JP5200245B2 - An optical resolution method for DL-valine racemate. - Google Patents
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Description
本発明は、光学分割方法に係り、より詳しくは、Ｌ−フェニルアラニンを用いた結晶化法によるＤＬ−バリンラセミ化合物の光学分割方法に関する。 The present invention relates to an optical resolution method, and more particularly to an optical resolution method for a DL-valine racemate by a crystallization method using L-phenylalanine.
バリンは、中性アミノ酸に属し、主に結晶の形態や不純物淘汰性に大きな影響を及ぼすことが知られている。また、必須アミノ酸の一つで、かつ分岐アミノ酸の一つでもあり、近年の健康食ブームにおいて注目を集めている。このバリンを含む天然のアミノ酸は、そのほとんどがＬ型アミノ酸であるのに対し、アミノ酸等の不斉炭素原子を含む化合物を人工的に合成すると、エナンチオマーの等量混合物であるラセミ体が一般には得られる。しかしながら、Ｌ型アミノ酸とＤ型アミノ酸では生体に対する効果が違うことが知られており、医薬品、農薬、化粧品、食品等に使用するには、決まったエナンチオマーを用いることが必要である。 It is known that valine belongs to a neutral amino acid and mainly has a large effect on crystal morphology and impurity fertility. In addition, it is one of the essential amino acids and one of the branched amino acids, and has attracted attention in the recent healthy food boom. Most of the natural amino acids containing valine are L-type amino acids, whereas when artificially synthesizing a compound containing an asymmetric carbon atom such as an amino acid, a racemate that is an equivalent mixture of enantiomers is generally used. can get. However, it is known that L-type amino acids and D-type amino acids have different effects on living organisms, and it is necessary to use a specific enantiomer for use in pharmaceuticals, agricultural chemicals, cosmetics, foods and the like.
等量のエナンチオマーが混在するラセミ体において、それぞれのエナンチオマーに分離する光学分割方法の例として、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法やジアステレオマー法、結晶化法などがある。
ＨＰＬＣはカラム中で試料と固定相、試料と移動相、移動相と固定相の相互作用により試料を分離する方法で、数々の物質を分離するのに用いられている。
またジアステレオマー法は、分割したいラセミ体に光学分割剤を作用させて、2種類のジアステレオマーへと誘導し、ジアステレオマー間の溶解度差等を利用してジアステレオマーを分離する方法である。従来、バリンの光学分割は主にこのジアステレオマー法で行われていた（特許文献１）。
これらＨＰＬＣやジアステレオマー法による光学分割には、特殊な装置やカラム、光学分割剤等が必要とされる。
一方、結晶化法は、ＨＰＬＣのように特別な装置を必要とせず、また、ジアステレオマー法のような光学分割剤も必要としないため、操作が簡便である。よって、この結晶化法によりバリンのラセミ体からＤ−バリンを簡単に取り除くことが出来れば、Ｌ−バリンを安価で容易に得ることが出来る。
Examples of the optical resolution method for separating the enantiomers in a racemate in which equal amounts of enantiomers are mixed include a method using high performance liquid chromatography (HPLC), a diastereomer method, and a crystallization method.
HPLC is a method of separating a sample in a column by the interaction between the sample and the stationary phase, the sample and the mobile phase, and the interaction between the mobile phase and the stationary phase, and is used to separate a number of substances.
In the diastereomer method, an optical resolving agent is allowed to act on the racemate that is desired to be resolved, leading to two diastereomers, and the diastereomers are separated using the solubility difference between the diastereomers. It is. Conventionally, optical resolution of valine was mainly performed by this diastereomer method (Patent Document 1).
For optical resolution by these HPLC and diastereomer methods, special equipment, columns, optical resolution agents and the like are required.
On the other hand, the crystallization method does not require a special apparatus unlike HPLC, and does not require an optical resolution agent as in the diastereomer method, so that the operation is simple. Therefore, if D-valine can be easily removed from the racemate of valine by this crystallization method, L-valine can be easily obtained at low cost.
