JP5209966B2

JP5209966B2 - 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法

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Inventors: 洋祐植木
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Description

本発明は、崩壊剤と水溶性塩類、具体的には、崩壊剤と２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性無機塩類の両者を配合することにより医薬品の崩壊性を改善し、崩壊時間の速い医薬組成物を製造する方法に関するものである。とりわけ、本発明は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと水溶性塩類を配合することにより医薬品の崩壊性を改善する方法に関するものである。また、本発明は、崩壊剤と２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性無機塩類を予め混合したプレミックス組成物に関する。

医薬組成物が薬理効果を発揮するためには、当該医薬組成物に含まれる薬効成分が体内に吸収されることが必要である。通常、経口投与した医薬組成物は、（１）医薬組成物の崩壊、（２）薬効成分の溶解、（３）消化管からの薬効成分の吸収、という３段階を経て、体内に吸収される。したがって、薬理効果の発現には医薬組成物が崩壊することが必要である。例えば、錠剤のような医薬組成物が、経口投与後消化管内で速やかに崩壊しない場合、薬効成分の溶解速度及び吸収速度が低下するため、以下のような問題が発生する。すなわち、第１の問題点は、服用後の速やかな薬理効果発現が期待できない点であり、この問題はオピオイド系薬物に代表される鎮痛剤やナテグリニド等に代表される速効型血糖値降下剤のように、速やかな薬理効果発現が要求される薬剤で特に重要である。第２の問題点は、薬物の生物学的利用率の低下に起因する、薬理効果の低下及び薬理効果の不確実性（薬理効果のバラツキの増加）である。この問題は、薬物を高含量で含有する製剤、難溶解性薬物を含有する製剤、或いは難吸収性薬物を含有する製剤等において重要である。

医薬組成物の崩壊性を改善する一般的な手段として、医薬組成物中に崩壊剤を添加する方法が挙げられる。しかしながら、医薬組成物の速やかな崩壊性を達成するには、崩壊剤を大量に添加しなければならないケースが多く、そのような場合、（１）製剤の大型化に伴う服薬コンプライアンスの低下、（２）製剤の大型化に伴う生産性の低下、（３）製剤原材料コストの増加、という問題が発生する。一般に、製剤中の薬物含量増加は製剤の大型化及び崩壊時間の延長を伴うため、これらの問題は薬物を高含量で含有する製剤で特に顕著となる。また、崩壊剤と共に配合することにより、化学的安定性が低下する薬物或いは製剤からの薬物の溶出性が低下する薬物の場合においても、製剤中に配合可能な崩壊剤の種類が限定されるため、これらの問題が顕在化する。薬物と崩壊剤の相互作用としては、例えば、クロスポビドン中に含まれる過酸化物による薬物の酸化分解、クロスカルメロースナトリウムのようなポリアニオン系崩壊剤と塩基性薬物の酸性塩に代表されるカチオン類の静電的相互作用等が挙げられる。更に、２種類以上の薬物を含有する製剤の場合は薬物と製剤の相互作用により、使用できる崩壊剤が制限されるケースが多いだけでなく、製剤中の薬物量も１種類のみの薬物を含む製剤に比べ多くなるため、上記の課題を解決するのは、さらに困難となる場合が多い。

この問題を解決する手段の１つとして、崩壊能が高い新規崩壊剤の開発が挙げられるが、医薬品或いは食品に応用するためには膨大な安全性データの取得が必須となるため、時間面及びコスト面での障壁が非常に高い。それに対し、現在汎用されている崩壊剤と併用することにより、崩壊性を向上させることができる添加剤を見出すことができれば、時間面及びコスト面での障害を伴うことなく崩壊性改善を達成できるため産業上有用である。特に薬物と崩壊剤の相互作用により使用できる崩壊剤に制限がある場合でも、医薬品の品質を損なうことなく崩壊性の改善を達成できるため、産業上の利用価値は極めて高い。

無機塩類による製剤の崩壊性改善に関する先行技術としては、以下のようなものが挙げられる。例えば、特表２００２−５０５２６９号公報においては水不溶性無機賦形剤と崩壊剤を含有する急速崩壊錠剤を、特開平１０−１１４６５５号公報においては中性或いは塩基性の水不溶性のケイ酸塩類、水不溶性のリン酸塩類、水不溶性の金属酸化物と崩壊剤を含有する固形製剤を、特開平１０−３１６５７６号公報においては塩化ナトリウム単独によるキトサン含有錠剤の崩壊性改善を、開示している。また、特表２００２−５０９８７２号公報においてはクエン酸及びアルカリ土類金属炭酸塩を含有する発泡剤を開示しており、消化液中で炭酸ガスを発生させることにより崩壊性を改善した錠剤に関するものである。さらに、特表２００４−５１７８５９号公報においては重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等の揮発性賦形剤を含有させ、加熱真空乾燥により揮発性の塩を昇華させることにより多孔性錠剤とすることによる崩壊性改善錠剤を開示している。またさらに、スイス特許公報ＣＨ６５６５３５においては塩化ナトリウム又は塩化カリウムを医薬組成物中に添加することによる圧縮成型物の崩壊性を改善する方法を開示し、国際公開公報ＷＯ９８／２９１３７号公報においては塩化ナトリウムのような溶解熱が吸熱性を示す物質により、難溶性薬物の固体分散体を含有する組成物の崩壊性を改善した組成物を開示している。しかしながら、これらの先行文献においては、崩壊剤と塩化ナトリウムのような水溶性無機塩類との併用による崩壊性改善については開示されていない。
〔特許文献１〕特表２００２−５０５２６９号
〔特許文献２〕特開平１０−１１４６５５号
〔特許文献３〕特開平１０−３１６５７６号
〔特許文献４〕特表２００２−５０９８７２号
〔特許文献５〕特表２００４−５１７８５９号
〔特許文献６〕スイス特許公報第６５６５３５号
〔特許文献７〕国際公開公報ＷＯ９８／２９１３７号

