JP5204438B2

JP5204438B2 - Method for producing fluorine-containing amine compound

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Publication number: JP5204438B2
Application number: JP2007198241A
Authority: JP
Inventors: 靖雄菊川; 武史坂本; 哲也山下; 佳子和久井; 英之三村; 恒佐河田
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-07-31
Filing date: 2007-07-31
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2027-07-31
Also published as: JP2009029765A

Description

本発明は、含フッ素アミン化合物を製造する方法に関する。より詳しくは、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物をボランピリジン錯体で還元し、含フッ素アミン化合物を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a fluorine-containing amine compound. More specifically, the present invention relates to a method for producing a fluorine-containing amine compound by reducing a fluorine-containing N, O-acetal compound with a borane pyridine complex.

含フッ素アミン化合物は医農薬中間体あるいは電子材料原料等として広範に利用されている極めて有用な化合物である。この含フッ素アミン化合物の合成方法としては、次の３つの方法が知られている。第一の方法は、例えば特許文献１に開示されているような、含フッ素アミン化合物とハライド化合物を反応させる方法である。この方法の場合、フッ素の強い電子求引性のため、原料である含フッ素アミン化合物の反応性が低く低収率となる問題がある。例えば前記公報では、１５当量の含フッ素アミンを使用しながら、目的物の収率はハライド化合物を基準として２５％に止まっている。第二の方法は、特許文献２、特許文献３等に開示されているような１級アミン化合物とトリフルオロメタンスルホン酸含フッ素アルキルエステルを反応させる方法である。この方法は、反応は比較的容易であるものの、反応終了後、原料分子中に含まれるフッ素原子のうちの３個がトリフルオロメタンスルホン酸塩として副産物中に存在する。このため、経済性を求めて製造を行うには、このトリフルオロメタンスルホン酸塩を再生利用する必要があり、プロセスが非常に煩雑になる問題がある。 Fluorine-containing amine compounds are extremely useful compounds that are widely used as intermediates for medicines and agricultural chemicals or raw materials for electronic materials. The following three methods are known as methods for synthesizing this fluorine-containing amine compound. The first method is a method of reacting a fluorine-containing amine compound and a halide compound as disclosed in Patent Document 1, for example. In the case of this method, due to the strong electron withdrawing property of fluorine, there is a problem that the reactivity of the fluorine-containing amine compound as a raw material is low and the yield is low. For example, in the above publication, the yield of the target product is only 25% based on the halide compound while using 15 equivalents of a fluorine-containing amine. The second method is a method of reacting a primary amine compound and a fluorinated alkyl ester of trifluoromethanesulfonic acid as disclosed in Patent Document 2, Patent Document 3, and the like. In this method, although the reaction is relatively easy, three of the fluorine atoms contained in the raw material molecule are present in the by-product as a trifluoromethanesulfonate after completion of the reaction. For this reason, in order to carry out production in view of economic efficiency, it is necessary to recycle the trifluoromethanesulfonate, which causes a problem that the process becomes very complicated.

第三の方法は、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び特許文献７等に示されるようなアミン化合物と含フッ素アルデヒド化合物及び還元剤を反応させる方法である。この方法の場合、原料分子の反応性は高く、また、原料分子中に含まれるフッ素原子基は原理的にはすべて目的物中に導入できるため、効率的な方法と言える。しかしながら、特許文献４の場合はアミン化合物が低級脂肪族アミンに限られる問題を有する。一方、特許文献５〜７の場合は還元剤として極めて有毒なシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いるため、大量生産において廃棄などの問題が発生する。 The third method is a method of reacting an amine compound, a fluorinated aldehyde compound and a reducing agent as shown in Patent Document 4, Patent Document 5, Patent Document 6 and Patent Document 7, and the like. In this method, the reactivity of the raw material molecules is high, and all the fluorine atom groups contained in the raw material molecules can be introduced into the target product in principle, which can be said to be an efficient method. However, Patent Document 4 has a problem that the amine compound is limited to a lower aliphatic amine. On the other hand, in Patent Documents 5 to 7, since extremely toxic sodium cyanoborohydride is used as a reducing agent, problems such as disposal occur in mass production.

一方、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は非特許文献１あるいは非特許文献２に示されるように、含フッ素アルデヒド化合物とアミン化合物から誘導される化合物である。それぞれの方法により、１級アミン及び２級アミンを原料とする含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を得ることができる。しかしながら、この含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を還元して含フッ素アミンを得る方法に関しては、これまで全く知られていない。 On the other hand, the fluorine-containing N, O-acetal compound is a compound derived from a fluorine-containing aldehyde compound and an amine compound as shown in Non-Patent Document 1 or Non-Patent Document 2. By each method, a fluorine-containing N, O-acetal compound using a primary amine and a secondary amine as raw materials can be obtained. However, nothing has been known so far regarding a method for obtaining a fluorine-containing amine by reducing the fluorine-containing N, O-acetal compound.

