JP5177630B2 - Method for testing the effect of hemoptysis treatment in HCV patients - Google Patents
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Description
本発明は、HCV患者における瀉血治療の効果の判定方法及び判定キットに関する。 The present invention relates to a determination method and determination kit for the effect of hemoptysis treatment in HCV patients.
C型肝炎の治療薬としてインターフェロンが用いられているが（特許文献１）、インタ
ーフェロンが有効でない患者も数多く存在する。また、高齢者ではインターフェロンが投与できない場合もある。
Interferon is used as a therapeutic agent for hepatitis C (Patent Document 1), but there are many patients for whom interferon is not effective. In addition, interferon may not be administered to elderly people.
C型肝炎の治療剤として、インターフェロンやリバビリンなどの抗ウイルス剤が使用さ
れるが、ウイルスの性質や高齢者などで抗ウイルス剤による治療ができない場合や、効果が不十分な場合には瀉血治療が選択ないし併用される（特許文献２）。
Antiviral agents such as interferon and ribavirin are used as therapeutic agents for hepatitis C. However, if treatment with antiviral agents is not possible due to the nature of the virus or the elderly, or if the effect is insufficient, hemoptysis treatment Are selected or used in combination (Patent Document 2).
Ｃ型肝炎の瀉血治療の判断には、血液中のＧＰＴ（ＡＬＴ）ないしフェリチンが使用されている。しかしながら、これらのマーカーは間接的に肝臓の障害を評価できるものであって直接疾患との関連が証明されているわけではない。
本発明は、瀉血の効果をより正確に判定する方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a method for more accurately determining the effect of hemoptysis.
本発明者は、従来技術の問題点に鑑み検討を重ねた結果、瀉血治療は血中過酸化脂質の指標であるHODEと、腫瘍マーカーであるAFPがその治療効果と相関し、これらを測定する
ことにより瀉血治療の有効性が容易に判定できることを見出した。
As a result of repeated investigations in view of the problems of the prior art, the present inventor measures HODE, which is an index of lipid peroxide in blood, and AFP, which is a tumor marker, in relation to the therapeutic effect and measures these It was found that the effectiveness of hemoptysis treatment can be easily determined.
本発明は、以下のHCV患者における瀉血治療の効果の判定方法及び判定キットを提供す
るものである。
１． HCV患者のサンプル中のヒドロキシオクタデカジエノイックアシッド（HODE）類、
αフェトプロテイン（AFP）およびチオレドキシン（TRX）からなる群から選ばれる少なくとも１種を測定することを特徴とするHCV患者における瀉血治療の効果の判定方法。
２． 前記HODE類が、9-HODE, 10-HODE, 12-HODEおよび13-HODEからなる群から選ばれる
少なくとも１種である項１に記載の判定方法。
３． 前記HODE類の測定が、tHODE、あるいは、9-HODEと13-HODEのHODE比(ZE/EE)である
、項１に記載の判定方法。
The present invention provides the following determination method and determination kit for the effect of hemoptysis treatment in HCV patients.
1. Hydroxyoctadecadienoic acids (HODEs) in samples of HCV patients,
A method for determining the effect of hemoptysis treatment in an HCV patient, comprising measuring at least one selected from the group consisting of α-fetoprotein (AFP) and thioredoxin (TRX).
2.
3.
本発明によれば、HCV患者における瀉血治療の効果の正確な判定が可能となる。 According to the present invention, it is possible to accurately determine the effect of hemoptysis treatment in HCV patients.
瀉血治療の効果が明確になれば、瀉血治療をより有効に行なうことができる。さらに、瀉血治療と他の治療法との組み合わせの効果についても、より有効に判定できると考えられる。 If the effect of the hemoptysis treatment becomes clear, the hemoptysis treatment can be performed more effectively. Furthermore, it is considered that the effect of the combination of hemoptysis treatment and other treatment methods can be determined more effectively.
