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JP5129737B2 - 不妊症の治療用医薬としての４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体 - Google Patents
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JP5129737B2 - 不妊症の治療用医薬としての４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

不妊症の治療用医薬としての４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、これを含む医薬組成物および不妊症の治療用医薬を製造するための前記誘導体の使用に関する。
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節および繁殖プロセスを含む様々な身体機能において重要な機能を果たす。ゴナドトロピンは特定の生殖細胞種類に対して作用して、卵巣および精巣分化およびステロイド産生を開始させる。下垂体ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、たとえば、卵胞発生および成熟の刺激において中心的役割を果たし、一方、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７−８０７，１９９０；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１−３４２，１９７９）。現在、ＦＳＨは、卵巣刺激、すなわち、体外受精（ＩＶＦ）のための卵巣過剰刺激および不妊の無排卵の女性において排卵を誘発するために（Ｉｎｓ１ｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３：８５−９７，１９８８，Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５：３−１３，１９８８）、ならびに男性の性腺機能低下および男性の不妊症について臨床的に適用される。
ゴナドトロピンＦＳＨは、ゴナドトロピン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、および妊娠中の胎盤から放出される。女性において、ＦＳＨは卵胞の発生を促進する卵巣に作用し、エストロゲンの分泌を調節する主なホルモンである。男性において、ＦＳＨは細精管の完全性に関与し、セルトリ細胞に作用して、配偶子形成を支持する。精製されたＦＳＨは女性において不妊症を治療するために、および男性においてある種の精子形成障害に関して臨床的に用いられる。治療目的のゴナドトロピンはヒト尿源から単離することができ、純度が低い（Ｍｏｒｓｅ ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１４３，１９８８）。別法として、これらは組み換えゴナドトロピンとして調製することができる。組み換えヒトＦＳＨは商業的に入手可能であり、生殖補助において使用されている（Ｏｌｉｊｖｅ ｅｔ ａｌ．ＭｏＩ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２：３７１，１９９６；Ｄｅｖｒｏｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３３９：１１７０，１９９２）。
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質結合レセプターの大ファミリーのメンバーである特定の原形質膜レセプターにより媒介される。これらのレセプターは、７個のトランスメンブランドメインを有する１つのポリペプチドからなり、Ｇタンパク質と相互作用することができ、アデニレートサイクラーゼの活性化に至る。
ＦＳＨレセプターは、卵巣卵胞成長過程において高度に特異的な標的であり、卵巣において排他的に発現される。レセプターのブロッキングまたはシグナル化の阻害は、通常、ＦＳＨ媒介レセプター活性化後に誘発され、卵胞発生を妨害し、従って排卵および受精を妨害する。低分子量ＦＳＨ拮抗物質は、新規避妊薬の基礎を形成し、低分子量ＦＳＨ作用物質は、天然のＦＳＨと同じ臨床的目的で、すなわち、不妊症の治療および体外受精のための卵巣過剰刺激のために使用できる。
アゴニスト特性を有する低分子量ＦＳＨ模倣物質は国際出願ＷＯ２０００／０８０１５ （Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＲＳ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）において開示された。
あるテトラヒドロキノリン誘導体が最近、国際出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）において、作用物質または拮抗物質特性のいずれかを有するＦＳＨ調節物質として開示されている。
ＦＳＨレセプターを選択的に活性化する低分子量ホルモン模倣物質が依然として必要とされている。
この目的に関して、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0005129737
 （式中、
Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、または（２−６Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ２、Ｒ３は独立して、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−４Ｃ）アルケニルオキシまたは（３−４Ｃ）アルキニルオキシであり；
Ｒ４はフェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールであって、どちらもＲ７で置換され、場合により（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８Ｒ９−アミノ、Ｒ１０Ｒ１１−アミノカルボニル、Ｒ１２Ｒ１３−アミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、Ｒ１４Ｒ１５−アミノ−（１−４Ｃ）−アルキル、Ｒ１６−オキシ、Ｒ１７Ｒ１８−アミノカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ１９−オキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ１９−オキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ２０Ｒ２１−アミノスルホニル、Ｒ２０−オキシスルホニル、アミノイミノメチル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノイミノメチルまたは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルイミノメチル、トリフルオロメチルスルホニル；Ｒ２３−オキシカルボニル、Ｒ２３−カルボニルまたはＲ２３Ｒ２４−アミノカルボニルであり；
Ｒ８はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９は（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（２−６Ｃ）アルケニルカルボニル、（２−６Ｃ）アルキニルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルキニルオキシカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（５−８Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキルまたはフェニルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールスルホニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１０はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１はヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルであり；もしくは
Ｒ１０Ｒ１１−アミノカルボニル中のＲ１０Ｒ１１は（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で置換された（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
Ｒ１２、Ｒ１３は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
Ｒ１２Ｒ１３−アミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ中のＲ１２Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
Ｒ１４、Ｒ１５は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、フェニルカルボニルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
Ｒ１４Ｒ１５−アミノ（１−４Ｃ）アルキル中のＲ１４Ｒ１５は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
Ｒ１６は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルキニルオキシカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、またはフェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキル、またはフェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
Ｒ１７Ｒ１８−アミノカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシ中のＲ１７Ｒ１８は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
Ｒ１９は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルキニルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルであり；もしくは
Ｒ２０Ｒ２１−アミノスルホニル中のＲ２０Ｒ２１は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
ＸはＯまたはＮ−Ｒ２２であり；
ＹはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ＺはＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｒ２２はＨ、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２３、Ｒ２４は独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）原子で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
Ｒ２３Ｒ２４−アミノカルボニル中のＲ２３Ｒ２４は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合することができ；ただし、ＸがＯであり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７がＨ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ２３−オキシカルボニル、Ｒ２３−カルボニルおよびＲ２３Ｒ２４−アミノカルボニルから選択される式Ｉの化合物、およびＸがＯであり、Ｒ４が（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ７がＨまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノである式Ｉの化合物は除外される）
の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、有効なＦＳＨレセプター活性化剤であり、これらは作用物質のように挙動するので、天然のＦＳＨと同じ臨床目的に使用でき、合成により調製でき、変更された安定性を示し、異なって投与できるという利点を有する。
従って、本発明のＦＳＨレセプター作用物質は、受精障害の治療、たとえば、制御された卵巣過剰刺激およびＩＶＦ法に使用できる。
定義において用いられるように、（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、１から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
（１−６Ｃ）アルキルなる用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
定義において用いられるように（５−８Ｃ）アルキルなる用語は、５から８個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
（２−６Ｃ）アルケニルなる用語は、２から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル基、たとえば、エテニル、２−ブテニル、およびｎ−ペンテニルを意味する。
（２−４Ｃ）アルケニルなる用語は、２から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル基、たとえば、エテニル、ｎ−プロペニルおよび２−ブテニルを意味する。
（２−６Ｃ）アルキニルなる用語は、２から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキニル基、たとえば、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルを意味する。
（２−４Ｃ）アルキニルなる用語は、２から４個の炭素原子を有するアルキニル基、たとえば、エチニルおよびプロピニルを意味する。
（３−６Ｃ）シクロアルキルなる用語は、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、シクロアルキルアルキル基を意味し、このシクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を有し、すでに定義したのと同じ意味を有し、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有し、すでに定義されたのと同じ意味を有する。
（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルカルボニルなる用語は、アルキルカルボニル基の、１から４個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した、すでに定義されたような３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル部分を意味する。
（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルなる用語は、カルボニル基に結合した、前記定義のような３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルなる用語は、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロ原子または可能であるならば、炭素原子により結合しているものを意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。最も好ましいのは、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルである。
（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニルとは、４から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子、およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニル基であって、ヘテロ原子または可能であるならば炭素原子により結合することができるものを意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味し、このヘテロシクロアルキル基は、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子を有し、前記定義と同じ意味を有し、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有し、前記定義と同じ意味を有する。
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキルなる用語は、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味し、このヘテロシクロアルキル基は２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子を有し、前記定義と同じ意味を有し、アルキル基は２から４個の炭素原子を有する。
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルなる用語は、ヘテロシクロアルキルカルボニル基を意味し、このヘテロシクロアルキル基は、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子を有し、前記定義と同じ意味を有する。
（２−５Ｃ）ヘテロアリールなる用語は、２から５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換または非置換芳香族基を意味し、たとえば、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニルまたはフリルである。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリルおよびピリジニルである。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子（可能であるならば）により結合させることができる。
（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、ヘテロアリールアルキル基を意味し、このヘテロアリール基は、２から５個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味および優先性を有し、アルキル基は１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有する。
（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、このヘテロアリール基が、前記定義と同じ意味を有する、１から４個の炭素原子を含有するアルキル基に結合した、前記定義の意味および優先性を有し、２から５個の炭素原子を含有するヘテロアリールアミノカルボニル基を意味する。
（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルなる用語は、ヘテロアリールカルボニル基であって、このヘテロアリール基は、前記定義と同じ意味および優先性を有し、２から５個の炭素原子を有するものを意味する。
（２−５Ｃ）ヘテロアリールスルホニルなる用語は、ヘテロアリールスルホニル基であって、このヘテロアリール基は、前記定義と同じ意味および優先性を有する２から５個の炭素原子を含有するものを意味する。
（１−６Ｃ）アルキルカルボニルなる用語は、アルキルカルボニル基であって、このアルキル基が、前記定義と同じ意味を有し、１から６個の炭素原子を含有するものを意味する。
（２−６Ｃ）アルケニルカルボニルなる用語は、アルケニルカルボニル基であって、このアルケニル基が、前記定義と同じ意味を有し、２から６個の炭素原子を含有するものを意味する。
（２−６Ｃ）アルキニルカルボニルなる用語は、アルキニルカルボニル基であって、このアルキル基が、前記定義と同じ意味を有し、２から６個の炭素原子を含有するものを意味する。
（１−４Ｃ）アルキルスルホニルなる用語は、アルキルスルホニル基であって、このアルキル基が、前記定義と同じ意味を有し、１から４個の炭素原子を含有するものを意味する。
（１−４Ｃ）アルキルチオなる用語は、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基であって、アルキル部分が前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
（１−４Ｃ）アルコキシなる用語は、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、アルキル部分が、前記定義と同じ意味を有するものを意味する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
（３−４Ｃ）アルケニルオキシなる用語は、３から４個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基であって、アルケニル部分が前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
（３−４Ｃ）アルキニルオキシなる用語は、３から４個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基であって、アルキニル部分が前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルなる用語は、アルコキシカルボニル基であって、このアルコキシ基が、１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有するものを意味する。（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル基が好ましい。
（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニルなる用語は、アルケニルオキシカルボニル基であって、このアルケニル基が３から４個の炭素原子を含有するものを意味する。
（３−４Ｃ）アルキニルオキシカルボニルなる用語は、アルキニルオキシカルボニル基であって、このアルキニル基が３から４個の炭素原子を含有するものを意味する。
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、アルコキシ基を意味し、このアルキル基が、１から４個の炭素原子を有するアルキル基に結合している１から４個の炭素原子を含有するものを意味する。
（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルなる用語は、アルコキシ基であって、このアルキル基が、２から４個の炭素原子を有するアルキル基に結合した１から４個の炭素原子を含有するものを意味する。
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、アルコキシカルボニルアルキル基であって、このアルキル基が、１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
フェニル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、前記定義のような１から４個の炭素原子を有するアルキル基に結合したフェニル基を意味する。
フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルカルボニルなる用語は、フェニルアルコキシ部分であって、このアルキル基は、アルキルカルボニル部分のアルキル基に結合した１から４個の炭素原子を含有し、前記アルキル基も１から４個の炭素原子を含有するものを意味する。
フェニルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、前記定義のような１から４個の炭素原子を有するアルキル基に結合したフェニルアミノカルボニル基を意味する。
本明細書において用いられるヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルなる用語は、２から４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を意味し、前記アルキル部分は、前記定義と同じ意味を有する。
ヒドロキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、ヒドロキシカルボニルアルキル基であって、このアルキル基が、前記定義と同じ意味を有する１から４個の炭素原子を含有するものを意味する。
本明細書において用いられる（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノなる用語は、アルキル基で一置換または二置換されたアミノ基を意味し、このそれぞれは１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有する。
（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルなる用語は、（ジ）アルキルアミノカルボニル基であって、この（ジ）アルキルアミノ基が前記定義の通りであるものを意味する。
（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、（ジ）アルキルアミノカルボニルアルキル基であって、このアルキル基は、１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
アミノカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシなる用語は、アミノカルボニルアルコキシ基であって、このアルキル基は１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
本明細書において用いられる（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルなる用語は、アミノ基により、２から４個の炭素原子を有するアルキル基に結合した、１から４個の炭素原子を有する（ジ）アルキルアミノ基であって、前記アルキル部分が前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
アミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノなる用語は、アミノアルキルカルボニルアミノ基であって、このアルキル基が、１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
本明細書において用いられるアミノ（２−４Ｃ）アルキルなる用語は、２から４個の炭素原子を有するアミノアルキル基であって、前記アルキル部分は前記定義と同じ意味を有するものを意味する。
本明細書において用いられる（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノイミノメチルなる用語は、アルキルアミノイミノメチル基であって、このアミノ基が、１から４個の炭素原子を有し、前記定義と同じ意味を有するアルキル基で一置換または二置換されているものを意味する。
本明細書において用いられる（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルイミノメチルは、ヘテロシクロアルキルイミノメチル基であって、このヘテロシクロアルキル部分が前記定義の通りであるものを意味する。
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；塩素、臭素またはヨウ素が好ましい。
用語、医薬的に許容される塩は、医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、接触して使用するのに適し、適度な利益／リスク比に相応した塩を意味する。医薬的に許容される塩は当該分野において周知である。これらは、本発明の化合物の最終単離および精製の間に得ることができるか、または遊離塩基官能基を適した無機酸、たとえば、塩酸、リン酸、または硫酸、もしくは有機酸、たとえば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより別々に得ることができる。酸官能基は、有機または無機塩基、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと反応させることができる。
