JP5198220B2

JP5198220B2 - Method for producing amino acid derivative

Info

Publication number: JP5198220B2
Application number: JP2008290701A
Authority: JP
Inventors: 知子矢島; 貴之殿井; 肇永野; 幸一三上
Original assignee: Tokyo Institute of Technology NUC; Ochanomizu University
Current assignee: Tokyo Institute of Technology NUC; Ochanomizu University
Priority date: 2008-11-13
Filing date: 2008-11-13
Publication date: 2013-05-15
Anticipated expiration: 2028-11-13
Also published as: JP2010116345A

Description

本発明は、窒素原子のα−位を置換したアミノ酸誘導体の製造方法に関する。窒素原子のα−位を置換したアミノ酸誘導体は医農薬の合成中間体として用いられる有用な化合物である。 The present invention relates to a method for producing an amino acid derivative in which the α-position of a nitrogen atom is substituted. Amino acid derivatives substituted at the α-position of the nitrogen atom are useful compounds used as synthetic intermediates for medicines and agrochemicals.

従来技術としては、アクリル酸エステル誘導体にパーフルオロアルキルアイオダイドを光反応により付加させた後、ヨウ素原子をソジウムアジドによりアジド化し、次いで還元することにより目的とするα−位を置換されたアミノ酸誘導体を得る方法が知られている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。また、グリオキシムエーテルを用い、インジウム存在下アルキル化する方法が知られている（非特許文献４）。
第３１回フッ素化学討論会要旨集Ｐ−１７（２００７）Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，２５１３−２５１２Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，１３３１−１３３５Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，１３１−１３４ As a prior art, after adding a perfluoroalkyl iodide to an acrylic ester derivative by photoreaction, the iodine atom is azide with sodium azide, and then reduced to obtain the amino acid derivative substituted at the target α-position. The obtaining method is known (Non-patent document 1, Non-patent document 2, Non-patent document 3). Further, a method of alkylating glyoxime ether in the presence of indium is known (Non-Patent Document 4).
31th Fluorine Chemistry Conference Abstracts P-17 (2007) Org. Lett. 2007, 9, 2513-2512 Eur. J. et al. Org. Chem. 2008, 1331-1335 Org. Lett. 2002, 4, 131-134

従来の非特許文献１、非特許文献２並びに非特許文献３に記載の方法は反応ステップが長く、また基質の種類によっては、ヨウ素原子をアジドに置換反応をする際、脱離反応が優先し、アルケンが生成してしまうという問題点があった。また工業的に使用が困難なソジウムアジドを使用するという問題点があった。 The conventional methods described in Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 have long reaction steps, and depending on the type of substrate, elimination reaction takes precedence when the iodine atom is replaced with an azide. There was a problem that alkenes would be generated. In addition, there is a problem of using sodium azide which is difficult to use industrially.

一方、非特許文献４においては、イミン誘導体へのアルキルの付加反応で、α−位を置換したアミノ酸誘導体の製法は提案されていない。 On the other hand, Non-Patent Document 4 does not propose a method for producing an amino acid derivative substituted at the α-position by an alkyl addition reaction to an imine derivative.

そこで本発明は簡便かつ工業的に実施可能な窒素原子のα−位を置換したアミノ酸誘導体の製造方法を提供するものである。 Accordingly, the present invention provides a method for producing an amino acid derivative substituted at the α-position of the nitrogen atom which can be carried out simply and industrially.

本発明者は、上記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、α−ケト酸類とカーバメート類を反応させることにより容易に調製可能な、デヒドロアミノ酸誘導体を原料とし、金属存在下、アルキルハライドを反応させることにより窒素のα−位へのアルキル基の導入及びにアルキル化後に生成するラジカルを還元することが可能で、目的物の窒素のα−位が置換されたアミノ酸が誘導可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies on a method for solving the above-mentioned problems, the present inventor made a dehydroamino acid derivative, which can be easily prepared by reacting α-keto acids and carbamates, as a raw material, and reacted an alkyl halide in the presence of a metal. It is possible to introduce an alkyl group into the α-position of nitrogen and reduce the radical generated after alkylation, and to induce an amino acid substituted with the α-position of the target nitrogen. The headline and the present invention have been completed.