以上のように、崩壊剤の増量による製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことなく、薬効を速やかに発現する医薬組成物及びその製造方法が切望されている。特に、投与後速やかな薬効発現が不可欠な鎮痛剤或いは速効型血糖値降下剤等を含有する製剤、薬効成分を高含量で含有する製剤、又は２種類以上の薬効成分を含有する製剤等において非常に切望されている。

したがって、本発明の目的は、崩壊剤の添加による製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことがなく、崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことがない、崩壊性を改善することが可能なプレミックス崩壊剤組成物を提供することである。

以上のような状況に鑑み、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、水溶性塩類、とりわけ、塩化ナトリウム、塩化カリウムに代表される医薬品添加剤として汎用されている水溶性無機塩類を、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに代表される崩壊剤と併用することにより、製剤の崩壊性が顕著に改善されることを見出した。更に、種々の水溶性塩類と種々の崩壊剤の組み合わせにおいても、製剤の崩壊性改善効果を見出し、本発明を完成するに至った。本発明に係る製造方法によれば、薬効成分と崩壊剤の相互作用等の理由により使用可能な崩壊剤が制限されている場合においても、製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことなく、崩壊性の優れた医薬組成物を製造することが可能である。

本発明の第一の態様では、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を配合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を提供する。崩壊剤と水溶性塩類を配合することにより、それぞれを単独で配合する場合に比べて、より速い崩壊時間を有する医薬組成物の崩壊を達成することを可能とするものである。

また、本発明は、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を配合することによる、医薬組成物の崩壊時間を改善する方法を提供する。

さらに、本発明の第二の態様では、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物を提供する。

本発明によれば、製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことなく、医薬組成物の崩壊性を改善し崩壊時間の速い医薬組成物を製造することが可能である。さらに、本発明では、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物を用いれば、処方中に本組成物を配合するだけで簡便に崩壊性の改善された組成物を製造することが可能である。

以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。

本発明の一の態様では、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を配合することによる、崩壊時間の速い医薬組成物の製造方法を提供する。以下では、まず、本発明に係る製造方法に用いる各成分について説明する。

（水溶性塩類）
本発明に係る水溶性塩類とは、２．５％濃度の水溶液ｐＨと精製水に対する溶解度の両者により規定される塩類である。本発明に係る水溶性塩類を２．５％濃度で水に懸濁或いは溶解させた水溶液ｐＨは、通常３〜９であり、好ましくは４〜８．５であり、より好ましくは４．５〜８であり、さらに好ましくは、緩衝能を実質的に有しない強酸と強塩基の中性塩（正塩）（ｐＨ５〜８）である。また、本発明に係る水溶性塩類の精製水１００ｇに対する溶解度は、通常０．１〜３００ｇ／精製水１００ｇ、好ましくは０．５〜２００ｇ／精製水１００ｇ、より好ましくは１〜１００ｇ／精製水１００ｇ、さらに好ましくは２〜５０ｇ／精製水１００ｇである塩類を意味する。また、水溶性塩類における塩類とは、「有機酸或いは無機酸」と「有機塩基或いは無機塩基」が完全或いは部分的に中和することにより生成する塩を指すものである。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウムのような中和されていない塩基（金属酸化物、金属水酸化物）は本発明の塩類には含まれないが、部分的に中和された塩であるリン酸二水素ナトリウムのような酸性塩、完全に中和された塩である塩化ナトリウムのような正塩は本発明に用いる水溶性塩類に含まれる。

本発明に係る水溶性塩類としては、水溶性無機塩類と水溶性有機塩類が挙げられる。なお、本発明における水溶性無機塩類とは、水溶性無機酸と水溶性無機塩基からなる塩を指す。一方、水溶性有機塩類とはそれ以外の塩類、すなわち、水溶性有機酸又は水溶性有機塩基の少なくとも何れかを含む塩類等を指すものである。

本発明に用いる水溶性無機塩類としては、特に限定されないが、例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、塩化アルミニウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム等が挙げられる。一方、本発明に用いる水溶性有機塩類としては、特に限定されないが、例えば、酢酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、酢酸カルシウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、フマル酸一ナトリウム等の有機塩類、グリシン、アミノエタンスルホン酸、アラニン、塩酸リジン、塩酸アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸類等が挙げられる。

本発明に係る水溶性塩類としては、水溶性無機塩類と水溶性有機塩類が挙げられるが、好ましくは水溶性無機塩類であり、より好ましくは塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウムであり、さらに好ましくは塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウムであり、特に好ましくは塩化ナトリウムである。