本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキルである）にも関する。さらに詳細には、本発明はＲ１が（１−４Ｃ）アルキルである化合物に関する。
本発明の別の態様は、式中、Ｒ２、Ｒ３がハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物である。
本発明のさらに別の態様は、式中、ＹがＣＨ２である式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、式中、ＺがＣＮである化合物である。
別の態様において、本発明は、Ｘ＝Ｏである化合物に関する。
本発明はさらに、式中、Ｒ７がＲ８Ｒ９−アミノ、Ｒ１０Ｒ１１−アミノカルボニル、Ｒ１２Ｒ１３−アミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、Ｒ１４Ｒ１５−アミノ（１−４Ｃ）アルキルまたはＲ１７Ｒ１８−アミノカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシである一般式Ｉの化合物にも関する。
別の態様において、本発明は、
式中、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ９は（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、またはフェニルカルボニル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールスルホニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ハロゲンまたは（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１０はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１はヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルまたは（ジ）（１−４Ｃ）−アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル；もしくは
Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合しているＮと一緒になって、（４−６Ｃ）ヘテロシクロ−アルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環であって、場合により（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい環を形成する；
Ｒ１２、Ｒ１３は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；もしくは
Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合しているＮと一緒になって、（４−６Ｃ）ヘテロシクロ−アルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環を形成し、どちらも、（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ１５は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、フェニルカルボニルであり；
Ｒ１６は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル；またはフェニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ハロゲンまたは（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキル；またはフェニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ハロゲンから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
Ｒ１７およびＲ１８はこれらが結合しているＮと一緒になって、（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環であって、（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい環を形成する化合物に関する。
本発明はさらに、Ｒ７がＲ８Ｒ９−アミノである式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ８がＨであり、Ｒ９が（１−４Ｃ）アルキルスルホニルである化合物にも関する。
本発明のさらに別の態様は、基Ｒ１からＲ２４およびＸ、ＹおよびＺの前述した具体的な定義の１以上が、式Ｉの４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の定義に組み入れられる化合物に関する。
本発明はさらに、Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド；
４−｛３−ブロモ−４−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
３−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
２−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
フラン−２−カルボン酸｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド；
２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル；
１−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−３−メチル−尿素
｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸アリルエステル；
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミジン；
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（２−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−｛３−ブロモ−４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ベンジルオキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；または
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（（４Ｒ，７Ｓ）−３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物にも関する。
本発明の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体を調製するための適した方法を以下に概説する。
Figure 0005129737
Figure 0005129737
本発明の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体Ｉは、適切に官能化された一般式ＩＩの１，４−ジヒドロピリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ａはフェニルまたはヘテロアリール環である）から出発して調製することができる。
たとえば、一般式ＩＩ−ｂの化合物のアシル化またはスルホニル化により、一般式Ｉ−ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はアシルまたはスルホニル基であり、およびＡは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の化合物が得られる。
典型的な実験において、化合物ＩＩ−ｂを溶媒、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、１−メチル−ピロリジン−２−オンまたはピリジン中、適切に置換されたアシルハロゲン化物、酸無水物またはスルホニルハロゲン化物と、塩基、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）またはピリジンの存在下で反応させて、それぞれ式Ｉ−ａのＮ−アシル化またはＮ−スルホニル化誘導体を得る。別法として、カップリング試薬、たとえば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）およびａ 第三アミン塩基（たとえば、ＤｉＰＥＡ）の存在下での、溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、周囲温度または高温で、（ヘテロ）芳香族カルボン酸を反応させることにより、一般式Ｉ−ａのＮ−アシル化化合物を得ることができる。
Figure 0005129737
一般式Ｉ−ｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ｒ９は（置換）アルキル基であり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の化合物は、一般式：Ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｈ（Ｅ＝アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（ジ）アルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリールアルキル）の適切に置換されたアルデヒドおよび適した還元剤、たとえば、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いたアミノ基の還元的アルキル化により調製できる。同様に、適切に置換されたケトンを、この手順において使用できる。別法として、一般式ＩＩ−ｂの化合物は、当業者に公知の方法により、一般式：Ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｈ（前記参照）の適切に置換されたアルデヒドと反応させて、対応する（ヘテロ）アリールイミンＩＩ−ｃに変換することができ、続いて還元剤、たとえば、ナトリウムボロヒドリドで還元して、一般式Ｉ−ｂの化合物を得る。この場合、適切に置換されたケトンも使用できる。
Figure 0005129737
別法として、一般式ＩＩ−ｂの化合物は、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いたスルホニル化により、２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド誘導体ＩＩ−ｄに変換することができる。スルホンアミドは、式Ｒ９−ＯＨ（Ｒ９＝アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（ジ）アルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは（ヘテロ）アリールアルキル）の適切に置換された第一級または第二級アルコール、トリフェニルホスフィン（場合により樹脂に結合してもよい）およびジアルキルアゾジカルボキシレートと共に、適した溶媒、たとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、高温または周囲温度で、当該分野で公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いてアルキル化して、一般式ＩＩ−ｅの化合物を得ることができる。別法として、スルホンアミドは、式：Ｒ９−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のアルキルハライドおよび適した塩基、たとえば、Ｋ２ＣＯ３を溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中で用いてアルキル化することができる。Ｎ−Ｓスルホンアミド結合を第一アミン、たとえば、プロピルアミンを用いて適した溶媒、たとえばジクロロメタン中開裂させることにより、次いで式Ｉ−ｂの化合物を得る。別法として、Ｎ−Ｓスルホンアミド結合は、メルカプト酢酸および第三アミン塩基を溶媒、たとえば、ジクロロメタン中で使用して、開裂させることができる。これらの種類の反応の優先順位は、文献において見出すことができる。たとえば：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（１９９７）５８３１−５８３４、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２０００）８３５−８３８参照。
一般式Ｉ−ｃ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ｒ８は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ａは（置換）（ヘテロ）アリール基である）の化合物は、化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩＩ−ｆから調製することができる。化合物Ｉ−ａを、Ｒ８−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはＲ８−ＯＨを用いて、化合物ＩＩ−ｄのアルキル化と同じ方法によりアルキル化して、目的のＮ，Ｎ−二置換アニリン誘導体Ｉ−ｃを得る。
さらに，式Ｉ−ｂの化合物を、化合物ＩＩ−ｂの還元的アルキル化について記載したのと同じ方法によりアルキル化しても、式Ｉ−ｃのＮ，Ｎ−二置換アニリン誘導体Ｉ−ｃが得られる。
Figure 0005129737
式Ｉ−ｂの化合物の合成について記載された同じ方法により調製された一般式ＩＩ−ｆの化合物を、それぞれＩ−ａおよびＩ−ｂの調製について記載されたようにしてアシル化、スルホニル化または還元的アルキル化して、一般式Ｉ−ｃの化合物を得ることができる。
一般式ＩＩ−ａの化合物中のニトロ基を還元して、対応するアミノ基にし、一般式ＩＩ−ｂの化合物を得ることができる。典型的には、化合物ＩＩ−ａは、亜鉛および酢酸と適した溶媒、たとえば、ＴＨＦまたはジオキサン中、０℃から還流温度の間の温度で処理される。別の方法は、鉄、ＳｎＣｌ２または水素で、遷移金属触媒、たとえば、木炭上パラジウムまたは白金の存在下、当業者に周知の方法及び試薬を用いて処理することを含む。別法として、一般式ＩＩ−ｂの化合物は、一般式ＩＩ−ｇの化合物中の公知Ｎ保護基、たとえば、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の開裂により得ることができ、対応する誘導体ＩＩ−ｂを得る。関連する保護基操作は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９において見出すことができる。
Figure 0005129737
誘導体Ｉ−ａの調製について前述のようなカップリング剤を使用して、対応するアルキルエステルＩＩ−ｈのケン化により得られる一般式ＩＩ−ｉのカルボン酸誘導体を一般構造Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミンと縮合させることができ、式Ｉ−ｄ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の化合物を得る。類似のカップリング法は、誘導体Ｉ−ａの調製について前述されている。別法として、一般式ＩＩ−ｉの化合物は、当該分野において公知の方法により、対応する酸塩化物ＩＩ−ｊに変換することができる。一般式ＩＩ−ｉのカルボン酸をチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドおよびＤＭＦで、適した溶媒、たとえば、ジクロロメタンまたはトルエン中で処理することにより、対応する酸塩化物ＩＩ−ｊを得る。その後、一般構造Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミンと、場合により適した第三アミン塩基の存在下で反応させて、一般式Ｉ−ｄの化合物を得る。
Figure 0005129737
一般式Ｉ−ｅ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の化合物は、一般式ＩＩ−ｂの適したアシルハライドでのアシル化により得ることができ、化合物ＩＩ−ｋを得、続いて塩化物または臭化物の一般式Ｒ１２Ｒ１３ＮＨのアミンでの標準的置換を行う。さらに、カルボニルおよびＮＲ１２Ｒ１３基の間に２炭素スペーサーを有する一般式Ｉ−ｅの化合物は、一般式ＩＩ−ｂの化合物をα，β−不飽和アシルクロリドでアシル化することにより得ることができ、一般式ＩＩ−ｌの化合物を得、続いて、適切に置換された一般式Ｒ１２Ｒ１３ＮＨのアミンとの当該分野で公知のＭｉｃｈａｅｌ付加反応を行う。
Figure 0005129737
一般式Ｉ−ｆ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の化合物は、一般式Ｒ１４Ｒ１５ＮＨのアミンを一般式ＩＩ−ｍのハライドで、第三塩基、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの作用のもと、適した溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中でアルキル化することにより調製できる。
一般式Ｉ−ｇ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１６、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の誘導体は、一般式ＩＩ−ｏの化合物中のヒドロキシル基を一般式Ｒ１６−Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩである）のアルキルハライドでアルキル化することにより調製できる。典型的には、かかる反応は、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、塩基、たとえば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンの存在下、周囲温度または高温で行われる。別法として、一般式ＩＩ−ｏの化合物の一般式Ｉ−ｇのアリールエーテルへの変換は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕタイプのアルキル化条件下で行うことができる。かかる変換において、式ＩＩ−ｏの化合物中のヒドロキシル基のアルキル化は、一般式Ｒ１６−ＯＨのアルコールと共に、（樹脂結合）トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはこの誘導体の作用のもとで、適した非プロトン性溶媒、たとえば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で行われる。
Figure 0005129737
一般式ＩＩ−ｏの誘導体は、一般式ＩＩ−ｎの化合物中のヒドロキシル保護基の開裂により得ることができる。当業者に周知の適した保護基は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）保護基である。ＴＨＰおよびＴＢＳ基の開裂は、一般に、酸、たとえば、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸での、適した溶媒、たとえば、テトラヒドロフランまたはメタノール中での処理により行われる。別法として、ＴＢＳ基は、テトラヒドロフラン中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドでの処理により除去できる。関連する保護基操作は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９において見出すことができる。
一般式Ｉ−ｈを有する本発明の化合物は、誘導体ＩＩ−ｑを一般式Ｒ１７Ｒ１８ＮＨのアミンとカップリング剤および第三アミン塩基の作用のもと、縮合させることにより、例えば一般式Ｉ−ｄの誘導体の調製について記載したようにして調製できる。必要とされる式Ｉ−ｑの誘導体は、２段階合成プロトコルにおいて、一般式ＩＩ−ｏの化合物から、すなわち、フェノール部分の適したハロゲン化アルキルエステルでのアルキル化により得ることができ、式ＩＩ−ｐの誘導体を得、続いて、当業者に周知の酸または塩基によるエステル官能基の開裂を行う。
Figure 0005129737
一般式Ｉ−ｉの誘導体は、一般式ＩＩ−ｒのニトリルから、当該分野において公知のＰｉｎｎｅｒアミジン合成により得ることができる。この合成法は、溶媒として適したアルコールを用い、場合により補助溶媒、たとえば、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテルの存在下、周囲温度または高温で、適切な酸、たとえば、塩酸で処理することにより、誘導体ＩＩ−ｒの（ヘテロ）アリール環上のニトリル官能基を選択的にイミデートＩＩ−ｓに変換することを含む。適切な非環状または環状アミンとの反応により、アミジン誘導体Ｉ−ｉを得る。関連するアミジン処方は当業者に周知である。たとえば：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）５４１５−５４２５，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３（２００３）６９７−７００，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２（１９９７），８４４９−８４５４参照。
Figure 0005129737
一般式ＩＩＩ−ａ（式中、ＸはＯである）の化合物は、当業者に周知の標準的条件を用いたＯ−アルキル化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化により、化合物Ｉ−ｊ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、ＸはＯである）を調製するために用いることができる。Ｒ４中の（ヘテロ）アリール環の置換パターンはすでに定義したとおりである。典型的な実験において、化合物ＩＩＩ−ａを溶媒、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、１−メチル−ピロリジン−２−オンまたはピリジン中、式ＩＶの適切に置換された（ヘテロ）芳香族アルキルハライド、式Ｖの塩化アシル、または式ＶＩＩのスルホニルクロリドと、塩基、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムの存在下、場合により触媒量のヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で反応させて、それぞれ式Ｉ−ｊのＯ−アルキル化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化誘導体を得る。
別法として、一般式Ｉ−ｊ（式中、ＹはＣＨ２である）のＯ−アルキル化化合物は、式ＶＩＩＩのアルコール、トリフェニルホスフィン（場合により樹脂結合）およびジアルキルアゾジカルボキシレート（たとえば、ジエチルアゾジカルボキシレート）との、適切な溶媒、たとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、高温または周囲温度での当該分野において公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いて得ることができる。
さらに、一般式Ｉ−ｊ（式中、ＹはＣ（Ｏ）である）のＯ−アシル化化合物は、式ＶＩの（ヘテロ）芳香族カルボン酸を、カップリング試薬、たとえば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および第三アミン塩基（たとえば、ＤｉＰＥＡ）の存在下、溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、周囲温度または高温で反応させることにより得ることができる。
同様に、一般式Ｉ−ｋの化合物は、化合物ＩＩＩ−ｂから、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化により、化合物Ｉ−ｊの合成について記載したものと同じ方法を用い、式ＩＶ−Ｘの試薬を用いて調製することができる。さらに、一般式Ｉ−ｋ（式中、ＹはＣＨ２である）の化合物は、式ＩＸの（ヘテロ）芳香族アルデヒドを化合物ＩＩＩ−ｂおよび適した還元剤、たとえば、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元的にアミノ化させることにより調製できる。
Figure 0005129737
別法として、一般式ＩＩＩ−ｂの化合物は、当業者に周知の方法による（ヘテロ）芳香族アルデヒドＩＸとの反応により対応するベンズイミンに変換でき、続いて還元剤、たとえば、ナトリウムボロヒドリドで還元して、化合物Ｉ−ｋ（式中、Ｙ＝ＣＨ２である）を得る。
Figure 0005129737
一般式Ｉ−ｋ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記定義の通りであり、ＸはＮＨである）の化合物は、誘導体Ｉ−ｂの調製について記載したものと同じ方法によりＮ−アルキル化することができ、一般式Ｉ−１（式中、Ｒ２２は（１−４Ｃ）アルキル基である）の化合物を得る。
一般式ＩＩの化合物は、一般式ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂの誘導体から、一般式Ｉ−ｊおよびＩ−ｋの化合物の調製について記載したのと同じ方法を用い、式Ｘ−ＸＶの試薬を用いて得ることもできる。
Figure 0005129737
Ｉ−１を得るための一般式Ｉ−ｋの化合物のＮ−アルキル化と同様に、一般式ＩＩ−ｔ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記定義の通りであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリールである）の化合物を、Ｎ−アルキル化して、一般式ＩＩ−ｕ（式中、Ｒ２２は（１−４Ｃ）アルキル基である）の化合物を得ることができる。
Figure 0005129737
一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物も、一般式ＸＶＩのシクロヘキサン−１，３−ジオン、一般式ＸＶＩＩのエナミン、および一般式ＸＶＩＩＩ−ａ−ｂのベンズアルデヒドから出発して、十分に立証された３成分Ｈａｎｔｚｓｃｈ型環縮合反応によって調製することもできる。
関連するＨａｎｔｚｓｃｈ型環縮合反応は：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）１４８１−１４８４，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（２００２）１１４１−１１５６，Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２）８９−９２，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２２５−２３２，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２３３−２４３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）１４２２−１４２７，ｉｂｉｄ．５２６６−５２７１，ｉｂｉｄ．４１（１９９８）２６４３−２６５０，ＷＯ ９４０８９６６，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４５（１９９５）１０５４−１０５６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１９９１）２２４８−２２６０，ｉｂｉｄ．１７（１９７４）９５６−６５，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ Ｂ（１９９４）５２６−５３１，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７２（１９７２），１−４２において見出すことができる。前述の反応は、典型的には、高温で適した溶媒、たとえば、酢酸、（イソ）プロパノール、エタノール、メタノールまたはこの混合物中で行われる。
Figure 0005129737
一般式ＩＩおよびＩＩＩ−ａ−ｂの化合物は、すでに記載されたＨａｎｔｚｓｃｈタイプの環縮合法を用い、それぞれ一般式ＸＩＸまたはＸＸの置換ベンズアルデヒドを用いることによっても調製される。