近年、Ｖｉｊａｙａｎらは、Ｌ−フェニルアラニンとＤ−バリンの等量混合溶液を結晶化させると、Ｌ−フェニルアラニンとＤ−バリンの組成比が１：１の錯体を形成することを報告している（非特許文献１）。しかしながら、Ｌ−フェニルアラニンがＬ−バリンと錯体を形成するかは不明であった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、ＤＬ−バリンのラセミ化合物を、Ｌ―フェニルアラニンを用いた結晶化法により光学分割する方法を提供することを目的とする。 This invention is made | formed in view of the said situation, Comprising: It aims at providing the method of optically resolving the racemic compound of DL-valine by the crystallization method using L-phenylalanine.
本発明の請求項１に係る光学分割方法は、ＤＬ−バリンラセミ化合物の光学分割方法であって、ＤＬ−バリンラセミ化合物とＬ−フェニルアラニンを、ＤＬ−バリンとＬ−フェニルアラニンの合計で１０質量％未満の濃度で蒸留水に溶解させた後、冷却して結晶化させることを特徴とするＤＬ−バリンラセミ化合物の光学分割方法である。 The optical resolution method according to claim 1 of the present invention is an optical resolution method for DL-valine racemate, wherein DL-valine racemate and L-phenylalanine are less than 10% by mass in total of DL-valine and L-phenylalanine. It is an optical resolution method for DL-valine racemic compounds, characterized by dissolving in distilled water at a concentration and then cooling to crystallize .
本発明の請求項２に係る光学分割方法は、溶解温度は、６０℃以上であることを特徴とする請求項１に記載のＤＬ−バリンラセミ化合物の光学分割方法である。 The optical resolution method according to claim 2 of the present invention is the optical resolution method of DL-valine racemate according to claim 1, wherein the dissolution temperature is 60 ° C. or higher .
本発明の請求項３に係る光学分割方法は、溶解させた後、５０℃以下に冷却して結晶化させることを特徴とする請求項２に記載のＤＬ−バリンラセミ化合物の光学分割方法である。 The optical resolution method according to claim 3 of the present invention is the optical resolution method for DL-valine racemate according to claim 2 , wherein the optical resolution method is crystallized by cooling to 50 ° C. or lower after dissolution .
本発明によれば、Ｌ−フェニルアラニンがＤＬ−バリンラセミ化合物のＤ−バリンとのみ錯体を形成するので、産業上利用価値の高いＬ−バリンをＤＬ−バリンラセミ化合物から容易に光学分割できる。 According to the present invention, L-phenylalanine forms a complex only with the DL-valine racemic compound D-valine, so that L-valine having a high industrial utility value can be easily optically resolved from the DL-valine racemic compound.
以下、本発明の実施形態を説明する。
本発明の方法は、Ｌ−フェニルアラニンが、Ｌ−バリンとは錯体を形成せずＤ-バリンとのみ錯体を形成する性質を利用して、溶媒中でＤＬ−バリンラセミ化合物を結晶化により光学分割するものである。本発明において、ラセミ化合物とは、単位格子中にＤ体とＬ体が同量ずつ含まれているラセミ体をいう。具体的には、以下の２つの方法が挙げられる。
（１）ＤＬ−バリンラセミ化合物とＬ−フェニルアラニンを混合、溶解した後、冷却して結晶化することによりＤＬ−バリンラセミ化合物を光学分割する（冷却法）。
（２）ＤＬ−バリンラセミ化合物溶液にＬ−フェニルアラニンを加え、室温でＬ−フェニルアラニンを溶解させながらＤ−バリン／Ｌ−フェニルアラニン錯体結晶を形成させることによりＤＬ−バリンラセミ化合物を光学分割する（沈殿法）。以下、それぞれについて説明する。
Embodiments of the present invention will be described below.
The method of the present invention optically resolves a DL-valine racemic compound by crystallization in a solvent, utilizing the property that L-phenylalanine does not form a complex with L-valine but only a complex with D-valine. Is. In the present invention, a racemic compound refers to a racemate in which the same amount of D-form and L-form is contained in the unit cell. Specifically, there are the following two methods.
(1) A DL-valine racemic compound and L-phenylalanine are mixed and dissolved, and then cooled and crystallized to optically resolve the DL-valine racemic compound (cooling method).
(2) DL-valine racemate is optically resolved by adding L-phenylalanine to the DL-valine racemate solution and forming a D-valine / L-phenylalanine complex crystal while dissolving L-phenylalanine at room temperature (precipitation method) . Each will be described below.