ＷＯ０２／２４６６３号パンフレットWO02 / 24663 pamphlet ＷＯ０２／１２２３５号パンフレットWO02 / 12235 pamphlet ＷＯ０４／２９０４３号パンフレットWO04 / 29043 pamphlet 欧州特許第１５６４７０号明細書EP 156470 ＷＯ０１／１６１０８号パンフレットWO01 / 16108 pamphlet ＷＯ０２／０６６４７５号パンフレットWO02 / 066645 pamphlet ＷＯ０５／０８５１８５号パンフレットWO05 / 085185 pamphlet

Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．，１２５（２００４），７６７J. et al. Fluor. Chem. , 125 (2004), 767 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２００３），１８５Synthesis, (2003), 185

本発明はこれらの課題に鑑みてなされたものである。即ち、毒性の高い還元剤を使用せず、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物の還元により含フッ素アミン化合物を高収率で製造する方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of these problems. That is, an object of the present invention is to provide a method for producing a fluorine-containing amine compound in a high yield by reducing a fluorine-containing N, O-acetal compound without using a highly toxic reducing agent.

前記課題に鑑み本発明者らは鋭意検討した結果、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を特定の還元剤を用いて還元することにより、高収率で含フッ素アミン化合物が得られることを見出し本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は下記要旨に関わるものである。 As a result of diligent investigations in view of the above problems, the present inventors have found that a fluorine-containing amine compound can be obtained in a high yield by reducing a fluorine-containing N, O-acetal compound using a specific reducing agent. The invention has been completed. That is, the present invention relates to the following gist.

１．下記一般式（１） 1. The following general formula (1)

（式中、Ｘはフッ素原子または水素原子、ｎは１〜１０の整数、Ｒ^１は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐のアルキル基、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立に水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６〜３０のアリール基を表す。なお、Ｒ^２、Ｒ^３は末端で、ヘテロ原子の介在あるいは非介在下で、互いに結合し環状構造をなしていてもよい。）
で表される含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を、下記一般式（３） (In the formula, X is a fluorine atom or a hydrogen atom, n is an integer of 1 to 10, R ¹ is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom or A linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms which may have a substituent or an aryl group having 6 to 30 carbon atoms which may have a substituent is represented by R ² , R ³ is a terminal, and may be bonded to each other with or without a heteroatom to form a cyclic structure.
A fluorine-containing N, O-acetal compound represented by the following general formula (3)

（式中、Ｒ ^４〜Ｒ ^８は、それぞれ独立に水素原子またはアルキル基を表す。）
で表されるボランピリジン錯体により還元し、下記一般式（２） (In formula, R < ⁴ > -R < ⁸ > represents a hydrogen atom or an alkyl group each independently.)
Reduced by a borane pyridine complex represented by the following general formula (2)

（式中、Ｘ、ｎ及びＲ^２、Ｒ^３は前記定義に同じ。）
で表される含フッ素アミン化合物を製造する方法。 (Wherein X, n, R ² and R ³ are the same as defined above)
The manufacturing method of the fluorine-containing amine compound represented by these.

２．ボランピリジン錯体が、２−ピコリンボランであることを特徴とする１項に記載の含フッ素アミン化合物の製造方法。 2 . Method for producing a borane pyridine complex, fluorine-containing amine compound according to item 1, which is a 2-picoline borane.

本発明によれば、毒性の高い還元剤を使用せず、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物の還元により含フッ素アミン化合物を高収率で製造することができる。 According to the present invention, a fluorine-containing amine compound can be produced in a high yield by reducing a fluorine-containing N, O-acetal compound without using a highly toxic reducing agent.

本発明では、前記一般式（１）の含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を原料として用いる。 In the present invention, the fluorine-containing N, O-acetal compound of the general formula (1) is used as a raw material.

一般式（１）においてＸ（ＣＦ_２）ｎ−は炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基またはヒドロパーフルオロアルキル基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロオクチル基及びパーフルオロデシル基等が挙げられる。 In the general formula (1), X (CF ₂ ) n- is a C 1-10 perfluoroalkyl group or hydroperfluoroalkyl group, for example, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, 1 , 1,2,2-tetrafluoroethyl group, perfluoropropyl group, perfluoroisopropyl group, perfluorobutyl group, perfluorohexyl group, perfluorooctyl group, perfluorodecyl group and the like.