一般式ＩＩＩ−ｃ−ｄ（式中、Ｒ２はＢｒである）の化合物は、フェノールまたはアニリンのオルト臭素化により得ることもでき、これは当業者に周知である。従って、式ＩＩＩ−ｅ−ｆの化合物は、適した溶媒、たとえば、酢酸、エタノールまたはジクロロメタンまたはこの混合物中、場合により酢酸ナトリウムの存在下、臭素での処理により、式ＩＩＩ−ｃ−ｄの化合物をもたらす。別法として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、この変換を行うことができる。たとえば：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２ ６（２０００）１１１３−１１１８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（１９７９），４７３３−４７３５参照。
Figure 0005129737
一般式ＩＩＩ−ｅ−ｆの化合物は、前記Ｈａｎｔｚｓｃｈ反応により、一般式ＸＸＩ−ａ−ｂのベンズアルデヒドを用いて調製される。
一般式ＩＶからＸＶの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、または当業者により容易に合成されるかのいずれかである。
一般式ＸＶＩの置換シクロヘキサン−１，３−ジオンは商業的に入手可能であるか、または文献に記載された方法により調製することができる。関連する例は：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０００）４６７８−４６９３，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６（２０００）４７５３−４７５８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２）３４２９−３４４７，ｉｂｉｄ．２４（１９８１）１０２６−１０３４，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ（１９７３）４００，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８８（１９５５）３１６−３２７，Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５７０（１９５０）１５−３１において見出すことができる。
Figure 0005129737
式ＸＶＩＩ−ａの化合物は商業的に入手可能であり、化合物ＸＶＩＩ−ｂは当該分野において公知の方法により調製することができる。たとえば：Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２２５−２３２参照。
一般式ＸＶＩＩＩ−ａ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記定義の通りであり、Ｘ＝Ｏである）のベンズアルデヒドは、一般式ＸＸ−ａのベンズアルデヒドから、式ＩＩＩ−ａからＩ−ｊの化合物の変換について記載されたのと同じ方法を用いて容易に調製される。同様に、一般式ＸＶＩＩＩ−ｂの化合物は、式ＩＩＩ−ｂからＩ−ｋの化合物の変換について記載されたのと同じ方法を用いてＸＸ−ｂから調製される。
Figure 0005129737
一般式ＸＸ−ａおよびＸＸ−ｂのベンズアルデヒドは商業的に入手可能であるか、または文献の方法に従って調製することができる：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（２０００）１１１９−１１２４．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４（１９９３）４１９−４２０，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０（１９９０）２６５９−２６６６，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（１９８６）１２１−１２９，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ ２０（１９８１）１０１０−１０１３，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１０６（１９７５）１１９１−１２０１，ＤＥ １０７０１６２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３（１９５８）１２０，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２５（１９８４），２９０１−２９０４，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５（１９６０），２０５３−２０５５，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（１９９２），２２３５−２２４２。さらに、一般式ＸＸ−ｃ（式中、Ｒ２はブロミドであり、ＸはＮ−Ｈである）のベンズアルデヒドは、一般式ＩＩＩ−ｆの化合物のＩＩＩ−ｄへの変換について記載されたのと同じ手順を用いた一般式ＸＸＩの化合物の臭素化により得ることができる。
Figure 0005129737
一般式ＸＸＩの化合物は、一般式ＩＩ−ａからのＩＩ−ｂの化合物の調製について記載されたのと同じ還元法を用いて、一般式ＸＸＩＩの化合物から、容易に調製される。一般式ＸＸＩＩの化合物は商業的に入手可能であるか、文献において報告されているか、または当業者により容易に調製することができる。
同様に、一般式ＸＩＸ−ａ−ｂの誘導体は、誘導体 ＸＶＩＩＩ−ａ−ｂの調製についてすでに記載されたようにして、化合物ＸＸ−ａ−ｂから、化合物ＸからＸＶとの反応により得ることができる。
本発明の化合物は、少なくとも２個のキラル炭素原子を有し、従って、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として、またはジアステレオマーの混合物として得られる。純粋なエナンチオマーを得る方法は、当該分野において周知であり、たとえば、光学活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、またはキラルカラムを使用したクロマトグラフィーである。ジアステレオマーの分離のために、順相または逆相カラムを使用できる。
Figure 0005129737
さらに、一般式ＸＸＩＩＩのエナンチオマー的に純粋なヘキサヒドロキノリン誘導体を、エナンチオマー的に純粋なアミドＸＸＩＶの無水トリフルオロ酢酸および適した塩基、たとえば、トリエチルアミンまたはピリジンでの、適した溶媒、たとえば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、０℃または周囲温度での脱水により、エナンチオマー的に純粋な形態で得ることができる。ニトリルを得るためのアミドの関連する脱水は、たとえば：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２６（１９９４）４２９−４３８，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．５３（１９９９）７１４−７２０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７（１９９２）２７００−２７０５において見いだすことができる。一般式ＸＸＩＩＩの化合物を次いで必要ならば一般式Ｉの化合物に前で概要を示した合成法により変換することができる。一般式ＸＸＩＶのアミドは、一般式ＸＸＶ（ＸＸＶ−ａの適用）のアミドのキラルベンジル基の開裂により調製することができる。この反応は、酸、たとえば、トリフルオロ酢酸とともにジクロロメタン中で撹拌することにより行うことができる。
一般式ＸＸＶの化合物は、すでに記載されたＨａｎｔｚｓｃｈ型環縮合により、ＸＶＩ、エナミンＸＸＶＩおよび適切に置換されたベンズアルデヒドから出発して得られる。この反応により、一般式ＸＸＶａ−ｄの４個の立体異性体の混合物が得られ、これはクロマトグラフィー技術、たとえば、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび／またはＨＰＬＣにより分離することができる。
エナミンＸＸＶＩは当業者に公知の方法により、２段階で、商業的に入手可能な（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンおよびジケテンまたは２，２，６−トリメチル−１，３−ジオキシン−４−オンから調製することができる。
Figure 0005129737
本発明の化合物は水和物または溶媒和物を形成することができる。水を用いて凍結乾燥された場合、帯電した化合物は水和した種を形成するか、または適した有機溶媒を含む溶液中で濃縮された場合に溶媒和した種を形成することが当業者には知られている。本発明の化合物は、本発明の化合物は記載された化合物の水和物および溶媒和物を包含する。
本発明の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、ＦＳＨレセプターの作用物質であることが判明した。レセプター結合を決定する方法、ならびにゴナドトロピンの生物活性を決定するためのインビトロおよびインビボアッセイは周知である。一般に、発現されたレセプターを試験される化合物と接触させ、機能的反応の結合、刺激または阻害を測定する。
機能的反応を測定するために、ＦＳＨレセプター遺伝子、好ましくはヒトレセプターをコード化する単離されたＤＮＡは、適した宿主細胞中で発現される。このような細胞は、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞であるが、他の細胞も適している。好ましくは、細胞は哺乳動物起源のものである（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６、１９９１）。
組み換えＦＳＨ発現株細胞を構築する方法は当分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）。レセプターの発現は、所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの発現により達成される。部位指向性突然変異誘発、付加配列の結紮、ＰＣＲ、および適した発現系の構築のための技術はすべて、今のところ当該分野において周知である。所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの一部、または全部は、好ましくは結紮を容易にするための制限部位を含む、標準的固相技術を用いて合成的に構築することができる。含められたコーティング配列の転写および翻訳のための適した調節エレメントをＤＮＡコーティング配列に提供することができる。周知のように、原核細胞宿主、たとえば細菌および真核細胞宿主、たとえば、酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などを含む様々な宿主と適合性である発現系が現在入手可能である。
次いでレセプターを発現する細胞を試験化合物と接触させると、結合、または機能的反応の刺激または阻害が観察される。
別法として、発現されたレセプターを含有する単離された細胞膜を使用して、試験化合物の結合を測定することができる。
結合の測定のために、放射性または蛍光化合物を使用できる。対照化合物として、ヒト組み換えＦＳＨを使用できる。
代替法においても、競合結合分析を行うことができる。
別の分析法は、レセプターによるｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによるＦＳＨレセプター作用物質化合物のスクリーニングを含む。したがって、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上のレセプターの発現および細胞を試験化合物にさらすことを含む。次にｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰの量は、レセプターに対する結合に対しての試験化合物の刺激効果により増大する。
たとえば、暴露された細胞におけるｃＡＭＰレベルの直接測定に加えて、ＤＮＡをコード化するレセプターを用いたトランスフェクションに加えて、レポーター遺伝子をコード化する第二のＤＮＡでトランスフェクトすることもできる株細胞を使用することができ、前記レポーター遺伝子の発現はｃＡＭＰのレベルに対応する。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘発性であるか、または新規ｃＡＭＰ反応性エレメントに対して結合するような方法で構築することができる。一般に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰの変化するレベルに対して反応する任意の反応エレメントにより制御される。適したレポーター遺伝子は、たとえば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化分析の原則は、当分野において周知であり、たとえば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４に記載されている。
本発明はさらに、一般式Ｉを有する４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩を含む、医薬的に許容される助剤および場合により他の治療薬との混合物における医薬組成物にも関する。助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、この受容体に対して有害でないという意味で「許容される」。
組成物は、たとえば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、鼻、局所、または直腸投与に適したものなどを含み、すべて投与するための単位投与形態である。
経口投与に関して、活性成分は独立した単位、たとえば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、溶液、懸濁液などとして提供することができる。
非経口投与に関して、本発明の医薬組成物は、単剤または多剤容器中、たとえば密封バイアルおよびアンプル中などの所定量の注射液などで提供することができ、使用前に無菌液体担体、たとえば、水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
このような医薬的に許容される助剤と、たとえば、標準的文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にパート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように混合して、活性剤を圧縮して、固体投与単位、たとえば、丸薬、錠剤にするか、またはカプセルまたは坐剤に加工することができる。医薬的に許容される液体により、活性剤を流体組成物として、たとえば、溶液、懸濁液、乳液の形態において、注射製剤として、またはスプレー、たとえば鼻スプレーとして適用することができる。
固体投与単位を製造するために、通常の添加剤、たとえば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などが想定される。一般に、任意の医薬的に許容される添加剤であって、活性化合物の機能を妨害しないものを使用できる。適した担体であって、これとともに本発明の化合物を固体組成物として投与できるものとしては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこの混合物が挙げられ、適切な量で使用される。非経口投与に関して、水性懸濁液、等張生理食塩水および無菌注射可能な溶液であって、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、たとえば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有するものを使用できる。
本発明はさらに、前述の医薬組成物を前記組成物に適した包装材料との組み合わせにおいて含み、前記包装材料は、前記のような使用に関して組成物の使用説明書を含む。
活性成分、またはこの医薬組成物の投与の正確な用量および投与計画は、具体的な化合物、投与経路、および医薬が投与される個々の対象の年齢および状態によって変わる。
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも少ない用量を必要とする。しかしながら、ヒトについて適した用量は、体重１ｋｇあたり０．０５〜２５ｍｇである。所望の用量は、１回、または１日を通して適した間隔で投与される複数回の副用量として提供することができるか、もしくは女性受容者の場合、月経周期全体にわたって適切に１日ごとに投与することができる用量として提供できる。用量ならびに投与計画は女性と男性受容者の間で異なり得る。
このように、本発明による化合物を治療において使用できる。
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨレセプターによる経路に応答した障害の治療、好ましくは受精障害の治療のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の使用にある。従って、これを必要とする患者に、適切な量の本発明による化合物を投与することができる。
さらなる態様において、本発明は、不妊症の治療のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の使用にある。
本発明を以下の実施例により説明する。
概評
次の略語が実施例において使用される：ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ＝９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
別の記載がない限り、以下の実施例の全ての最終生成物を水／１，４−ジオキサン混合物、水／ｔｅｒｔ−ブタノールまたは水／アセトニトリル混合物から凍結乾燥された。化合物がＴＦＡ塩として調製されたならば、酸を凍結乾燥の前に溶媒混合物に対して適切な量で添加した。
実施例において記載される最終生成物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍ ｐｒｏｇｒａｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ：２．０２．３０４）を用いて一般化された。
以下の分析的ＨＰＬＣ法を、保持時間の決定のために使用した：
方法１：カラム：５μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２）１５０×４．６ｍｍ；流量：１ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｃ：０．１ Ｍ水性トリフルオロ酢酸；勾配：３０．００分で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
方法２：使用された勾配以外は方法１と同じ：勾配：３０．０分で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
方法３：使用した勾配以外は方法１と同じ：勾配：３０．００分間で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝３５／６０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
方法４：使用した勾配以外は方法１と同じ：勾配：３０．００分間で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝９５／０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
方法５：使用した勾配以外は方法１と同じ：勾配：２０．００分間で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２５／０から０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
方法６：使用した勾配以外は方法１と同じ：勾配：２０．００分間で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６０／４０／０から０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
方法７：使用した勾配以外は方法１と同じ：勾配：３０．００分間で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７０／３０／３から４０／６０／３（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝０／１００／３（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
方法８：カラム：３μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２）１００×２ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）；流速：０．２５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：３０．００分間で溶媒Ａ／Ｂ＝６５／３５から１０／９０（ｖ／ｖ）、２．００分間でＡ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）、次いでさらに８．００分間Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定、次いで１．００分でＡ／Ｂ＝６５／３５（ｖ／ｖ）、最終的にさらに１５．００分間Ａ／Ｂ＝６５／３５（ｖ／ｖ）で一定。
方法９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５×０．４６ｃｍ；検出：キラリティー（＋／−）および２１０ｎｍ；状態：定組成ヘプタン／イソプロピルアルコール８０／２０（ｖ／ｖ）。
適した分析的ＨＰＬＣ法を用いて個々のジアステレオマーのベースライン分離が観察されたならば、ジアステレオマー比（Ｄｉａｓｔ．ｒａｔｉｏ：）が決定された。別法として、ジアステレオマー比は、ジアステレオマーに対応する別個のシグナルが特定される場合、１Ｈ ＮＭＲ分析により決定された。
分取ＨＰＬＣ−精製は、Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２）カラム（５μｍ）（１５０×２１．２ｍｍ）上で、水／アセトニトリル混合物を使用し、場合により０．１％水性ＴＦＡの存在下、表示された勾配を使用して行われた：流速：２０ｍｌ／分：検出：２１０ｎｍ：
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
（ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
臭化３−ニトロベンジル（２ｇ）、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５５ｇ）およびＢｕ４ＮＩ（１８６ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘプタンから再結晶した。
収量：２．９８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０／３８２。
（ｂ）４−［４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ａの生成物（２ｇ）、３−アミノクロトニトリル（４３１ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（８１０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝１／１（ｖ／ｖ）中、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。
収量：２．７ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０／５８２。
（ｃ）４−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
ＳｎＣｌ２（１．６２ｇ）を実施例１ｂの生成物（５００ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加した。１８時間撹拌後、反応混合物を水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を分離し、０．５Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４４０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０／５５２。
（ｄ）Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
実施例１ｃの生成物（４４ｍｇ）、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（３９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７０μｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。反応混合物ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％ アセトニトリル）により精製した。収量：３９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４４．４／７４６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．７３分 １（方法１）。
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
実施例１ｃにおいて記載された生成物（４４ｍｇ）の３，３−ジメチル−ブチリルクロリド（１６ｍｇ）でのアシル化は、実施例１ｄにおいて記載された方法に従って行われた。収量：３６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８／６５０；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．５８分（方法１）。
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド
（ａ）２−ブロモ−Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アセトアミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中ブロモアセチルクロリド（６００μｌ）を実施例１ｃの生成物（１．３２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に滴下した。４時間撹拌後、反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：９００ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０／６７２／６７４。
（ｂ）Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド
実施例３ａの生成物（５０ｍｇ）および４−ピコリルアミン（８１ｍｇ）のジクロロメタン／ＴＨＦ＝４：１（ｖ／ｖ）（２．５ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。反応混合物ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：１７．９ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９８．４／７００．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．８５分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝９．０７分（ジアステレオマー２）（方法２）。
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−アセトアミド
実施例３ａに記載された生成物（５０ｍｇ）のシクロペンチル−メチル−アミン（７４ｍｇ）との反応は、実施例３ｂに記載された方法に従って行われた。収量：５３ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９／６９１；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４５分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１３．７２分（ジアステレオマー２）（方法２）。
