JP5226678B2

JP5226678B2 - 安定性ラキニモド製剤

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Publication number: JP5226678B2
Application number: JP2009515443A
Authority: JP
Inventors: パタシュニク、シュラミト; リクト、ダニエラ; ギルバート、アドリアン
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2013-07-03
Anticipated expiration: 2027-06-12
Also published as: AU2007258366B2; AR061348A1; NO20090175L; KR20090017694A; US7989473B2; CY1113003T1; EP2035001A2; KR101495327B1; UA96449C2; HK1121971A1; US20110251235A1; KR20140091778A; US8383645B2; EP2035001A4; EP2035001B1; CA2899472A1; TW200815006A; CA2654982C; KR20160013273A; CA2654982A1

Description

本出願を通して、様々な刊行物、公開された特許出願、および特許が参照される。これらの文献の開示は、その全体が、本発明が属す技術的現状をより十分に記述するために、本出願に引用される。

ラキニモド（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）は、急性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ａＥＡＥ）モデルにおける効果が示された化合物である（米国特許第６，０７７，８５１号）。その化学名は、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドであり、その化学登録番号（ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｇｉｓｔｒｙｎｕｍｂｅｒ）は２４８２８１−８４−７である。ラキニモドおよびそのナトリウム塩の製剤の合成方法は、米国特許第６，０７７，８５１号に開示されている。ラキニモドの合成の付加的方法は、米国特許第６，８７５，８６９号に開示されている。

ラキニモドナトリウムを含む医薬組成物は、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００５／０７４８９９に開示されている。

本発明は、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミン、および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、本願に記載される医薬組成物を含むシールパッケージ（ｓｅａｌｅｄｐａｃｋａｇｅ）を提供する。

本発明はまた、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩および少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含むシールパッケージであって、前記シールパッケージは、１リッターあたり１５ｍｇ／日以下の水分透過率を有するシールパッケージを提供する。

本発明はまた、多発性硬化症の形態（ｆｏｒｍ）に苦しむ対象を治療する方法であって、前記対象に本願に記載される医薬組成物を投与し、それによって前記対象を治療することを含む方法を提供する。

本発明はまた、多発性硬化症の形態に苦しむ対象における多発性硬化症の病状を軽減する方法であって、前記対象に本願に記載される医薬組成物を投与し、それによって前記対象における多発性硬化症の病状を軽減することを含む方法を提供する。

本発明は、多発性硬化症の病状、形態の治療または軽減における使用のための、本願に記載される医薬組成物を提供する。

発明の詳細な説明

本発明は、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミンおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

医薬組成物の実施態様において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、医薬的に許容可能な塩の形態である。

医薬組成物の別の実施態様において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩は、リチウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩である。

医薬組成物の別の実施態様において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩は、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドナトリウムである。

一実施態様において、医薬組成物は固体の形態である。

医薬組成物の別の実施態様において、Ｎ−メチルグルカミン対Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的塩の重量比は、１３対１から１５対１の間、または１３対１から１８対１の間である。

更に別の実施態様において、医薬組成物は更に潤滑剤を含む。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔｅａｒｙｌｆｕｍａｒａｔｅ）、タルクおよび硬化植物油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｖｅｇｅｔａｂｌｅｏｉｌ）から選択されてよい。

医薬組成物の更に別の実施態様において、潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。

医薬組成物の更に別の実施態様において、ステアリルフマル酸ナトリウム対Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩の重量比は、９対１から７対１の間である。

更なる実施態様において、医薬組成物は、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、マンニトール、Ｎ−メチルグルカミンおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含む。

また更なる実施態様において、医薬組成物は、医薬組成物の総重量を基準に、０．２％のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、９５．６％のマンニトール、３．２％のＮ−メチルグルカミンおよび１．０％のステアリルフマル酸ナトリウムを含む。

本発明はまた、１．０％以下のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩が、０．１５％のＨ_２Ｏ_２溶液に４０分間さらされた場合に分解することを特徴とする医薬組成物を提供する。この医薬組成物はまた、０．９％、０．８％、０．７％．．．または０．１％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩が、０．１５％のＨ_２Ｏ_２溶液に４０分間さらされた場合に分解することが特徴であってよい。

