JP5205463B2 - 毛細管エーロゾル発生器の分注方法及びシステム - Google Patents

Description

毛細管エーロゾル技術及び毛細管エーロゾル発生器は、本明細書においてその全内容が引用により組み込まれているＵＳ５、７４３、２５１に説明されている。

ＵＳ５、７４３、２５１

一実施形態によれば、詰まりのない毛細管システムを維持するように液体又はエーロゾルを分注する方法は、ポンプユニットからエーロゾル発生ユニットの毛細管へある一定の流量で液体製剤を供給する段階と、その流量を第１の流量から第２の流量へ定期的に増加させる段階とを含む。
別の実施形態によれば、薬剤送出システムにおいて液体製剤をエーロゾル発生ユニットに分注する方法は、２つの注射器ポンプと他方の注射器ポンプによってエーロゾル発生器ユニットに液体製剤を送出する間に一方の注射器ポンプの入口内に液体製剤を供給するように作動可能なバルブ構成とを有するポンプユニットから、エーロゾル発生ユニットの毛細管へある一定の流量で液体製剤を供給する段階と、液体製剤の少なくとも一部分をエーロゾル発生ユニットの毛細管内で気化させる段階と、各注射器サイクル毎に少なくとも一度第１の流量から第２の流量へ流量を増加させる段階とを含む。

更に別の実施形態によれば、詰まりのない毛細管を維持するためのシステムは、毛細通路を有するエーロゾル発生ユニットと、液体製剤と、液体製剤の少なくとも一部分がエーロゾル発生ユニットの毛細管内で気化するエーロゾル発生ユニットへある一定の流量で液体製剤を供給するポンプユニットと、詰まり防止のために流量の定期的増加をもたらすようにポンプユニットを作動するコントローラとを含む。

更に別の実施形態によれば、流体供給源から流体を分注する方法は、各々が吸引バルブ及び排出バルブを有する第１の注射器ポンプ及び第２の注射器ポンプを有するポンプユニットに流体を供給する段階と、吸引バルブを閉じて排出バルブを開くことによって第１の注射器ポンプから流体を排出する段階と、第２の注射器ポンプ内に流体を吸入するために、吸引バルブを開いて排出バルブを閉じることによって第２の注射器ポンプを吸引させる段階とを含む。

一実施形態によるエーロゾル発生システムの概略図である。 ポンプユニット及びバルブアセンブリの概略図である。 実施形態によるバルブアセンブリの概略図である。 実施形態によるバルブアセンブリの概略図である。 実施形態によるバルブアセンブリの概略図である。 流量を定期的に増加させる利益及び有効度を示す図表である。

エーロゾルは、広い範囲の用途で有用である。例えば、多くの場合、液体及び／又は固体の細かく分割した粒子のエーロゾルスプレー、例えば、患者の肺内に吸入される粉末、薬剤などを用いて呼吸器疾患を治療するか、又はその手段による医薬品を投薬することが望ましい。エーロゾルは、加熱された毛細管から排出された時に溶液（又は懸濁液）がエーロゾルの形態になるように、溶液（又は懸濁液の担体部分）が揮発するように毛細管を十分に加熱しながら液状の溶液又は懸濁液を毛細管に給送することにより、加熱した毛細管エーロゾル発生器から発生させることができる。エーロゾル発生システムは、液体材料又は製剤を吸い込んで、それを連続エーロゾル化を供給するためのエーロゾル発生器又は毛細通路サブアセンブリを通じて分注するのに使用することができる。

図１を参照すると、コントローラ２０、ポンプユニット３０、及びエーロゾル発生ユニット４０を含むエーロゾル発生システム又は薬剤送出システム１０が示されている。システム１０は、加熱された毛細管の形態をしたエーロゾル発生ユニット４０及び／又は毛細通路４２を含む。エーロゾル発生ユニット４０は、加熱された毛細管４２内に導入された液体材料又は液体製剤５０を少なくとも部分的に気化させるのに十分な温度まで毛細管４２を加熱する。揮発した材料は、毛細管の出口を通して毛細管の外に押し出され、すなわち、液体材料の供給源からの液体の圧力が液体を出口から放出させる。