すなわち本発明は、
［項１］下記一般式（１） That is, the present invention
[Claim 1] The following general formula (1)

（式中、Ｒ^１は水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、モノフルオルメチル基、ジフロロメチル基、トリフルオロメチル基又は水素原子をフッ素原子で任意に置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基を示し、Ｒ^３並びにＲ^４はメチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を示す）
で表されるデヒドロアミノ酸誘導体と、下記一般式（２） (Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group or a hydrogen atom. A linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms optionally substituted with a fluorine atom, wherein R ^{3 and} R ⁴ are a methyl group, an ethyl group, a linear chain having 3 to 10 carbon atoms, a branched or A cyclic alkyl group, a phenyl group or a benzyl group)
And a dehydroamino acid derivative represented by the following general formula (2)

Ｒ^２−Ｘ（２） R ² -X (2)

（式中、Ｒ^２はメチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、モノフルオルメチル基、ジフロロメチル基、トリフルオロメチル基又は水素原子をフッ素原子で任意に置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表されるアルキルハライドをインジウム存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（３）
(Wherein R ² represents a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, or a hydrogen atom as a fluorine atom. An optionally substituted linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and X represents a halogen atom)
The following general formula (3), wherein the alkyl halide represented by the formula is reacted in the presence of indium:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３並びにＲ^４はは前記定義に同じ）
で表されるアミノ酸誘誘導体の製造方法。 (Wherein R ¹ , R ² , R ^{3 and} R ⁴ are the same as defined above)
The manufacturing method of the amino acid derivative represented by these.

本発明により、窒素のα−位が置換されたアミノ酸誘導体を簡便かつ工業的に製造することが可能となった。 According to the present invention, it is possible to easily and industrially produce an amino acid derivative in which the α-position of nitrogen is substituted.

以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明の一般式（１）の化合物としては、具体的には例えば、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アクリレート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アクリレート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリレート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリレート、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロトネート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロトネート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）クロトネート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）クロトネート等があげられる。 Specific examples of the compound of the general formula (1) of the present invention include methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) acrylate, ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) acrylate, methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino). ) Acrylate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) acrylate, methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) crotonate, ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) crotonate, methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) crotonate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) crotonate and the like.

本発明の一般式（２）の化合物としては、具体的には例えば、メチルブロマイド、メチルアイオダイド、エチルブロマイド、エチルアイオダイド、プロピルブロマイド、プロピルアイオダイド、ｎ−ブチルブロマイド、ｎ−ブチルアイオダイド、ｎ−ペンチルアイオダイド、ｎ−ヘキシルアイオダイド、ｎ−ヘプチルアイオダイド、ｎ−オクチルアイオダイド、ｎ−ノニルアイオダイド、ｎ−デシルアイオダイド、シクロヘキシルアイオダイド、モノフルオロメチルブロマイド、モノフルオロメチルアイオダイド、ジフルオロメチルブロマイド、ジフルオロメチルアイオダイド、トリフルオロメチルブロマイド、トリフルオロメチルアイオダイド、ヘプタフルオロプロピルアイオダイド、ノナフルオロブチルアイオダイド、トリデカフルオロヘキシルアイオダイド等があげられ、反応に具する一般式（１）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体に対して２〜２０当量使用し、反応系に一括添加しても良いし、必要に応じて分割して添加しても良い。 Specific examples of the compound of the general formula (2) of the present invention include, for example, methyl bromide, methyl iodide, ethyl bromide, ethyl iodide, propyl bromide, propyl iodide, n-butyl bromide, and n-butyl iodide. N-pentyl iodide, n-hexyl iodide, n-heptyl iodide, n-octyl iodide, n-nonyl iodide, n-decyl iodide, cyclohexyl iodide, monofluoromethyl bromide, monofluoromethyl iodide Dide, difluoromethyl bromide, difluoromethyl iodide, trifluoromethyl bromide, trifluoromethyl iodide, heptafluoropropyl iodide, nonafluorobutyl iodide, tridecafluoro Xyl iodide and the like, and 2 to 20 equivalents may be used for the dehydroamino acid derivative represented by the general formula (1) included in the reaction, which may be added to the reaction system all at once, or divided as necessary. And may be added.