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド
実施例３ａに記載された生成物（５０ｍｇ）の２−ピペラジン−１−イル−エタノール（９８ｍｇ）との反応は、実施例３ｂに記載された方法に従って行われた。収量：４１ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０／７２１；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４０分（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１０．６７分（ジアステレオマー２）（方法２）。
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
（ａ）３−（２−ブロモ−６−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２．０６ｇ）でのアルキル化は、実施例１ａにおいて記載されている方法に従って行われた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝７／３（ｖ／ｖ）中、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。収量：２．４２ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３／３９５。
（ｂ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物は実施例１ｂにおいて記載された方法に従い、実施例６ａの生成物（２．４ｇ）、３−アミノクロトニトリル（５０４ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（９４７ｍｇ）から出発して調製された。収量：２．９６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３／５９５。
（ｃ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−安息香酸
実施例６ｂの生成物（２．９６ｇ）および２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を３日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、続いてｐＨ２になるまで４Ｎ ＨＣｌを添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：３．０ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９／５８１。
（ｄ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例６ｃの生成物（９０ｍｇ）、２−エチルアミノ−エタノール（４９μｌ）およびＴＢＴＵ（８２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を４時間撹拌した。反応生成物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：４３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０／６５２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．９６分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２０．２２分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：３：１
４−｛３−ブロモ−４−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例６ｃにおいて記載された化合物の１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（４７μｌ）およびＴＢＴＵ（８２ｍｇ）とのカップリングは、実施例６ｄにおいて記載された方法に従って行われた。収量：６１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝６４４／６４６；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．４８分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２３．７５分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：３：１
｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ａ）３−ブロモメチル−フェノール
０℃および窒素雰囲気下、四臭化炭素（２８．０５ｇ）を２０分にわたって、３−ヒドロキシベンジルアルコール（７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２２．１８ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中懸濁液に添加した。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ）中シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。収量：１０ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝１８４．８／１８６．８
（ｂ）２−（３−ブロモメチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−ピラン
０℃で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．８ｍｌ）および触媒量のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートを実施例８ａの生成物（１０ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液に添加した。１．５時間室温で撹拌後、反応混合物ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘプタン／エチルアセテート＝４／１（ｖ／ｖ）中シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。収量：１３．６ｇ。
（ｃ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンズアルデヒド
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ブロモ−ベンズアルデヒド（１１．１９ｇ）の実施例８ｂの生成物（１３．６ｇ）でのアルキル化は、実施例１ａにおいて記載されている方法に従って行われた。残留物を溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝３／１（ｖ／ｖ）中シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。収量：１７．８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５／４３７。
（ｄ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例８ｃの生成物（５．５ｇ）、３−アミノクロトニトリル（１ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．９５ｇ）を使用して、標記化合物を実施例１ｂにおいて記載された方法に従って調製した。収量：６．４ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．４／６３７．４。
（ｅ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例８ｄの生成物（６．４ｇ）のメタノール（１３５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中溶液にシュウ酸を添加して、ｐＨ ２にした。５５℃で２時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をエチルアセテート中に溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：５．５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２／５５３．２。
（ｆ）｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８ｅの生成物（１００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１０５ｍｇ）およびＣｓＣＯ３（３５５ｍｇ）のジオキサン（７ｍｌ）中混合物を８０℃、窒素雰囲気下、１８時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（５０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：３４．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．４／６６７．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１６分（ジアステレオマー１）、１０．５５分（ジアステレオマー２）（方法３）。ジアステレオマー比：５：１
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−アセトアミド
実施例３ａにおいて記載された生成物（１００ｍｇ）の３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン（１９１ｍｇ）との反応は、実施例３ｂに記載された方法に従って行われた。収量：３２ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８．６／７２０．６；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２４分（方法２）。
｛３−（ベンジル−メチル−アミノ）−Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−プロピオンアミド
（ａ）Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アクリルアミド
実施例１ｃの生成物（１．５ｇ）のジクロロメタン中溶液に、アクリロイルクロリド（２２２μｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．３８ｍｌ）を添加した。１８時間撹拌後、反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：１．６５ｇ。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．２／６０６．２。
（ｂ）｛３−（ベンジル−メチル−アミノ）−Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−プロピオンアミド
実施例１０ａの生成物（１５０ｍｇ）およびＮ−メチル−ベンジルアミン（３００ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をエチルアセテート中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：３４ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．４／７２７．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．３２分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１４．５８分（ジアステレオマー２）（方法２）。
３−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−プロピオンアミド
標記化合物は実施例１０ｂについて記載された方法に従って、ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン（３１９ｍｇ）および実施例１０ａの生成物（１５０ｍｇ）から出発して得られた。収量：３０ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３７．４／７３９．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．２４分（方法２）。
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例８ｅの生成物（１００ｍｇ）、２−ピコリルクロリド塩酸塩（３１．２ｍｇ）およびＣｓＣＯ３（１２４ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中混合物を６０℃、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：１９．６ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．１／６４４．１；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．２４分（方法２）。
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
標記化合物は、実施例１２について記載された方法に従って、４−フルオロ−ベンジルブロミド（２３．７μｌ）および実施例８ｅの化合物（１００ｍｇ）から出発して得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（５０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：５８．９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．２／６６１．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．３８分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１４．９０分（ジアステレオマー２）（方法３）。ジアステレオマー比：５：１
４−｛３−ブロモ−４−［３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンジルオキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
標記化合物は、実施例１２について記載された方法に従って、２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩（３２．７ｍｇ）および実施例８ｅの化合物（１００ｍｇ）から出発して得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：６２．９ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．４／６５２．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．３５分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１３．７０（ジアステレオマー２）（方法２）。
２−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
標記化合物は、実施例１２について記載された方法に従って、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９．６μｌ）および実施例８ｅの化合物（１００ｍｇ）から出発して得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：５３．８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．４／６３８．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．４４分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２０．７７分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：５：１
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例８ｅの生成物（１００ｍｇ）、２−メトキシエタノール（２９μｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（５７μｌ）およびトリフェニルホスフィンポリマー結合体（１２２ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中混合物を窒素雰囲気下で５４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（５０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：１５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．２／６１１．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．６６分（方法３）。
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
実施例８ｆの化合物（６２０ｍｇ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中混合物を４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：５５３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．２／６１１．２。
（ｂ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１７ａにおいて記載された化合物（７９ｍｇ）のモルホリン（３４μｌ）およびＴＢＴＵ（６２ｍｇ）とのカップリングは、実施例６ｄにおいて記載された方法に従って行われた。収量：５０．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．４／６８０．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．２９分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１６．６５（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
２−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−アセトアミド
実施例１７ａにおいて記載された化合物（７５ｍｇ）の２−チオフェンメチルアミン（３８μｌ）およびＴＢＴＵ（５９ｍｇ）とのカップリングは、実施例６ｄにおいて記載された方法に従って行われた。残留物を分取ＨＰＬＣ（４０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：４５．７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．４／７０６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９６分（方法３）。
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
（ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ）の２−ニトロベンジルブロミド（４．８５ｇ）でのアルキル化は、実施例１ａにおいて記載されている方法に従って行われた。収量：７．８８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０／３８２。
（ｂ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
標記化合物は実施例１ｂにおいて記載された方法に従って、実施例１９ａの生成物（７．８８ｇ）、３−アミノクロトニトリル（１．７ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（３．２ｇ）から出発して調製された。収量：８．５４ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２／５８２．２。
（ｃ）４−［４−（２−アミノ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
０℃で、亜鉛末（９．０１ｇ）を少しずつ、実施例１９ｃの生成物（６．９ｇ）および酢酸（５．９ｍｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に添加した。０℃で１時間、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：３．６６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２／５５２．２。
（ｄ）２−ブロモ−Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アセトアミド
ブロモアセチルクロリド（０．５４６ｍｌ）の実施例１９ｃの生成物（１．２ｇ）との反応は、実施例３ａについて記載された方法に従って行われた。収量：１．３６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．２／６２８．２。
（ｅ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
実施例１９ｄの生成物（１３６ｍｇ）およびピロリジン（１８１μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を５４時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→１００％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：５１．８ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．４／６６３．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．５８（方法２）。
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−アセトアミド
標記化合物は実施例１９ｅにおいて記載された方法に従って、実施例１９ｄの生成物（１３６ｍｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（２７７μｌ）から出発して調製された。収量：４１ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．４／６９２．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．１４分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１２．４６（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：７：１
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸
５℃で、トリエチルアミン（１６．９ｍｌ）をムコ臭素酸（１０．３１ｇ）および２−メチル−イソチオ尿素（１１．１３ｇ）の水（２００ｍｌ）中溶液に滴下した。５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を昇温させ（室温）、撹拌をさらに５４時間続けた。反応混合物を濃ＨＣｌ（３３％）で酸性化した。標記生成物を濾過により得た。収量：４．１ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９／２５１。
（ｂ）２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸
メタノール（２５ｍｌ）中実施例２１ａの生成物（５１７ｍｇ）をＰＡＲＲ装置中、ＫＯＨ（２６０ｍｇ）および１０％ＢａＳＯ４上Ｐｄ（２６０ｍｇ）の存在下で４時間水素化した。反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、メタノール（温）で洗浄した。濾液をこの体積の５０％まで濃縮し、続いて濃ＨＣｌ（３３％）を添加して、ｐＨ １にした。沈殿（ＫＢｒ）を濾過し、母液を真空中で濃縮した。残留物をジオキサンから再結晶した。収量：２００ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０。
（ｃ）２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メタノール
０℃でオキサリルクロリド（２９５μｌ）をＤＭＦ（９１．２μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル（２ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、続いて実施例２１ｂの生成物（２００ｍｇ）を０℃、窒素雰囲気中で少しずつ添加した。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物を冷却し（−７８０Ｃ）、２Ｍ ＤＭＦ中ＮａＢＨ４（５９０μｌ）を添加した。−２０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を水中に溶解させ、残存する溶液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ １１に調節し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：１８０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６。
（ｄ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド
実施例２１ｃ（１８０ｍｇ）、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２８９ｍｇ）、トリフェニルホスフィンポリマー結合体（３９３ｍｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１８６μｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／ｖ）中、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。収量：９８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３／３８５。
（ｅ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
標記化合物は、実施例１ｂにおいて記載された方法に従って、実施例２２ｄの生成物（４９ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（１１ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２０ｍｇ）から出発して調製された。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：２４ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２／５８５．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２５．０６分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２５．５１分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１
フラン−２−カルボン酸｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド
実施例１９ｃの生成物（１００ｍｇ）、２−フロイルクロリド（３６μｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５９μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を１６時間撹拌した。反応混合物ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：６７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．４／６４６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．１９分（方法１）。
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アクリルアミド
実施例１９ｃの生成物（１００ｍｇ）のアクリロイルクロリド（２９μｌ）とのＤＩＰＥＡ（１５９μｌ）の存在下での反応を実施例２２において記載されている方法に従って行った。収量：５１．１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．４／６０６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．０１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１９．４２分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：９：１
シクロプロパンカルボン酸｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド
実施例１９ｃの生成物（１００ｍｇ）のシクロプロパンカルボニルクロリド（３３μｌ）とのＤＩＰＥＡ（１５９μｌ）の存在下での反応を実施例２２において記載されている方法に従って行った。収量：５２．１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．２／６２０．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．３０分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２０．７１分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：７：１
２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
実施例１９ｃの生成物（１００ｍｇ）のメチルクロロホルメート（２８μｌ）とのＤＩＰＥＡ（１５９μｌ）の存在下での反応を実施例２２において記載されている方法に従って行った。収量：６５．９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．２／６１０．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．３７分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２１．８７分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：１１：１
２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸イソブチルエステル
実施例１９ｃの生成物（１００ｍｇ）のイソブチルクロロホルメート（４７μｌ）とのＤＩＰＥＡ（１５９μｌ）の存在下での反応を実施例２２において記載されている方法に従って行った。収量：７０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．４／６５２．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝ ２６．８４分（ジアステレオマー）、Ｒｔ＝２７．２６分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：７：１
２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
（ａ）２−（２−ブロモ−６−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシメチル）−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３ｍｇ）の２−ブロモメチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０９ｍｇ）でのアルキル化は、実施例１ａにおいて記載されている方法に従って行われた。収量：１９１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３／３８５。
（ｂ）２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル−６−エトキシ−フェノキシメチル）−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は実施例１ｂにおいて記載された方法に従って、実施例２７ａの生成物（１９１ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（４１ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（７７ｍｇ）から出発して調製された。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ アセトニトリル）により精製した。収量：１６８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３／５８５；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．０６分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２３．４３分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１
プロパン−１−スルホン酸｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド
プロパン−１−スルホニルクロリド（３１μｌ）およびピリジン（４４μｌ）を実施例１９ｃの生成物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に添加した。１８時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：５２．７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．４／６５８．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．３６分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２２．７２分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：７：１
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
（ａ）４−（２−ブロモ−６−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４ｇ）の４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（３．７３ｇ）でのアルキル化は、実施例１ａにおいて記載されている方法に従って行われた。収量：６．４ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３／３９５。
（ｂ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物は実施例１ｂにおいて記載された方法に従って、実施例２９ａの生成物（６．４ｇ）、３−アミノクロトニトリル（１．３４ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．５１ｇ）から出発して調製された。収量：６．７４ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３／５９５。
（ｃ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−安息香酸
実施例２９ｂの生成物（６．５ｇ）および２Ｎ ＮａＯＨ（１１．３ｍｌ）のジオキサン（４００ｍｌ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、加えて、ｐＨ ２になるまで４Ｎ ＨＣｌを添加し、続いてエチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：６．４ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９／５８１。
（ｄ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例２９ｃにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）の２−メトキシ−エチルアミン（４４μｌ）およびＴＢＴＵ（８２ｍｇ）とのカップリングは実施例６ｄにおいて記載された方法に従って行われた。収量：７０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．４／６３８．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．２５分（ジアステレオマー１）、１９．５５分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１（ＨＰＬＣ）
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（イソブチルアミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
標記化合物は実施例１ｂにおいて記載された方法に従って、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（６ｇ）、３−アミノクロトニトリル（２．０１ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（３．８ｇ）から出発して調製された。反応混合物を冷却し（０℃）および標記化合物を濾過し、エタノール（冷）で洗浄した。収量：６．３ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５／４４７。
（ｂ）４−［３−ブロモ−４−（３−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例実施例３０ａの生成物（１．９６ｇ）、α，α，−ジブロモ−ｍ−キシレン（９．３１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を６０℃、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘプタン／エチルアセテート＝１／２（ｖ／ｖ）中シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。収量：２．５２ｇ ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．４／６２９．４／６３１．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．７１分（ジアステレオマー１）、１８．０７分（ジアステレオマー２）（方法６）。ジアステレオマー比：４：１
（ｃ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（イソブチルアミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ｂの生成物（１００ｍｇ）およびイソ−ブチルアミン（７９μｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し；残留物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：７６ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．４／６２２．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．５６分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１３．８５分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：３：１
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
標記化合物を実施例３０ｃにおいて記載されている方法に従って、アセトニトリル（５ｍｌ）中実施例３０ｂの生成物（１００ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（８１μｌ）から出発して調製した。収量：４１ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．２／６５７．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．０８分（方法２）。ジアステレオマー比：３：１
４−［４−（３−アミノメチル−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）４−［４−（３−アジドメチル−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ｂの生成物（２５０ｍｇ）およびＮａＮ３（７８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥した（５０℃）。収量：１９７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．４／５９２．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．７２分（ジアステレオマー１）、Ｒｙ＝２４．１２分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：３．５：１
（ｂ）４−［４−（３−アミノメチル−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３２ａの生成物（１３３ｍｇ）、トリフェニルホスフィンポリマー結合体（１５０ｍｇ）および１０滴の水のＴＨＦ／ジクロロメタン＝２：１（ｖ／ｖ）中混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：１９７ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．２／５６６．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１０．５８分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：３：１
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ヒドロキシメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ｂの生成物（１００ｍｇ）およびＣａＣＯ３（８０ｍｇ）のジオキサン／水＝１／１（ｖ／ｖ）中混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、続いて２Ｎ ＨＣｌを添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％ アセトニトリル）により精製した収量：４４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．２／５６７．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．９６分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１６．３３分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
１−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−３−メチル−尿素
実施例１９ｃの化合物および４−ニトロフェニルクロロホルメート（５５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中混合物を２時間撹拌した。メチルアミン（２．７ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：５４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．２／６０９．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．８８分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１６．１８分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：８：１
ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド
実施例３４において記載された方法に従って、実施例１９ｃの生成物（１５０ｍｇ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（５５ｍｇ）およびピペラジン（４６９ｍｇ）から出発して標記化合物を調製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：６９ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６２．２／６６４．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７０分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１２．０４分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンジル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
実施例３２ｂの生成物（１００ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（２７μｌ）でのアシル化を実施例１ｄにおいて記載された方法に従って行った。収量：３３．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６２．４／６６４．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．２６分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２１．５４分（ジアステレオマー２）（方法１）。
｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンジル｝−カルバミン酸エチルエステル
実施例３２ｂの生成物（１００ｍｇ）のエチルクロロホルメート（１９μｌ）とのＤＩＰＥＡ（９３μｌ）の存在下での反応を実施例２２において記載されている方法に従って行った。収量：３７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．２／６３８．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．８１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２０．１４分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４．５：１
｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
（ａ）４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４９０ｍｇ）の（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノール（２５０ｍｇ）とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を実施例２１ｄについて記載された方法にしたがって行った。残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ）シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。収量：５００ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１／３５３。
（ｂ）４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
標記化合物は実施例１ｂにおいて記載された方法に従って、実施例３８ａの生成物（５００ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（１１６ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２１８ｍｇ）から出発して調製された。収量：２９０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１／５５３。
（ｃ）｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
実施例３８ｂの生成物（５０ｍｇ）のメチルクロロホルメート（８μｌ）とのＤＩＰＥＡ（４７μｌ）の存在下での反応を実施例２２において記載されている方法に従って行った。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ アセトニトリル）により精製した。収量：１７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９／６１１；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．８２分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１４．０８分（ジアステレオマー２）（方法５）。ジアステレオマー比：７：２
４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ｃの生成物（１００ｍｇ）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２１ｍｇ）、ＮａＣＮＢＨ４（２５ｍｇ）および酢酸（１１４μｌ）のメタノール（３ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（４０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：１３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２／５５２．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２７分（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルクロリド
２０℃で、ベンゾイルペルオキシド（６００ｍｇ）を４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（９．５ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（８．９ｇ）の１，２−ジクロロプロパン（６０ｍｌ）中懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプタンから再結晶後、白色固体として標記化合物を得た。収量：２．２６ｇ。
（ｂ）４−ブロモメチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
２０℃で、トリエチルアミン（６１ｍｇ）を実施例４０ａの生成物（１３５ｍｇ）のジエチルエーテル（２ｍｌ）中溶液に添加した。５分後、２−メトキシ−エチルアミン（３７ｍｇ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で数回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。標記生成物を褐色油状物として得た。収量：１２０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８／３１０。
（ｃ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
２０℃で、実施例４０ｂの生成物（１２０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、３０ａの生成物（２２２ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）およびＫＩ（１０ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中懸濁液に添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍｌ中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０→９０％ ＣＨ３ＣＮ、０．１％ ＴＦＡ）により標記生成物を得た。収量：２２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２／６７４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．３１分（方法２）。ジアステレオマー比：４：１
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）４−ブロモメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例４０ ｂと同様にして、ジエチルアミン（３７ｍｇ）および実施例４０ａの生成物から出発して、標記化合物を得た（１３５ｍｇ）。収量：１２２ｍｇ。Ｒｆ（ヘプタン／エチルアセテート（１／１、ｖ／ｖ））＝０．４５。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６／３０８。
（ｂ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例４０ｃと同様にして、実施例４１ａの生成物（１２２ｍｇ）および実施例３０ａの生成物（２２２ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：７９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０／６７２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．６３分（ジアステレオマー１）、２６．９３分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
実施例１ｃの生成物（１００ｍｇ）のメタンスルホニルクロリド（１５μｌ）でのスルホニル化を実施例２８において記載されている方法に従って行った。収量：４６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８／６３０；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．７６分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２１．０１分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１
チオフェン−２−スルホン酸｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド
実施例１ｃの生成物（１００ｍｇ）のチオフェン−２−スルホニルクロリド（３６μｌ）でのスルホニル化を実施例２８において記載されている方法に従って行った。収量：７０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６．２／６９８．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．７５分（方法２）。ジアステレオマー比：４：１
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンゼンスルホン酸イソプロピルエステル
（ａ）トルエン−４−スルホン酸イソプロピルエステル