Ｒ^１は炭素数１〜１０の直鎖または分岐のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基及びｎ−デシル基等を挙げることができる。また、式中、Ｒ^２、Ｒ^３は、同一または非同一であり、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６〜３０のアリール基を表す。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基及びエイコサン基等を挙げることができる。アルキル基の置換基としては、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ケトン基、エステル基、カルボン酸基、アルキルチオ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子等を挙げることができる。炭素数６〜３０のアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等を挙げることができる。アリール基の置換基としては、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルール基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ケトン基、エステル基、カルボン酸基、アルキルチオ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子等を挙げることができる。また、Ｒ^２とＲ^３は、ヘテロ原子の介在または非介在下、互いに結合し環状構造をなしていてもよい。このような、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物の一例として、例えば、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−エトキシエチル）メチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ブトキシエチル）メチルアミン、Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−１−メトキシプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−メトキシプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）エチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）イソプロピルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ベンジルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−メトキシエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−クロロエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−ジメチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ジ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−ジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−アニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−メトキシアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−３−メトキシアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−４−メトキシアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−４−クロロアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−４−シアノアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−メチルアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−メトキシアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１−ナフチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）インドリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ’−フェニルピペラジンおよびＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）モルホリン等を挙げることができる。 R ¹ is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t- A butyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-octyl group, n-decyl group, etc. can be mentioned. In the formula, R ² and R ³ are the same or non-identical and have a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent. Represents an optionally substituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms. Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, and n-octyl. Group, n-decyl group, eicosane group and the like. Examples of the substituent of the alkyl group include an aryl group, an alkoxy group, a hydroxy group, a ketone group, an ester group, a carboxylic acid group, an alkylthio group, a thiol group, a cyano group, a nitro group, and a halogen atom. Examples of the aryl group having 6 to 30 carbon atoms include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group. Examples of the substituent of the aryl group include alkyl groups, halogenated alkyl groups, aryl groups, alkoxy groups, hydroxy groups, ketone groups, ester groups, carboxylic acid groups, alkylthio groups, thiol groups, cyano groups, nitro groups, and halogen atoms. Can be mentioned. R ² and R ³ may be bonded together to form a cyclic structure with or without intervening heteroatoms. Examples of such fluorine-containing N, O-acetal compounds include, for example, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) amine, N- (2,2,2-trifluoro-1) -Methoxyethyl) methylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-ethoxyethyl) methylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-butoxyethyl) methylamine, N- ( 2,2-difluoro-1-methoxyethyl) methylamine, N- (2,2,3,3-tetrafluoro-1-methoxypropyl) methylamine, N- (2,2,3,3,3-penta Fluoro-1-methoxypropyl) methylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) ethylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -n-propi Amine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) isopropylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -n-butylamine, N- (2,2 , 2-trifluoro-1-methoxyethyl) benzylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -2-methoxyethylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1) -Methoxyethyl) -2-chloroethylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -dimethylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) diethylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) di-n-propylamine, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -di-n-butylamino N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -aniline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -2-methoxyaniline, N- (2,2 , 2-trifluoro-1-methoxyethyl) -3-methoxyaniline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -4-methoxyaniline, N- (2,2,2-tri Fluoro-1-methoxyethyl) -4-chloroaniline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -4-cyanoaniline, N- (2,2,2-trifluoro-1- Methoxyethyl) -N-methylaniline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -N-ethylaniline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl)- N-methyl-4-methyl Aniline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -N-methyl-4-methoxyaniline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -1-naphthylamine N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) indoline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline, N -(2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) piperidine, N- ( 2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -N′-phenylpiperazine and N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) morpholine.

これら含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は、アミン化合物と含フッ素アルデヒドヘミアセタールから合成することができる。Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．，１２５（２００４）７６７には、１級芳香族アミンと含フッ素アルデヒドヘミアセタールを酸触媒の存在下、アルコール中で反応させることにより含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物が合成する方法が述べられている。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２００３），１８５には、２級アミン化合物と含フッ素アルデヒドヘミアセタールを反応させ、ヘミアミナールを生成させた後、塩基及びアルキルハライドと反応させて含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を合成する方法が述べられている。また、２級アミンと含フッ素アルデヒドヘミアセタールを非極性溶媒中、加熱条件下で反応させることによっても含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を生成させることが可能である。 These fluorine-containing N, O-acetal compounds can be synthesized from an amine compound and a fluorine-containing aldehyde hemiacetal. J. et al. Fluor. Chem. , 125 (2004) 767, describes a method of synthesizing a fluorine-containing N, O-acetal compound by reacting a primary aromatic amine and a fluorine-containing aldehyde hemiacetal in an alcohol in the presence of an acid catalyst. Yes. Synthesis, (2003), 185 reacts a secondary amine compound with a fluorinated aldehyde hemiacetal to form a hemiaminal, and then reacts with a base and an alkyl halide to synthesize a fluorinated N, O-acetal compound. A method is described. It is also possible to produce a fluorine-containing N, O-acetal compound by reacting a secondary amine and a fluorine-containing aldehyde hemiacetal in a nonpolar solvent under heating conditions.

本発明方法により得られる含フッ素アミン化合物は、前記一般式（２）で表され、例えば、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メチルアミン、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）メチルアミン、Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソプロピルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−クロロエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ジ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メトキシアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メトキシアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−クロロアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−シアノアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチル−４−メチルアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチル−４−メトキシアニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ナフチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピペリジン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ’−フェニルピペラジンおよびＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン等を挙げることができるが、前記一般式（２）に包含される含フッ素アミン化合物であればこれらの例示に限定されることはない。 The fluorine-containing amine compound obtained by the method of the present invention is represented by the general formula (2), for example, (2,2,2-trifluoroethyl) amine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) Methylamine, N- (2,2-difluoroethyl) methylamine, N- (2,2,3,3-tetrafluoropropyl) methylamine, N- (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) ) Methylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) ethylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -n-propylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) ) Isopropylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -n-butylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) benzylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) ) 2-methoxyethylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-chloroethylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) dimethylamine, N- (2,2,2-trimethyl) Fluoroethyl) diethylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) di-n-propylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) di-n-butylamine, N- (2,2 , 2-trifluoroethyl) aniline, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-methoxyaniline, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-methoxyaniline, N- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -4-methoxyaniline, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-chloroaniline, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -4 -Cyano Niline, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N-methylaniline, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N-ethylaniline, N- (2,2,2-trimethyl) Fluoroethyl) -N-methyl-4-methylaniline, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N-methyl-4-methoxyaniline, N- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1-naphthylamine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) indoline, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline, N- (2,2 , 2-trifluoroethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) piperidine, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N '-Phenylpiperazine and N- (2,2,2-trifluoroethyl) morpholine and the like can be mentioned, but the fluorinated amine compound included in the general formula (2) is not limited to these examples.