本発明は、ヒトのHCV患者に対する瀉血治療の効果を判定するために有用である。
HCV患者の疾患としては、HCVに感染することにより引き起こされた疾患を広く含み、例え
ば急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変が挙げられ、特にC型慢性肝炎が挙げられる。これらＨＣ
Ｖに起因する疾患に対する瀉血治療の効果は、HODE類、AFPおよびチオレドキシン（TRX）のサンプル中のレベルを測定することにより診断可能である。HCV患者であれば、B型肝炎、アルコール性肝炎、脂肪肝などの他の疾患を併発していてもよい。
ＨCV患者に対する瀉血治療の効果は、サンプル中のヒドロキシオクタデカジエノイックアシッド（HODE）類、AFP、TRXを測定ないし定量することにより評価、検出もしくは診断することができる。
The present invention is useful for determining the effect of hemoptysis treatment on human HCV patients.
Diseases of HCV patients widely include diseases caused by infection with HCV, such as acute hepatitis, chronic hepatitis, and cirrhosis, and particularly chronic hepatitis C. These HC
The effect of hemoptysis treatment on diseases caused by V can be diagnosed by measuring levels in samples of HODEs, AFP and thioredoxin (TRX). If it is an HCV patient, other diseases such as hepatitis B, alcoholic hepatitis, and fatty liver may occur.
The effect of hemoptysis treatment on HCV patients can be evaluated, detected or diagnosed by measuring or quantifying hydroxyoctadecadienoic acid (HODE), AFP, TRX in a sample.
本発明において、サンプルは、ヒト由来の、血液（血漿、血清、血球（赤血球、白血球）を含む）、尿、脳脊髄液、涙液、精液、唾液、リンパ液、組織の一部（生検等により得られる）などが挙げられ、好ましくは血液（血漿、血清、血球を含む）、尿、特に血漿または血清が例示される。 In the present invention, the sample is a human-derived blood (including plasma, serum, blood cells (red blood cells, white blood cells)), urine, cerebrospinal fluid, tear fluid, semen, saliva, lymph fluid, part of tissue (biopsy, etc.) Preferably obtained from blood (including plasma, serum and blood cells), urine, particularly plasma or serum.
ＨＯＤＥ類としては、水酸基を有するオクタデカジエノイックアシッド（octadecadienoic acid）が挙げられ、該ＨＯＤＥの２つの二重結合は、(E, E)、(E, Z)もしくは(Z, E)のいずれか或いはこれらの混合物であってもよい。HODEとしては、具体的には9-hydroxyoctadecadienoic acid (9-HODE), 13-hydroxyoctadecadienoic acid (13-HODE), 10-hydroxyoctadecadienoic acid (10-HODE), 12-hydroxyoctadecadienoic acid (12-HODE)が挙げられ、これらは(E, E)体、(E, Z)体、(Z, E)体のいずれであってもよい。診断方法の測定対象として好ましいHODEは、9-(E, E)-HODE, 13-(E, E)-HODE, 9-(E, Z)-HODE, 13-(Z, E)-HODE, 10-(E,Z)-HODEおよび12-(Z, E)-HODEである。HODE類としては、9-(E, E)-HODE, 13-(E, E)-HODE, 9-(E, Z)-HODE, 13-(Z, E)-HODE, 10-(E,Z)-HODEおよび12-(Z, E)-HODEを含む総HODEを測定するのが好ましい。 Examples of HODEs include octadecadienoic acid having a hydroxyl group, and two double bonds of the HODE are represented by (E, E), (E, Z) or (Z, E). Any or a mixture thereof may be used. Specific examples of HODE include 9-hydroxyoctadecadienoic acid (9-HODE), 13-hydroxyoctadecadienoic acid (13-HODE), 10-hydroxyoctadecadienoic acid (10-HODE), 12-hydroxyoctadecadienoic acid (12-HODE). These may be any of (E, E) isomer, (E, Z) isomer, and (Z, E) isomer. Preferred HODEs for measurement of diagnostic methods are 9- (E, E) -HODE, 13- (E, E) -HODE, 9- (E, Z) -HODE, 13- (Z, E) -HODE, 10- (E, Z) -HODE and 12- (Z, E) -HODE. HODEs include 9- (E, E) -HODE, 13- (E, E) -HODE, 9- (E, Z) -HODE, 13- (Z, E) -HODE, 10- (E, It is preferred to measure the total HODE including Z) -HODE and 12- (Z, E) -HODE.