０℃で、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．８ｇ）を２−プロパノール（６．１２ｍｌ）のピリジン（６．６ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間、次いで２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合した有機相を３Ｍ水性ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および真空中での濃縮後、淡黄色油状物として標記生成物を得た。収量：２．８９ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５。
（ｂ）４−ブロモメチル−ベンゼンスルホン酸イソプロピルエステル
２０℃で、ベンゾイルペルオキシド（４８ｍｇ）を実施例４４ａの生成物（９５６ｍｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７１２ｍｇ）の重クロロホルム（５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。標記生成物を淡黄色油状物として得た。収量：１．０６ｇ。
（ｃ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンゼンスルホン酸イソプロピルエステル
実施例４０ｃと同様にして、実施例４４ｂの生成物（２９３ｍｇ）および実施例３０ａの生成物（４００ｍｇ）から出発して標記化合物を得た。収量：３８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７／６５９；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．６４分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２２．６４分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：１０：１
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）３−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルクロリド
実施例４０ａと同様にして、溶媒として重クロロホルム（２０ｍｌ）中、３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（８．５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．９ｇ）およびベンゾイルペルオキシド（６００ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：３．１ｇ。
（ｂ）３−ブロモメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例４０ｂと同様にして、メチルアミン（１０５ｍｇ）および実施例４５ａの生成物（２６９ｍｇ）および実施例３０ａの生成物（２００ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：２２０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｍｅ］−＝２５０／２５２
（ｃ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例４０ｃと同様にして、実施例４５ｂの生成物（２２０ｍｇ）および実施例３０ａの生成物（２００ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：１７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８／６３０；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．７分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２０．７分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：１０：１
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）４−（３−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−モルホリン
実施例４０ｂと同様にして、モルホリン（１３７μｌ）、および実施例４５ａの生成物（２６９ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：２８０ｍｇ。
（ｂ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例４０ｃと同様にして、実施例４６ａの生成物（２８０ｍｇ）および実施例３０ａの生成物（２００ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：６３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４／６８６；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．８４分（方法２）。ジアステレオマー比：１０：１
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンゼンスルホン酸
２０℃で、ＫＩ（９１ｍｇ）の水（０．５ｍｌ）中溶液を、実施例４４ｃの生成物（３７ｍｇ）のアセトン（０．５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、水（１５ｍｌ）中に注いだ。アセトンの蒸発後、反応混合物をジクロロメタンで数回抽出した。有機相を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０→９０％ ＣＨ３ＣＮ、１％ ＴＦＡ）により標記生成物を得た。収量：７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７／６１５；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．３１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１４．６５分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：６：４（ＨＰＬＣ）
Ｎ−｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
（ａ）（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
（４−アミノ−フェニル）−メタノール（５００ｍｇ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（１．２ｇ）およびピリジン（１ｍｌ）のＴΗＦ（１５ｍｌ）中混合物を１時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンから再結晶した。収量：４７０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝３４６。
（ｂ）（４−クロロメチル−フェニル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中チオニルクロリド（１．０３ｍｌ）を実施例４８ａの生成物（４６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。２時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。収量：４７６ｍｇ。Ｒｆ＝０．７５（ヘプタン／エチルアセテート＝１／２（ｖ／ｖ）。
（ｃ）｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例４８ｂの生成物（１００ｍｇ）、実施例３０ａの生成物（１２２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を４時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：２３３ｍｇ ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７２．４／７７４．４。
（ｄ）４−［４−（４−アミノ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中ピペリジン（３３５μｌ）を実施例４８ｃの生成物（２２３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に滴下した。２時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝１／４（ｖ／ｖ）中、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。収量：５５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２／５５２．２。
（ｅ）Ｎ−｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロリド（８μｌ）およびピリジン（２１μｌ）を実施例４８ｄの生成物（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に添加した。２時間撹拌後、反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：１１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［ＭＨ−Ｈ］＋＝６２８／６３０；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．７８分。ジアステレオマー比：８：１
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−メトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
（ａ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ｂと同様にして、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．０ｇ）、３−アミノクロトニトリル（１．０８ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．９８ｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：４．８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１／４３３。
（ｂ）４−［３−ブロモ−５−メトキシ−４−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ｂと同様にして、１−ブロモメチル−２−ニトロ−ベンゼン（２００ｍｇ）および実施例４９ａの生成物（４００ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：３８４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６／５６８；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．５０分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２４．９５分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：１０：１
（ｃ）４−［４−（２−アミノ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１９ｃと同様にして、実施例４９ｂの生成物（３００ｍｇ）から出発して標記化合物を得た。収量：２８９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６／５３８；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．４５分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１７．９１分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：１０：１
（ｄ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−メトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
実施例２８と同様にして、実施例４９ｃの生成物（１００ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（２０μｌ）から出発して、標記化合物を得た。収量：６１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４／６１６；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．２０分（方法２）。ジアステレオマー比：１５：１
｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸アリルエステル
（ａ）（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸アリルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中Ａｌｌｏｃ−Ｃｌ（５３７ｇ）を（４−アミノ−フェニル）−メタノール（５００ｍｇ）およびピリジン（５ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に滴下した。２時間撹拌後、反応混合物ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタンから再結晶することにより標記化合物（２４３ｍｇ）を得た。母液をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝１／１（ｖ／ｖ）中クロマトグラフィーにかけて、さらに２４５ｍｇの標記化合物を得た。収量：４８８ｍｇ。
（ｂ）（４−クロロメチル−フェニル）−カルバミン酸アリルエステル
実施例４８ｂと同様にして、実施例５０ａの生成物（４８０ｍｇ）およびチオニルクロリド（１．７ｍｌ）から出発して標記化合物を得た。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝１／１（ｖ／ｖ）中クロマトグラフィーにかけた。収量：３１０ｍｇ。
（ｃ）｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸アリルエステル
実施例４８ｃと同様にして、実施例５０ｂの生成物（３００ｍｇ）および実施例３０ａの生成物（５９３ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：３３３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．４／６３６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．９９分（方法２）。
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
ピロール−２−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液をＮａＨ（２５２ｍｇ、６０％油中分散液）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液に添加した。１５分間撹拌後、メタンスルホニルクロリド（５７０μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。１時間撹拌後、水（２５ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝１／１（ｖ／ｖ）中クロマトグラフィーにかけた。収量：２６５ｍｇ。
（ｂ）（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノール
０℃で、ＬｉＢＨ４（１．１５ｍｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を実施例５１ａの生成物（２６５ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。０℃で３０分間撹拌後、水（２ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ、水中１０％）を添加した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：２０５ｍｇ。
（ｃ）２−クロロメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール
０℃で、メタンスルホニルクロリド（１３６μｌ）を、実施例５１ｂの生成物（２０５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３０７μｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に滴下した。３０分間撹拌後、反応混合物ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、氷水（３０ｍｌ）、１０％ ＨＣｌ（３０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：２５２ｍｇ。
（ｄ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ａの生成物（５３９ｍｇ）の実施例５１ｃの生成物（２５２ｍｇ）でのアルキル化は、実施例１ａにおいて記載されている方法に従って行われた。残留物を分取ΗＰＬＣ（４０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：３６３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝６０２．４／６０４．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．５３分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１５．９９分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：１１：１
Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド
（ａ）３−エトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド
２０℃で、ヨードエタン（３．７８ｇ）をＫ２ＣＯ３（１．０９ｇ）および３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液に添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、水中に注ぎ、次いでエチルアセテートで抽出した。有機層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。標記生成物を黄色固体として得た。収量：１．１７ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。
（ｂ）４−（３−エトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ｂと同様にして、実施例５２ａの生成物（１．１６ｇ）、３−アミノクロトニトリル（５０２ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（９２０ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：１．２４ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。
（ｃ）４−（４−アミノ−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１９ｃと同様にして、実施例５２ｂの生成物（１．２ｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：１．１ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
（ｄ）４−（４−アミノ−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
０℃で、臭素（５６μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、実施例５２ｃの生成物（３６５ｍｇ）および酢酸ナトリウム（８９ｍｇ）の酢酸（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水中に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／エチルアセテート（１／４、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５５）後、標記化合物を得た。収量：１．１７ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４／４４６。
（ｅ）Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド
２０℃で、２−ニトロ−ベンゾイルクロリド（１２５ｍｇ）を実施例５２ｄの生成物（２００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７２μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液にゆっくりと添加した。全部変換されるまで反応混合物を２０℃で撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機相を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。アセトニトリルから再結晶することにより標記化合物を得た。収量：３７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３／５９５；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．９８分（方法２）。
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
−７８℃、窒素雰囲気下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．２ｍｌ）をピロール−２−カルボキシアルデヒド（１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．６７ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に滴下した。５分間−７８℃で撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：６７５ｍｇ。
（ｂ）（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノール
実施例５１ｂと同様にして、実施例５３ａの生成物（３００ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：３６１ｍｇ
（ｃ）２−クロロメチル−１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール
実施例５１ｃと同様にして、実施例５３ｂの生成物（３６１ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：３９１ｍｇ
（ｄ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３８７ｍｇ）の実施例５３ｃの生成物（３９１ｍｇ）でのアルキル化は、実施例１ａにおいて記載されている方法に従って行われた。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝３／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：２０８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝４５６．２／４５８．２。
（ｅ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ｂと同様にして、実施例５３ｄの生成物（２０８ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。残留物を分取ΗＰＬＣ（２０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：１６６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝６５６．２／６５８．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．９９分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２４．４７（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミジン
（ａ）４−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ａの生成物（２．５ｇ）のα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（１．２１ｇ）でのアルキル化は、実施例３０ｂにおいて記載された方法に従って行われた。反応混合物を水中に注ぎ、デカライト上で濾過した。残留物を水、次いでジクロロメタンで洗浄した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝３／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：２．６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０／５６２。
（ｂ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンズイミド酸エチルエステル
ＨＣｌ（ｇ）を実施例５４ａの生成物（１．５ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に２時間吹き込んだ。さらに２時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。収量：１．６２ｇ。
（ｃ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミジン
実施例５４ｂの生成物（１８０ｍｇ）、メチルアミン（１２６μｌ、８ Ｍ ＥｔＯＨ中）およびトリエチルアミン（１２６μｌ）のエタノール（１ｍｌ）中混合物を５４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ アセトニトリル．０．１％ ＴＦＡ）により精製した。収量：５６．５ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１／５９３；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．８分（方法４）。
２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ａ）２−ホルミル−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピロール−２−カルボキシアルデヒド（７５０ｍｇ）のＮａＨ（４１０ｍｇ、６０％油中分散液）およびＢｏｃ−Ｏｎ（２．７２ｇ）の存在下でのＢｏｃ化を、実施例５１ａにおいて記載された方法に従って行った。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：１９６．２ｍｇ。
（ｂ）２−ヒドロキシメチル−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５ａの生成物（５００ｍｇ）のＬｉＢＨ４での還元を、実施例５１ｂにおいて記載された方法に従って行った。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：３５０ｍｇ。
