JP5083907B2

JP5083907B2 - ゲル状抗菌剤

Info

Publication number: JP5083907B2
Application number: JP2008323823A
Authority: JP
Inventors: 勝吉田
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2028-12-19
Also published as: JP2010143869A

Description

本発明は抗菌剤、好適にはゲル状で用いられる抗菌剤に関する。本発明の抗菌剤は、グラム陽性菌および陰性菌の双方に対して抗菌性を有するため、広範な用途で抗菌剤として用いることができる。

従来から、ゲルを形成する水溶性ゲル化剤、特に、カルボキシビニルポリマーを用いた抗菌ゲル製剤は医薬品等に使用されてきた。（例えば、特許文献１，２参照）
また、抗菌薬剤を水溶性ゲル化剤および低級アルコールに添加し、これに抗菌力を不活性化しない粉末と、油分とを配合することで、ゲル状抗菌剤を調製することも知られている。（特許文献３参照）
しかし、単独の電解質化合物を用いて、水性溶媒を含有するゲル状抗菌剤を作製した例はなかった。
特許第２５３３７２３号公報特開２００１−２６１５５０号公報特開２００３−２５２７９８号公報

本発明は、従来の技術における上記した実状に鑑みてなされたものである。すなわち、本発明の目的は、単独の電解質化合物を用いて、水性溶媒を含有するゲル状抗菌剤を提供することにある。

本発明者等は、先に電解質であるピリジニウム構造を持つ新規なゲル化剤を開発し、特許出願をした（特許文献４）。他方、塩化ベンザルコニウムに代表される、ある種のアンモニウム化合物は、抗菌性を有することが既に広く知られている。本発明者等はこれらの知見に基づき、先に開発したピリジニウム電解質の抗菌剤としての機能に着目して、本発明を完成するに至った。
PCT/JP2006/301402

すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物及び水性溶媒を含有するゲル状抗菌剤を提供するものである。

（この化合物は、繰り返し単位を持つオリゴマー混合物で、上記式中、ｎは重合度を示し、2〜30の整数の範囲である。なお、重量平均重合度（ｎ_w）は10〜20程度である。）

本発明のゲル状抗菌剤は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して良好な抗菌性を示す。また、濃度を調整することによってゲル状の抗菌剤とすることができ、医薬、化粧品分野などにおける抗菌性保湿剤などとして、有用である。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物及び水性溶媒を含有するゲル状抗菌剤は、当該化合物と水性溶媒を一定の割合で混合することによって調製される。
水性溶媒としては、水及び、水とメタノールやエタノールのような、水溶性溶媒との混合物を使用することができる。

本発明のゲル状抗菌剤における一般式（１）で表される化合物の配合量は特に制限がなく、水性溶媒に対し1x10^-3〜10質量％が好適であり、好ましくは0.5〜5質量％、特に好ましくは1〜3質量％である。

上記一般式（１）で表される化合物は、例えばアミノピリジン類と活性メチレン基を分子内に持つ安息香酸クロライドとを用いて、下記の反応式に従ってアミド化反応およびそれに続く４級化反応により得ることができる。

この反応は、好ましくは、トリエチルアミンの存在下に、反応成分を有機溶媒に溶解させて、攪拌することにより進行する。有機溶媒としては、エーテル類、炭化水素類、塩素を含む炭化水素類等が使用できるが、クロロメチル安息香酸クロライドの分解を抑え、反応を制御するためには、塩素原子を含む炭化水素類等、特に塩化メチレンが好ましい。反応温度としては０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜４０℃がより好ましい。また、反応時間は反応温度に依存するが、通常は１２〜５０時間程度である。

以下、本発明を実施例等によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。

（製造例１）
４−アミノピリジン４．２７ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）と４−（クロロメチル）安息香酸クロライド８．３４ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン６．９５ｍＬ（４９．９ｍｍｏｌ）の存在下に、無水ジクロロメタン１００ｍＬ中で混合し、室温で一晩攪拌したところ、白色沈殿が生成した。これを濾過することにより、上記反応式に従って、下記式（１）で表される化合物９．５１ｇを得た。（収率８５％）

質量分析の結果、ｎは２〜３０の整数であった。また、化学構造は、希薄溶液（重水）の^１ＨＮＭＲより、ベンジルピリジニウム塩に特徴的な低磁場シフトしたメチレンのピーク（約６ｐｐｍ）が観測されたことによって、確認した。
ＮＭＲデータ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ５．８３（Ｐｈ−ＣＨ_２−Ｎ^＋，２Ｈ），７．６６（２Ｈ），８．０５（２Ｈ），８．３１（２Ｈ），８．７７（２Ｈ）

（実施例）
上記製造例１で得られた、一般式（１）で表わされる化合物が１重量％程度の濃度になるように、中性の脱イオン水と混合し加熱すると、８０℃付近で溶液が透明になり無色均一溶液となった。これを室温に放冷し５分間程度経過すると、安定な半透明のハイドロゲルが生成した。このゲルを、さらに滅菌精製水で希釈することにより、種々の濃度の水溶液を調製した。

（抗菌性試験）
得られた溶液の抗菌性を、日本化学療法学会標準法に準じて，つぎのようにして行った。
試験菌前培養用培地としてTriptic Soy Agar (Difro)、試験菌調製液として、滅菌生理食塩水、感受性測定用培地として、Mueller-Hinton broth (BBL)を用いた。まず、試験菌調製液として凍結保存された菌株を、適温（菌種によって35±1℃もしくは30±1℃）で24時間継代培養した。発育したコロニーをかき取り、試験菌調製液に懸濁後、脱脂綿でろ過した。菌数を約 10⁷ CFU/ml（CFU: colony forming unit）に調製し、試験菌液とした。
前記と同様に、滅菌精製水で1024μg/mLに希釈した試験品 0.8mLを滅菌イオン交換水0.8mLに加えて 2倍希釈した。以下同様に2倍希釈を繰り返し、試験品希釈列を合計10段階作成した(試験品濃度：512、256、128、64、32、16、8、4、2、l μg/mL)。培地の混合は、あらかじめ分注しておいた 2倍濃度の感受性測定用培地と試験品希釈列の各液を等量混合し、2倍希釈した(試験品濃度：256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5 μg/ mL)。このときの培地濃度は通常濃度となる。これら培地と混合した試験品希釈列をU字型ウエルのマイクロプレートに0.1 mLずつ必要列分注した。

抗菌試験操作は、マイクロプレートの各ウェルに試験菌液を5 Lずつ滴下し、24時間適温（菌種によって35±1℃もしくは30±1℃）で培養した。陰性 controlを対照として、菌発育の有無を肉眼で判定し、発育の見られない最小濃度をM IC値とした。その結果、表１に示すMIC値で、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対する抗菌性を示した。

上記表１に見られるように、本発明の一般式（１）で表される化合物及び水性溶媒を含有する抗菌剤は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して良好な抗菌性を示した。
本発明の抗菌剤は、一般式（１）で表される化合物の濃度を調整することによって、ゲル状抗菌剤とすることができ、各種の化粧品、ハンドクリーム、衛生用品等に好適に用いることができる。

Claims

次の一般式（１）で表される化合物及び水性溶媒を含有する抗菌剤：

（式中、ｎは２〜３０の整数を表す。）
前記一般式（１）で表される化合物の含有量が抗菌剤全体を基準として1x10^-3〜10重量％であることを特徴とする請求項１に記載の抗菌剤。
前記抗菌剤がゲル状であることを特徴とする請求項１又は２に記載の抗菌剤。