また、本発明に係る水溶性塩類の医薬組成物中の配合量は、医薬組成物中、通常０．０５〜４０重量％であり、好ましくは０．１〜２０重量％であり、より好ましくは０．２〜１０重量％であり、さらに好ましくは０．５〜５重量％である。なお、本発明に係る水溶性塩類は医薬組成物中に少なくとも１種類配合されていればよく、２種類以上の水溶性塩類を配合してもよい。

（崩壊剤）
本発明に係る崩壊剤は、水系溶媒中で膨潤又は水路を形成する等の性質により、医薬組成物の崩壊を促進するものであれば特に限定されないが、コーンスターチのように膨潤能が比較的弱いものは本発明には含まれない。本発明に係る崩壊剤の具体例としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。中でも、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ましく、より好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムであり、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。

また、本発明に係る医薬組成物中の崩壊剤の配合量は特に制限されないが、医薬組成物中、通常０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜３０重量％、より好ましくは１〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１５重量％である。なお、本発明に係る崩壊剤は医薬組成物中に少なくとも１種類配合されていればよく、２種類以上の崩壊剤を配合してもよい。

さらに、本発明に係る医薬組成物中の崩壊剤と水溶性塩類の組み合わせは、特に限定されないが、好ましくは、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩化ナトリウム」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩化カリウム」、又は、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと炭酸水素ナトリウム」であり、より好ましい組み合わせは、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩化ナトリウム」である。

またさらに、本発明に係る医薬組成物中における、崩壊剤に対する水溶性塩類の配合量は特に限定されないが、崩壊剤１重量部に対し、通常０．０１〜１０重量部、好ましくは０．０２〜３重量部、より好ましくは０．０５〜２重量部、さらに好ましくは０．１０〜１重量部、最も好ましくは０．１５〜０．５重量部である。

（薬効成分）
本発明に用いる薬効成分は、生体内で吸収されることにより治療効果を発揮するものであれば特に限定されないが、製剤中で薬効成分が電気的に中性又は正に荷電している場合が好ましい。より好ましくは、酸性薬効成分のフリー体或いは塩基性薬効成分の酸性塩であり、さらに好ましくは塩基性薬効成分の酸性塩である。塩基性薬効成分の酸性塩の種類については、薬効成分と薬理的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、通常、ハロゲン化水素酸塩（例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、カンファースルホン酸塩等）、酸性アミノ酸塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられるが、好ましくは薬効成分の塩酸塩又はトシル酸塩であり、より好ましくは塩基性薬効成分のトシル酸塩である。なお、製剤中に別々に配合した塩基性薬効成分のフリー体と酸（有機酸或いは無機酸）が中和反応を起こして製剤中で塩基性薬効成分が酸性塩として存在している場合も、本発明に用いる塩基性薬効成分の酸性塩に含まれるものとする。

本発明に用いる薬効成分の具体例としては、例えば、塩酸ドネペジル、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミン酒石酸塩、塩酸メマンチン、タクリンのような抗痴呆薬、ナテグリニド、メトホルミン、α−グリコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース）、スルホニルウレア類（例：グリベンクラミド、グリメピリド）、インシュリン抵抗性改善薬（例：ピオグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：国際公開公報ＷＯ０３／１０４２２９に記載された方法で製造された３−ブタ−２−イニル−５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オントシル酸塩）等の糖尿病治療薬、国際公開公報ＷＯ０２／０８８１２１に記載の方法により製造されたＮ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミントシル酸塩等の抗不安薬、アスコルビン酸等のビタミン類が挙げられる。中でも、塩基性薬効成分である抗痴呆薬、糖尿病治療薬の塩酸塩又はトシル酸塩が好ましく、より好ましくは、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、グリベンクラミド、３−ブタ−２−イニル−５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オントシル酸塩、Ｎ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミントシル酸塩である。

また、本発明に係る医薬組成物中の薬理効果を有する薬効成分の配合量は特に制限されないが、医薬組成物全体を１００重量％とした場合の薬理効果を有する薬効成分の配合量は、通常１０〜９９重量％、好ましくは２０〜９７重量％、より好ましくは３０〜９５重量％、さらに好ましくは４０〜９５重量％である。また、本発明に係る医薬組成物は、医薬組成物からの速やかな放出を意図する薬理効果を有する薬効成分を少なくとも１種類含有していれば特に制限を受けない。

（医薬組成物）
本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１種類の崩壊剤と２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を添加することにより、崩壊性が改善され、崩壊時間が速い医薬組成物であれば特に限定されない。本発明にて用いる用語「崩壊時間の速い」とは、医薬組成物中に崩壊剤或いは水溶性塩類を単独で含有する場合に比べて、崩壊時間が短縮していることを意味する。すなわち、崩壊時間の短縮の程度が、通常１０％以上、好ましくは１５％以上、より好ましくは２０％以上、さらに好ましくは２５％以上崩壊時間が短縮していることを意味する。

また、本発明に係る医薬組成物の剤形は、特に限定されないが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口投与に適した剤形であり、より好ましくは錠剤である。さらに、本発明に係る医薬組成物は、医薬組成物からの速やかな放出を意図する薬効成分を少なくとも１種類含有していれば特に制限を受けない。したがって、薬理効果を有する薬効成分を１種類のみ含有し、かつ、その薬理効果を有する薬効成分が放出制御皮膜或いは放出制御マトリックス等により徐放化されている医薬組成物については本発明には含まれない。

