 0.5-5.0 g / L
Arginine 0.5-6.0 g / L
Aspartic acid 0.1-2.5 g / L
Cysteine 0.05-1.0 g / L
Glutamic acid 0.1-4.0 g / L
Histidine 0.5-4.0 g / L
Proline 0.5-4.0 g / L
Serine 0.5-3.0 g / L
Tyrosine 0.05-0.3g / L
Glutamine 0.01-3.0 g / L

The said infusion agent contains at least 1 or more types of saccharide | sugar selected from glucose, fructose, xylitol, sorbitol, maltose, and glycerol, and the total amount of saccharide | sugar is 75-350 g / L. The choline combination infusion.

The choline according to any one of claims 1 to 5, wherein the infusion preparation contains at least two kinds selected from sodium, chlor, potassium, calcium, phosphorus, magnesium, zinc, iron, manganese, copper, iodine, and selenium. Formulated infusion.

The said infusion solution contains at least 1 or more types chosen from vitamin A, D, E, K, B1, B2, B6, B12, C, nicotinic acid, pantothenic acid, folic acid, and biotin. The choline combination infusion preparation according to the above.

The infusion solution according to any one of claims 1 to 7, wherein the infusion solution is pre-filled in bags.

The choline-containing infusion according to any one of claims 1 to 8, wherein the infusion is choline chloride.