（１）ＤＬ−バリン、Ｌ−フェニルアラニンを溶解させる溶媒としては、両者を溶解させ得るものであれば特に制限はないが、蒸留水が好ましい。ＤＬ−バリンとＬ−フェニルアラニンとの混合比は、Ｄ−バリンとＬ−フェニルアラニンを１：１（モル比）で錯体化させることが好ましいことから、約２：１（モル比）とすることが好ましい。溶解濃度は、溶解の容易性の観点から、ＤＬ−バリンとＬ−フェニルアラニンの合計で１０質量％未満であることが好ましい。溶解温度は、溶解の容易性の観点から、６０℃以上、特に７０℃以上であることが好ましい。溶解させた後、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下、特に好ましくは１０℃以下に冷却して結晶化させる。冷却速度に特に制限はないが、たとえば １．０℃／ｍｉｎ以下とすることが好ましい。冷却時間は、冷却温度にも依存するが、例えば冷却温度が１０℃である場合、５時間以上、特に６時間以上が好ましい。その後、結晶をろ過して固液分離し、乾燥させることにより、Ｄ−バリン／Ｌ−フェニルアラニンの結晶錯体が得られ、Ｌ−バリンを単離することができる。
回収した結晶構造の同定は、粉末X線解析装置（ＰＸＲＤ）で行い、また、結晶全体の組成及びD−バリンとL−フェニルアラニンの組成評価についてはHPLCを用いて行うのが好ましい。
粉末Ｘ線解析装置の測定条件に関しては、線源としてＣｕＫα、スキャンスピード２ｄｅｇ／ｍｉｎ、電流２０ｍＡ、電圧４０ｋＶ、温度２２℃、２θは２°〜６０°で測定するのが好ましい。
ＨＰＬＣの測定条件に関しては、溶離液として硫酸銅水溶液０．２ｇ／Ｌ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで用いるのが好ましい。また、分離カラムには、ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＲＳ１０Ｗを用い、カラム内温度は室温、波長は２００ｎｍで行うのが好ましい。
なお、本発明における粉末Ｘ線解析装置での測定条件、及び、ＨＰＬＣでの測定条件は、以下同様である。
(1) The solvent for dissolving DL-valine and L-phenylalanine is not particularly limited as long as both can be dissolved, but distilled water is preferable. The mixing ratio of DL-valine and L-phenylalanine is preferably about 2: 1 (molar ratio) because D-valine and L-phenylalanine are preferably complexed at 1: 1 (molar ratio). preferable. From the viewpoint of ease of dissolution, the dissolution concentration is preferably less than 10% by mass in total of DL-valine and L-phenylalanine. The dissolution temperature is preferably 60 ° C. or higher, particularly 70 ° C. or higher from the viewpoint of ease of dissolution. After dissolution, it is preferably crystallized by cooling to 50 ° C. or lower, more preferably 30 ° C. or lower, particularly preferably 10 ° C. or lower. Although there is no restriction | limiting in particular in a cooling rate, For example, it is preferable to set it as 1.0 degrees C / min or less. Although the cooling time depends on the cooling temperature, for example, when the cooling temperature is 10 ° C., 5 hours or more, particularly 6 hours or more are preferable. Thereafter, the crystal is filtered, solid-liquid separated, and dried to obtain a crystal complex of D-valine / L-phenylalanine, and L-valine can be isolated.
The recovered crystal structure is identified with a powder X-ray analyzer (PXRD), and the composition of the whole crystal and the composition evaluation of D-valine and L-phenylalanine are preferably performed using HPLC.
Regarding the measurement conditions of the powder X-ray analyzer, it is preferable to measure CuKα as a radiation source, scan speed 2 deg / min, current 20 mA,
Regarding HPLC measurement conditions, it is preferable to use an aqueous copper sulfate solution of 0.2 g / L as an eluent and a flow rate of 1.0 mL / min. In addition, it is preferable to use MCI GEL CRS10W as the separation column, the column temperature is room temperature, and the wavelength is 200 nm.
The measurement conditions in the powder X-ray analysis apparatus and the measurement conditions in HPLC in the present invention are the same below.
