JP5066443B2 - ４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品の製造中間体として重要な４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩の製造法に関する。
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩は、次式（１）
で表される化合物であり、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療剤、特に脳卒中等の脳血管攣縮抑制剤として有用である事が知られている（特許文献１参照）。
そして、化合物(１)を合成する上で、次式(２ａ)
で表される４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド又はその塩は、重要な中間体である事が知られている（特許文献１参照）。
芳香族スルホニルクロリドを得る反応としては、芳香環を発煙硫酸を用いてスルホン化した後、五塩化リンやオキシ塩化リンと反応させるスルホン酸の酸ハロゲン化反応（非特許文献１参照）、クロロ硫酸を用いたクロルスルホニル化反応（非特許文献２参照）、スルフィン酸と塩素あるいは塩化物との反応（非特許文献３参照）、ジアゾニウム塩からの合成、スルホンの低酸化状態であるチオールやジスルフィドを水溶液で塩素化する方法、グリニヤール試薬や有機リチウム試薬を塩化スルフリルでトラップする方法、塩化スルフリルとルイス酸を用いたフリーデルクラフツ型反応等が知られている。
これらの方法のうち幾つかは種々のイソキノリンスルホニルクロリドの製造にも用いられており、クロロ硫酸を用いたクロルスルホニル化反応（非特許文献４参照）、スルホン酸の酸ハロゲン化反応（非特許文献５参照）、ジアゾニウム塩からの合成（特許文献２参照）等の方法が知られている。
これらの方法のうち幾つかは種々のイソキノリンスルホニルクロリドの製造にも用いられており、クロロ硫酸を用いたクロルスルホニル化反応（非特許文献４参照）、スルホン酸の酸ハロゲン化反応（非特許文献５参照）、ジアゾニウム塩からの合成（特許文献２参照）等の方法が知られている。
しかし、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライドの製造に利用した例はわずかで、方法としてはジアゾニウム塩からの合成のみしか知られていない（特許文献１及び３〜５参照）。具体的に製造例が開示されている文献においては、
に示す方法、すなわち４-フルオロイソキノリン（３）を硫酸中、硝酸カリウムを用いてニトロ化して、４-フルオロ-５-ニトロイソキノリン（４ａ）及びその位置異性体（４ｂ）を得〔工程Ａ〕、次いで濃塩酸と塩化第一スズ・二水和物で還元し、４−フルオロ−５−アミノイソキノリン（５ａ）及びその位置異性体（５ｂ）を得〔工程Ｂ〕、カラムクロマトグラフィーによる分離により５-アミノ-４-フルオロイソキノリン（５ａ）を精製し〔工程Ｃ〕、これを亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化し〔工程Ｄ〕、亜硫酸ガス飽和の酢酸及び塩化第二銅・二水和物を用いてザンドマイヤー反応を行い〔工程Ｅ〕、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド（２ａ）を得る方法が知られているに過ぎない（特許文献１参照）。
上述の反応では、化合物(３)から化合物(２ａ)への合成にはクロマトグラフィーによる精製工程及び不安定なジアゾニウム塩製造工程を含む計５工程が必要であり、イソキノリンの５位にスルホニルハライド基をより直接的かつ効率的に導入でき、操作が簡便な製造方法が求められていた。
国際公開第９９／２０６２０号パンフレット
ＥＰ３５０４０３号公報
ＥＰ１１２２２５４号公報
国際公開第９９／５４３０６号パンフレット
国際公開第９７／２８１３０号パンフレット
Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｉ，８４（１９４１）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，３７５（１９４８）
Ａｎｎ．，５６５，２０３（１９４９）
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３３（１９），３４２７（２００３）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（１），７３（１９９１）
従って、本発明は、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩の効率的かつ簡便な製造方法、及び副生する位置異性体との簡便な分離精製法を提供することを目的とする。