本発明の１つの実施形態において使用され得る好ましいHODE類の構造式を以下に示す。 The structural formulas of preferred HODEs that can be used in one embodiment of the present invention are shown below.
HODE類は、例えば以下のようにして定量することができる。なお、AFP、TRXは、酵素免
疫測定法などの常法に従い測定できる。
HODEs can be quantified as follows, for example. AFP and TRX can be measured according to conventional methods such as enzyme immunoassay.
サンプルは、まず還元剤で処理されて、ヒドロペルオキシド、ペルオキシド等の活性酸素との反応生成物をその還元体に導き、それ以上の分解を抑制するのが好ましい。例えば、HODEの原料であるリノール酸などは、活性酸素と反応してヒドロペルオキシドになる。 Preferably, the sample is first treated with a reducing agent to lead the reaction product with active oxygen such as hydroperoxide, peroxide, etc. to its reductant and to prevent further decomposition. For example, linoleic acid, which is a raw material of HODE, reacts with active oxygen to become hydroperoxide.
これを還元体に導くと、9-HODEまたは13-HODEなどに変換される。なお、HODEは、哺乳
動物生体内の活性酸素と反応し、さらに還元されて9-HODE、13-HODEなどに導かれるが、
一重項酸素と反応すると10-HODEまたは12-HODEに変換され得る。
When this is converted to a reduced form, it is converted to 9-HODE or 13-HODE. HODE reacts with active oxygen in the mammalian body and is further reduced to 9-HODE, 13-HODE, etc.
Upon reaction with singlet oxygen, it can be converted to 10-HODE or 12-HODE.
生体サンプルを還元して過酸化物を安定なＨＯＤＥ類、イソプロスタン類(IsoPs)に導
くための還元剤としては、ヒドロペルオキシドを還元できるが、炭素−炭素二重結合、カルボキシル（ＣＯＯＨ）基、エステル基などは還元しない還元剤が使用され、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、ソディウムシアノボロヒドリド（NaCNBH3）などが
挙げられる。
As a reducing agent for reducing a biological sample to lead peroxide to stable HODEs and isoprostanes (IsoPs), hydroperoxide can be reduced, but a carbon-carbon double bond, a carboxyl (COOH) group, A reducing agent that does not reduce the ester group is used, and examples thereof include sodium borohydride (NaBH 4 ) and sodium cyanoborohydride (NaCNBH 3 ).
還元反応は、還元剤を１当量から過剰量用い、メタノール、エタノールなどのアルコール又は含水アルコール中で、０℃〜５０℃程度の温度下に１分から５時間程度反応させることにより有利に進行する。 The reduction reaction proceeds advantageously by using a reducing agent from 1 equivalent to an excess amount and reacting in an alcohol such as methanol or ethanol or a hydrous alcohol at a temperature of about 0 ° C. to 50 ° C. for about 1 minute to 5 hours.
上記の還元処理により生成する9-HODE、10-HODE、12-HODE、13-HODEなどのHODE類は比
較的安定な化合物であり、それ以上の分解は抑制される。
HODEs such as 9-HODE, 10-HODE, 12-HODE, and 13-HODE produced by the above reduction treatment are relatively stable compounds, and further decomposition is suppressed.
上記で得られた還元体は、HODE類の脂肪酸型のものも存在するが、多くはホスファチジルコリンなどのリン脂質、コレステロールエステル、トリグリセライド、ジグリセライドなどのグリセリンエステルとして存在する。従って、このエステルを加水分解して高級脂肪酸に導くために、アルカリ処理剤、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物と反応させてHODEを脂肪酸に導く。 Although the reduced form obtained above exists in the fatty acid type of HODEs, many exist as glycerin esters such as phospholipids such as phosphatidylcholine, cholesterol esters, triglycerides, and diglycerides. Therefore, in order to hydrolyze this ester into a higher fatty acid, it is reacted with an alkali treating agent, preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide to lead HODE to a fatty acid.