本発明では、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を前記一般式（３）で表されるボランピリジン錯体と反応させ還元して含フッ素アミンを合成する。前記一般式（３）で表されるボランピリジン錯体を使用することにより、他の還元剤では還元反応を行うことが困難な含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタールを還元し、目的とする含フッ素アミンを得ることができる。例えば、オルト位に置換基を有する１級アニリン類から誘導された含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物、あるいは、２級アミンから誘導された含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物等は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤では全く還元することができないのに対し、ボランピリジン錯体を用いると収率よく還元反応を行うことができる。 In the present invention, the fluorine-containing N, O-acetal compound is reacted with the borane pyridine complex represented by the general formula (3) and reduced to synthesize a fluorine-containing amine. By using the borane pyridine complex represented by the general formula (3), it is possible to reduce the fluorine-containing N, O-acetal, which is difficult to carry out the reduction reaction with other reducing agents, and to produce the target fluorine-containing amine. Can be obtained. For example, a fluorine-containing N, O-acetal compound derived from a primary aniline having a substituent at the ortho position, or a fluorine-containing N, O-acetal compound derived from a secondary amine is sodium borohydride. In contrast, when a borane pyridine complex is used, the reduction reaction can be performed with a high yield.

一般式（３）において、Ｒ^４〜Ｒ^８は、同一または非同一であり、水素原子またはメチル基、エチル基等のアルキル基である。一般式（３）のボランピリジン錯体としては、ピリジンボラン、２−ピコリンボラン、３−ピコリンボラン、４−ピコリンボラン、２，４−ルチジンボラン等が挙げられる。これらボランピリジン錯体のうち、特に、２−ピコリンボランはボランピリジン錯体安全性に関わる取り扱いの面において利点を有する。ボランピリジン錯体の使用量は、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し、モル比で０．５〜１０倍である。 In General formula (3), R < ⁴ > -R < ⁸ > is the same or non-identical, and is a hydrogen atom or alkyl groups, such as a methyl group and an ethyl group. The borane pyridine complex of the general formula (3), pyridine borane, 2-picoline borane, 3-picoline borane, 4-picoline borane, 2,4 Ruchijinbora emissions, and the like. Of these borane pyridine complex, in particular, 2-picoline borane has advantages in terms of handling involved in borane pyridine complex safety. The amount of the borane pyridine complex used is 0.5 to 10 times in molar ratio to the fluorine-containing N, O-acetal compound.

また、還元反応を行う際、溶媒の不在下で反応させることもできるが、通常、溶媒を使用する。溶媒としては特に限定されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール及びｎ−プロパノール等のアルコール類、ヘキサン等のアルカン類、トルエン等の芳香族化合物類、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類等を挙げることができる。溶媒の使用量は通常含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタールに対し、重量比で１〜５０倍である。 In addition, when the reduction reaction is performed, the reaction can be performed in the absence of a solvent, but a solvent is usually used. Although it does not specifically limit as a solvent, For example, Alcohols, such as methanol, ethanol, and n-propanol, Alkanes, such as hexane, Aromatic compounds, such as toluene, Ethers, such as diethyl ether and tetrahydrofuran, Acetic acid Examples thereof include esters such as ethyl. The amount of the solvent used is usually 1 to 50 times by weight with respect to the fluorine-containing N, O-acetal.

また、本発明の方法では酸を存在させて還元反応を行ってもよい。酸の存在により収率が向上する場合がある。酸としては液体状の酸、固体状の酸のいずれを使用してもよく、液体状の酸としては、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、＋硫酸、燐酸及び塩酸等の鉱酸類または、三フッ化ホウ素エーテル錯塩及び四塩化チタン等のルイス酸等を挙げることができる。固体状の酸としては、陽イオン交換樹脂、硫酸化ジルコニア及びヘテロポリ酸等を挙げることができる。この際の酸触媒の使用量は、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し、モル比で０．０１〜１００倍である。特に、液体状の酸を使用する場合は、酸を溶媒として用いることも有効である。 In the method of the present invention, the reduction reaction may be performed in the presence of an acid. The presence of the acid may improve the yield. As the acid, either a liquid acid or a solid acid may be used. Examples of the liquid acid include carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid, and the like. Sulfonic acids, + mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid and hydrochloric acid, or Lewis acids such as boron trifluoride etherate and titanium tetrachloride. Examples of solid acids include cation exchange resins, sulfated zirconia, and heteropolyacids. In this case, the amount of the acid catalyst used is 0.01 to 100 times in molar ratio to the N, O-acetal compound. In particular, when a liquid acid is used, it is also effective to use the acid as a solvent.