本発明はまた、医薬組成物を製造する方法であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミン、および医薬的に許容可能な担体を得ること、および、湿性顆粒化工程（ｗｅｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ）によって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミン、および医薬的に許容可能な担体を顆粒化すること、を含む方法を提供する。

本発明はまた、本願に記載される医薬組成物を含むシールパッケージを提供する。

一実施態様において、シールパッケージは更に乾燥剤を含む。乾燥剤は、過塩素酸マグネシウム、塩化カルシウム、シリカゲル、硫酸カルシウム、活性アルミナおよび分子ふるいから選択されてよい。

シールパッケージの別の実施態様において、乾燥剤はシリカゲルである。

請求項１３から１５の何れか１項に記載のシールパッケージの更に別の実施態様において、シールパッケージは、４０℃および７５％の相対湿度での３ヶ月間の貯蔵の後に、３％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含む。このシールパッケージはまた、それが、２．９％、２．８％、２．７％．．．または０．１％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含むことを特徴としてよい。

本発明はまた、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩および少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含むシールパッケージであって、ここにおいて、前記シールパッケージは、１リッターあたり１５ｍｇ／日以下の水分透過率を有するシールパッケージを提供する。

一実施態様において、シールパッケージはブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒｐａｃｋ）であり、前記ブリスターパックの最大水分透過率が０．００５ｍｇ／日以下であるブリスターパックである。

別の実施態様において、シールパッケージはボトルである。別の実施態様において、ボトルは熱誘導ライナー（ｈｅａｔｉｎｄｕｃｔｉｏｎｌｉｎｅｒ）で密閉される。

シールパッケージの別の実施態様において、医薬的に許容可能な担体は、アルカリ性薬剤（ａｌｋａｌｉｎｅａｇｅｎｔ）である。

別の実施態様において、シールパッケージは更に潤滑剤を含む。

シールパッケージの別の実施態様において、潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。

シールパッケージの別の実施態様において、シールパッケージを４０℃の温度および７５％の相対湿度に３ヶ月間さらした後に、シールパッケージは、３％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含む。このシールパッケージは、それが、２．９％、２．８％、２．７％．．．または０．１％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含むことを特徴としてよい。

シールパッケージの別の実施態様において、シールパッケージを４０℃の温度および７５％の相対湿度に３ヶ月間さらした後に、シールパッケージは、１％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含む。このシールパッケージは、それが、０．９％、０．８％、０．７％．．．または０．１％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含むことを特徴としてよい。

別の実施態様において、シールパッケージはＨＤＰＥボトルを含む。

別の実施態様において、シールパッケージは更に乾燥剤を含む。

本発明はまた、多発性硬化症の形態に苦しむ対象を治療する方法であって、前記対象を治療するために前記対象に本願に記載される医薬組成物を投与し、それによって前記対象を治療することを含む方法を提供する。

本発明はまた、多発性硬化症の病状、形態の治療または軽減における使用のための、本願に記載される医薬組成物を提供する。

本発明はまた、多発性硬化症の病状、形態の治療または軽減のための医薬の製造のための医薬組成物の使用を提供する。

本願において使用されるようなラキニモドの医薬的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を含む。

「アルカリ性薬剤」は、それが使用される医薬組成物のｐＨを上昇させるいずれかの医薬的に許容可能な賦形剤である。医薬組成物が固体の形態の場合、そのｐＨは、一定量の組成物を一定量の水に溶解し、その後従来の方法を使用したｐＨ測定により測定することができ、例えば、２ｇの組成物を４ｇの脱イオン水に溶解し、その後得られたスラリーのｐＨ測定により測定することができる。

Ｎ−メチルグルカミンまたはメグルミンとしても知られる１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールは、Ｄ−グルコースおよびメチルアミンから製造することができる（ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１２ｔｈｅｄ．（１９９６），ｐａｇｅ１０３８）。メグルミンは、酸と塩を形成し、金属と複合体を形成する。