本発明に係る医薬組成物中における、薬効成分、崩壊剤、２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性塩類の分布状態については、これらの成分が医薬組成物中に含まれていれば特に限定されないが、好ましくは、薬効成分、崩壊剤、２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性塩類のそれぞれが医薬組成物中に均質に分布している状態である。

本発明に係る医薬組成物は、さらに薬理学的に許容される種々の担体、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等や、また必要に応じて、防腐剤、着色剤、甘味剤、可塑剤、フィルムコーティング剤などの添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン、α化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。糖類としては、特に限定されないが、例えば、単糖類として、グルコース、フルクトース等を、二糖類としては、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース等を挙げることができる。糖アルコールとしては、特に限定されないが、例えば、マンニトール、エリスリトール、イノシトール、ソルビトール等を挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば、水不溶性レーキ色素、天然色素（例、βーカロチン、クロロフィル、ベンガラ）、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄などが挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。可塑剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。フィルムコーティングについては水溶性フィルムコーティングに限定されるものではなく、必要に応じ、胃溶性コーティング或いは腸溶性コーティング等を施して、コーティング皮膜溶解後の速やかに薬効成分放出を意図した医薬組成物としても構わない。或いは、フィルムコーティングを施さなくても構わない。

（本発明に用いる水溶性塩類及び崩壊剤を配合することを含む、本発明に係る製造方法）
次に、本発明に係る製造方法について説明する。本発明に係る医薬組成物の製造方法は、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を配合する工程を含む。本発明に係る医薬組成物中への２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性塩類又は崩壊剤の配合は、通常の医薬組成物の製造の何れかの工程あるいは複数の工程で実施することができ、また、水溶性塩類と崩壊剤を同一工程で配合することも、それぞれを別の工程で配合することもできる。

本発明に用いる製造方法は特に限定されるものではないが、例えば、薬効成分、賦形剤等を含む粒子を、造粒機を用いて、湿式又は乾式にて造粒し、薬効成分を含む顆粒を得る。このようにして得られた顆粒を、例えば、通常の打錠機を用いて錠剤を製造することができる。なお、湿式造粒を行なった場合、得られた造粒顆粒を乾燥し、必要に応じて整粒してもよい。本発明に係る製造方法では、例えば、水溶性塩類を造粒工程以前に添加、或いは造粒工程以降に添加、又は両工程で添加し、錠剤等の医薬組成物を製造しても構わない。崩壊剤の添加方法についても水溶性塩類と同様に添加することができる。また、水溶性塩類は粉末として添加しても、溶液或いは懸濁液として添加しても構わないが、粉末として添加する場合は微粉化した後添加するのが好ましい。

また、本発明に係る医薬組成物の崩壊性の改善方法は、前述の本発明に係る製造方法において説明したように、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を配合することにより、医薬組成物中に崩壊剤或いは水溶性塩類を単独で含有する場合に比して、医薬組成物としの崩壊性が改善される。

また、本発明の別の態様では、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物を提供する。本発明に係るプレミックス組成物を、薬効成分を含有する組成物中に添加することにより、簡便に医薬組成物の崩壊性を改善することが可能である。すなわち、本発明に係るプレミックス組成物は、予め水溶性塩類と崩壊剤が均質に混合されているため、それぞれを別々に配合する場合に比べて、より簡便に崩壊性の改善された医薬組成物が得られ、非常に有用である。さらに、２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性塩類と崩壊剤が均質に分布しているため、製剤添加剤として粉末添加する場合でも微粉化する必要が無いという特徴を有する。なお、ここでいう均質さは分子レベルでの均質さを指すものではなく、例えば、微粉化された水溶性塩類と崩壊剤の物理混合物（乾式混合物）、崩壊剤の表面に水溶性塩類を積層したもの、崩壊剤と水溶性塩類の懸濁液或は溶液を噴霧乾燥したもの等でも構わない。

また、本発明に係る崩壊剤と２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性塩類の組み合わせについては特に制限されないが、崩壊剤としてはクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ましく、より好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムであり、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。好ましい水溶性塩類は水溶性無機塩類であり、より好ましくは塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウムであり、さらに好ましくは塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウムであり、特に好ましくは塩化ナトリウムである。なお、特に好ましい崩壊剤と２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性塩類の組み合わせは、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩化ナトリウム」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩化カリウム」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと炭酸水素ナトリウム」であり、最も好ましい組み合わせは、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩化ナトリウム」である。

本発明において、２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類及び少なくとも１種類の崩壊剤を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物の平均粒子径についても特に制限されないが、通常１〜１０００μｍ、好ましくは５〜５００μｍ、より好ましくは１０〜２５０μｍである。また、本発明において、２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類及び少なくとも１種類の崩壊剤を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物中における、崩壊剤に対する水溶性塩類の配合比は、崩壊剤１重量部に対し、通常０．０１〜１０重量部、好ましくは０．０２〜３重量部、より好ましくは０．０５〜２重量部、さらに好ましくは０．１０〜１重量部、最も好ましくは０．１５〜０．５重量部である。なお、本発明において、２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類及び少なくとも１種類の崩壊剤を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物は、単独で医薬組成物中に配合して使用してもよいが、必要に応じ、更に、崩壊剤、水溶性塩類、賦形剤等を添加して使用してもよい。