また、還元反応を行う際の反応温度は、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は温度によって影響されるが、通常、１分から１００時間である。 Moreover, the reaction temperature at the time of performing a reductive reaction is -20 degreeC-200 degreeC, Preferably it is 0 degreeC-150 degreeC. The reaction time is affected by temperature, but is usually from 1 minute to 100 hours.

還元反応後、公知の抽出法、蒸留法、晶析法またはクロマトグラフ等により含フッ素アミン化合物を単離することができる。 After the reduction reaction, the fluorine-containing amine compound can be isolated by a known extraction method, distillation method, crystallization method, chromatograph or the like.

実施例
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Examples Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples. However, the present invention is not limited to these examples.

参考例１
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−メトキシアニリンの合成
硝子製反応器にトリフルオロアセトアルデヒド２．１１ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン５００ｍｇ（４．０６ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０ｍｇを入れ、４時間還流させた。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：１０）で精製し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−メトキシアニリン７６５ｍｇ（収率８０％）を得た。 Reference example 1
Synthesis of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -2-methoxyaniline In a glass reactor, 2.11 g (16.2 mmol) of trifluoroacetaldehyde and 500 mg (4.06 mmol) of 2-methoxyaniline ), 10 ml of methanol and 20 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added and refluxed for 4 hours. After the reaction, 30 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml × 2). The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1:10), and N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -2- 765 mg (yield 80%) of methoxyaniline was obtained.

実施例１
硝子製反応器にＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−メトキシアニリン２３５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸２．５ｍｌを入れ、２−ピコリンボラン１２８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１ｈｒ攪拌した。反応液に１０％塩酸１０ｍｌを加え３０分攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液及び固体状の炭酸ナトリウムを添加し中和した。溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：４）で精製し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシアニリン１３６ｍｇ（収率６６％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４０，２９５０，２８５０，１６１０，１６０５，１５２０，１５００，１４００，１２８０−１２６０，１２２０，１１６５，１０６０，９６０，８３０，７７０，６９５ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．２３−６．４３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Example 1
A glass reactor was charged with 235 mg (1.0 mmol) of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -2-methoxyaniline and 2.5 ml of acetic acid, and 128 mg (1.2 mmol) of 2-picoline borane. ) And stirred at room temperature for 1 hr. 10 ml of 10% hydrochloric acid was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes, and then neutralized by adding a 10% aqueous sodium carbonate solution and solid sodium carbonate. The solution was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2), and then the extract was washed with saturated brine and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1: 4), and 136 mg of N- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-methoxyaniline ( Yield 66%).
IR (neat): 3440, 2950, 2850, 1610, 1605, 1520, 1500, 1400, 1280-1260, 1220, 1165, 1060, 960, 830, 770, 695 cm ⁻¹
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.72-3.79 (m, 2H, CH ₂ ), 3.78 (s, 3H, CH ₃ ), 3.94 (brs, 1H, NH), 6 .23-6.43 (m, 3H, Ar-H), 7.09-7.18 (m, 1H, Ar-H)

参考例２
硝子製反応器にＮ−メチルアニリン３００ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）、トルエン６ｍｌ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール１．４６ｇ（１１２ｍｍｏｌ）を入れ、１３０℃で４時間加熱した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：２０）で精製し、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物であるＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアニリン４２１ｍｇ（収率６９％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０００，２９５０，２８３０，１６１０，１５１０，１４６０，１４１０，１３５０，１３２０，１３００，１２８０，１２２０，１１８０，１１５０，１１２０，１０８０，１０４０，１０１０，９５０，８７０，８１０，７６０，７２０，７００，６４０ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），５．０８−５．１４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），６．８７−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１９（Ｍ^＋２７．１４），２１６（１．１７），１８８（３９．５１），１６８（３．４４），１５０（１００．００），１３５（６．３３），１１３（３．２６），１０６（１２．８８），９１（４．３４），７７（１９．７３），６３（３．６０），５１（４．７４） Reference example 2
A glass reactor was charged with 300 mg (2.8 mmol) of N-methylaniline, 6 ml of toluene, and 1.46 g (112 mmol) of trifluoroacetaldehyde methyl hemiacetal, and heated at 130 ° C. for 4 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1:20), and N- (2,2,2-) which is an N, O-acetal compound. 421 mg (yield 69%) of trifluoro-1-methoxyethyl) -N-methylaniline was obtained.
IR (neat): 3000, 2950, 2830, 1610, 1510, 1460, 1410, 1350, 1320, 1300, 1280, 1220, 1180, 1150, 1120, 1080, 1040, 1010, 950, 870, 810, 760, 720 , 700, 640 cm ⁻¹
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.92 (s, 3H, CH ₃ ), 3.34 (s, 3H, CH ₃ ), 5.08-5.14 (q, 1H, CH), 6 .87-7.33 (m, 5H, Ar-H)
EI-MS m / z 219 (M ⁺ 27.14), 216 (1.17), 188 (39.51), 168 (3.44), 150 (100.00), 135 (6.33), 113 ( 3.26), 106 (12.88), 91 (4.34), 77 (19.73), 63 (3.60), 51 (4.74)