（ｃ）２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５ｂの生成物（３５０ｍｇ）のメタンスルホニルクロリド（２１０μｌ）でのスルホニル化を実施例５１ｃにおいて記載された方法に従って行った。反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：４８７ｍｇ。
（ｄ）２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル−６−エトキシ−フェノキシメチル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３０ａの生成物（７８７ｍｇ）の実施例５５ｃの生成物（４８７ｍｇ）でのアルキル化を実施例１ａにおいて記載されている方法に従って行った。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％ アセトニトリル）により精製した。収量：６１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．２／６２６．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２９．３５分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２９．７０分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１。
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
２０℃で、ピリジン−３−カルボアルデヒド（２１０μｌ）を実施例５２ｄの生成物（１００ｍｇ）および酢酸（１２７μｌ）のメタノール（４ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ４（１４２ｍｇ）を添加した。反応を２０℃で２４時間撹拌し、水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。分取ＨＰＬＣ（０→９０％ ＣＨ３ＣＮ、０．１％ ＴＦＡ）により標記生成物を得た。収量：２７ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５／５３７；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．５６分（方法２）。
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例５６と同様にして、２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．９３ｇ）および実施例５２ｄの生成物（５７０ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製した。収量：６１０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９／５８１：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．３５分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２４．８５分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：９：１（ＨＰＬＣ）
Ｎ−（２−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
（ａ）４−［４−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１９ｃと同様にして、実施例５７の生成物（５５０ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：５１０ｍｇ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９／５５１。
（ｂ）Ｎ−（２−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
実施例２８と同様にして、実施例５８ａの生成物（１３０ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（２０μｌ）から出発して、標記化合物を得た。収量：３１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７／６２９；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．８２分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２１．３５分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１（ＨＰＬＣ）
（３−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
（ａ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ニトロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例５６と同様にして、３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．９３ｇ）および実施例５２ｄの生成物（５７０ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：６３０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９／５８１；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．９１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２４．３２分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：６：１（ＨＰＬＣ）
（ｂ）４−［４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１９ｃと同様にして、実施例５９ａの生成物（５７０ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：５１０ｍｇ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９／５５１。
（ｃ）（３−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
実施例２５と同様にして、実施例５９ｂの生成物（１３０ｍｇ）およびメチルクロロホルメート（２４μｌ）から出発して、標記化合物を得た。収量：２９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７／６０９；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．８９分（方法２）。
２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンズアミジン；化合物と塩酸
（ａ）４−［３−ブロモ−４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ａの生成物（２．５ｇ）のα−ブロモ−ｏ−トルニトリル（１．２１ｇ）でのアルキル化を実施例５４ａにおいて記載されている方法に従って行った。収量：２．４４ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０／５６２。
（ｂ）２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンズアミジン；化合物と塩酸
実施例６０ａの生成物（２００ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を１時間吹き込んだ。さらに２週間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をエタノール中に溶解させ、ＮＨ４ＯＡｃ（８３ｍｇ）を添加した。１８時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝１／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：１７．４ｍｇ（ＨＣｌ塩）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７／５７９；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．８分（ジアステレオマー１）（方法４）。
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）４−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ａの生成物（２．５ｇ）のα−ブロモ−ｍ−トルニトリル（１．２１ｇ）でのアルキル化を、実施例５４ａにおいて記載された方法に従って行った。収量：２．６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０／５６２。
（ｂ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ベンズイミド酸エチルエステル
実施例５４ｂと同様にして、実施例６１ａの生成物（１．５ｇ）から出発して、標記化合物を調製した。収量：１．６２ｇ。
（ｃ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例５４ｃと同様にして、実施例６１ｂの生成物（１８０ｍｇ）およびモルホリン（７７．８ｍｇ）から出発して、標記化合物を調製した。収量：８６．７ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７／６４９；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．７分（方法４）。
４−｛３−ブロモ−４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ベンジルオキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３．２ｇ）およびピリジン（３．８ｍｌ）を実施例１９ｃの生成物（５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に添加した。３時間撹拌後、反応混合物を水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝１／２（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８０．２／７８２．２。
（ｂ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１０２μｌ）を実施例６２ａの生成物（２００ｍｇ）、シクロプロパンメタノール（３８．２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１３４ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に滴下した。１０分間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝１／２（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：１５８ｍｇ。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３４．４／８３６．４。
（ｃ）４−｛３−ブロモ−４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ベンジルオキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例６２ｂの生成物（１５８ｍｇ）およびプロピルアミン（２００μｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製した。収量：７２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．４／６０６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．８分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２２．３９分（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：６：１
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例６２ｂと同様にして、実施例６２ａの生成物（２００ｍｇ）およびイソアミルアルコール（５６μｌ）から出発して、標記化合物を得た。収量：２０５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５０．４／８５２．４。
（ｂ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例６２ｃと同様にして、化合物６３ａの生成物（２０５ｍｇ）から出発して、標記化合物を調製した。収量：６６．７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．４／６２２．４；分析ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．６１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２４．０５分（ジアステレオマー２）（方法５）。ジアステレオマー比：５：１
｛２−［２−ブロモ−６−エトキシ−４−（２−メチル−３−ニトロ−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
（ａ）１−ニトロ−プロパン−２−オン
０℃で、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（１．２８ｇ）をニトロメタン（１．９５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで１−ピラゾール−１−イル−エタノン（２．７２ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。形成された固体を濾過し、水（５０ｍｌ）中に溶解させ、１Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３にし、次いで、エチルアセテートで数回抽出した。有機相を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。標記生成物を黄色油状物として得た。収量：２．４７ｇ。
（ｂ）１−メチル−２−ニトロ−ビニルアミン
実施例６４ａの生成物（１．６ｇ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１．３ｇ）のトルエン（２５ｍｌ）中混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を共沸除去しながら、１８時間還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝２／１中、クロマトグラフィーにかけた。収量：１０．７ｇ
（ｃ）（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
アミノベンジルアルコール（３ｇ）のメチルクロロホルメート（１．９ｍｌ）との、ＤＩＰＥＡ（１２．８ｍｌ）の存在下での反応を実施例２２において記載されている方法に従って行った。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてジクロロメタン／エチルアセテート＝２５／１中、クロマトグラフィーにかけた。収量：４．１９ｇ。
（ｄ）（２−クロロメチル−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
実施例４８ｂと同様にして、実施例６４ｃの生成物（４．１９ｇ）およびチオニルクロリド（１０ｍｌ）から出発して、標記化合物を調製した。収量：１．９８ｇ。
（ｅ）［２−（２−ブロモ−６−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシメチル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６１４ｍｇ）の実施例６４ｄの生成物（５００ｍｇ）でのアルキル化を実施例１ｂにおいて記載された方法に従って行った。収量：８４５ｍｇ。
（ｆ）｛２−［２−ブロモ−６−エトキシ−４−（２−メチル−３−ニトロ−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
実施例６４ｅの生成物（１００ｍｇ）の実施例６４ｂの生成物（２８ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（４１ｇ）との反応を実施例１ｂにおいて記載された方法に従って行った。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ アセトニトリル）により精製した。収量：７５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８／６３０；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．２２分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２６．６７分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
（ａ）４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
実施例６４ｂの生成物（１ｇ）の３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５７ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．６１ｇ）との反応を実施例１ｂにおいて記載された方法に従って行った。残留物をジクロロメタンから再結晶した。収量：２．８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝４６５／４６７。
（ｂ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
実施例３０ｂと同様にして、実施例６５ａの生成物（１００ｍｇ）および１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン（５０ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：３６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝５５４／５５６；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２７．１８分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２７．６１分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：１：１
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
実施例３０ｂと同様にして、４−クロロメチル−２−メチル−チアゾール（３７ｍｇ）および実施例６５ａの生成物（１００ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た。収量：２７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝５７４／５７６；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．０１分（ジアステレオマー）、Ｒｔ＝２２．５０分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：１：１
｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
実施例３０ａの生成物（１９６ｍｇ）の（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０７ｍｇ）でのアルキル化を実施例３０ｂにおいて記載された方法に従って行った。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ アセトニトリル）により精製した。収量：１１６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７／６０９；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２８．４１分（方法４）。
｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
（ａ）｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
実施例３０ａの生成物（４４５ｍｇ）の（４−ブロモメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２５９ｍｇ）でのアルキル化を実施例６７において記載された方法に従って行った。収量：３０８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３／６２５；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．６７分（方法２）。
（ｂ）｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
実施例６８ａの生成物（２３０ｍｇ）のケン化を実施例６ｃにおいて記載された方法に従って行った。収量：１６６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９／６１１；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．３２分。
Ｎ−（３−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
（ａ）Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
２−クロロ−ニコチノニトリル（２ｇ）、Ｈ２ＮＳＯ２Ｍｅ（１．７３ｇ）およびＫ２ＣＯ３（４．４４ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をエチルアセテート中に溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝９８／２（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：１．３２ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．２。
（ｂ）Ｎ−（３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
ラネーニッケル（２．６４ｍｌ、５０％水中懸濁液）を実施例６９ａの生成物（１．３２ｇ）のギ酸（５５ｍｌ）中溶液に添加した。１００℃で３時間撹拌後、反応混合物をデカライト上で濾過し、ギ酸で洗浄した。濾液を濃縮後、残留物をエチルアセテート中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：４６１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．２。
（ｃ）Ｎ−（３−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
実施例５２ｄの生成物（２００ｍｇ）、実施例６９ｂの生成物（９９ｍｇ）および酢酸（１２９μｌ）のメタノール（８ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌し、続いてＮａＣＮＢＨ３（１４１ｍｇ）を添加した。撹拌をさらに４時間続けた。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製した。収量：１４５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８／６３０；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．７７分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１１．１７分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：９：１
４−［３−ブロモ−４−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
（ａ）５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例４８ｂと同様にして、（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（７７８ｍｇ）およびチオニルクロリド（２．３５ｍｌ）から出発して、標記化合物を調製した。収量：９００ｍｇ。
（ｂ）４−［３−ブロモ−４−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
実施例６５ａの生成物（１００ｍｇ）の実施例７０ａの生成物（４８ｍｇ）でのアルキル化を実施例３０ｂにおいて記載された方法に従って行った。残留物を分取ΗＰＬＣ（１０→９０％ アセトニトリル）により精製した。収量：７７．３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝５７３／５７５；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．１４分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２０．６４分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：４：１
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
（ａ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３０ａの生成物（７７８ｍｇ）の１−クロロメチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４１９ｍｇ）でのアルキル化を実施例３０ｂにおいて記載された方法に従って行った。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート＝２／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：４９３．９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８／６５０。
（ｂ）４−［４−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例７１ａの生成物（４３１ｍｇ）の亜鉛末（１．０８ｇ）での還元を実施例１９ｃにおいて記載された方法に従って行った。収量：４００ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８／６２０。
（ｃ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−ジ（メタンスルホン）アミド
実施例７１ｃの生成物（１２０ｍｇ）、メタンスルホニルクロリド（２３μｌ）およびトリエチルアミン（８１μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を４０℃で５４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。収量：１５０ｍｇ（粗生成物）ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７４／７７６。
（ｄ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