（２）ＤＬ−バリン、Ｌ−フェニルアラニンを溶解させる溶媒としては、両者を溶解させ得るものであれば特に制限はないが、蒸留水が好ましい。ＤＬ−バリンとＬ−フェニルアラニンとの混合比は、Ｄ−バリンとＬ−フェニルアラニンを１：１（モル比）で錯体化させることが好ましいことから、約２：１（モル比）とすることが好ましい。溶解させる順序としては、ＤＬ−バリンを先に溶媒中に完全に溶解させた後、Ｌ−フェニルアラニンを溶解させるのが好ましい。すなわち、Ｌ−フェニルアラニンは室温では溶解しにくいため、Ｌ−フェニルアラニンを固体状態で添加し、溶解させながら錯体を形成させることが好ましい。溶解濃度は、溶解の容易性の観点から、ＤＬ−バリンとＬ−フェニルアラニンが、それぞれ１０質量％未満であることが好ましく、６質量％未満であることが、より好ましい。溶解温度は、溶解の容易性の観点から、及び錯体形成反応の観点から、室温が好ましく、より好ましくは２０℃〜２５℃である。また、攪拌による錯体形成反応時間は、３時間以上が好ましく、より好ましくは１２時間以上、特に好ましくは２４時間以上である。攪拌後、結晶をろ過して固液分離し、乾燥させることにより、Ｄ−バリン／Ｌ−フェニルアラニンの結晶錯体が得られ、Ｌ−バリンを単離することができる。
回収した結晶構造の同定は、粉末X線解析装置で行い、また、得られた結晶全体の組成及びD−バリンとL―フェニルアラニンの組成評価についてはHPLCを用いて行うのが好ましい。
(2) The solvent for dissolving DL-valine and L-phenylalanine is not particularly limited as long as both can be dissolved, but distilled water is preferable. The mixing ratio of DL-valine and L-phenylalanine is preferably about 2: 1 (molar ratio) because D-valine and L-phenylalanine are preferably complexed at 1: 1 (molar ratio). preferable. As an order of dissolution, it is preferable to dissolve L-phenylalanine after completely dissolving DL-valine in a solvent first. That is, since L-phenylalanine is difficult to dissolve at room temperature, it is preferable to add L-phenylalanine in a solid state and form a complex while dissolving it. From the viewpoint of ease of dissolution, the dissolution concentration of DL-valine and L-phenylalanine is preferably less than 10% by mass, and more preferably less than 6% by mass. The dissolution temperature is preferably room temperature from the viewpoint of ease of dissolution and from the viewpoint of complex formation reaction, and more preferably 20 ° C to 25 ° C. The complex formation reaction time by stirring is preferably 3 hours or more, more preferably 12 hours or more, and particularly preferably 24 hours or more. After stirring, the crystals are filtered, solid-liquid separated, and dried to obtain a D-valine / L-phenylalanine crystal complex, whereby L-valine can be isolated.
The recovered crystal structure is identified with a powder X-ray analyzer, and the composition of the whole crystal and the composition evaluation of D-valine and L-phenylalanine are preferably performed using HPLC.
本発明を実施例に基づいてさらに具体的に説明する。本発明は、これらの実施例によって限定されるものではない。
まず、本発明を実施するにあたり、Ｌ−フェニルアラニンがＤ−バリンと錯体を形成し、Ｌ−バリンとは錯体を形成しないことを確認するための予備実験を行った。
The present invention will be described more specifically based on examples. The present invention is not limited by these examples.
First, in carrying out the present invention, a preliminary experiment was conducted to confirm that L-phenylalanine forms a complex with D-valine and does not form a complex with L-valine.
（参考例１）
Ｄ−バリンとＬ−フェニルアラニンが冷却結晶化法により錯体を形成するか確認を行った。
任意の量の蒸留水中に、Ｄ−バリンとＬ−フェニルアラニンを、モル比が１：１になるように混合させ、７０℃で溶解させた。その後、１０℃あるいは４５℃まで冷却し結晶化させた。結晶は吸引濾過によって固液分離し、乾燥機中で乾燥させた。回収した結晶の結晶構造同定は、ＰＸＲＤによって行った。
得られた結晶のＰＸＲＤパターン（図８）は、Ｌ−フェニルアラニン／Ｄ−バリン錯体の計算値とほぼ一致していることから、Ｄ−バリンとＬ−フェニルアラニンは組成比１：１の錯体を形成することがわかった。
(Reference Example 1)
It was confirmed whether D-valine and L-phenylalanine formed a complex by a cooling crystallization method.