図１に示すように、エーロゾル化システム又は薬剤送出システム１０は、ポンプユニット３０及びエーロゾル発生ユニット４０の液体製剤５０の流れを作動かつ制御するようになったコントローラ２０を含む。一実施形態によれば、コントローラ２０は、コンパクトで再構成可能な入力／出力（Ｉ／Ｏ）コントローラアセンブリを含むことができ、好ましくは、ユーザインタフェースを含む。
毛細通路を通してある一定の流体を分注する時に、エーロゾル化する意図の有無に関わらず、液体又は液体製剤の特性が原因で毛細通路内にコーティング、凝集、又は堆積物を形成することがあることは認めることができる。更に、毛細管又は毛細通路内でのそのような材料の蓄積はまた、毛細管又は毛細通路の詰まりをもたらす可能性がある。従って、システム内に潜在するあらゆる材料の清浄化又は洗浄を可能にするように、液体製剤の流れを定期的に調節又は変更するシステム及び方法を有することが望ましいであろう。液体製剤の流れの調節又は変更はまた、システムの安定した公称作動圧力の維持を可能にして一貫した品質の信頼性のあるエーロゾルを提供する。

一実施形態によれば、毛細管エーロゾル発生システムの改善された信頼性及び頑強度を有するエーロゾル化システム又は薬剤送出システム１０は、毛細管又は毛細通路４２内に潜在するあらゆる材料の清浄化又は洗浄を可能にするように短い持続時間にわたって水溶性又は液体製剤５０の流れを調節又は変更することによって得ることができる。図１に示すように、エーロゾル化システム又は薬剤送出システム１０では、毛細通路及び／又は毛細通路４２が加熱される。エーロゾルが発生する時に、システム１０は、エーロゾル発生ユニット４０の出口で縮小されたオリフィス又は先端付き毛細管を通る水溶性又は液体製剤５０の気化及び気体／液体製剤５０のポンピングのために、１１００から１２００ｐｓｉ程度の有意な背圧を発生させる可能性がある。水溶性又は液体製剤５０内の大きな粒子及び最適以下の気化も、システム内の圧力を３０００から３５００ｐｓｉまで徐々に増加させ、その時点で、材料（又は詰まらせる粒子）は、毛細通路から放出されるか又は毛細管又は毛細通路４２を不可逆的に詰まらせる。

実施形態によれば、薬剤送出システム内の液体製剤をエーロゾル発生ユニット４０に分注する方法は、液体製剤５０をポンプユニット３０に分注する段階と、液体製剤５０をポンプユニット３０からエーロゾル発生ユニット４０の毛細管４２まで第１の流量で供給する段階と、エーロゾル発生ユニット４０の毛細管４２内で液体製剤５０の少なくとも一部分を気化させる段階と、流量を第１の流量から第２の流量へ定期的に増加させる段階とを含む。流量の各々は、短い持続時間にわたって流量が増加した後に第１の流量に戻る。好ましい実施形態によれば、第２の流量は、好ましくは、第１の流量の少なくとも２倍である。システム１０内で流量を増加させることにより、システム１０がエーロゾル発生ユニット４０の毛細通路内で作動圧力の増加を受けることも認めることができる。

図１に示すようなシステム１０と共に使用する際に、詰まりのない毛細管を維持するような液体製剤５０を分注するシステム及び／又は方法の例は、所定のポンプサイクルでポンプユニット３０からのエーロゾル発生ユニット４０の流量を定期的に増加させることによって達成することができる。一実施形態によれば、詰まりのない毛細通路は、バルブアセンブリ又は構成６０からの流量（すなわち、第１の流量、例えば、毎秒２０マイクロリットル）を第２の流量へ増加させることにより、毛細管又は毛細通路内のあらゆる潜在的な材料を清浄化又は洗浄することによって達成することができる。一実施形態によれば、第２の流量は、第１の流量の少なくとも２倍（すなわち、毎秒約４０マイクロリットル）である。更に、増加した流量は、好ましくは、短い持続時間にわたるものである（すなわち、約５０秒のポンプサイクルにわたって２から４秒）。
好ましい実施形態では、毛細管又は毛細通路内の流量の定期的な増加は、毛細管内でのどのような圧力降下も伴わない。毛細管内での圧力降下が毛細管４２の詰まりをもたらす可能性があることは認めることができる。従って、流量の増加は、好ましくは、毛細管４２内の圧力の維持及び／又は毛細管４２内での圧力の増加と同時に起こる。