本発明者らは、かかる実情に鑑み、鋭意検討したところ、４−フルオロイソキノリン又はその塩を硫酸の存在下又は非存在下、無水硫酸と反応させて４−フルオロイソキノリン−５−スルホン酸又はその塩を得、次いでハロゲン化試薬を反応させることにより、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩を製造できること、またこれらの反応を連続して行うことにより、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩をワンポットで製造できること、さらに得られた粗生成物を酸と反応させ、酸付加塩として得ることで、副生する位置異性体との分離精製操作をカラム操作なしで行うことが可能であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、４−フルオロイソキノリン又はその塩を硫酸存在下または非存在下、無水硫酸と反応させて４−フルオロイソキノリン−５−スルホン酸を得、次いでハロゲン化試薬を反応させることを特徴とする、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩の製造方法を提供するものである。
すなわち、本発明は、４−フルオロイソキノリン又はその塩を硫酸存在下または非存在下、無水硫酸と反応させて４−フルオロイソキノリン−５−スルホン酸を得、次いでハロゲン化試薬を反応させることを特徴とする、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩の製造方法を提供するものである。
本発明の４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライドの製造方法は、ワンポットで反応を行い、また、これを酸付加塩として得ることで副生する位置異性体と容易に分離精製できるため、操作が簡便で効率がよい。従って、本発明の製造方法は、製造コストの低減および製造時間の短縮を図ることができる。
本発明において、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド（２）は、下記に示すように、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩に硫酸存在下又は非存在下、無水硫酸を反応させて４−フルオロイソキノリン−５−スルホン酸又はその塩を得［第一工程］、次いでハロゲン化試薬を反応させる［第二工程］ことにより得ることができる。
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａは酸残基を示す）
上記反応式中、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。また、Ａで表される酸残基としては、硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、トシル酸等の有機酸の酸残基が挙げられる。
［第一工程］
出発原料である４−フルオロイソキノリン（３）は、国際公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法によって製造することができる。また４−フルオロイソキノリン（３）の塩は溶媒中、４−フルオロイソキノリン（３）に所望の酸を作用させることによって製造することができる。
用いる酸としては、例えば上記の無機酸又は有機酸が挙げられるが、無機酸、特に硫酸が好ましい。
用いる溶媒は、アセトン等のケトン系；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系；酢酸エチル等のエステル系；メチレンクロリド等の塩素系；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系；メタノール、エタノール等のアルコール系が挙げられ、アセトン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましく、アセトン、エーテルがより好ましい。
酸は、４−フルオロイソキノリン（３）１モルに対して１〜１．５モルを用いるのが好ましく、１〜１．１モルがより好ましい。酸は単独で用いてもよく、溶媒に溶解して用いることもできる。
出発原料である４−フルオロイソキノリン（３）は、国際公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法によって製造することができる。また４−フルオロイソキノリン（３）の塩は溶媒中、４−フルオロイソキノリン（３）に所望の酸を作用させることによって製造することができる。
用いる酸としては、例えば上記の無機酸又は有機酸が挙げられるが、無機酸、特に硫酸が好ましい。
用いる溶媒は、アセトン等のケトン系；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系；酢酸エチル等のエステル系；メチレンクロリド等の塩素系；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系；メタノール、エタノール等のアルコール系が挙げられ、アセトン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましく、アセトン、エーテルがより好ましい。
酸は、４−フルオロイソキノリン（３）１モルに対して１〜１．５モルを用いるのが好ましく、１〜１．１モルがより好ましい。酸は単独で用いてもよく、溶媒に溶解して用いることもできる。
スルホン化反応は、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩に硫酸の存在下又は非存在下、無水硫酸を反応させて行うが、硫酸を加える場合、硫酸は、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩１モルに対して１．５モル〜５モルを用いるのが好ましく、２モル〜２．５モルがより好ましい。