本発明に係る医薬組成物は、例えば、以下の方法により、製造することができる。
国際公開公報ＷＯ０３／１０４２２９号に記載された方法で製造されたジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤である３−ブタ−２−イニル−５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オントシル酸塩７７．８ｇ、マンニトール８．９２ｇ、コーンスターチ１４．１０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業）２１．１５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）３．５３ｇに適量の精製水を加えて攪拌造粒機中で造粒する。上記造粒顆粒を、恒温槽を用いて加熱乾燥後、整粒する。整粒後顆粒８９ｇ当り、結晶セルロース１０ｇ、塩化ナトリウム２ｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｇを加え混合後、単発打錠機を用いて製錠することにより、錠剤重量２３９．７ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得ることが可能である。更に、コーティング装置を用いて、当該錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース等を主成分とする水溶性フィルムを被覆してもよい。

また、本発明に係る医薬組成物は、例えば、以下の方法により、製造することもできる。
３−ブタ−２−イニル−５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オントシル酸塩７７．８ｇ、マンニトール８．９２ｇ、コーンスターチ１４．１０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業）２１．１５ｇに対し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）３．５３ｇ及び塩化ナトリウム２ｇを適量の精製水に溶解させた溶液を加えて、攪拌造粒機中で造粒する。上記造粒顆粒を、恒温槽を用いて加熱乾燥後、整粒する。整粒後顆粒９１ｇ当り、結晶セルロース１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｇを加え混合後、単発打錠機を用いて製錠することにより、錠剤重量２３９．７ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得ることが可能である。更に、コーティング装置を用いて、当該錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース等を主成分とする水溶性フィルムを被覆してもよい。

実施例
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるわけではない。

１．低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「Ｌ−ＨＰＣ」と表記する場合もある。）と塩化ナトリウム（以下、「ＮａＣｌ」と表記する場合もある。）の相乗効果
（試験例１）
実施例１−２及び比較例１−６に示すジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を含有する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法（試験液：水、補助盤：不使用）に従い、崩壊時間を測定した。結果を表１及び表２に示した。
塩化ナトリウムもＬ−ＨＰＣも含有しない比較例１、塩化ナトリウムを５％、１０％、２０％添加した比較例２−４、比較例１にＬ−ＨＰＣを１０％、２０％添加した比較例５−６の崩壊時間は、それぞれ、２３．９分、２０．６−２１．７分、１７．８−１８．３分であり、塩化ナトリウム或いはＬ−ＨＰＣを２０％という高濃度で添加しても十分な崩壊性改善効果は得られなかった。それに対し、塩化ナトリウムとＬ−ＨＰＣを１：３又は２：２の比率で両成分を合わせて１０％配合した実施例１及び実施例２の崩壊時間は、それぞれ、８．２分及び１１．６分であり、比較例１−６に比べて顕著な崩壊時間の改善が認められ、この改善効果はそれぞれの成分を２０％配合した場合よりも顕著であった。Ｌ−ＨＰＣと塩化ナトリウムを配合することによる相乗的な崩壊性の改善効果が明らかとなった。なお、表中における「Ｓｔ−Ｍｇ」とは、ステアリン酸マグネシウムを指す。

（試験例２）
塩化ナトリウムの配合量の崩壊時間に及ぼす効果について、試験を行った。
実施例３−６及び比較例７−８に示すジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を含有する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法（試験液：水、補助盤：不使用）に従い、崩壊時間を測定した（表２参照）。その結果、Ｌ−ＨＰＣのみを含有する比較例７では崩壊時間が１５．５分であったのに対し、さらに、塩化ナトリウム０．５％、１％、２％、５％配合した実施例３−６の崩壊時間は、１３．２分、８．５分、６．２分、６．７分であり、塩化ナトリウムの添加量が上昇するに従い、崩壊時間が改善された。なお、比較例７に、さらにＬ−ＨＰＣを５％配合した比較例８では崩壊時間は１４．５分であり、崩壊時間の改善効果は認められなかった。少量の塩化ナトリウムを配合することにより、塩化ナトリウムとＬ−ＨＰＣの相乗的な崩壊性の改善効果が得られることが明らかとなった。

（試験例３）
塩化ナトリウムの配合態様の崩壊時間に及ぼす効果について、試験を行った。
実施例７及び比較例９に示すジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を含有する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法（試験液：水、補助盤：不使用）に従い、崩壊時間を測定した（表３参照）。その結果、造粒顆粒中に、塩化ナトリウムを含まない比較例９（薬効成分含有顆粒３を使用）及び造粒顆粒中に塩化ナトリウムを２％含有する実施例７（薬効成分含有顆粒４を使用）の崩壊時間は、それぞれ、２１．２分と９．２分であり、塩化ナトリウムの配合による崩壊性の改善効果が観察された。塩化ナトリウムの配合方法にかかわらず、すなわち、塩化ナトリウムを造粒顆粒の内部に配合しても、造粒顆粒の外に外添部として配合（試験例１及び２）しても、塩化ナトリウムとＬ−ＨＰＣの相乗的な崩壊性の改善効果が得られることが明らかとなった。