実施例２
硝子製反応器にＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアニリン１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、酢酸２ｍｌを入れ、２−ピコリンボラン５９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で１ｈｒ攪拌した。反応液に１０％塩酸５ｍｌを加え３０分攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液及３０ｍｌを添加し中和した。溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：４）で精製し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチルアニリン５３ｍｇ（収率７２％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６１０，１５１０，１３８０，１１７０，１１５０，１１００，１０００，９８０，８３０，７６０，７００，６７０ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．８１−３．９０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．７９−６．８３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１８９（Ｍ^＋４６．６８），１２０（１００．００），１０５（１２．９４），１０４（１１．９５），７７（１６．７８） Example 2
A glass reactor was charged with 100 mg (0.46 mmol) of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -N-methylaniline and 2 ml of acetic acid, and 59 mg (0.65 mmol) of 2-picoline borane. The mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was mixed with 5 ml of 10% hydrochloric acid and stirred for 30 minutes, and then neutralized by adding 10% aqueous sodium carbonate solution and 30 ml. The solution was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2), and then the extract was washed with saturated brine and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1: 4) to give 53 mg of N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N-methylaniline ( Yield 72%).
IR (neat): 1610, 1510, 1380, 1170, 1150, 1100, 1000, 980, 830, 760, 700, 670 cm ⁻¹
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ): 3.05 (s, 3H, CH ₃ ), 3.81-3.90 (q, 2H, CH ₂ ), 6.79-6.83 (m, 3H , Ar-H), 7.24-7.29 (m, 2H, Ar-H)
EI-MS m / z 189 (M ⁺ 46.68), 120 (100.00), 105 (12.94), 104 (11.95), 77 (16.78)

参考例３
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
硝子製反応器に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５０４ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）、トルエン２５ｍｌ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール１．９７ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０ｍｇを入れ、９０℃で２時間加熱した。反応後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、この溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ×２）、次いで飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗い芒硝乾燥した。溶媒を減圧蒸去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：４）で精製し、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物であるＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６９５ｍｇ（収率７５％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５０，２９３０，１６１０，１５１０，１３１０，１２７０，１１５０，７５０ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．８１−２．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．７５−２．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２２（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），６．７１−６．７８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ^＋，３６．０３），２１４（２２．６３），１７６（１００．００） Reference example 3
Synthesis of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline 504 mg (3.8 mmol) of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline in a glass reactor ), 25 ml of toluene, 1.97 g (15.1 mmol) of trifluoroacetaldehyde methyl hemiacetal and 20 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and heated at 90 ° C. for 2 hours. After the reaction, ethyl acetate (20 ml) was added, and this solution was washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml × 2) and then saturated brine (20 ml) and dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1: 4), and N- (2,2,2-trifluoro-1) which is an N, O-acetal compound. -Methoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (695 mg, yield 75%) was obtained.
IR (neat): 2950, 2930, 1610, 1510, 1310, 1270, 1150, 750 cm ⁻¹
^{1 H-NMR (270MHz, CDCl} 3) δ1.81-2.04 (m, 2H, CH 2), 2.75-2.89 (m, 2H, CH 2), 3.17-3.26 ( _{m, 1H, CH), 3.40} (s, 3H, CH 3), 3.44-3.53 (m, 1H, CH), 5.22 (q, 1H, CH), 6.71-6 .78 (m, 2H, Ar-H), 7.02-7.11 (m, 2H, Ar-H)
EI-MS m / z 245 (M ⁺ , 36.03), 214 (22.63), 176 (100.00)

実施例３
硝子製反応器にＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２０４ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、酢酸２ｍｌを入れ、２−ピコリンボラン１８２ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１０％塩酸１０ｍｌを加え３０分攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液及３０ｍｌを添加し中和した。溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：４）で精製し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１６４ｍｇ（収率９２％）を得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１５（Ｍ^＋，５８．８３），１４６（１００．００） Example 3
A glass reactor was charged with 204 mg (0.83 mmol) of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 2 ml of acetic acid, and 182 mg of 2-picoline borane. (1.70 mmol) was added and stirred at 140 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 10 ml of 10% hydrochloric acid was added to the residue and stirred for 30 minutes, and then neutralized by adding 10% aqueous sodium carbonate and 30 ml. The solution was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2), and then the extract was washed with saturated brine and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1: 4), and N- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,2,3. 164 mg (92% yield) of 4-tetrahydroquinoline was obtained.
EI-MS m / z 215 (M ⁺ , 58.83), 146 (100.00)