無水硫酸は、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩１モルに対して５モル〜１５モルを用いるのが好ましく、８モル〜１０モルがより好ましい。
また、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩と硫酸との反応は発熱反応であり、外部冷却を行い、内温を１０℃〜４０℃に保つことが望ましい。
無水硫酸を加える時の温度は、内温が１０℃〜７０℃で行うのが好ましく、３０℃〜５０℃がより好ましい。無水硫酸添加後の反応温度は、内温が１０℃〜６０℃で行うのが好ましく、２０℃〜４０℃がより好ましい。
反応時間は５時間〜３０時間が好ましく、１０時間〜１５時間がより好ましい。
本工程で得られた４−フルオロイソキノリン−５−スルホン酸又はその塩は、単離せずに、次工程に供することができる。
無水硫酸は、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩１モルに対して５モル〜１５モルを用いるのが好ましく、８モル〜１０モルがより好ましい。
また、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩と硫酸との反応は発熱反応であり、外部冷却を行い、内温を１０℃〜４０℃に保つことが望ましい。
無水硫酸を加える時の温度は、内温が１０℃〜７０℃で行うのが好ましく、３０℃〜５０℃がより好ましい。無水硫酸添加後の反応温度は、内温が１０℃〜６０℃で行うのが好ましく、２０℃〜４０℃がより好ましい。
反応時間は５時間〜３０時間が好ましく、１０時間〜１５時間がより好ましい。
本工程で得られた４−フルオロイソキノリン−５−スルホン酸又はその塩は、単離せずに、次工程に供することができる。
［第二工程］
第二工程の酸ハロゲン化反応は、第一工程の反応液にハロゲン化試薬を加えた後、加熱して反応を行う。
用いるハロゲン化試薬としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル；オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンが使用でき、塩化チオニル及び臭化チオニルが好ましく、塩化チオニルがより好ましい。
ハロゲン化試薬は、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩１モルに対して２モル〜１０モルを用いるのが好ましく、４モル〜６モルを用いるのがより好ましい。
ハロゲン化試薬を加える時の内温は、１０℃〜７０℃で行うのが好ましく、２０℃〜４０℃で行うのがより好ましい。ハロゲン化試薬添加後の反応温度は、内温が４０℃〜１００℃で行うのが好ましく、６０℃〜８０℃で行うのがより好ましい。
反応時間は、０．２時間〜７時間が好ましく、１時間〜４時間がより好ましい。
第二工程の酸ハロゲン化反応は、第一工程の反応液にハロゲン化試薬を加えた後、加熱して反応を行う。
用いるハロゲン化試薬としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル；オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンが使用でき、塩化チオニル及び臭化チオニルが好ましく、塩化チオニルがより好ましい。
ハロゲン化試薬は、４−フルオロイソキノリン（３）又はその塩１モルに対して２モル〜１０モルを用いるのが好ましく、４モル〜６モルを用いるのがより好ましい。
ハロゲン化試薬を加える時の内温は、１０℃〜７０℃で行うのが好ましく、２０℃〜４０℃で行うのがより好ましい。ハロゲン化試薬添加後の反応温度は、内温が４０℃〜１００℃で行うのが好ましく、６０℃〜８０℃で行うのがより好ましい。
反応時間は、０．２時間〜７時間が好ましく、１時間〜４時間がより好ましい。
生成する４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド（２）は、酸付加塩として、副生する位置異性体と分離精製することができる。すなわち、有機溶媒及び水の存在下、塩基によりアルカリ性とした後、有機層に所望の酸を加えることによって行うことができる。
用いる溶媒としては、メチレンクロリド、クロロホルム等の塩素系；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル等のエステル系；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系；メタノール、エタノール等のアルコール系等が挙げられ、メチレンクロリド、クロロホルム、酢酸エチルがより好ましい。これらの溶媒は、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド（２）１ｇに対して、１ｍＬ〜１０００ｍＬを用いるのが好ましく、５ｍＬ〜１５０ｍＬを用いるのがより好ましい。
使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。
有機溶媒による抽出時のｐＨは、ｐＨ７．５〜ｐＨ９．５が好ましく、ｐＨ７．５〜ｐＨ８．５がより好ましい。