多発性硬化症は、脳および脊髄における脱髄により、病理学的に特徴付けられる、慢性の、炎症性のＣＮＳ疾病である。多発性硬化症には５つの主要な形態が存在する：１）良性多発性硬化症（ｂｅｎｉｇｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）；２）再発−弛張性多発性硬化症（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＲＲ−ＭＳ）；３）二次進行性多発性硬化症（ｓｅｃｏｎｄａｒｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＳＰ−ＭＳ）；４）一次進行性多発性硬化症（ｐｒｉｍａｒｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＰＰ−ＭＳ）；および５）進行−再発性多発性硬化症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ−ｒｅｌａｐｓｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＰＲ−ＭＳ）。多発性硬化症の病状は、再発の頻度、臨床的悪化の頻度、または身体的能力障害の蓄積を含む。

［例１：炭酸ナトリウムを含むラキニモドナトリウムカプセル］
表１に示されるように、以下の賦形剤を使用して、１カプセルあたり０．３ｍｇのラキニモド酸（ＬＡ）、および１カプセルあたり０．６ｍｇのラキニモド酸（ＬＡ）に相当するカプセルを作製した。

以下の方法を使用してカプセルを作製した：
１．マンニトール、および無水炭酸ナトリウムの所望の全量のうち９９％を、高剪断顆粒化ミキサー（ｈｉｇｈｓｈｅａｒｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇｍｉｘｅｒ）に入れ、３０秒間混合した；
２．ラキニモドナトリウム、無水炭酸ナトリウムの所望の全量のうち１％および精製水の溶液を、ミキサー内にて、溶解するまで作製した；
３．工程２による溶液を、工程１の高剪断顆粒化ミキサーの内容物に添加し、混合して適切な顆粒を形成した；
４．顆粒を、流動床乾燥機内にて、吸気温度５０℃、排気温度４０℃で乾燥させた；
５．乾燥した顆粒を０．８ｍｍのふるいを用いて製粉し、ステアリルフマル酸ナトリウムと混合した；
６．工程５による混合物を、０．６ｍｇのラキニモド酸用量のためにサイズ１ハードゼラチンカプセル（０．５ｍｌ容量）、および、０．３ｍｇのラキニモド酸用量のためにサイズ３ハードゼラチンカプセル（０．３ｍｌ容量）に充填した。

［例２：メグルミンを含むラキニモドナトリウムカプセル］
表２に示されるように、以下の賦形剤を使用して、１カプセルあたり０．３ｍｇのラキニモド酸（ＬＡ）、および１カプセルあたり０．６ｍｇのラキニモド酸（ＬＡ）に相当するカプセルを作製した。

以下の方法を使用してカプセルを作製した：
１．マンニトール、およびメグルミンの所望の全量のうち９０％を、高剪断顆粒化ミキサー（ｈｉｇｈｓｈｅａｒｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇｍｉｘｅｒ）に入れ、３０秒間混合した；
２．ラキニモドナトリウム、メグルミンの所望の全量のうち１０％および精製水の溶液をミキサー内で溶解するまで作製した；
３．工程２による溶液を、工程１の高剪断顆粒化ミキサーの内容物に添加し、混合して適切な顆粒を形成した；
４．顆粒を、流動床乾燥機ないにて、吸気温度５０℃、排気温度４０℃で乾燥させた；
５．乾燥した顆粒を０．８ｍｍのふるいを用いて製粉し、ステアリルフマル酸ナトリウムと混合した；
６．工程５による混合物を、０．６ｍｇのラキニモド酸用量のためにサイズ１ハードゼラチンカプセル（０．５ｍｌ容量）、および、０．３ｍｇのラキニモド酸用量のためにサイズ３ハードゼラチンカプセル（０．３ｍｌ容量）に充填した。