本発明の一般式（３）の化合物としては、具体的には例えば、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチレート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチレート、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノエート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノエート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノエート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノエート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノエート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノエート、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘキサノエート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘキサノエート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘキサノエート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘキサノエート、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘプタノエート、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘプタノエート、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘプタノエート、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘプタノエート、メチル４−フルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート、エチル４−フルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート、メチル４−フルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチレート、エチル４−フルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチレート、メチル４−フルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、エチル４−フルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、メチル４−フルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、エチル４−フルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、メチル４，４−ジフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート、エチル４，４−ジフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート、メチル４，４−ジフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチレート、エチル４，４−ジフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチレート、メチル４，４−ジフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、エチル４，４−ジフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、メチル４，４−ジフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、エチル４，４−ジフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、メチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート、エチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート、メチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチレート、エチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチレート、メチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、エチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、メチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、エチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチレート、メチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート、エチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート、メチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート、エチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート、メチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘキサノエート、エチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘキサノエート、メチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘキサノエート、エチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘキサノエート、メチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート、エチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート、メチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート、エチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート、メチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘプタノエート、エチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘプタノエート、メチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘプタノエート、エチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルヘプタノエート、メチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ノナノエート、エチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ノナノエート、メチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナノエート、エチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナノエート、メチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルノナノエート、エチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルノナノエート、メチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルノナノエート、エチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルノナノエート等があげられる。 Specific examples of the compound of the general formula (3) of the present invention include methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate, ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate, methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino). ) Butyrate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) butyrate, methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, methyl 2- (Tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) pentanoate, ethyl 2- (benzyloxy) Carbonylamino) pentanoate, methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) pentanoate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) pentanoate, methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylpentanoate, ethyl 2- ( Benzyloxycarbonylamino) -3-methylpentanoate, methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylpentanoate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylpentanoate, methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) hexanoate, ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) hexanoate, methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) hexanoate, ethyl 2- tert-butoxycarbonylamino) hexanoate, methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylhexanoate, ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylhexanoate, methyl 2- (tert-butoxycarbonyl) Amino) -3-methylhexanoate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylhexanoate, methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate, ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate, Methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) heptanoate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) heptanoate, methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methyl Ptanoate, ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylheptanoate, methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylheptanoate, ethyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- Methyl heptanoate, methyl 4-fluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate, ethyl 4-fluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate, methyl 4-fluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) butyrate Ethyl 4-fluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) butyrate, methyl 4-fluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, ethyl 4-fluoro-2- (benzyloxycarbo) Nylamino) -3-methylbutyrate, methyl 4-fluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, ethyl 4-fluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutyrate Methyl 4,4-difluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate, ethyl 4,4-difluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate, methyl 4,4-difluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) ) Butyrate, ethyl 4,4-difluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) butyrate, methyl 4,4-difluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, ethyl 4,4-difluoro- 2- (Benzyloxyca Rubonylamino) -3-methylbutyrate, methyl 4,4-difluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, ethyl 4,4-difluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino)- 3-methylbutyrate, methyl 4,4,4-trifluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate, ethyl 4,4,4-trifluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate, methyl 4,4 , 4-trifluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) butyrate, ethyl 4,4,4-trifluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) butyrate, methyl 4,4,4-trifluoro-2- (Benzyloxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, et 4,4,4-trifluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, methyl 4,4,4-trifluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutyrate Ethyl 4,4,4-trifluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutyrate, methyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2- (benzyloxy) Carbonylamino) hexanoate, ethyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) hexanoate, methyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro -2- (tert-butoxycarbonylamino) hexanoate, ethyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2- tert-butoxycarbonylamino) hexanoate, methyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylhexanoate, ethyl 4,4,5,5 , 6,6,6-heptafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylhexanoate, methyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2- (tert-butoxy) Carbonylamino) -3-methylhexanoate, ethyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylhexanoate, methyl 4,4 , 5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate, ethyl 4,4,5,5 , 6,7,7,7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate, methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) ) Heptanoate, ethyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) heptanoate, methyl 4,4,5,5,6,6,7, 7,7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylheptanoate, ethyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) ) -3-Methylheptanoate, methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino)- -Methylheptanoate, ethyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylheptanoate, methyl 4,4,5 , 5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) nonanoate, ethyl 4,4,5,5,6,6,7, 7,8,8,9,9,9-Tridecafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) nonanoate, methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9 , 9-Tridecafluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) nonanoate, ethyl 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-2 -(Tert-Butoxycarbonylamino) no Noate, methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylnonanoate, ethyl 4 , 4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) -3-methylnonanoate, methyl 4,4,5 , 5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylnonanoate, ethyl 4,4,5,5 6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylnonanoate and the like.