反応で用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、特に塩酸が好ましい。また、酸塩形成のための酸の性状は特に限定されないが、有機溶媒に溶解して用いるのが望ましい。酸は、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド（２）１モルに対して１モル〜２モルを用いるのが好ましく、１．１モル〜１．５モル用いるのが好ましい。
酸塩形成時の温度は、使用する溶媒にもよるが、０℃〜溶媒の沸点以下で行うのが好ましい。
用いる溶媒としては、メチレンクロリド、クロロホルム等の塩素系；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル等のエステル系；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系；メタノール、エタノール等のアルコール系等が挙げられ、メチレンクロリド、クロロホルム、酢酸エチルがより好ましい。これらの溶媒は、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド（２）１ｇに対して、１ｍＬ〜１０００ｍＬを用いるのが好ましく、５ｍＬ〜１５０ｍＬを用いるのがより好ましい。
使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。
有機溶媒による抽出時のｐＨは、ｐＨ７．５〜ｐＨ９．５が好ましく、ｐＨ７．５〜ｐＨ８．５がより好ましい。
反応で用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、特に塩酸が好ましい。また、酸塩形成のための酸の性状は特に限定されないが、有機溶媒に溶解して用いるのが望ましい。酸は、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド（２）１モルに対して１モル〜２モルを用いるのが好ましく、１．１モル〜１．５モル用いるのが好ましい。
酸塩形成時の温度は、使用する溶媒にもよるが、０℃〜溶媒の沸点以下で行うのが好ましい。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
実施例１ ４−フルオロイソキノリンから４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩の製造
攪拌装置、温度計、冷却器及び滴下装置を備えた内容積１０Ｌの反応容器に、国際公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法に従って得られた４−フルオロイソキノリン７５０．０ｇ（５．１ｍｏｌ）を入れ、攪拌冷却下、内温１０℃〜３０℃を保ちつつ、濃硫酸１，１００ｇ（１１．２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、浴温を４０℃とし０．５時間攪拌の後、冷却攪拌下４０℃に保温した滴下ロートから無水硫酸 ３，５７７．７ｇ（ＳＯ３として４４．６９ｍｏｌ）を内温３０℃〜４５℃を保ちながら少量ずつ滴下後、室温にて１２時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニル３，２９６．７ｇ（２７．７ｍｏｌ）を内温２５℃〜３５℃を保ちながら少量ずつ滴下後、内温７０℃で２．５時間加熱攪拌した。反応後、攪拌冷却下に反応混合液を氷水５５Ｌとメチレンクロリド４０Ｌの混合物に内温−７℃〜−１℃を保ちつつ滴下した。この中に、炭酸水素ナトリウム１４．５ｋｇを攪拌下に少量ずつ加え、水層のｐＨを８とした。析出した固体を濾去し、固体は更にメチレンクロリドで洗浄し、洗液を濾液に合わせた後分液ロートに移し、有機層を分取し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、濾液（４５Ｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ１，５００ｍＬを攪拌下に加え、１時間攪拌の後析出する結晶を濾取し、イソプロピルエーテル２Ｌで洗浄後室温にて減圧乾燥し、淡褐色結晶７８６．６ｇ（５５％）を得た。さらにこの結晶をメチレンクロリド２４Ｌに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４Ｌでフリー化後、有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した有機層に対しメチレンクロリドを加えて全量３５Ｌとした後、内温２１℃〜２６℃を保ちながら４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ７５０ｍＬを用いて同様に再度塩酸塩化を行い、淡黄色結晶として標記化合物５８５．６ｇ（４０．７％）を得た。本結晶のＨＰＬＣ測定による標記化合物と８位異性体との含量比は９９．６８：０．３２であった。
ｍｐ：１９９．７〜２０１．０℃（ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９９４，２３１０，２０８６，１９５５，１６５５，１４９５，１３７５，１３５５，１２１４，１１８１，８９２，７７７，７６２．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７９，７．７９Ｈｚ）