In an arbitrary amount of distilled water, D-valine and L-phenylalanine were mixed at a molar ratio of 1: 1 and dissolved at 70 ° C. Thereafter, it was cooled to 10 ° C. or 45 ° C. for crystallization. The crystals were separated into solid and liquid by suction filtration and dried in a dryer. The crystal structure of the recovered crystal was identified by PXRD.
Since the PXRD pattern (FIG. 8) of the obtained crystal is almost the same as the calculated value of L-phenylalanine / D-valine complex, D-valine and L-phenylalanine form a complex with a composition ratio of 1: 1. I found out that
（参考例２）
任意の量の蒸留水中に、Ｌ−バリンとＬ−フェニルアラニンをそれぞれモル比が１：１になるように混合させ、７０℃で溶解させた。その後、１０℃あるいは４５℃まで冷却し結晶化させた。結晶は吸引濾過によって固液分離し、乾燥機中で乾燥させた。回収した結晶の結晶構造同定は、粉末Ｘ線解析装置によって行った。
得られた結晶のＰＸＲＤパターン（図９）より、いずれもＬ−フェニルアラニン・１水和物結晶のものと一致していたことから、Ｌ−フェニルアラニン・１水和物が析出していることが分かり、Ｌ−バリンとＬ−フェニルアラニンの錯体は形成されていないことが分かった。
(Reference Example 2)
L-valine and L-phenylalanine were mixed in an arbitrary amount of distilled water at a molar ratio of 1: 1 and dissolved at 70 ° C. Thereafter, it was cooled to 10 ° C. or 45 ° C. for crystallization. The crystals were separated into solid and liquid by suction filtration and dried in a dryer. The crystal structure of the recovered crystal was identified using a powder X-ray analyzer.
From the PXRD pattern of the obtained crystal (FIG. 9), it was found that L-phenylalanine monohydrate was precipitated because it was consistent with that of L-phenylalanine monohydrate crystal. It was found that no complex of L-valine and L-phenylalanine was formed.
また、これらの結晶をＨＰＬＣによって評価したところ、いずれの結晶もＬ−バリンが約１０％取り込まれていた。このことは、結晶のピークが低角度側にシフトしている原因であると考えられ、Ｌ−バリンの取り込みが結晶格子の膨張に起因していることを示している。また、Ｌ−フェニルアラニン・１水和物は、冷却法の場合、結晶化温度が３７℃以上では無水物として結晶化することが報告されているが、今回の実験では、Ｌ−バリンが取り込まれることでＬ−フェニルアラニン・１水和物が結晶化温度３７℃以上においても析出していた。この結果より、Ｌ−バリン分子がＬ−フェニルアラニン結晶格子内に置換することで、無水物より１水和物の方が安定化すると考えられる。 Further, when these crystals were evaluated by HPLC, about 10% of L-valine was incorporated in all the crystals. This is considered to be the cause of the shift of the crystal peak to the low angle side, and indicates that the L-valine uptake is caused by the expansion of the crystal lattice. In the case of the cooling method, L-phenylalanine monohydrate has been reported to crystallize as an anhydride at a crystallization temperature of 37 ° C. or higher. In this experiment, L-valine is incorporated. Thus, L-phenylalanine monohydrate was precipitated even at a crystallization temperature of 37 ° C. or higher. From this result, it is considered that the monohydrate is more stabilized than the anhydride when the L-valine molecule is substituted into the L-phenylalanine crystal lattice.