本発明で用いられる金属としては、鉄、亜鉛、ガリウム、スズ、インジウム等があげられるが、好ましくはインジウムで、反応に具する一般式（１）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体に対して２〜２０当量使用する。 Examples of the metal used in the present invention include iron, zinc, gallium, tin, indium, etc., but preferably indium, 2 to 2 with respect to the dehydroamino acid derivative represented by the general formula (1) included in the reaction. Use 20 equivalents.

本発明に使用可能な溶剤としては、反応に不活性のものであれば特に規定はなく、具体的には例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水等があげられるが、好ましくはメタノールであり、反応に具する一般式（１）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体に対して２〜２００重量倍量使用する。 The solvent that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and specific examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, water, and the like. Is methanol, and is used in an amount of 2 to 200 times by weight based on the dehydroamino acid derivative represented by the general formula (1) included in the reaction.

本発明の反応温度としては、０℃〜使用する溶剤の沸点までの範囲で実施可能であり、例えばメタノールを使用する際は、４０〜６０℃で反応を行うことが好ましい。 As reaction temperature of this invention, it can implement in the range from 0 degreeC to the boiling point of the solvent to be used, for example, when using methanol, it is preferable to react at 40-60 degreeC.

本発明の反応時間は、用いる基質、試剤及び反応温度によりことなるが、通常１０分〜６時間の範囲で反応が完結する。 The reaction time of the present invention varies depending on the substrate used, the reagent, and the reaction temperature, but the reaction is usually completed in the range of 10 minutes to 6 hours.

本発明は、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、一般式（３）で表される目的物を得ることができる。 In the present invention, the target product represented by the general formula (3) can be obtained by performing a normal post-treatment operation after the reaction is completed.

以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited only to these examples.

参考例１メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アクリレートの調製
リービッヒコンデンサー及び攪拌子を備えた１００ｍｌのナス型フラスコに、メチル２−オキソプロピオネート（５ｇ，４９ｍｍｏｌ）、ベンジルカーバメート（８．９ｇ，５９ｍｍｏｌ）、硫酸（０．５ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）を入れ、攪拌しながら還流下４時間反応を行った。 Reference Example 1 Preparation of methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) acrylate A 100 ml eggplant-shaped flask equipped with a Liebig condenser and a stir bar was charged with methyl 2-oxopropionate (5 g, 49 mmol) and benzyl carbamate (8.9 g, 59 mmol), sulfuric acid (0.5 ml) and toluene (50 ml) were added, and the reaction was carried out for 4 hours under reflux with stirring.

反応終了後、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、トルエンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アクリレート（５．８ｇ，２５ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。 After completion of the reaction, neutralization with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extraction with toluene, drying over sodium sulfate, filtration, concentration, and purification by silica gel column chromatography allow the desired methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) acrylate (5.8 g, 25 mmol, yield 51%) was obtained.

実施例１メチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレートの調製
攪拌子を備えた１０ｍｌのパイレックス（登録商標）チューブに、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アクリレート（４７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルアイオダイド（１５６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、インジウムパウダー（１６１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍｌ）を入れ、１５分室温で攪拌後、さらにトリフルオロメチルアイオダイド（１５６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌を行った。 Example 1 Preparation of methyl 4,4,4-trifluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate A 10 ml Pyrex tube equipped with a stir bar was charged with methyl 2- (benzyloxycarbonylamino) acrylate ( 47 mg, 0.2 mmol), trifluoromethyl iodide (156 mg, 0.8 mmol), indium powder (161 mg, 1.4 mmol) and methanol (3 ml) were added. After stirring at room temperature for 15 minutes, trifluoromethyl iodide was further added. (156 mg, 0.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.

反応終了後、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、トルエンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を得、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のメチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート（４１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３３−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，1Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ）。 After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the resulting product was extracted with toluene, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a crude product, and then purified by silica gel column chromatography to obtain the desired methyl 4 , 4,4-trifluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) butyrate (41.5 mg, 0.14 mmol, 68% yield) was obtained.
¹ H-NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ = 7.33-7.37 (m, 5H), 5.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4 .63-4.66 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H).