２．各種崩壊剤と塩化ナトリウムの相乗効果
（試験例４）
実施例８−１５、比較例３及び１０−１５に示すジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を含有する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法（試験液：水、補助盤：不使用）に従い、崩壊時間を測定した。結果を表４及び表５と図１に示した。その結果、クロスカルメロースナトリウム（以下、「Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ」と表記する場合がある。）、クロスポビドン（以下、「ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ」と表記する場合がある。）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（以下、「ＥＣＧ−５０５」と表記する場合がある。）、カルボキシメチルスターチナトリウム（以下、「ＥＸＰＬＯＴＡＢ」と表記する場合がある。）を含有する医薬組成物では、塩化ナトリウムを配合した医薬組成物である実施例８−１５の何れにおいても、塩化ナトリウム又はそれぞれの崩壊剤を単独で添加した場合に比べ、崩壊時間が顕著に改善することが確認された。しかしながら、膨潤能が弱いコーンスターチを崩壊剤として用いた比較例１４及び比較例１５では崩壊時間は同程度であり、併用による効果は確認されなかった。崩壊時間に及ぼすクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムと塩化ナトリウムの相乗効果が明らかとなった。

３．低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と各種水溶性塩類の相乗効果
（試験例５）
実施例１６−２５、比較例５及び１６−２６に示すジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を含有する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法（試験液：水、補助盤：不使用）に従い、崩壊時間を測定した（表６参照）。その結果、無水炭酸ナトリウム以外の水溶性塩類、すなわち、２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である水溶性塩類を配合した医薬組成物である実施例１６−２５の何れにおいても、Ｌ−ＨＰＣ又はそれぞれの水溶性塩類を単独で添加した場合に比べ、崩壊時間が顕著に改善することが確認された。また、この崩壊性改善効果は溶解熱が発熱性である無水塩化カルシウム（実施例１８及び実施例１９）でも認められており、この崩壊性改善効果は水溶性塩類が溶解する際の吸発熱に依存しないものであることが明らかとなった。

４．水溶性塩類のｐＨの効果
（試験例６）
Ｌ−ＨＰＣとの崩壊性改善作用の相乗効果を示す各種水溶性塩類の有するｐＨの影響について評価した。
試験例１及び試験例５で用いた１０種類の塩類を精製水に溶解させた２．５ｗｔ％水溶液のｐＨを測定した。その結果を表７に示す。また、上記２．５％水溶液ｐＨと「薬効成分含有顆粒に対しＬ−ＨＰＣ／塩類＝７．５％／２．５％配合した錠剤（比較例１６、実施例１、１６、１８及び２０−２５）の崩壊時間」の関係を図２に示す。
以上の結果から、各種水溶性塩類の２．５ｗｔ％水溶液のｐＨが高いほど、崩壊性改善効果が減弱することが明らかとなった。本発明に係る水溶性塩類を２．５％濃度で水に懸濁或は溶解させた水溶液ｐＨは、通常３〜９であり、好ましくは４〜８．５であり、さらに好ましくは４．５〜８であり、特に好ましくは緩衝能を実質的に有しない強酸と強塩基の中性塩（正塩）（ｐＨ５〜８）であることが明らかとなった。

（試験例７）
各種崩壊剤と各種水溶性塩類の組み合わせにおける崩壊性改善効果を評価した。
実施例２６−２９、比較例１０−１３、１８、２４及び２７−３０に示すジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を含有する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法（試験液：水、補助盤：不使用）に従い、崩壊時間を測定した。その結果を表８、図３、図４に示した。その結果、水溶性塩類として、その水溶液が酸性を示す塩である塩化アンモニウムを用いた場合は、実施例２６−２９のいずれの錠剤においても崩壊剤との併用による相乗的な崩壊性改善効果が確認された。しかしながら、水溶性塩類として、その水溶液が塩基性を示す塩である無水炭酸ナトリウムを用いた場合は、比較例２７−３０のいずれの錠剤においても崩壊剤との併用による相乗的な崩壊性改善効果は確認されなかった。試験例４−６及び上記の結果から、Ｌ−ＨＰＣ以外の崩壊剤においても、水溶液が弱酸性から中性付近のｐＨを示す水溶性塩類と併用することにより、相乗的に崩壊性が改善することが判明した。

５．各種薬効成分に対する、崩壊剤と水溶性無機塩類の配合による崩壊性改善効果
（試験例８）各種薬効成分に対する、崩壊剤と水溶性無機塩類の崩壊性改善効果
実施例３０−３４及び比較例３１−４２に示す種々の薬効成分を含有する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法（試験液：水、補助盤：不使用）に従い、崩壊時間を評価し、結果を表９に示した。その結果、種々の薬効成分（国際公開公報ＷＯ０２／０８８１２１に記載の方法により製造されたＮ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミントシル酸塩、アスコルビン酸、グリベンクラミド、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン）を含有する実施例３０−３４のいずれの錠剤においても、塩化ナトリウムとＬ−ＨＰＣを併用することによる、相乗的な崩壊性改善効果が観察された。しかしながら、グリベンクラミドを含有する錠剤に無水炭酸ナトリウムとＬ−ＨＰＣを併用した場合は、比較例３７に示すように、Ｌ−ＨＰＣのみを添加した比較例３５よりも崩壊時間が遅く崩壊性改善効果は観察されなかった。以上から、種々の薬効成分においても、崩壊剤と２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を配合することにより、崩壊性が改善することが明らかとなった。