参考例４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，７，８−テトラヒドロイソキノリンの合成
硝子製反応器に１，２，７，８−テトラヒドロイソキノリン１３３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール５２１ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１０ｍｇを加え、９０℃で２．５時間加熱した。冷却後、反応液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、水層をトルエン（２０ｍｌ×２）で抽出した。トルエン層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：４）で精製し、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物であるＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，７，８−テトラヒドロイソキノリン２３５ｍｇ（収率９６％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５０，２８５０，１２８０，１１７０，１１５０，１１１０ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．８６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．８３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），４．０３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），４．２５（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），７．００−７．１５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ^＋，２７．１４），２４４（２２．２０）２１４（２２．６３），１７６（１００．００） Reference example 4
Synthesis of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -1,2,7,8-tetrahydroisoquinoline 133 mg (1.0 mmol) of 1,2,7,8-tetrahydroisoquinoline in a glass reactor ), 10 ml of toluene, 521 mg (4.0 mmol) of trifluoroacetaldehyde methyl hemiacetal, and 10 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added and heated at 90 ° C. for 2.5 hours. After cooling, 20 ml of 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with toluene (20 ml × 2). The toluene layer was washed with saturated brine (20 ml) and dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1: 4), and N- (2,2,2-trifluoro-) which is an N, O-acetal compound. 1-methoxyethyl) -1,2,7,8-tetrahydroisoquinoline (235 mg, yield 96%) was obtained.
IR (neat): 2950, 2850, 1280, 1170, 1150, 1110 cm ⁻¹
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.86 (t, 2H, CH ₂ ), 2.98-3.07 (m, 1H, CH), 3.14-3.22 (m, 1H, CH ), 3.47 (s, 3H, CH ₃ ), 3.83 (d, 1H, CH), 4.03 (d, 1H, CH), 4.25 (q, 1H, CH), 7.00 -7.15 (m, 4H, Ar-H)
EI-MS m / z 245 (M ⁺ , 27.14), 244 (22.20) 214 (22.63), 176 (100.00)

実施例４
硝子製反応器にＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，７，８−テトラヒドロイソキノリン２１２ｍｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）、酢酸３．５ｍｌを入れ、２−ピコリンボラン１１２ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え室温で１ｈｒ攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１０％塩酸１０ｍｌを加え３０分攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液及３０ｍｌを添加し中和した。溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：４）で精製し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，７，８−テトラヒドロイソキノリン１６９ｍｇ（収率９１％）を得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１５（Ｍ^＋，７４．２０），２１４（１００．００），１４６（３６．９８），１０４（８６．７０） Example 4
A glass reactor was charged with 212 mg (0.865 mmol) of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -1,2,7,8-tetrahydroisoquinoline and 3.5 ml of acetic acid, and 2-picoline. Borane (112 mg, 1.04 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 10 ml of 10% hydrochloric acid was added to the residue and stirred for 30 minutes, and then neutralized by adding 10% aqueous sodium carbonate and 30 ml. The solution was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2), and then the extract was washed with saturated brine and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1: 4), and N- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,2,7, 169 mg (yield 91%) of 8-tetrahydroisoquinoline was obtained.
EI-MS m / z 215 (M ⁺ , 74.20), 214 (100.00), 146 (36.98), 104 (86.70)

参考例５
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ’−フェニルピペラジンの合成
硝子製反応器に１−フェニルピペラジン５１７ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）、トルエン２５ｍｌ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール１．９７ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物３０ｍｇを入れ、９０℃で２時間加熱した。反応後、酢酸エチル２０ｍｌを加え、この溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）、次いで飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗い芒硝乾燥した。溶媒を減圧蒸去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：４）にて精製し、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物であるＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ’−フェニルピペラジン７２５ｍｇ（収率８３％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５０，２９００，２８３０，１６０５，１５０５，１４６０，１２８０，１２４０，１１８０，１１６０，１１４０，１０２０，７６０，６９０ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．１５−３．２０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２×２），３．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），４．１２（（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），６．８５−７．００（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２７４（Ｍ^＋，１００．００），２５９（２２．４７），２４３（３０．９２），２０５（６９．２３），１３２（２７．２９）１０５（４２．６５），１０４（２５．２２） Reference Example 5
Synthesis of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -N′-phenylpiperazine In a glass reactor, 517 mg (3.2 mmol) of 1-phenylpiperazine, 25 ml of toluene, trifluoroacetaldehyde methyl hemiacetal 1.97 g (15.1 mmol) and 30 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added and heated at 90 ° C. for 2 hours. After the reaction, 20 ml of ethyl acetate was added, and this solution was washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL × 2) and then with saturated brine (20 ml) and dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1: 4), and N- (2,2,2-trifluoro-) which is an N, O-acetal compound. 1-Methoxyethyl) -N′-phenylpiperazine (725 mg, yield 83%) was obtained.
IR (neat): 2950, 2900, 2830, 1605, 1505, 1460, 1280, 1240, 1180, 1160, 1140, 1020, 760, 690 cm ⁻¹
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.90-2.97 (m, 2H, CH ₂ ), 3.03-3.12 (m, 2H, CH ₂ ), 3.15-3.20 ( _{_{m, 4H, CH 2 × 2}} ), 3.51 (s, 3H, CH 3), 4.12 ((q, 1H, CH), 6.85-7.00 (m, 3H, Ar-H) , 7.24-7.31 (m, 2H, Ar-H)
EI-MS m / z 274 (M ⁺ , 100.00), 259 (22.47), 243 (30.92), 205 (69.23), 132 (27.29) 105 (42.65), 104 ( 25.22)