［例３ａ：パッケージングの水蒸気透過率試験］
以下の容器を試験した：
Ａ．アルミニウム熱誘導ライナーを有した３３ｍｍキャップ（ＣＬ，Ａｒｇｕｓ−Ｌｏｃ，３３ｍｍ，４００，ｗｈｉｔｅ，．０２０” ＷＬＰ／ＳＧ−５２９ＴｏｐＴａｂ “Ｅ．Ｏ．Ｓ．” Ｒｅｄ、Ｏｗｅｎｓ−ＢｒｏｃｋｗａｙＰｌａｓｔｉｃｓ（Ｂｒｏｏｋｖｉｌｌｅ、ＰＡ）により製造）で密封される、円形高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）４０ｍＬ容器（４０ｃｃＷ／ＭＲｄ、ＤｒｕｇＰｌａｓｔｉｃｓ＆ＧｌａｓｓＣｏ．により製造、Ｌｏｔ００９２１３）；
Ｂ．シルバーアルミニウム（ブリスター箔リール：１５１ｍｍ、ストーブラッカーＬＤ２０００、アルミニウム硬性弾性箔、ヒートシールコーティングＬＸ４ＤＰ、ＨｕｅｃｋＦｏｌｉｅｎＰｉｒｋｍｕｈｌｅにより製造）が装着される、軟性のアルミニウムを使用したブリスターパッケージング（アルミニウムの薄いストリップゲージ４５ミクロン、柔かい弾性、平滑、非光沢側ラッカーは２５ミクロンＯＰＡフィルムに積層される、光沢側ラッカーは６０ミクロンＰＶＣフィルムに積層される、Ａｌｃａｎ（ドイツ、ジンゲン（Ｓｉｎｇｅｎ））により製造）；
Ｃ．ポリプロピレンキャップ（２８ｍｍ、２ｇシリカゲルを伴う、ＳｕｐｅｒｆｏｓＰｈａｒｍａＰａｃｋ（デンマーク、Ｖａｅｌｏｓｅ）により製造、Ａｒｔｉｃｌｅｎｏ．０２８２９Ｄ−３００Ｔ．）で密封される、ＨＤＰＥ５０ｍＬ容器（ＤＵＭＡ（登録商標）、ＳｕｐｅｒｆｏｓＰｈａｒｍａＰａｃｋ（デンマーク、バエロース（Ｖａｅｌｏｓｅ））により製造、ＡｒｔｉｃｌｅＮｏ．０３５０５０−３００）；
Ｄ．小児耐性キャップ（３３ｍｍ）（３３ｍｍＳａｆ−ＣａｐＩＩＩ−Ａ、パルプおよびポリエックス（ｐｏｌｙｅｘ）の第１の裏地、および第２の裏地、“ＳＦＹＰ”とプリントされる０．０２０Ｔｅｋｎｉ−ＦｏａｍにＰＳ−２２０．００２”Ｅｖａワックス型圧力感受性接着剤がコーティングされる、ＶａｎＢｌａｒｃｏｍ，Ｃｌｏｓｕｒｅｓ，Ｉｎｃ．（ＮＹ、ブルックリン）により製造）で密封される、ＨＤＰＥ３０ｍＬ容器（ＱｕａｌｉｔｙＣｏｎｔａｉｎｅｒ（ミシガン州、イプシランティ）により製造、ＩｔｅｍＮｏ．Ｗ．００３０Ｂ３３４００ＷＨ０９Ｔ）。

容器Ａ、ＣおよびＤ
容器Ａ、ＣおよびＤの水分透過率を、以下の通り、米国薬局方第２９版、米国薬局方＜６７１＞（カプセルおよび錠剤のための複数単位容器）によって測定した。

乾燥剤の製造：ある量の４から８メッシュの無水塩化カルシウムを、わずかな微細な粉末でも除外するよう配慮しながら、底の浅い容器に移し、１１０℃で１時間乾燥させ、乾燥機内で冷却させた。