攪拌装置、温度計、冷却器及び滴下装置を備えた内容積１０Ｌの反応容器に、国際公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法に従って得られた４−フルオロイソキノリン７５０．０ｇ（５．１ｍｏｌ）を入れ、攪拌冷却下、内温１０℃〜３０℃を保ちつつ、濃硫酸１，１００ｇ（１１．２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、浴温を４０℃とし０．５時間攪拌の後、冷却攪拌下４０℃に保温した滴下ロートから無水硫酸 ３，５７７．７ｇ（ＳＯ３として４４．６９ｍｏｌ）を内温３０℃〜４５℃を保ちながら少量ずつ滴下後、室温にて１２時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニル３，２９６．７ｇ（２７．７ｍｏｌ）を内温２５℃〜３５℃を保ちながら少量ずつ滴下後、内温７０℃で２．５時間加熱攪拌した。反応後、攪拌冷却下に反応混合液を氷水５５Ｌとメチレンクロリド４０Ｌの混合物に内温−７℃〜−１℃を保ちつつ滴下した。この中に、炭酸水素ナトリウム１４．５ｋｇを攪拌下に少量ずつ加え、水層のｐＨを８とした。析出した固体を濾去し、固体は更にメチレンクロリドで洗浄し、洗液を濾液に合わせた後分液ロートに移し、有機層を分取し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、濾液（４５Ｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ１，５００ｍＬを攪拌下に加え、１時間攪拌の後析出する結晶を濾取し、イソプロピルエーテル２Ｌで洗浄後室温にて減圧乾燥し、淡褐色結晶７８６．６ｇ（５５％）を得た。さらにこの結晶をメチレンクロリド２４Ｌに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４Ｌでフリー化後、有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した有機層に対しメチレンクロリドを加えて全量３５Ｌとした後、内温２１℃〜２６℃を保ちながら４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ７５０ｍＬを用いて同様に再度塩酸塩化を行い、淡黄色結晶として標記化合物５８５．６ｇ（４０．７％）を得た。本結晶のＨＰＬＣ測定による標記化合物と８位異性体との含量比は９９．６８：０．３２であった。
ｍｐ：１９９．７〜２０１．０℃（ｄ）
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実施例２ ４−フルオロイソキノリン硫酸塩の製造
４−フルオロイソキノリン９．４０ｋｇ（６３．９ｍｏｌ）をアセトン３５Ｌに溶解し、この中に、内温が５±５℃になるよう注意しながら硫酸６．５８ｋｇ（６７．１ｍｏｌ）を攪拌下に少量ずつ加え、２時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、アセトン２８Ｌで洗浄後、減圧乾燥し、４−フルオロイソキノリン硫酸塩１５．５ｋｇ（９８．８％）を得た。
ｍｐ：１６５．７〜１６７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５９，１６１７，１６０１，１５５８，１５０６，１４０７，１３７７，１２８８，１２４５，１２２５，１１４５，１０６９，１０２５，８９３，８６７，７９５，７８１，７１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７９，７．７９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７９，７．７９Ｈｚ）
４−フルオロイソキノリン９．４０ｋｇ（６３．９ｍｏｌ）をアセトン３５Ｌに溶解し、この中に、内温が５±５℃になるよう注意しながら硫酸６．５８ｋｇ（６７．１ｍｏｌ）を攪拌下に少量ずつ加え、２時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、アセトン２８Ｌで洗浄後、減圧乾燥し、４−フルオロイソキノリン硫酸塩１５．５ｋｇ（９８．８％）を得た。
ｍｐ：１６５．７〜１６７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５９，１６１７，１６０１，１５５８，１５０６，１４０７，１３７７，１２８８，１２４５，１２２５，１１４５，１０６９，１０２５，８９３，８６７，７９５，７８１，７１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７９，７．７９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７９，７．７９Ｈｚ）
実施例３ ４−フルオロイソキノリン硫酸塩から４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩の製造
攪拌装置、温度計、冷却器、および滴下装置を備えた内容積２００ｍＬの反応容器に、２０℃〜３５℃で加温液化した無水硫酸９４．３ｇ（１．１８ｍｏｌ）を加えた後、内温を２６℃〜３４℃にした。この温度を維持しながら実施例２により製造した４−フルオロイソキノリン硫酸塩３３．３３ｇ（０．１３６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その後、容器内温度を３０℃にし、１３時間攪拌した。この反応溶液に塩化チオニル８９．０ｇ（０．７５ｍｏｌ）を滴下し、７０℃に加温して４時間攪拌した。反応終了後、反応容器を冷却した。
