JP5118316B2

JP5118316B2 - 肥満予防・改善剤

Info

Publication number: JP5118316B2
Application number: JP2006175871A
Authority: JP
Inventors: 淳子鈴木; 玲下豊留; 大介福岡; 菜奈美杉野; 真一目黒
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2006-06-26
Filing date: 2006-06-26
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2026-06-26
Also published as: JP2008001677A

Description

本発明は、肥満予防又は改善作用を有し、医薬品及び食品として有用な肥満予防又は改善剤に関する。

近年、日本人の食生活の欧米化に伴うエネルギー過剰摂取（脂肪や蔗糖摂取量の増加）に加えて、運動不足が重なり、肥満や糖尿病をはじめとした生活習慣病は増加の一途を辿っている。このような社会的背景から、肥満の予防改善対策は極めて重要である。

肥満を予防・改善するために、一般に栄養士によって提唱されている方法として、低カロリー食又は低脂肪食の摂取が挙げられる。近年、小麦ふすま等の水不溶性食物繊維、難消化性デキストリン等の水溶性食物繊維、高アミロース澱粉等の消化抵抗性澱粉が、それぞれ脂質排泄促進作用（例えば、非特許文献１参照）、糖吸収抑制作用（例えば、非特許文献２参照）、血中中性脂肪の低下作用（例えば、非特許文献３参照）を有することや、耐糖能改善作用を有すること（例えば、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６参照）が報告されており、肥満の予防又は改善に有効であると考えられている。

また、食後の急激な血中脂質の上昇は、脂肪の蓄積を促すと考えられることから、肥満の予防・改善にあたっては、食後の高脂血症（血中トリグリセリドの上昇）を抑制しようというアプローチもまた極めて重要であり、近年、安全で有効な脂質吸収阻害剤として、キタンサンガム及びアルギン酸プロピレングリコールエステル（例えば、特許文献１参照）、キトサン（例えば、特許文献２参照）が報告されている。

しかしながら、上記低カロリー食又は低脂肪食は、体重の低下に多少の一時的効果を有しうるが、それを構成している食品の風味が単調であるために長期間経つとその人によって拒絶されるようになり、これを長期間維持することが困難である。また、上記従来の水不溶性食物繊維、水溶性食物繊維、消化抵抗性澱粉等の食品素材が上記の生理作用を発現するには、高用量かつ長期間摂取し続けなければならない。また仮に、当該生理作用が発現した場合でも、肥満の抑制については確認されていない。更にそれらを用いて飲食品を製造した場合、飲食品本来の持つ外観、味、歯触り、滑らかさ等の食感を損う場合が多いため、食品中に十分な量で含有させることが困難であり、適用分野が限定されたり、更にそのような飲食品を長期間摂取し続けるのが困難という問題があった。

一方、グリコーゲンは、Ｄ-グルコースが多数の分岐を有するグリコシド結合によって重合し、樹枝状構造を形成する多糖体であり、動植物における貯蔵多糖として知られている。近年、グリコーゲンについては、3,000〜9,500の分子量を有するグリコーゲンに持久力向上作用や運動後の血中乳酸値の上昇抑制作用があること（特許文献３）、スイートコーン由来のグリコーゲンに抗腫瘍作用があること（非特許文献７）、馬鈴薯由来のグリコーゲンに稚エビの成長促進、乳酸菌の増殖速度向上作用があること（非特許文献８）等が知られており、また、スイートコーン由来のグリコーゲンが化粧品に配合して用いられることが報告されている（非特許文献９）。
しかしながら、グリコーゲンに、肥満の予防又は改善効果があることはこれまでに知られていない。

特開平５−１８６３５６号公報特開平３−２９０１７０号公報特開２００５−２１３１８５号公報 Am J Clin Nutr 1978 31(10 Suppl):521-529 日本内分泌学会雑誌 1992 68(6):623-35 Am J Clin Nutr 1989 49(2):337-44 Acta Paediatr Hung 1985 26(1):75-7 J Endocrinol 1995 144(3):533-8 Am J Clin Nutr 1989 49(2):337-44 佐々木甚一ほか,BCG・BRM療法研究会会誌,27-31,vol27,2003 松永和義（備前化成）,Journal pf Applied Glycoscience ,37,vol52,2005 平松肇ほか,FRAGRANCE J,49-54,vol3,1998