方法：均一なサイズおよび型のコンテナを１２個選択し、封着する表面をリントフリーの布で拭き、各々の容器について３０回開け閉めした。容器を閉める際は、蓋（ｃｌｏｓｕｒｅ）を確実におよび均一に適用した。スクリューキャップ容器は、表３に明示される緊張（ｔｉｇｈｔｎｅｓｓ）の範囲のトルクで閉めた。乾燥剤は、各々蓋から１３ｍｍ以内まで充填して、１０個の容器（試験容器と呼称）に添加した。それぞれ、乾燥剤を添加した直後に閉じた。このとき、スクリューキャップ容器の場合は表３に示されるトルクを適用した。残りの２個の容器（コントロールと呼称）のそれぞれに、試験容器のそれぞれの重量に等しくなるまで充分な数のガラスビーズを添加し、スクリューキャップ容器の場合は表３に示されるトルクを適用して閉めた。このように作製した個々の容器の重量について、最近接のｍｇまで記録し；および７５°±３％の相対湿度かつ２３℃±２℃の温度にて貯蔵した。３３６±１時間（１４日）後、個々の容器の重量を同様に記録した。試験される容器と同一サイズおよび型の空の容器５個において、水または例えば十分に締め固めた微細なガラスビーズといった非圧縮性で自由に流動する固形物を、蓋を閉めた際のその表面によって示される高さまで完全に充填した。各々の内容物をメスシリンダーに移し、平均容器容積をｍＬで決定した。水分透過率（１リットルあたりｍｇ／日）を以下の式から算出した：
（１０００／１４Ｖ）［（ＴＦ−ＴＩ）−（ＣＦ−ＣＩ）］
ここにおいて、Ｖは容器の容積（ｍＬ）であり、（ＴＦ−ＴＩ）は、それぞれの試験容器の最初と最後の重量の差（ｍｇ）であり、（ＣＦ−ＣＩ）は、２個のコントロールの平均の最後の重量と平均の最初の重量との間の差（ｍｇ）である。薬剤のために使用される容器は処方の際に施与されるため、１０個の試験容器の内多くても１個が、水分透過率で１リッターあたり１００ｍｇ／日を超え、１リッターあたり２００ｍｇ／日を超えるものはなく、このように試験した容器は気密容器であった。

容器Ｂ
容器Ｂの水分透過率を、以下の通り、米国薬局方第２９版、米国薬局方＜６７１＞（カプセルおよび錠剤のための複数単位容器）によって測定した。

乾燥剤の製造：適切な乾燥剤ペレットを使用前に１時間１１０℃で乾燥させた。それぞれ約４００ｍｇと測定され約８ｍｍの直径を有するペレットを使用した。

方法：４以上のパックおよび計１０以上の単位投与の容器またはブリスター（それぞれの単位に１ペレットが充填される）が試験されるように、適切な数のパックに封をした。対応する数の空のパック（それぞれのパックは試験パックにして使用されたのと同一の数の単位投与容器またはブリスターを含む）に封をし、コントロールとした。全ての容器を、７５％±３％の相対湿度および２３℃±２℃の温度にて貯蔵した。２４時間後、およびそのそれぞれのまとまりにおいて、チャンバーからのパックを取り出し、約４５分間平衡化させた。個々のパックの重量を記録し、チャンバーに戻した。コントロールパックは単位として重量を測定し、全重量をコントロールパックの数で割って、平均空パック重量を得た。以下の式を使用して、各々のパックにおける各々の単位投与容器またはブリスターについて、平均水分透過率を算出した：
（１／ＮＸ）［（ＷＦ−ＷＩ）−（ＣＦ−ＣＩ）］
ここにおいて、Ｎは、試験期間が終了した日数であり（最初の２４時間の平衡期間の後に開始）；Ｘは、パックあたりの別々に封着された単位の数であり；（ＷＦ−ＷＩ）は、各々の試験パックの最後と最初の重量の差（ｍｇ）であり、および、（ＣＦ−ＣＩ）は、コントロールパックの最後の重量の平均と最初の重量の平均との差（ｍｇ）であり、率は有効数字２桁まで算出した。