実施形態によれば、システム１０は、ポンプユニット３０がバルブ構成を通じて毛細通路４２に連続して液体製剤５０を送出する連続送出システムである。図２を参照すると、ポンプユニット３０は、液体材料又は液体製剤５０を連続分注するために、二重注射器ポンプ７０、７２と、二重注射器ポンプ７０、７２の同時作動を可能にする複数のバルブ６２、６４、６６、６８で構成されたバルブ構成とを含む。注射器ポンプ７０、７２はまた、好ましくは、複数のバルブ６２、６４、６６、６８を開閉するための信号を発生し、プログラマブル自動コントローラ２０と通信することになる。一実施形態によれば、ポンプユニット５０は、少なくとも１５ＭＰａ（１２００ｐｓｉ）、より好ましくは、２０ＭＰａから３０ＭＰａ（３０００ｐｓｉから４０００ｐｓｉ）の背圧をサポートする。

バルブ構成又はバルブアセンブリ６０は、液体製剤又は液体材料５０の供給源に接続することができる入口１１０と、入口１１０と流体連通している第１及び第２の流路１２１、１２３と、エーロゾル発生ユニット４０の入口と流体連通している出口１２４とを含む。図３に示すように、第１及び第２のバルブ６２、６４は、第１の流路１２１に沿って設けられ、第３及び第４のバルブ６６、６８は、第２の流路１２３に沿って設けられる。一実施形態によれば、バルブ６２、６４、６６、６８は、第１のバルブ（又は吸引バルブ）６２が開き、かつ第２のバルブ（又は排出バルブ）６４が閉じている時に第１の流路１２１が液体材料５０を第１の注射器ポンプ７０に供給するように、かつ一方で、第３のバルブ（又は吸引バルブ）６６が開き、かつ第４のバルブ（又は排出バルブ）６８が閉じている時に第２の流路１２３が液体製剤又は液体材料５０を第２の注射器ポンプ７２に供給するように配列される。第１の流路１２１はまた、第１のバルブ６２が閉じ、かつ第２のバルブが開いている時に、エーロゾル発生ユニット４０に液体製剤又は液体材料５０を供給する。更に、第２の流路１２３は、第３のバルブ６６が閉じ、かつ第４のバルブが開いている時に、エーロゾル発生ユニット４０に液体製剤又は液体材料５０を供給する。
より詳細には、ここで図３〜５を参照すると、第１及び第２の注射器ポンプ７０及び７２は、それらのそれぞれの送出行程中にエーロゾル発生ユニット４０の毛細管４２と交互に連通し、かつそれぞれの各吸入（吸引）行程中に流体（製剤）供給源と交互に連通し、そのような全てのアクションが、バルブ６２、６４、６６、６８と協働して実行される。

特に、図３を参照すると、第１の注射器ポンプ７０の排出中に、その排出は、第１の注射器ポンプ７０から流路「Ｘ₁」に沿って毛細管４２に向けられる。流路Ｘ₁は、バルブ６２の閉鎖とバルブ６４の開放とによって確立される。同時に、第２の注射器ポンプ７２は、図３で「Ｘ₂」と示した経路に沿って供給源からチャンネル１４４及び入口１１０を通して流体を吸引するようにその吸引行程を実行する。この流路Ｘ₂を確立するために、バルブ６６が開かれてバルブ６８が閉じられる。

図４を参照すると、システムは、第１の注射器ポンプ７０の排出行程の終わりに近づき、ハンドシェークパラメータに従って、システムは、同時に、短い期間にわたって注射器ポンプ７２の新しい排出行程の同時開始を実行する。このモードでは、第１の注射器ポンプ７０の排出は、バルブ６２の閉鎖及びバルブ６４の開放によって確立された第１の流路「Ｙ₁」に沿って毛細管４２に向けられる。同様に、第２の注射器ポンプ７２の排出は、バルブ６６の閉鎖及びバルブ６８の開放を通じて第１の流路「Ｙ₂」に沿って毛細管４２に向けられる。

図５を参照すると、第１の注射器ポンプ７０は、バルブ６２の開放及びバルブ６４の閉鎖によって確立された経路「Ｚ₁」に沿って流体供給源５０から製剤が吸入されるその吸引行程を実行する。同時に、第２の注射器ポンプ７２は、バルブ６６の閉鎖及びバルブ６８の開放により、「Ｚ₂」への経路に沿って製剤を毛細管４２まで供給するためにその排出行程の実行を続ける。
第２の注射器ポンプ７２がその排出行程を完了する時に、第１の注射器ポンプ７０は、その吸引行程を完了し、ハンドシェークパラメータに従ってその排出行程を開始することになることは理解されるものとする。その時点で、システムを通る流れは、第１の注射器ポンプ７０が排出行程を始めており、かつ第２の注射器ポンプ７２がちょうどその排出行程を完了していること以外、図４に示すものと類似することになる。