実施例５
硝子製反応器にＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ’−フェニルピペラジン１９５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）、酢酸２ｍｌを入れ、２−ピコリンボラン１５２ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で３０分攪拌した。反応液に１０％塩酸１０ｍｌを加え３０分攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液及４０ｍｌを添加し中和した。溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：４）で精製し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ’−フェニルピペラジン１６６ｍｇ（収率９６％）を得た。
元素分析理論値Ｃ，５９．０１；Ｈ，６．１９；Ｎ，１１．４７実測値Ｃ，５９．０４；Ｈ，６．２３；Ｎ，１１．７２
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８５０，２８３０，１６１０，１５１５，１４６０，１３２０，１２７０，１１７０，１１５０，１１０５，７６０，６９０ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．８３（ｔ，４Ｈ，ＣＨ_２×２），３．０３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．２１（ｔ，４Ｈ，ＣＨ_２×２），６．８４−６．９４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４４（Ｍ^＋，１００．００），１３２（１８．８９），１０６（２４．１７），１０５（６４．７４） Example 5
A glass reactor was charged with 195 mg (0.71 mmol) of N- (2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl) -N′-phenylpiperazine and 2 ml of acetic acid, and 152 mg (1.42 mmol) of 2-picoline borane. And stirred at 140 ° C. for 30 minutes. 10 ml of 10% hydrochloric acid was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes, and then neutralized by adding 10% aqueous sodium carbonate solution and 40 ml. The solution was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2), and then the extract was washed with saturated brine and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: n-hexane 1: 4) to give 166 mg of N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N′-phenylpiperazine. (Yield 96%) was obtained.
Elemental analysis theoretical value C, 59.01; H, 6.19; N, 11.47 measured value C, 59.04; H, 6.23; N, 11.72
IR (KBr): 2850, 2830, 1610, 1515, 1460, 1320, 1270, 1170, 1150, 1105, 760, 690 cm ⁻¹
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.83 (t, 4H, CH ₂ × 2), 3.03 (q, 2H, CH ₂ ), 3.21 (t, 4H, CH ₂ × 2), 6.84-6.94 (m, 3H, Ar-H), 7.23-7.30 (m, 2H, Ar-H)
EI-MS m / z 244 (M ^<+> , 100.00), 132 (18.89), 106 (24.17), 105 (64.74)

比較例１
溶媒としてメタノール５ｍｌを使用し、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム１１４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を用い、還流条件下、反応時間を２時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。実施例１と同様にして精製を行ったが、目的とするＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシアニリンは得られず、原料であるＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−メトキシアニリンが２０２ｍｇ（回収率８６％）で得られた。 Comparative Example 1
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 5 ml of methanol was used as a solvent, 114 mg (3.0 mmol) of sodium borohydride was used as a reducing agent, and the reaction time was 2 hours under reflux conditions. Purification was carried out in the same manner as in Example 1, but the target N- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-methoxyaniline was not obtained, and the starting material N- (2,2,2 -Trifluoro-1-methoxyethyl) -2-methoxyaniline was obtained in 202 mg (86% recovery).

比較例２
溶媒としてメタノール５ｍｌを使用し、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム５２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を用い、還流条件下、反応時間を２時間とした以外は実施例２と同様にして反応を行った。実施例２と同様にして精製を行ったが、目的とするＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチルアニリンは得られなかった。 Comparative Example 2
The reaction was performed in the same manner as in Example 2 except that 5 ml of methanol was used as a solvent, 52 mg (1.4 mmol) of sodium borohydride was used as a reducing agent, and the reaction time was 2 hours under reflux conditions. Purification was performed in the same manner as in Example 2, but the target N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N-methylaniline was not obtained.

本発明により、毒性の高い還元剤を使用せず、含フッ素Ｎ，Ｏ−アセタール化合物の還元により含フッ素アミン化合物を高収率で製造することができる。含フッ素アミン化合物は医農薬中間体、電子材料用原料として非常に有用である。 According to the present invention, a fluorine-containing amine compound can be produced in a high yield by reducing a fluorine-containing N, O-acetal compound without using a highly toxic reducing agent. The fluorine-containing amine compound is very useful as an intermediate for medical and agricultural chemicals and a raw material for electronic materials.

Claims

The following general formula (1)

(In the formula, X is a fluorine atom or a hydrogen atom, n is an integer of 1 to 10, R ¹ is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom or A linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms which may have a substituent, or an aryl group having 6 to 30 carbon atoms which may have a substituent, R ² , R ³ is a terminal, and may be bonded to each other with or without a heteroatom to form a cyclic structure.
A fluorine-containing N, O-acetal compound represented by the following general formula (3)

(In the formula, R ^{4 to} R ⁸ each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group.)
Reduced by a borane pyridine complex represented by the following general formula (2)

(Wherein X, n, R ² and R ³ are the same as defined above)
The manufacturing method of the fluorine-containing amine compound represented by these.

The method for producing a fluorine-containing amine compound according to claim 1, wherein the borane pyridine complex is 2-picoline borane.