以下の実施例記載の添加物は、日局、医薬品添加物規格２００３（薬添規）、日本薬局方外医薬品規格１９９７（局外規）等の公定書に適合したもの、又は試薬を使用した。また、以下の実施例及び比較例において水溶性塩類を造粒工程以降の処方中に粉末状態で配合する場合は、乳鉢中で水溶性塩類を微粉化したものを使用した。

（実施例１）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（３−ブタ−２−イニル−５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オントシル酸塩、エーザイ株式会社）１０ｇ、マンニトール５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）０．５ｇに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより＜薬効成分含有顆粒１＞を得た。＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム１０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例３）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（３−ブタ−２−イニル−５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オントシル酸塩、エーザイ株式会社）７７．８０ｇ、マンニトール８．９２ｇ、コーンスターチ１４．１０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）２１．１５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）３．５３ｇに適量の精製水を加えて攪拌造粒機中で造粒する。上記造粒顆粒を、恒温槽を用いて加熱乾燥後、整粒することにより＜薬効成分含有顆粒２＞を得た。＜薬効成分含有顆粒２＞２０９．２ｍｇ当り、結晶セルロース２３．５ｍｇ、塩化ナトリウム１．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２３６．２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例４）
実施例３で調製した＜薬効成分含有顆粒２＞２０９．２ｍｇ当り、結晶セルロース２３．５ｍｇ、塩化ナトリウム２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２３７．４ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例５）
実施例３で調製した＜薬効成分含有顆粒２＞２０９．２ｍｇ当り、結晶セルロース２３．５ｍｇ、塩化ナトリウム４．７ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２３９．７ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例６）
実施例３で調製した＜薬効成分含有顆粒２＞２０９．２ｍｇ当り、結晶セルロース２３．５ｍｇ、塩化ナトリウム１１．８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２４６．８ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例７）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（３−ブタ−２−イニル−５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オントシル酸塩、エーザイ株式会社）２．５９３ｇ、マンニトール０．４１５ｇ、コーンスターチ０．４７０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）０．７０５ｇ、塩化ナトリウム０．０９４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）０．１４１ｇに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより＜薬効成分含有顆粒４＞を得た。＜薬効成分含有顆粒４＞２２０．９ｍｇ当り、結晶セルロース１１．８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２３５．０ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

上記実施例１〜７に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に比較例１〜７を挙げる。
（比較例１）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２０２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２１２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例４）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム４０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２４２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例５）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例６）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）４０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２４２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例７）
実施例３で調製した＜薬効成分含有顆粒２＞２０９．２ｍｇ当り、結晶セルロース２３．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２３５．０ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例８）
実施例３で調製した＜薬効成分含有顆粒２＞２０９．２ｍｇ当り、結晶セルロース２３．５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１１．８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２４６．８ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例９）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（３−ブタ−２−イニル−５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オントシル酸塩、エーザイ株式会社）２．５９３ｇ、マンニトール０．５０９ｇ、コーンスターチ０．４７０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）０．７０５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）０．１４１ｇに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより＜薬効成分含有顆粒３＞を得た。＜薬効成分含有顆粒３＞２２０．９ｍｇ当り、結晶セルロース１１．８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２３５．０ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例８）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、ＦＭＣインターナショナル）１０ｍｇ、塩化ナトリウム１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例９）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、ＦＭＣインターナショナル）１５ｍｇ、塩化ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１０）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスポビドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ、ＩＳＰ）１０ｍｇ、塩化ナトリウム１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１１）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスポビドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ、ＩＳＰ）１５ｍｇ、塩化ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１２）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業）１０ｍｇ、塩化ナトリウム１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１３）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業）１５ｍｇ、塩化ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１４）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ、木村産業）１０ｍｇ、塩化ナトリウム１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１５）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ、木村産業）１５ｍｇ、塩化ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

上記実施例８〜１５に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に比較例１０〜１５を挙げる。

（比較例１０）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、ＦＭＣインターナショナル）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例１１）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスポビドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ、ＩＳＰ）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例１２）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例１３）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ、木村産業）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例１４）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、コーンスターチ１５ｍｇ、塩化ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例１５）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、コーンスターチ２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１６）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化マグネシウム６水和物５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１７）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化マグネシウム６水和物１０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１８）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水塩化カルシウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例１９）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水塩化カルシウム１０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２０）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水炭酸水素ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２１）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水リン酸水素二ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２２）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化カリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２３）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化アンモニウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２４）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水酢酸ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２５）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、グリシン５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

上記実施例１６〜２５に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に比較例１６〜２６を挙げる。
（比較例１６）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水炭酸ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例１７）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水炭酸ナトリウム１０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例１８）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水炭酸ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例１９）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化マグネシウム６水和物２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２０）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水塩化カルシウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２１）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水炭酸水素ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２２）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水リン酸水素二ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２３）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化カリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２４）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、塩化アンモニウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２５）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、無水酢酸ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２６）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、グリシン２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２６）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、ＦＭＣインターナショナル）１５ｍｇ、塩化アンモニウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２７）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスポビドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ、ＩＳＰ）１５ｍｇ、塩化アンモニウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２８）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業）１５ｍｇ、塩化アンモニウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例２９）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ、木村産業）１５ｍｇ、塩化アンモニウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