例えば、一実施形態によれば、ポンプユニット３０は、毛細管又は毛細通路４２に送出するためにバルブアセンブリ６０に毎秒約２０マイクロリットル（μｌ／ｓ）で液体製剤５０を分注する。バルブアセンブリ６０は、１対の注射器７０、７２を含み、一方の注射器７０が５０秒間分注し、その後、それが補充され、他の注射器が、５０秒間分注する。従って、５０秒毎の注射器７０、７２の自然な定期的ハンドシェークは、液体製剤５０の流量を短い持続時間にわたって２０μｌ／ｓから４０μｌ／ｓまで増加させる都合のよい機会として利用することができる。

別の実施形態によれば、第１の注射器７０がまだ分注している間に第２の注射器７２から分注することにより、流量の増加を達成することができる。特に、２秒から４秒の間で流量の重複又は増加を起こすことができる。流量の増加又は倍増に加えて、システム１０はまた、好ましくは、注射器がエーロゾル発生ユニット４０に液体製剤５０の分注を始める前に、注射器内の流体又は液体製剤５０を作動圧力に近い値まで加圧する。

代替的な実施形態では、単一の注射器ポンプユニット３０を使用することができ、流量は、送出サイクルの一部として増加する。単一注射器ポンプシステムにより、システム１０は、所定の充填サイクルを有し、それに基づく流量の短いバースト又は定期的増加は、作動圧力を増加させ、毛細管又は毛細通路４２内に累積する場合があるあらゆる材料を放出する。
流れの定期的増加のタイミングは、液体材料又は液体製剤５０の特性又は濃度、流量、及びエーロゾル化パラメータの関数とすることができることを認めることができる。例えば、より高い濃度を有する液体材料又は液体製剤５０（医薬品又は他の材料の）は、好ましくは、より低い濃度を有する液体製剤５０よりも頻繁な流量の増加（すなわち、洗浄）を必要とすることになる。

別の実施形態によれば、第１の流量の第２の流量への修正又は変更は、複数の短いバーストで行うことができ、複数の短いバーストの各々は、１０秒又はそれよりも短い時間に１回バーストする頻度で１秒よりも短い時間にわたって起こる。更に、流量を増加させることにより、システムにおいて１０から２０パーセントの作動圧力の増加が達成され、毛細管４２内であらゆる有意な量の大きな蓄積が回避されることを認めることができる。

エーロゾル化システムにおける流量の定期的な増加の利益及び効果の例は、図６に示されている。第１のプロット８０は、流量に何も変化がない場合の典型的な毛細管圧力挙動を示している。製剤粒子サイズ、最適以下エーロゾル化のようなあらゆる数の不具合モードにより、毛細管４２内の圧力は、数秒の期間にわたって増加することが分る。一実施形態によれば、毛細管４２内の障害物は、毛細管から取り除かれるか、そうでなければ非可逆的な詰まりをもたらす。第２のプロット８２は、流量が５０秒毎に倍増された時の挙動を示している。２から４秒間での流量の倍増は、液体製剤の作動圧力の１０から２０パーセントの増加をもたらし、これは、毛細管内のあらゆる有意な量の大きな蓄積を回避することによって毛細管を詰まりのない状態に維持する。流量を定期的に増加させることは、詰まりのない毛細管の維持を容易にするだけでなく、安定した公称作動圧力を提供し、一貫性のある品質のエーロゾルを生成する。
様々な実施形態を説明したが、当業者には明らかなように変形及び修正の手段に頼ることができることは理解されるものとする。そのような変形及び修正は、本明細書に添付の特許請求の視野及び範囲内と考えるものとする。

１０ エーロゾル発生システム又は薬剤送出システム
２０ コントローラ
３０ ポンプユニット
４０ エーロゾル発生ユニット

Claims (15)