（実施例１）
冷却・結晶化によるＤＬ−バリンラセミ化合物の光学分割。
５０ｍＬビーカーに蒸留水４０ｍＬと、ＤＬ−バリンとＬ−フェニルアラニンのモル比が２：１になるように、ＤＬ−バリン２．０ｇとＬ−フェニルアラニン１．４１ｇを投入し、８０℃で溶解させた。その後、冷却速度０．８℃／ｍｉｎで１０℃まで冷却することによって結晶化させた。そして、冷却開始から６時間後に結晶を吸引濾過によって固液分離し、乾燥機中で乾燥させた。回収した結晶構造の同定はＰＸＲＤによって行った。また、得られた結晶全体の組成及びＤ−バリンとＬ−バリンの組成評価については、ＨＰＬＣによって評価した。
結晶解析の結果、得られたＰＸＲＤパターン（図１）は、Ｄ−バリン／Ｌ−フェニルアラニン錯体の計算値とほぼ一致していた。
また、ＨＰＬＣによる結晶の組成（図２）は、Ｄ−バリンとＬ−フェニルアラニンの組成がほぼ等しいことから、錯体形成に成功していることが分かった。また、Ｄ−バリンとＬ−バリンのエナンチオマー過剰率は約９０％と高く、Ｄ−バリンとＬ−バリンの分離に成功したと言える。
Example 1
Optical resolution of DL-valine racemate by cooling and crystallization.
A 50 mL beaker was charged with 40 mL of distilled water and 2.0 g of DL-valine and 1.41 g of L-phenylalanine so that the molar ratio of DL-valine and L-phenylalanine was 2: 1 and dissolved at 80 ° C. . Then, it was crystallized by cooling to 10 ° C. at a cooling rate of 0.8 ° C./min. Then, after 6 hours from the start of cooling, the crystals were subjected to solid-liquid separation by suction filtration and dried in a dryer. The recovered crystal structure was identified by PXRD. Moreover, about the composition of the obtained whole crystal | crystallization and the composition evaluation of D-valine and L-valine, it evaluated by HPLC.
As a result of the crystal analysis, the obtained PXRD pattern (FIG. 1) almost coincided with the calculated value of the D-valine / L-phenylalanine complex.
Moreover, since the composition of the crystal | crystallization by HPLC (FIG. 2) has a substantially equal composition of D-valine and L-phenylalanine, it turned out that the complex formation was successful. Moreover, the enantiomeric excess of D-valine and L-valine is as high as about 90%, and it can be said that the separation of D-valine and L-valine was successful.
（参考例３）
５０ｍＬビーカーに蒸留水５０ｍＬ、ＤＬ−バリン２．６７ｇを加え、スターラーで攪拌を行い、２０℃で完全に溶解させた。その後、攪拌を続けながら、Ｌ−フェニルアラニン１.８８ｇを溶媒に加え、ＤＬ−バリンとＬ−フェニルアラニンのモル比を２：１にし、２０℃攪拌系にて結晶化を行った。結晶は、Ｌ−フェニルアラニンを投入してから、３時間、１２時間、２４時間後にそれぞれ採取し、吸引濾過によって固液分離し、乾燥機中にて乾燥させた。結晶形については、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ；Ｓ−２２５０Ｎ、Ｈｉｔａｃｈｉ）で観察し、結晶構造の同定は、ＰＸＲＤによって行った。また、得られた結晶全体の組成およびＤ−バリンとＬ−バリンの組成評価については、ＨＰＬＣによって評価した。
結晶解析の結果、得られたＰＸＲＤパターン（図３）を見てみると、Ｌ−フェニルアラニン投入から３時間では、５．５°付近にＬ−フェニルアラニン無水物のピークが確認できるため、Ｌ−フェニルアラニンはまだ溶け残った状態であることが分かった。しかしその一方で、錯体のピークも確認できることから、もうすでに錯体形成が始まっていることが分かった。そして、２４時間後には、ほぼ完全に錯体結晶となった。
( Reference Example 3 )
As a result of crystallographic analysis, when the obtained PXRD pattern (FIG. 3) is observed, a peak of L-phenylalanine anhydride can be confirmed in the vicinity of 5.5 ° within 3 hours from the introduction of L-phenylalanine. Was found to be still undissolved. However, on the other hand, the peak of the complex can also be confirmed, indicating that complex formation has already started. And 24 hours later, it was almost completely a complex crystal.
図４は結晶のＳＥＭ写真であり、（ａ）はＬ−フェニルアラニンの結晶、（ｂ）はモル比ＤＬ−バリン：Ｌ−フェニルアラニン＝２：１の沈殿法で２４時間反応させて得られた結晶、をそれぞれ表す。
図４のＳＥＭ写真を見てみると、２４時間攪拌後、得られた結晶（図４（ｂ））は薄片板状の結晶であり、Ｌ−フェニルアラニン（図４（ａ））およびバリンの結晶と類似していることから、形状での判断は困難であることが分かった。
FIG. 4 is an SEM photograph of crystals, (a) is a crystal of L-phenylalanine, (b) is a crystal obtained by reacting for 24 hours by a precipitation method with a molar ratio of DL-valine: L-phenylalanine = 2: 1. , Respectively.