結果
それぞれの容器の試験した透過率の結果は以下の通りである。それぞれの容器に対するＲ値（水分透過率）は、ｍｇ／Ｌ／日で表４に示される。

Ａ、ＣおよびＤ型の１０個の容器に対する水分透過率の算術平均値（ｍｇ／Ｌ／日）は、それぞれ１１．４、０．３５１および２８．７と決定された。

パッケージングタイプＢはＵＳＰ＜６７１＞方法ＩＩに従って試験した。試験したパックの中で、１日あたり０．５ｍｇの水分透過率を超えたものはなく、従って、ＵＳＰ＜６７１＞方法ＩＩに従ってクラスＡと分類された。

［例３ｂ：様々なパッケージングにおけるラキニモドナトリウムカプセルの外観］
例１および２により製造したラキニモドナトリウムカプセル（０．３ｍｇのＬＡ／カプセル）を、例３ａに記載されるように、パッケージングタイプＡ（パッケージあたり３５カプセル）、Ｂ（ブリスターパッケージあたり、７カプセル、それぞれ独立に封がされる）、Ｃ（パッケージあたり３５カプセル）およびＤ（パッケージあたり４０カプセル）に包装した。

シールパッケージを４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した。

パッケージＡ、ＣおよびＤについて、１−２のパッケージを時点ごとに開封した。パッケージＢについては、５個のブリスターパッケージ（３５カプセル）を時点ごとに開封した。シールパッケージのみ、それぞれの時点において評価した。

時間０のときは、全てのカプセルの外観が正常であった。様々な時点におけるカプセルの外観を表５に示す。

これらの結果は、パッケージングＤが、例１および２のカプセルの貯蔵には不適格であることを示している。

［例３ｃ：様々なパッケージングにおけるラキニモドナトリウムカプセルの安定性］
例１および２からのカプセル（０．３ｍｇのＬＡ／カプセル）を、タイプＡ、ＢおよびＣのパッケージングにおいて封入した。

シールパッケージは４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した。

特定の時点において、幾つかのカプセルのクロマトグラフィー分析により、フマル酸として同定されるピークを観察した。フマル酸は、製剤中にステアリルフマル酸ナトリウムの分解の結果として存在する。ステアリルフマル酸ナトリウムのパーセント分解は、存在するフマル酸の量に基づいて算出した。ステアリルフマル酸ナトリウムのパーセント分解（ｗ／ｗ、分解されたステアリルフマル酸ナトリウム／最初のステアリルフマル酸ナトリウム）は表６に示される。

［例４：ラキニモドナトリウムカプセルの強制的分解］
例１および２に従って製造したラキニモドナトリウムカプセルを、０．１５％のＨ_２Ｏ_２溶液に４０分間さらした。

さらした後のそれぞれのカプセルにおけるラキニモドナトリウムの量は、クロマトグラフィーアッセイを使用して測定し、パーセント減少は以下の通りであった：
例１の製剤：２８．５％減少
例２の製剤：０．７％減少。

［結果］
ラキニモドナトリウム中の賦形剤としてのメグルミンの使用は、強制的な条件下における酸化に関連するラキニモドナトリウムの分解を予防した。

［考察］
例２の製剤におけるメグルミンの使用は、４０℃および７５％の相対湿度においてステアリルフマル酸ナトリウムの分解を阻害した。すなわち、メグルミンを含まない類似の製剤と比較して、３ヶ月後において１０％以下の分解であった。このことは、ラキニモドナトリウム製剤におけるメグルミンの使用が安定性を増大させることを意味する。

さらに、メグルミンの使用は、製剤におけるラキニモドナトリウムの分解を減少させる。具体的に、０．１５％のＨ_２Ｏ_２溶液に４０分間さらされた場合、例２のメグルミンを含む製剤は、同様の条件下におけるメグルミンを含まない類似した製剤と比較して、２．５％未満のラキニモドナトリウムの分解を示した。

加えて、３ヶ月後の結果から分かるように、シリカゲルといった乾燥剤が存在する状態におけるラキニモドナトリウム組成物のパッケージングは、製剤の安定性を増大させる。具体的に、パッケージング中における乾燥剤の存在は、同様の条件および時間間隔の下での乾燥剤を含まないパッケージングと比較して、２０％未満（ある場合には、０．５％）のステアリルフマル酸ナトリウムの分解という結果が得られる。