本発明は、肥満の予防又は改善に優れた効果を発揮すると共に、安全性が高い医薬品又は食品を提供すること関する。

本発明者らは、従来の難消化性澱粉やセルロース、難消化性デキストリンに代表される食物繊維とは異なる物性を有する素材を探索した結果、グリコーゲンが、僅かな摂取量で内臓脂肪蓄積抑制、脂質燃焼亢進等の肥満抑制作用を有し、肥満の予防・改善効果を発揮する医薬品及び食品素材として有用であることを見出した。

すなわち、本発明は、グリコーゲンを有効成分とする肥満予防又は改善剤、内臓脂肪蓄積抑制剤、脂質代謝亢進剤、脂質燃焼亢進剤及び肥満による高血糖の予防又は改善剤に係るものである。

また、本発明は、グリコーゲンを有効成分とし、肥満予防又は改善作用を有することを特徴とし、肥満の予防又は改善のために用いる旨の表示を付した食品に係るものである。

本発明の肥満予防又は改善剤等は、優れた肥満の予防又は改善作用を有し、ひいては高脂血症の予防又は改善、高血糖の予防又は改善、心不全等の心臓病の予防、血栓症の予防、結腸癌や直腸癌の予防等、種々の生活習慣病の予防又は改善に有用であると考えられる。従って、斯かる症状や疾患を予防、治療又は改善するための医薬品や機能性食品として有用である。

本発明において用いられるグリコーゲンとしては、動物由来、植物由来（フィトグリコーゲン）、菌類・細菌類・酵母などの別を問わない。動物としては、例えば、ホタテ、アワビ、牡蛎、イガイ、サザエ等の貝類、ウシ、豚の肝臓等が挙げられる。植物としては、例えばトウモロコシ、オオムギ、米等の種子が挙げられる。このうち、精製の容易性、含有量、価格等の点から、トウモロコシ、オオムギ、米等のフィトグリコーゲンが好ましく、特にスイートコーン由来のフィトグリコーゲンが好ましい。一般的にグリコーゲンの分子量は百万〜数百万程度といわれている（化学大辞典3縮刷版、共立出版、東京、1963、ｐ90）が、それよりも低い10万〜80万程度の分子量の植物由来のグリコーゲン（スイートコーン由来）も報告されており（平松肇ほか、Fragrance Journal 1998(3),49-54）、本発明においては、いずれの分子量のグリコーゲンでも使用できる。

本発明で用いるグリコーゲンは、例えば、グリコーゲンを含有する動植物、菌類・細菌類・酵母などから抽出することにより得ることができる。抽出は、一般的なグリコーゲンの抽出方法（生化学実験講座４糖質の化学（上）、日本生化学会編、東京化学同人発行、1976年、P128-129）を用いて行えばよいが、これらの方法に限定されるわけではない。また、原料を粉砕若しくはそのまま、水又は水を含む溶媒（例えば、希トリクロル酢酸水溶液、水酸化カリウム水溶液、酢酸水溶液、水酸化ナトリウム水溶液など）に浸漬することでもよい。また、グリコーゲンを含む動植物からの煮汁を用いても抽出できる。浸漬時間は原料の粉砕状況や煮汁を得る工程などの前処理条件によって変えることができる。浸漬処理後は、自然沈降、遠心分離、ろ過などの適当は手段で上清を採取する。得られた上清を凍結乾燥し、粗グリコーゲンを得ることができる。また、上清をそのままもしくは粗グリコーゲンを、必要に応じて一般的な精製を行い、精製度の高いグリコーゲンを得る。また、原料をタンパク分解酵素で処理した後、ゲルろ過およびイオン交換クロマトグラフィーによって得ることができる。
また、市販のスイートコーン由来フィトグリコーゲン等を利用することもできる。