When the SEM photograph of FIG. 4 is viewed, the crystals obtained after stirring for 24 hours (FIG. 4B) are flake-plate crystals, and crystals of L-phenylalanine (FIG. 4A) and valine are obtained. It was found that it was difficult to judge by shape.
次に、ＨＰＬＣによる測定結果（図５、図６）から、Ｌ−フェニルアラニン投入から3時間後には、すでにＤ−バリンとＬ−バリンの分割が、高いエナンチオマー過剰率で達成できていることが分かり、Ｌ−フェニルアラニン投入から７２時間後まで、終始９０％を維持していた。しかし、錯体が析出しきった２４時間後でも、Ｌ−フェニルアラニンがわずかに過剰であり、Ｌ−バリンもわずかに含まれていた。 Next, from the measurement results by HPLC (FIGS. 5 and 6), it can be seen that the separation of D-valine and L-valine was already achieved with a high enantiomeric excess after 3 hours from the introduction of L-phenylalanine. , 90% was maintained throughout 72 hours after the introduction of L-phenylalanine. However, even 24 hours after the complex had been precipitated, L-phenylalanine was slightly excessive and L-valine was also slightly contained.
そこで、この結晶のＰＸＲＤパターンについて、更に詳しく検証してみた（図７）。その結果、結晶中にわずかにＤＬ−バリンのラセミ化合物のピークが確認できた。よって、結晶中に含まれているＬ−バリンは、わずかに析出したＤＬ−ラセミ化合物のＬ体ではないかと推察される。一方、若干過剰に含まれるＬ−フェニルアラニンについては、ＰＸＲＤパターンより、結晶中にＬ−フェニルアラニン無水物が含まれていなかったため、Ｌ−フェニルアラニン・１水和物である可能性が示唆された。Ｌ−フェニルアラニン・１水和物の強度が大きいピークは、錯体のピーク位置と重なるため、ＰＸＲＤパターンによる確認は出来ないが、Ｌ−バリンとの等量混合溶液において、Ｌ−フェニルアラニン・１水和物が析出することから（図９）、Ｌ−フェニルアラニン・１水和物であると考えられた。室温でのＤ−バリン／Ｌ−フェニルアラニン錯体の形成が可能な理由は必ずしも明確ではないが、Ｄ−バリンとＬ−フェニルアラニンの親水性基であるカルボキシル基及びアミノ基は水素結合により（図１０）錯体の内側に閉じこめられ、錯体外側は疎水性になっており、そのため混合するだけで錯体の沈澱が生じるからではないかと推察される。 Therefore, the PXRD pattern of this crystal was examined in more detail (FIG. 7). As a result, a slight peak of a racemic compound of DL-valine was confirmed in the crystal. Therefore, it is inferred that L-valine contained in the crystal is an L form of a slightly precipitated DL-racemic compound. On the other hand, for L-phenylalanine contained in a slight excess, the PXRD pattern did not contain L-phenylalanine anhydride in the crystals, suggesting the possibility of L-phenylalanine monohydrate. The peak with high intensity of L-phenylalanine monohydrate overlaps with the peak position of the complex and cannot be confirmed by the PXRD pattern. However, in the mixed solution with the same amount of L-valine, L-phenylalanine monohydrate Since the product precipitated (FIG. 9), it was considered to be L-phenylalanine monohydrate. The reason why the D-valine / L-phenylalanine complex can be formed at room temperature is not necessarily clear, but the carboxyl group and amino group which are hydrophilic groups of D-valine and L-phenylalanine are formed by hydrogen bonding (FIG. 10). It is conjectured that the inside of the complex is confined and the outside of the complex is hydrophobic, so that the precipitation of the complex occurs only by mixing.
本発明は、ラセミ化合物の光学分割の分野で利用が可能である。 The present invention can be used in the field of optical resolution of racemic compounds.
Claims (3)
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