ＷＯ２００５／０７４８９は、ラキニモドが固体状態において化学的に分解する可能性があることを開示する。従って、ＷＯ２００５／０７４８９９は、中性の形態におけるラキニモド塩基をアルカリの溶液に溶解し、炭酸ナトリウムといった構成成分と反応させ、ラキニモドナトリウムを製造することによる、医薬的使用のためのラキニモドナトリウムの製造方法を教示する。ＷＯ２００５／０７４８９９に開示される製造方法は全て、ラキニモド塩基を水と接触した状態に維持する。

ＷＯ２００５／０７４８９９の開示は、従って、ラキニモドを水と接触させる場合に何も問題がないことを示す。それゆえ、ラキニモドをパッケージングする問題に取り組む場合、ラキニモドのためのパッケージは水分に対して透過性かどうかは無関係だと思われる。しかしながら、本願で、固体のラキニモド製剤は実際に水分に対して敏感であり、水分が存在するとより急速に分解することが示された。この新たに認識された問題を解決するために、本発明は、ラキニモドが低い水分透過率のパッケージに包装されるべきであることを提供する。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミン、および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
［２］［１］に記載の医薬組成物であって、前記Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドが、医薬的に許容可能な塩の形態である医薬組成物。
［３］［１］または［２］に記載の医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩が、リチウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩である医薬組成物。
［４］［１］または［２］に記載の医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩が、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドナトリウムである組成物。
［５］固体の形態における［１］から［４］の何れか１に記載の医薬組成物。
［６］［１］から［５］の何れか１に記載の医薬組成物であって、Ｎ−メチルグルカミン対Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的塩の重量比が、１３対１から１８対１の間である医薬組成物。
［７］さらに潤滑剤を含む［１］から［６］の何れか１に記載の医薬組成物。
［８］前記潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムである［７］に記載の医薬組成物。
［９］［８］に記載の医薬組成物であって、ステアリルフマル酸ナトリウム対Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩の重量比が、９対１から７対１の間である医薬組成物。
［１０］［１］から［９］の何れか１に記載の医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、マンニトール、Ｎ−メチルグルカミンおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物。
［１１］［１０］に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物の総重量を基準に、０．２％のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、９５．６％のマンニトール、３．２％のＮ−メチルグルカミンおよび１．０％のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物。
［１２］１．０％以下のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩が、０．１５％のＨ２Ｏ２溶液に４０分間さらされた場合に分解することを特徴とする、［１］から［１１］の何れか１に記載の医薬組成物。
［１３］医薬組成物を製造する方法であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミン、および医薬的に許容可能な担体を得ること、および、湿性顆粒化工程によって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミン、および医薬的に許容可能な担体を顆粒化すること、を含む方法。
［１４］［１］から［１３］の何れか１に記載の医薬組成物を含むシールパッケージ。
［１５］更に乾燥剤を含む［１４］に記載のシールパッケージ。
［１６］前記乾燥剤がシリカゲルである［１４］に記載のシールパッケージ。
［１７］［１４］から［１６］の何れか１に記載のシールパッケージであって、４０℃の温度および７５％の相対湿度に３ヶ月間さらした後に、３％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含むシールパッケージ。
［１８］Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容可能な塩および少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含むシールパッケージであって、前記シールパッケージは、１リッターあたり１５ｍｇ／日以下の水分透過率を有するシールパッケージ。
［１９］［１８］に記載のシールパッケージであって、前記シールパッケージはブリスターパックであり、前記ブリスターパックの最大水分透過率が０．００５ｍｇ／日以下であるシールパッケージ。
［２０］前記シールパッケージがボトルである、［１８］に記載のシールパッケージ。
［２１］［２０］に記載のシールパッケージであって、前記ボトルが熱誘導ライナーで密閉されるシールパッケージ。
［２２］［１８］から［２１］の何れか１に記載のシールパッケージであって、前記医薬的に許容可能な担体がアルカリ性薬剤であるシールパッケージ。
［２３］更に潤滑剤を含む［２２］に記載のシールパッケージ。
［２４］［２３］に記載のシールパッケージであって、前記潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムであるシールパッケージ。
［２５］［２４］に記載のシールパッケージであって、前記シールパッケージを４０℃の温度および７５％の相対湿度に３ヶ月間さらした後に、３％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含むシールパッケージ。
［２６］［２４］に記載のシールパッケージであって、前記シールパッケージを４０℃の温度および７５％の相対湿度に３ヶ月間さらした後に、１％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含むシールパッケージ。
［２７］［１８］、［２０］または［２１］に記載のシールパッケージであって、前記シールパッケージがＨＤＰＥボトルを含むシールパッケージ。
［２８］更に乾燥剤を含む［２７］に記載のシールパッケージ。
［２９］［２８］に記載のシールパッケージであって、前記乾燥剤がシリカゲルであるシールパッケージ。
［３０］多発性硬化症の形態に苦しむ対象を治療する方法であって、前記対象に［１］から［１２］の何れか１に記載の医薬組成物を投与し、それによって前記対象を治療する方法。
［３１］多発性硬化症の形態に苦しむ対象における多発性硬化症の病状を軽減する方法であって、前記対象に［１］から［１２］の何れか１に記載の医薬組成物を投与し、それによって前記対象における多発性硬化症の病状を軽減する方法。
［３２］多発性硬化症の病状、形態の治療または軽減における使用のための、［１］から［１２］の何れか１に記載の医薬組成物。
［３３］多発性硬化症の病状、形態を治療または軽減するための医薬の製造のための、［１］から［１２］の何れか１に記載の医薬組成物の使用。