実施例７１ｃの粗生成物（１５０ｍｇ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エチルアセテートで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製した。収量：３２．４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６／６９８；分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．７分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝２７．０分（ジアステレオマー２）（方法２）。ジアステレオマー比：１：１
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（（４Ｒ，７Ｓ）−３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド
（ａ）（１Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−オキソ−ブチルアミド
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（２５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に、ＴＥＡ（２０ｇ）およびＤＭＰＡ（２００ｍｇ）を添加した。次いで、４−メチレン−オキセタン−２−オン（１６．７ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液を３０分にわたって添加し、次いで２０℃で１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３および水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：３９．８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
（ｂ）（１Ｓ）−３−アミノ−ブト−２−エン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−オキソ−ブチルアミド（１０ｇ）のトルエン（８００ｍｌ）中懸濁液に、２０℃で酢酸アンモニウム（１０ｇ）を添加し、反応をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋシステム中、２０時間１００℃で加熱した。混合物を真空中で濃縮し、得られた生成物を、さらに精製することなく、次の反応工程において使用した。
（ｃ）４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１Ｓ）−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
（Ｓ）−３−アミノ−ブト−２−エン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（１０ｇ）、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０．４ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（６．５ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、沈殿が形成されるまで蒸発させた。得られた固体を次いでＥｔＯＡｃ中で結晶化させた。
収量：１２．９ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．４／５９９．４；分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．７０（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１７．５５（ジアステレオマー２）Ｒｔ＝１８．８１（ジアステレオマー３）Ｒｔ＝１９．７４（ジアステレオマー４）（方法７）。ジアステレオマー比 ジアステレオマー１：ジアステレオマー２：ジアステレオマー３：ジアステレオマー４＝１０：１：１０：１
（ｄ）（４Ｓ、７Ｓ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１Ｓ）−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
実施例７２ｃにおいて得られた立体異性体の混合物を次いでシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ２／８→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより分離した。
収量：２．６ｇ ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．４／５９９．４；分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１８．８１（ジアステレオマー３）（方法７）。ジアステレオマー比：０：０：１：０
（ｅ）（４Ｒ、７Ｓ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（４Ｓ，７Ｓ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（実施例７２ｄ、１．４３ｇ）の溶液をＴＦＡ（３０ｍｌ）中に溶解させ、７５℃で１時間撹拌した。ＴＦＡを真空中で蒸発させ、残留物を次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１．０４ｇ）および無水トリフルオロ酢酸（０．９５ｇ）を０℃で１５分間滴下した。反応を１時間撹拌し、反応混合物を水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：７７７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．４．４／４４７．４。
（ｆ）（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール
０℃に冷却された４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸（２５．９ｇ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（３１９ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を慎重に添加した。添加が完了した後、混合物を６０℃で３時間撹拌した。メタノール（１５０ｍｌ）を混合物に０℃で添加し、１０分後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２４．１ｇ
（ｇ）（４Ｒ，７Ｓ）−４−［３−ブロモ−４−［４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンジルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
０℃に冷却された（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール（実施例７２ｆ、５．１ｇ）、（４Ｒ、７Ｓ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（実施例７２ｅ、１０．０ｇ）およびポリマー−支持トリフェニルホスフィン（１３．５ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ装填）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（５．３ｍｌ）を添加した。１．５時間後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ４／１→２／３（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１３．５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１０／６１８．１０。
（ｈ）（４Ｒ，７Ｓ）−４−［４−［２−アミノ−４．５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（４Ｒ，７Ｓ）−４−［３−ブロモ−４−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンジルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（実施例７２ｇ、１０．６ｇ）および酢酸（１９．６ｍｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。亜鉛末（２７．６ｇ）を激しく撹拌しながら少しずつ添加した。混合物を２時間０℃で撹拌し、次いで濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、合した濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１０．９ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．０５／５８８．０５。
（ｉ）Ｎ，Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−［（４Ｒ，７Ｓ）−３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル｝−ビスメタンスルホンアミド
０℃に冷却された（４Ｒ，７Ｓ）−４−［４−（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（実施例７２ｈ、１０．９ｇ）およびトリエチルアミン（１１．９ｍｌ）のジクロロメタン（１４０ｍｌ）中溶液を、メタンスルホニルクロリド（３．３ｍｌ）で処理した。２時間０℃で撹拌後、混合物を０．２Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ７／３→２／５（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１１．０ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４２．０８／７４４．０８。
（ｊ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（（４Ｒ，７Ｓ）−３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（（４Ｒ，７Ｓ）−３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル｝−ビスメタンスルホンアミド（実施例７２ｉ、１１．０ｇ）をジオキサン（１９０ｍｌ）中に溶解させ、２Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍｌ）で処理した。２時間後、混合物を２Ｎ塩酸でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてトルエン／アセトン １／０→３／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：７．９８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．０６／６６６．０６；分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１７．１８分（方法８）。キラル純度：９９．２％（左旋性または−）（方法９）。
ＣＨＯ細胞において発現されたヒトＦＳＨレセプターでの化合物の作用物質活性
ヒトＦＳＨレセプターでの化合物の作用物質活性を、ヒトＦＳＨレセプターで安定にトランスフェクトされ、ｃＡＭＰ反応性エレメント（ＣＲＥ）／ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を行うプロモーターでコトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において試験した。化合物のＧｓとカップリングしたＦＳＨレセプターとの結合の結果、ｃＡＭＰが増大し、これは次に、ルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増大を誘発するであろう。ルシフェラーゼ活性は、発光カウンターを用いて定量化した。化合物を０．１ｎＭから１０μＭの濃度範囲で試験した。ＥＣ５０（ルシフェラーゼ刺激の最大の半分（５０％）を引き起こす試験化合物の濃度）を決定し、組み換えヒトＦＳＨと比較した化合物の有効性を決定するためにこの分析法を使用した。このために、ソフトウェアプログラムＸＬｆｉｔ（Ｅｘｃｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０、ｂｕｉ１ｔ ３０、ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用した。
全ての実施例の化合物は、１０−６ Ｍより低い活性（ＥＣ５０）を有していた。化合物のいくつか、たとえば、実施例１、３、５、７、１１、１５、１７、２２、２３、２４、２５、３４、３８、３９、４２、５０、５１、５４、５６、５８、６２および７２の化合物は １０−８ Ｍより低いＥＣ５０を示した。

Claims (12)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005129737
    に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩
    （式中：Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、または（２−６Ｃ）アルキニルであり；
    Ｒ２、Ｒ３は独立して、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−４Ｃ）アルケニルオキシまたは（３−４Ｃ）アルキニルオキシであり；
    Ｒ４はフェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールであって、どちらもＲ７で置換され、場合により（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ７は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ８Ｒ９−アミノ、Ｒ１０Ｒ１１−アミノカルボニル、Ｒ１２Ｒ１３−アミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、Ｒ１４Ｒ１５−アミノ（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ１６−オキシ、Ｒ１７Ｒ１８−アミノカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｒ１９−オキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ１９−オキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ２０Ｒ２１−アミノスルホニル、Ｒ２０−オキシスルホニル、アミノイミノメチル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノイミノメチルまたは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルイミノメチル、トリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ２３−オキシカルボニル、Ｒ２３−カルボニルまたはＲ２３Ｒ２４−アミノカルボニルであり；
    Ｒ８はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ９は（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（２−６Ｃ）アルケニルカルボニル、（２−６Ｃ）アルキニルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルキニルオキシカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（５−８Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキルまたはフェニルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールスルホニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ１０はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ１１はヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルであり；もしくは
    Ｒ１０Ｒ１１−アミノカルボニル中のＲ１０Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で置換された（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環中に結合させることができ；
    Ｒ１２、Ｒ１３は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくはＲ１２Ｒ１３−アミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ中のＲ１２Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
    Ｒ１４、Ｒ１５は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、フェニルカルボニルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
    Ｒ１４Ｒ１５−アミノ（１−４Ｃ）アルキル中のＲ１４Ｒ１５は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
    Ｒ１６は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルキニルオキシカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、またはフェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ１７、Ｒ１８は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキル、またはフェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
    Ｒ１７Ｒ１８−アミノカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシ中のＲ１７Ｒ１８は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
    Ｒ１９は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ２０、Ｒ２１は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルキニルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルであり；もしくは
    Ｒ２０Ｒ２１−アミノスルホニル中のＲ２０Ｒ２１は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
    ＸはＯまたはＮ−Ｒ２２であり；
    ＹはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
    ＺはＣＮまたはＮＯ２であり；
    Ｒ２２はＨ、（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ２３、Ｒ２４は独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）原子で、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
    Ｒ２３Ｒ２４−アミノカルボニル中のＲ２３Ｒ２４は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
    ただし、ＸがＯであり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７がＨ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｒ２３−オキシカルボニル、Ｒ２３−カルボニルおよびＲ２３Ｒ２４−アミノカルボニルから選択される式Ｉの化合物、およびＸがＯであり、Ｒ４が（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ７がＨまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノである式Ｉの化合物は除外される）。
  2. Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  3. Ｒ２がハロゲンである、請求項１または２に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  4. Ｒ３が（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  5. ＺがＣＮである、請求項１から４のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  6. ＸがＯである、請求項１から５のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  7. ＹがＣＨ２である、請求項１から６のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  8. Ｒ７がＲ８Ｒ９−アミノ、Ｒ１０Ｒ１１−アミノカルボニル、Ｒ１２Ｒ１３−アミノ−
    （１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、Ｒ１４Ｒ１５−アミノ（１−４Ｃ）アルキルまたはＲ１７Ｒ１８−アミノカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１から７のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  9. 式中、Ｒ８はＨであり；
    Ｒ９は（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、またはフェニルカルボニル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールスルホニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ハロゲンまたは（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ１０はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ１１はヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルであり；もしくは
    Ｒ１０Ｒ１１−アミノカルボニル中のＲ１０Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環中に結合させることができ；
    Ｒ１２、Ｒ１３は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルまたは（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ハロゲンから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
    Ｒ１２Ｒ１３−アミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ中のＲ１２Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）−ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができ；
    Ｒ１４、Ｒ１５は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルまたはフェニルカルボニルであり；
    Ｒ１６は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル；またはフェニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ハロゲンまたは（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ１７、Ｒ１８は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキルであり；もしくは
    フェニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであって、（ヘテロ）芳香族環上で、ハロゲンから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；もしくは
    Ｒ１７Ｒ１８−アミノカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシ中のＲ１７Ｒ１８は、（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中に結合させることができる、請求項１から８のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  10. Ｒ７がＲ８Ｒ９−アミノである、請求項８に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  11. Ｒ８がＨであり、Ｒ９が（１−４Ｃ）アルキルスルホニルである、請求項１０に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
  12. Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド；
    ４−｛３−ブロモ−４−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
    ３−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
    ２−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
    フラン−２−カルボン酸｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル；
    １−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−３−メチル−尿素
    ｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
    ４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−フェニル｝−カルバミン酸アリルエステル；
    ４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
    ４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミジン；
    ４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−（２−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ４−｛３−ブロモ−４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ベンジルオキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；または
    Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（（４Ｒ，７Ｓ）−３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミドからなる群から選択される、４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩。
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