グリコーゲンは、後記実施例に示すように、体重及び内臓脂肪量が有意に減少するという肥満抑制作用を有し、また脂質燃焼量を亢進させ、脂肪酸酸化活性を促進する作用を有する。従って、グリコーゲンは、肥満予防又は改善剤、内臓脂肪蓄積抑制剤、脂質代謝亢進剤、脂質燃焼亢進剤、又は肥満による高血糖の予防又は改善剤（以下、肥満予防又は改善剤等ともいう）として使用することができ、また、当該肥満予防又は改善剤等を製造するために使用することができる。
斯かる肥満予防又は改善剤等は、肥満の予防又は改善を始め、肥満に起因する高脂血症、高血糖症、心不全等の心臓病、血栓症、高血圧、脂肪肝等の症状若しくは疾患の予防又は改善等の効果を発揮し得る、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品又は食品として使用可能である。
また、当該肥満予防又は改善剤等は、肥満の予防又は改善、体脂肪蓄積抑制等をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した化粧品、美容食品、病者用食品若しくは特定保健用食品等の機能性食品として使用することができる。

本発明の肥満予防又は改善剤等を医薬品として用いる場合の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤等の経口用固形製剤や、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤が挙げられる。経口用固形製剤を調製する場合には、本発明のグリコーゲンに賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。また、経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯味剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。

本発明の肥満予防又は改善剤等を食品として用いる場合の形態としては、パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料などの各種食品の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）が挙げられる。
種々の形態の食品を調製するには、グリコーゲンを単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。

上記各製剤中に配合されるべきグリコーゲンの配合量は、通常５〜１００質量％、好ましくは２０〜１００質量％、更に好ましくは３０〜１００質量％とするのが好ましい。

本発明の肥満予防又は改善剤等の投与量（有効摂取量）は、一日当り０．０１ｇ／ｋｇ体重以上とするのが好ましく、特に０．１ｇ／ｋｇ体重以上、更に０．４ｇ／ｋｇ体重以上とするのが好ましい。

試験例１肥満予防効果、内臓脂肪蓄積抑制効果
１−１試験食
試験食（粉末食）の組成を表１に示した。低脂肪食は5%ＴＧ（トリグリセリド）、高脂肪食は30%脂質（5%ラード+25%ＴＧ）とした。
グリコーゲン配合食は、高脂肪食にグリコーゲンを5％、10％、28.5％配合した。
試験食中のグリコーゲンはスイートコーン由来（キューピー製）を用い、ラード、カゼイン、セルロース、AIN76ミネラル混合、AIN76ビタミン混合、α化ポテト澱粉はオリエンタル酵母工業（株）製、蔗糖は和光純薬（株）製スクロース細粒（特級）を使用した。また、使用した油脂（TG）は、ハイリノールサフラワー油、ナタネ油、エゴマ油の混合物で、脂肪酸の主構成成分は、オレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、パルミチン酸である。

１−２試験動物およびその飼育
7週齢雄性マウスC57BL/6J Jcl（日本クレア）を１週間通常食（ＣＲＦ−１：オリエンタル酵母工業製）で飼育後、8週齢時に初期体重がほぼ一定になるように群分けし、試験を開始した。マウスの飼育は１ケージ5匹とし、それぞれの試験食群について2ケージ（N=10）とした。給餌は、ローデンカフェ（オリエンタル酵母工業製）を用いた自由摂取とし、2〜３日ごとに新しい試験食と交換した。試験食はあらかじめ２〜３日分ずつ小分けし、使用時まで4℃で冷蔵保存しておいたものを用いた。給水は専用給水器を用いて水道水を自由摂取させた。

１−３血液、内臓脂肪の採取
実験最終日は解剖直前まで自由摂取とし、非絶食下で、以下に示すとおり、血液、内臓脂肪を採取した。マウスを麻酔下で直ちに開腹し、腹部大静脈より採血し、脱血死させた。さらに内臓脂肪（副精巣周囲脂肪、腎周囲脂肪、後腹膜脂肪、腸間膜脂肪）を採取し、重量を測定し、その合計値を算出し、内臓脂肪量とした。採血した血液の一部を用いて、すみやかに血糖簡易測定器（グルコースデヒドロゲナーゼ/電位差測定法、ロシュ・ダイアノグスティック社製）を用いて血糖値を測定した。