Claims

Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミンおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
前記Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩は、リチウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩である請求項１に記載の医薬組成物。
前記Ｎ−メチルグルカミン対前記Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的塩の重量比は、１３対１から１８対１の間である請求項１または２に記載の医薬組成物。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、マンニトールおよびＮ−メチルグルカミンを含む請求項１から３の何れか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の総重量を基準に、０．２％のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、９５．６％のマンニトールおよび３．２％のＮ−メチルグルカミンを含む請求項４に記載の医薬組成物。
さらに潤滑剤を含む請求項１から３の何れか１項に記載の医薬組成物。
前記潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムであり、前記ステアリルフマル酸ナトリウム対前記Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩の重量比は９対１から７対１の間である請求項６に記載の医薬組成物。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、マンニトール、Ｎ−メチルグルカミンおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含む請求項６または７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の総重量を基準に、０．２％のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、９５．６％のマンニトール、３．２％のＮ−メチルグルカミンおよび１．０％のステアリルフマル酸ナトリウムを含む請求項８に記載の医薬組成物。
１．０％以下のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩が、０．１５％のＨ２Ｏ２溶液に４０分間さらされた場合に分解することを特徴とする請求項１から９の何れか１項に記載の医薬組成物。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミンおよび医薬的に許容可能な担体を得ること、および、湿性顆粒化工程によって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬的に許容可能な塩、Ｎ−メチルグルカミンおよび医薬的に許容可能な担体を顆粒化することを含む請求項１から１０の何れか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
請求項１から１０の何れか１項に記載の医薬組成物を含むシールパッケージ。
更に乾燥剤を含む請求項１２に記載のシールパッケージ。
４０℃の温度および７５％の相対湿度に３ヶ月間さらした後に、３％未満のステアリルフマル酸ナトリウムの分解物を含む請求項１２または１３に記載のシールパッケージ。
前記シールパッケージは、１リッターあたり１５ｍｇ／日以下の水分透過率を有する請求項１２から１４の何れか１項に記載のシールパッケージ。
前記シールパッケージはブリスターパックであり、前記ブリスターパックの最大水分透過率が０．００５ｍｇ／日以下である請求項１５に記載のシールパッケージ。
多発性硬化症の一形態の治療または多発性硬化症の一形態の病状の軽減における使用のための、請求項１から１０の何れか１項に記載の医薬組成物または請求項１２から１６の何れか１項に記載のシールパッケージ。