実施例２メチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノエートの調製
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフルオロメチルアイオダイドをヘプタフルオロエチルアイオダイド（２３６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，２回投入）に替えた以外実施例１と同じ操作を行い、目的物のメチル４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート（３６．５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，収率４５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ）。 Example 2 Preparation of methyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) hexanoate Using the same reactor as in Example 1, trifluoromethyl iodide was converted to heptafluoro. The same operation as in Example 1 was carried out except that ethyl iodide (236 mg, 0.8 mmol, 2 times input) was used, and the desired methyl 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2- (Benzyloxycarbonylamino) hexanoate (36.5 mg, 0.09 mmol, 45% yield).
¹ H-NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ = 7.32-7.38 (m, 5H), 5.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4 71-4.74 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H).

実施例３メチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエートの調製
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフルオロメチルアイオダイドをノナフルオロブチルアイオダイド（２７５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，２回投入）に替えた以外実施例１と同じ操作を行い、目的物のメチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート（５１．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，収率５６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３２−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，1Ｈ）。 Example 3 Preparation of methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate Using the same reactor as in Example 1, trifluoromethyl iodide Was replaced with nonafluorobutyl iodide (275 mg, 0.8 mmol, 2 times input), and the same operation as in Example 1 was performed to obtain methyl 4,4,5,5,6,6,7,7, 7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate (51.0 mg, 0.11 mmol, yield 56%) was obtained.
¹ H-NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ = 7.32-7.37 (m, 5H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4 71-4.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H).

実施例４メチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエートの調製
実施例１と同じ反応装置を用い、溶剤のメタノールをメタノール（１ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）の混合溶剤に替えた以外実施例３と同じ操作を行い目的物のメチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート（３１．９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，収率３５％）を得た。 Example 4 Preparation of methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate Using the same reactor as in Example 1, the solvent methanol was methanol (Methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2) The same operation as in Example 3 was performed except that the mixed solvent was changed to a mixed solvent of (1 ml) and water (0.4 ml). -(Benzyloxycarbonylamino) heptanoate (31.9 mg, 0.07 mmol, yield 35%) was obtained.

実施例５メチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエートの調製
実施例１と同じ反応装置を用い、ノナフルオロブチルアイオダイド（２７５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ、１回投入）及びインジウムパウダー（９１．８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）に替えた以外実施例３と同じ反応操作を行い、目的物のメチル４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノエート（４３．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，収率３５％）を得た。 Example 5 Preparation of methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate Using the same reactor as in Example 1, nonafluorobutyl iodide (275 mg, 0.8 mmol, once input) and indium powder (91.8 mg, 0.8 mmol) and the same reaction procedure as in Example 3 was carried out to obtain the target methyl 4, 4, 5, 5, 6 , 6,7,7,7-nonafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) heptanoate (43.7 mg, 0.10 mmol, 35% yield).

実施例６メチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ノナノエートの調製
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフルオロメチルアイオダイドをトリデカフルオロヘキシルアイオダイド（３７７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）に替えた以外実施例１と同じ反応操作を行い、目的物のメチル４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ノナノエート（２３．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，収率２１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３３−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，１Ｈ）。 Example 6 Preparation of methyl 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) nonanoate Same as Example 1 Using the reaction apparatus, the same reaction operation as in Example 1 was carried out except that trifluoromethyl iodide was replaced with tridecafluorohexyl iodide (377 mg, 0.8 mmol), and the desired product methyl 4, 4, 5, 5, 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Tridecafluoro-2- (benzyloxycarbonylamino) nonanoate (23.3 mg, 0.04 mmol, yield 21%) was obtained.
¹ H-NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ = 7.33-7.37 (m, 5H), 5.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4 72-4.74 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H).

本発明方法で製造される窒素のα−位が置換されたアミノ酸誘導体は医農薬の合成中間体として有用である。 The amino acid derivative substituted by the α-position of nitrogen produced by the method of the present invention is useful as a synthetic intermediate for medicines and agricultural chemicals.

Claims

The following general formula (1)

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group or a hydrogen atom. A linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms optionally substituted with a fluorine atom, wherein R ^{3 and} R ⁴ are a methyl group, an ethyl group, a linear chain having 3 to 10 carbon atoms, a branched or A cyclic alkyl group, a phenyl group or a benzyl group)
And a dehydroamino acid derivative represented by the following general formula (2)
R ² -X (2)
(Wherein R ² represents a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, or a hydrogen atom as a fluorine atom. An optionally substituted linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and X represents a halogen atom)
The following general formula (3), wherein the alkyl halide represented by the formula is reacted in the presence of indium:

(Wherein R ¹ , R ² , R ^{3 and} R ⁴ are the same as defined above)
The manufacturing method of the amino acid derivative represented by these.