1. 詰まりのない毛細管システムを維持するように液体又はエーロゾルを分注する方法であって、
   ポンプユニットからエーロゾル発生ユニットの毛細管へある一定の流量で液体製剤を供給する段階と、
   前記流量を第１の流量から第２の流量へ定期的に増加させる段階と、
   より高い濃度を有する液体製剤に対して流量増加の頻度を増加する段階とを含むことを特徴とする方法。
2. 前記エーロゾル発生ユニットの前記毛細管内で前記液体製剤の少なくとも一部分を気化させる段階を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記第２の流量は、前記第１の流量の少なくとも２倍であることを特徴とする請求項１または請求項２のいずれかに記載の方法。
4. 前記ポンプユニットは、別の注射器ポンプによって前記エーロゾル発生器ユニットに液体製剤を送出する間に１つの注射器ポンプの入口内に液体製剤を供給するように作動可能なバルブ構成を含み、
   前記流量を前記第１の流量から前記第２の流量に増加させる段階は、各注射器サイクル毎に少なくとも一度実施される、
   ことを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか１つの請求項に記載の方法。
5. 流体供給源から流体を分注する方法であって、
   各ポンプが吸引バルブ及び排出バルブを有する第１の注射器ポンプ及び第２の注射器ポンプを有するポンプユニットに流体を供給する段階と、
   前記吸引バルブを閉じて前記排出バルブを開くことにより、前記第１の注射器ポンプから前記流体を排出する段階と、
   前記第２の注射器ポンプ内に前記流体を吸入するために、前記吸引バルブを開いて前記排出バルブを閉じることにより、該第２の注射器ポンプを吸入させる段階と、
   を含むことを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 前記第２の注射器ポンプを吸入させる段階は、前記第１の注射器ポンプが該第１の注射器ポンプから前記流体を排出する段階を完了する前に完了することを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記吸引バルブを閉じて前記排出バルブを開くことにより、前記第２の注射器ポンプから前記流体を排出する段階と、
   前記第１の注射器ポンプ内に前記流体を吸入するために、前記吸引バルブを開いて前記排出バルブを閉じることにより、該第１の注射器ポンプを吸入させる段階と、
   を更に含むことを特徴とする請求項５または請求項６のいずれかに記載の方法。
8. 前記第１の注射器ポンプを吸入させる段階は、前記第２の注射器ポンプが該第２の注射器ポンプから前記流体を排出する段階を完了する前に完了することを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記第１及び第２の注射器ポンプを同時に定期的に排出させる段階を更に含むことを特徴とする請求項５ないし請求項８のいずれか１つの請求項に記載の方法。
10. 前記システムは、作動圧力を有し、
    前記第１の流量を前記第２の流量へ定期的に増加させる段階は、前記システム内の前記作動圧力を増加させる、
    ことを特徴とする請求項１ないし請求項９のいずれか１つの請求項に記載の方法。
11. １０秒又はそれよりも短い時間毎に１回のバーストの頻度で１秒よりも短い時間にわたって前記第１の流量を前記第２の流量へ増加させる段階を更に含むことを特徴とする請求項１ないし請求項１０のいずれか１つの請求項に記載の方法。
12. 詰まりのない毛細管を維持するためのシステムであって、
    毛細通路を有するエーロゾル発生ユニットと、
    液体製剤と、
    前記液体製剤の少なくとも一部分が前記エーロゾル発生ユニットの前記毛細管内で気化する該エーロゾル発生ユニットに、ある一定の流量で該液体製剤を供給するポンプユニットと、
    詰まり防止のために前記流量の定期的増加をもたらすように前記ポンプユニットを作動し、より高い濃度を有する液体製剤に対して流量増加の頻度を増加するコントローラと、
    を含むことを特徴とするシステム。
13. 流量の前記定期的増加は、該流量の第１の流量から第２の流量への定期的増加を更に含み、
    前記第２の流量は、前記第１の流量の少なくとも２倍である、
    ことを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
14. 前記ポンプユニットは、１対の注射器ポンプを有し、
    前記ポンプユニットは、注射器ポンプの入口内に前記液体製剤を、他方の注射器ポンプによって該液体製剤を前記エーロゾル発生器ユニットに送出する間に供給するように作動可能なバルブ構成を含み、
    前記流量の第１の流量から第２の流量への増加は、各注射器サイクル毎に少なくとも一度実施される、
    ことを特徴とする請求項１２または請求項１３のいずれかに記載のシステム。
15. １０秒又はそれよりも短い時間毎に１回のバーストの頻度での１秒よりも短い時間にわたる第１の流量の第２の流量への増加を更に含むことを特徴とする請求項１２ないし請求項１４のいずれか１つの請求項に記載のシステム。

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