アルカリ加水分解は塩基の存在下に、室温から溶媒の沸騰する程度の温度下に１０分間から２４時間程度行うことにより有利に進行する。塩基としては、溶液をアルカリ性にしてエステルを加水分解できるものであれば特に限定されないが、例えばアルカリ金属水酸化物（NaOH, KOH, LiOHなど）、アルカリ土類金属水酸化物（Ca(OH)2, Mg(OH)2, Ba(OH)2）など）、アルカリ金属炭酸水素塩（NaHCO3, KHCO3, LiHCO3）, アルカリ金属炭酸塩（Na2CO3, K2CO3, Li2CO3）などが挙げられる。好ましい塩基はNaOH, KOH, LiOHなどのアル
カリ金属水酸化物である。
Alkaline hydrolysis advantageously proceeds in the presence of a base in the presence of a base at a temperature at which the solvent boils for about 10 minutes to 24 hours. The base is not particularly limited as long as it can hydrolyze the ester by making the solution alkaline. For example, alkali metal hydroxide (NaOH, KOH, LiOH, etc.), alkaline earth metal hydroxide (Ca (OH)) 2 , Mg (OH) 2 , Ba (OH) 2 )), alkali metal hydrogen carbonate (NaHCO 3 , KHCO 3 , LiHCO 3 ), alkali metal carbonate (Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Li 2 CO 3 ). Preferred bases are alkali metal hydroxides such as NaOH, KOH, LiOH.
加水分解は、水中で行ってもよく、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，Ｎ−メチルピロリドン、などの溶媒を水と混合して行うこともできる。 Hydrolysis may be performed in water, or a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, ethanol, methanol, isopropanol, butanol, acetone, DMF, DMSO, or N-methylpyrrolidone may be mixed with water.
このような加水分解によって、遊離形態と共にエステル形態の酸化物（HODE類）を測定することができる。 By such hydrolysis, ester forms of oxides (HODEs) as well as free forms can be measured.
ＨＯＤＥが生体内で生成するメカニズムを以下に示す。 The mechanism by which HODE is generated in vivo is shown below.
（式中、Ｒ１，Ｒ２は、一方が(ＣＨ２)４ＣＨ３を示し、他方が(ＣＨ２)７ＣＯＯＨを示す。ｈｐｏはヒドロペルオキシドを示す。）
アルカリ処理後のサンプルは、HPLC等の通常の分離手段により分離し、GC/MSのような
通常の分析手段を用いて、HODE類、AFP、TRXを定量し、HCV患者に対する瀉血治療の効果
を評価することができる。
(In the formula, one of R 1 and R 2 represents (CH 2 ) 4 CH 3 and the other represents (CH 2 ) 7 COOH. Hpo represents hydroperoxide.)
The sample after alkali treatment is separated by ordinary separation means such as HPLC, and HODEs, AFP, TRX are quantified using ordinary analysis means such as GC / MS, and the effect of hemoptysis treatment on HCV patients is demonstrated. Can be evaluated.
本発明は、さらに、HODE類、AFP、TRXを測定し、HCV患者に対する瀉血治療の効果を評
価するためのキットに関する。
The present invention further relates to a kit for measuring HODEs, AFP, TRX and evaluating the effect of hemoptysis treatment on HCV patients.
該キットは、ヒト由来のサンプルを還元し、ヒドロペルオキシド等の過酸化物をアルコールに導くための還元剤、および、エステル型のヒドロペルオキシドを遊離のカルボン酸に鹸化するためのアルカリ処理剤を含む。 The kit includes a reducing agent for reducing a human-derived sample and converting a peroxide such as hydroperoxide to an alcohol, and an alkaline treating agent for saponifying an ester-type hydroperoxide to a free carboxylic acid. .
キットに含まれる還元剤は、サンプルの過酸化物を還元するための過剰量含まれるのが好ましく、例えば１サンプルあたり０．１〜１００mg程度（或いは3マイクロモル〜3ミリモル）使用される。好ましい還元剤は、NaBH4である。 The reducing agent contained in the kit is preferably contained in an excessive amount for reducing the peroxide of the sample, and for example, about 0.1 to 100 mg (or 3 micromol to 3 mmol) is used per sample. A preferred reducing agent is NaBH 4 .