上記実施例２６〜２９に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に比較例２７〜３０を挙げる。
（比較例２７）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、ＦＭＣインターナショナル）１５ｍｇ、無水炭酸ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２８）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、クロスポビドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ、ＩＳＰ）１５ｍｇ、無水炭酸ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例２９）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業）１５ｍｇ、無水炭酸ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３０）
実施例１記載の＜薬効成分含有顆粒１＞２００ｍｇ当り、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ、木村産業）１５ｍｇ、無水炭酸ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例３０）
国際公開公報ＷＯ０２／０８８１２１に記載の方法により製造された抗不安薬Ｅ２５０８（Ｎ−シクロプロピルメチル−７−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミントシル酸塩、エーザイ株式会社）２ｇ、マンニトール２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）０．１２ｇに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより＜薬効成分含有顆粒５＞を得た。＜薬効成分含有顆粒５＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例３１）
水溶性ビタミンの１種であるアスコルビン酸（第一製薬）３ｇ、マンニトール１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）０．１２ｇに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより＜薬効成分含有顆粒６＞を得た。＜薬効成分含有顆粒６＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例３２）
スルホニルウレア系糖尿病治療薬であるグリベンクラミド（和光純薬）２ｇ、マンニトール２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）０．１２ｇに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより＜薬効成分含有顆粒７＞を得た。＜薬効成分含有顆粒７＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例３３）
抗痴呆薬である塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）１ｇ、マンニトール１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）０．０６ｇに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより＜薬効成分含有顆粒８＞を得た。＜薬効成分含有顆粒８＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（実施例３４）
抗痴呆薬である塩酸メマンチン（Ｌａｃｈｅｍａｓ．ｒ．ｏ．）１ｇ、マンニトール１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）０．０６ｇに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより＜薬効成分含有顆粒９＞を得た。＜薬効成分含有顆粒９＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

上記実施例３０〜３４に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に比較例３１〜４２を挙げる。
（比較例３１）
実施例３０で調製した＜薬効成分含有顆粒５＞２００ｍｇ当り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３２）
実施例３０で調製した＜薬効成分含有顆粒５＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３３）
実施例３１で調製した＜薬効成分含有顆粒６＞２００ｍｇ当り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３４）
実施例３１で調製した＜薬効成分含有顆粒６＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３５）
実施例３２で調製した＜薬効成分含有顆粒７＞２００ｍｇ当り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３６）
実施例３２で調製した＜薬効成分含有顆粒７＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３７）
実施例３２で調製した＜薬効成分含有顆粒７＞２００ｍｇ当り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）１５ｍｇ、無水炭酸ナトリウム５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３８）
実施例３２で調製した＜薬効成分含有顆粒７＞２００ｍｇ当り、無水炭酸ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例３９）
実施例３３で調製した＜薬効成分含有顆粒８＞２００ｍｇ当り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例４０）
実施例３３で調製した＜薬効成分含有顆粒８＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例４１）
実施例３４で調製した＜薬効成分含有顆粒９＞２００ｍｇ当り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業）２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

（比較例４２）
実施例３４で調製した＜薬効成分含有顆粒９＞２００ｍｇ当り、塩化ナトリウム２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加え混合後、オートグラフＡＧ５０００Ａ（島津製作所）を用いて１２００ｋｇの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量２２２ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

本発明によれば、製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことなく、医薬組成物の崩壊性を改善し崩壊時間の速い医薬組成物を製造することが可能である。さらに、本発明では、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物を用いれば、処方中に本組成物を配合するだけで簡便に崩壊性の改善された組成物を製造することが可能であり、医薬品の品質を損なうことなく崩壊性の改善を達成できるため、産業上の利用価値は極めて高い。

各種崩壊剤と塩化ナトリウムを併用した場合の、錠剤の崩壊性改善に対する相乗効果を示す図である。「各種水溶性類の２．５ｗｔ％水溶液のｐＨ」と「その塩をＬ−ＨＰＣと共に配合した錠剤の崩壊時間」の関係を示す図である。各種崩壊剤と塩化アンモニウムを併用した場合の、錠剤の崩壊性改善に対する相乗効果を示す図である。各種崩壊剤と無水炭酸ナトリウムを併用しても、錠剤の崩壊性が相乗的に改善しないことを示す図である。

Claims

塩基性薬効成分の有機スルホン酸塩、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を含有し、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択され、
前記水溶性塩類が、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カリウム及び塩化アンモニウムからなる群から選択され、
錠剤である、医薬組成物。
前記水溶性塩類が、塩化ナトリウムである、請求項１記載の医薬組成物。
前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１または２記載の医薬組成物。
前記崩壊剤の配合量が、前記医薬組成物中、２〜１５重量％である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
前記崩壊剤に対する水溶性塩類の配合量が、崩壊剤１重量部に対して０．０５〜２重量部である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
前記塩基性薬効成分の有機スルホン酸塩の配合量が、前記医薬組成物中、２０〜９７重量％である、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
塩基性薬効成分の有機スルホン酸塩、少なくとも低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び塩化ナトリウムを含有し、錠剤である、医薬組成物。
塩基性薬効成分の有機スルホン酸塩を含有する医薬組成物中に、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３〜９である少なくとも１種類の水溶性塩類を配合する工程を、含み、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択され、
前記水溶性塩類が、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カリウム及び塩化アンモニウムからなる群から選択され、
錠剤である、医薬組成物の崩壊性の改善方法。