１−４集計方法、統計学的検定法
5匹/ケージの集団飼育のため、15週間の飼育期間中にマウス同士のファイティングがあり、突然かつ急激な体重減少を認めた２匹を除き、集計した。
また、グリコーゲンの配合量と体重、内臓脂肪量の相関性についての検定はFisherのrのｚ検定、グリコーゲン配合食と高脂肪食（コントロール）との比較にはｔ検定を用いた。

１−５結果
結果を表２に示す。15週間の飼育により高脂肪食（コントロール）は低脂肪食に比べ、体重および内臓脂肪量が増加し、肥満となっていることがわかった。
グリコーゲン配合量が増加するに従い、体重、内臓脂肪量、血糖値、インスリン値においてすべてにおいて減少する傾向が認められた。相関性の検定（Fisherのrのｚ検定）では、グリコーゲン配合量と15週間飼育後体重、内臓脂肪量、血糖値との間に負の相関が認められた。
また、肥満が抑制された結果、グリコーゲン配合食群の血糖値が低減したと考えられる。

試験例２脂質燃焼量亢進
２−１試験食
試験食（粉末食）の組成を表3に示した。高脂肪食は30%脂質（5%ラード+25%ＴＧ）とした。グリコーゲン配合食は、高脂肪食にグリコーゲンを28.5％配合した。
試験食中のグリコーゲンはスイートコーン由来（キューピー製）を用い、ラード、カゼイン、セルロース、AIN76ミネラル混合、AIN76ビタミン混合、α化ポテト澱粉はオリエンタル酵母工業（株）製、蔗糖は和光純薬（株）製スクロース細粒（特級）を使用した。また、使用した油脂（TG）は、ハイリノールサフラワー油、ナタネ油、エゴマ油の混合物で、脂肪酸の主構成成分は、オレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、パルミチン酸である。

２−２方法
C57BL/6Jマウス（♂・8週齢・10匹/群）に、試験食を自由摂食させ、代謝チャンバー（コロンバス社製Ｏｘｙｍａｘシステム）内で90時間飼育し、呼気分析によるエネルギー代謝評価を行った。酸素消費量(VO₂)、二酸化炭素排出量(VCO₂)を18分毎に測定し、定法に従い、呼吸商および脂質燃焼量（mg/ｋg体重/分）を算出した。

２−３結果
結果を表４に示す。
代謝チャンバー内での飼育期間中、コントロール食群とグリコーゲン配合食群の摂食量に有意な差異は認められなかった。
呼吸商および脂質燃焼量を繰り返しのある二元配置分散分析にて解析した結果、グリコーゲン配合群は、コントロール食群に対して呼吸商が有意に低く（ｐ＜0.001）、脂質燃焼量が有意に高かった（ｐ＜0.001）。この結果から、グリコーゲン配合食は脂質燃焼が亢進していることがわかる。

試験例３肝臓脂質代謝亢進作用
試験例１と同様にして、マウス（C57BL/6J ♂、7週令）を１群10匹とし、表1に示す配合で調製した試験食（粉末食）を用いて飼育した。４週間飼育後、マウスを麻酔下で屠殺し、肝臓を摘出した。定法に従って肝臓の脂肪酸酸化活性を測定した。
表５の結果から、グリコーゲンを摂取したマウスでは、肝臓の脂肪酸酸化活性が高く、脂質代謝が亢進していることがわかる。

Claims

グリコーゲンを有効成分とし、製剤中にグリコーゲンを２０〜１００質量％含有する、肥満予防又は改善剤（但し、食品を除く）。
グリコーゲンを有効成分とし、製剤中にグリコーゲンを２０〜１００質量％含有する、内臓脂肪蓄積抑制剤（但し、食品を除く）。
グリコーゲンを有効成分とし、製剤中にグリコーゲンを２０〜１００質量％含有する、脂質代謝亢進剤（但し、食品を除く）。
グリコーゲンを有効成分とし、製剤中にグリコーゲンを２０〜１００質量％含有する、脂質燃焼亢進剤（但し、食品を除く）。
グリコーゲンを有効成分とし、製剤中にグリコーゲンを２０〜１００質量％含有する、肥満による高血糖予防又は改善剤（但し、食品を除く）。