また、アルカリ処理剤はエステルを加水分解できる量であれば特に限定されないが、例えば１〜１０００mg程度（或いは0.2〜20ミリモル）使用される。 The alkali treating agent is not particularly limited as long as it is an amount capable of hydrolyzing the ester. For example, about 1 to 1000 mg (or 0.2 to 20 mmol) is used.
本発明のキットは、さらに還元剤をサンプルに加えた還元反応に使用される溶剤を含むことができる。好ましい溶剤としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールなどのアルコール系溶剤が例示される。 The kit of the present invention may further contain a solvent used for the reduction reaction in which a reducing agent is added to the sample. Preferred solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol.
本発明の好ましい実施形態において、HODEとAFP／TRXはともに測定され、これらの一方または両方の測定値が低下した場合には、HCV患者に対する瀉血治療は有効であったと判
定し、これらの測定値がともに低下すれば、有効性が高いと判定することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, HODE and AFP / TRX are measured together, and if one or both of these measurements are reduced, it is determined that hemoptysis treatment for HCV patients was effective, and these measurements If both decrease, it can be determined that the effectiveness is high.
HCV患者に対する瀉血治療は、有効性の判定が困難であり、従来あまり用いられていな
かったが、本発明により瀉血治療の有効性の判定が正確に行なえるようになったことで、瀉血治療が有効なHCV患者を容易に選別することができ、瀉血治療の適用範囲がさらに広
くなることが期待できる。
It has been difficult to determine the effectiveness of phlebotomy treatment for HCV patients, and it has been rarely used in the past. Effective HCV patients can be easily selected, and the application range of hemoptysis treatment can be expected to become wider.
以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例1
図１に示すプロトコールに従い、１２名のC型肝炎患者に対し瀉血治療を行なった。具
体的には、瀉血１回当たり男性400ml、女性300mlとし、各ポイントでの瀉血の直前に採血を行なった。なお、ｔＨＯＤＥ；9-HODEと13-HODEのHODE比(ZE/EE)については、１２名の患者について測定し、ＴＲＸは１１名、ＡＦＰについては８名の患者について測定した。測定は、いずれも公知の方法に従い実施した。結果を図2〜5に示す。AFPについては、有
意差はないが、瀉血が有効な（瀉血により症状が改善した）患者において低下する傾向が見られた。また、ｔＨＯＤＥ、ＴＲＸについては、瀉血が有効な（瀉血により症状が改善した）患者において有意に低下し、9-HODEと13-HODEのHODE比(ZE/EE)については、瀉血が有効な（瀉血により症状が改善した）患者において有意に上昇した。
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail using an Example, this invention is not limited to these Examples.
Example 1
According to the protocol shown in FIG. 1, hemoptysis treatment was performed on 12 hepatitis C patients. Specifically, 400 ml of men and 300 ml of women were used per phlebotomy, and blood was collected immediately before phlebotomy at each point. The HODE ratio (ZE / EE) of tHODE; 9-HODE and 13-HODE was measured for 12 patients, TRX was measured for 11 patients, and AFP was measured for 8 patients. All measurements were performed according to known methods. The results are shown in FIGS. Regarding AFP, there was no significant difference, but there was a tendency to decrease in patients with effective phlebotomy (symptoms improved by phlebotomy). In addition, tHODE and TRX significantly decreased in patients with effective phlebotomy (symptoms improved by phlebotomy), and HODE was effective for HODE ratio (ZE / EE) of 9-HODE and 13-HODE ( Significantly increased in patients whose symptoms improved with hemoptysis.
図2〜5に示されるように、tHODE、9-HODEと13-HODEのHODE比(ZE/EE)、AFPないしTRXを
測定することにより、HCV患者に対する瀉血治療の効果が正確に判定できるようになった
。
As shown in Figures 2-5, by measuring HODE ratio (ZE / EE), AFP or TRX of tHODE, 9-HODE and 13-HODE, the effect of hemoptysis treatment on HCV patients can be accurately determined Became.
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