水３３３ｍＬ、氷６００ｇ、メチレンクロリド５００ｍＬを加えた３Ｌの反応容器を０℃以下に冷却し、内温が５℃を越えないよう注意しながら、反応液をゆっくりと滴下した。次いで、炭酸水素ナトリウム３３０ｇを内温５℃〜１０℃を保ちながらゆっくりと加え、生じた無機塩を濾去し、分液した。水層をメチレンクロリド３３３ｍＬで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水１６６ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム２１ｇを加えて乾燥した。乾燥剤を濾去した有機層に対しメチレンクロリドを加えて全量１．２Ｌとした後、１８〜２１℃で、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ４１ｍＬを滴下し、３０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メチレンクロリド１１０ｍＬで洗浄し、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩１７．４２ｇ（４５．４％）を白色結晶として得た。本結晶のＨＰＬＣ測定による標記化合物と８位異性体との含量比は９９．６４：０．３６であった。
攪拌装置、温度計、冷却器、および滴下装置を備えた内容積２００ｍＬの反応容器に、２０℃〜３５℃で加温液化した無水硫酸９４．３ｇ（１．１８ｍｏｌ）を加えた後、内温を２６℃〜３４℃にした。この温度を維持しながら実施例２により製造した４−フルオロイソキノリン硫酸塩３３．３３ｇ（０．１３６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その後、容器内温度を３０℃にし、１３時間攪拌した。この反応溶液に塩化チオニル８９．０ｇ（０．７５ｍｏｌ）を滴下し、７０℃に加温して４時間攪拌した。反応終了後、反応容器を冷却した。
水３３３ｍＬ、氷６００ｇ、メチレンクロリド５００ｍＬを加えた３Ｌの反応容器を０℃以下に冷却し、内温が５℃を越えないよう注意しながら、反応液をゆっくりと滴下した。次いで、炭酸水素ナトリウム３３０ｇを内温５℃〜１０℃を保ちながらゆっくりと加え、生じた無機塩を濾去し、分液した。水層をメチレンクロリド３３３ｍＬで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水１６６ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム２１ｇを加えて乾燥した。乾燥剤を濾去した有機層に対しメチレンクロリドを加えて全量１．２Ｌとした後、１８〜２１℃で、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ４１ｍＬを滴下し、３０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メチレンクロリド１１０ｍＬで洗浄し、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩１７．４２ｇ（４５．４％）を白色結晶として得た。本結晶のＨＰＬＣ測定による標記化合物と８位異性体との含量比は９９．６４：０．３６であった。
Claims (5)
- ４−フルオロイソキノリン又はその塩を硫酸存在下又は非存在下、４−フルオロイソキノリン又はその塩１モルに対して５モル〜１５モルの無水硫酸と反応させて４−フルオロイソキノリン−５−スルホン酸又はその塩を得、次いでハロゲン化試薬を反応させることを特徴とする、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩の製造方法。
- ４−フルオロイソキノリンの塩が、４−フルオロイソキノリン硫酸塩である請求項１記載の製造方法。
- 生成する４−フルオロイソキノリン−５−スルホン酸又はその塩を単離することなく、ハロゲン化試薬を反応させることを特徴とする、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩の請求項１又は２の記載の製造方法。
- ４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド又はその塩が４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド又はその塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 請求項１から４に記載した製造方法において生成する４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライドに塩酸を反応させ、当該塩酸塩として取得することを特徴とする４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルハライド塩酸塩の製造方法。
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