JP5241127B2 - 鎮痛用組成物 - Google Patents

Description

本発明は鎮痛用組成物に関する。

「痛み」は外部からの侵害刺激があったり、生体が病的状態にあるときに、組織障害の有無に関わらず生じる感覚であるが、大変不快な感覚であり、不快な情動を伴う体験である。生体の警告系として重要ではあるが「痛みの悪循環」を引き起こすので、適切な鎮痛処置が必要とされる。このような鎮痛処置には、種々の抗炎症剤や鎮痛剤等が使用されている。

現存の鎮痛剤は２つのカテゴリーに分類することができる。一方はモルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン等の麻薬性鎮痛剤（ｎａｒｃｏｔｉｃ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）であり、他方はアスピリン、イブプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤である。

一方、ビタミンＢ_１２は、葉酸とともに造血において重要な役割を果たしている水溶性ビタミンの１つである。一日に必要な摂取量は非常に微量であり、菜食主義者や高齢者で欠乏がみられる場合があるが、過剰摂取による副作用はほとんどないことが知られている。赤血球の形成を助ける栄養素であるとして栄養機能食品としての表示が許可されており、また、医薬品（例えば特許文献１等を参照）としては、以下の症状に対して使用されている。
１．ビタミンＢ_１２欠乏症の予防および治療。
２．消耗性疾患、甲状腺機能亢進症、妊産婦、授乳婦など、ビタミンＢ１２の需要が増大して食事からの摂取が不十分な際の補給。
３．巨赤芽球貧血、広節裂頭条虫症、悪性貧血に伴う神経障害、吸収不全症候群。
４．ビタミンＢ_１２の欠乏又は代謝障害が関与すると推定される疾患。
特開平１０−３６２７０号公報

従来使用されている鎮痛剤は、胃粘膜への障害や、他の薬剤との併用禁忌等の問題があるため、高齢者等の、他にも疾患を持つ患者や、胃腸虚弱の患者に対しては使用困難であり、汎用性に欠けるものであった。そこで、より安全性が高く、かつ優れた鎮痛作用を持つ鎮痛用組成物の開発が期待されていた。

本発明は、上記現状に鑑み、従来の鎮痛剤と比較して安全性が高く、かつ同等又はそれ以上の鎮痛作用を呈する鎮痛用組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、生体に必須の栄養素として知られ安全性の高いビタミンＢ_１２が予想外にも優れた鎮痛作用を持つこと、及び、このビタミンＢ_１２を葉酸と併用すると、より優れた鎮痛作用が得られることを見出し、本発明に至った。

すなわち本発明は、ビタミンＢ_１２を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛用組成物である。当該鎮痛用組成物は、さらに、葉酸を含有することが好ましい。この場合において、葉酸１重量部に対して、ビタミンＢ_１２を、０．００００１２５〜１５００重量部含有することが好ましい。また、ビタミンＢ_１２の投与量が、０．０２５〜１５００ｍｇ／日であることが好ましく、葉酸の投与量が、１〜２０００ｍｇ／日であることが好ましい。

本発明の鎮痛用組成物は、ビタミンＢ_１２を有効成分とするものであるので、従来の鎮痛剤と比較しても安全性がきわめて高い。さらには、従来の鎮痛剤と比較しても優れた鎮痛作用を発揮し得るものである。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明の鎮痛用組成物は、ビタミンＢ_１２を有効成分として含有する。

ビタミンＢ_１２はコリン環の中にコバルトイオンを含む構造を持つ水溶性ビタミンである。ビタミンＢ_１２としては、コバルトイオンに対する配位子の種類によってシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、アココバラミン、ニトリトコバラミン、スルフィトコバラミン等が存在することが知られているが、本発明でもいずれの形態をも用いることができる。また、これら化合物の有機塩又は無機塩もビタミンＢ_１２として用いることができる。好ましくは、シアノコバラミン、メチルコバラミン（メコバラミン）、酢酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミンである。

本発明の鎮痛用組成物は、ビタミンＢ_１２に加えて、葉酸を含有することが好ましい。葉酸を併用することによって、ビタミンＢ_１２が持つ鎮痛作用が著しく増強される。葉酸とは、水溶性ビタミンＢ群の１種であり、プテロイルグルタミン酸である。

ビタミンＢ_１２や葉酸は、確たる副作用や併用禁忌が知られておらず、過剰摂取によるリスクがないことから、本発明の鎮痛用組成物はきわめて安全性が高いものである。

本発明の鎮痛用組成物を処方するに際して、ビタミンＢ_１２の投与量としては特に限定されないが、例えば、体重６０ｋｇの成人１人あたりへの投与量は、約０．０２５ｍｇ〜１５００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．０５ｍｇ〜１５００ｍｇ／日の範囲である。葉酸を併用する際には、葉酸が鎮痛作用を増強するので、ビタミンＢ_１２の投与量を低減することが可能である。

葉酸を併用する場合、投与量は特に限定されないが、例えば、体重６０ｋｇの成人１人あたりへの投与量は、１〜２０００ｍｇ／日の範囲であり、特に好ましくは２〜２０００ｍｇ／日の範囲である。

また、ビタミンＢ_１２と葉酸とを組み合わせて配合する場合、その配合割合は特に限定されないが、葉酸１重量部に対して、ビタミンＢ_１２を、例えば、０．００００１２５〜１５００重量部の範囲とすることが好ましく、０．０１２５〜５００重量部の範囲がより好ましく、０．０１２５〜５０重量部の範囲がさらに好ましく、０．５〜１０重量部の範囲がさらにより好ましく、０．５〜５重量部の範囲がとくに好ましい。この範囲内であれば、ビタミンＢ_１２の薬効を好ましく増強することができる。

本発明の鎮痛用組成物には、ビタミンＢ_１２と葉酸以外のビタミン群を配合してもよい。そのようなビタミン群としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等が挙げられる。

ビタミンＡとしては特に限定されないが、例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油等が挙げられる。

ビタミンＢ_１としては特に限定されないが、例えば、塩酸チアミン、硫酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等が挙げられる。

ビタミンＢ_２としては特に限定されないが、例えば、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム等が挙げられる。

ビタミンＢ_６としては特に限定されないが、例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が挙げられる。

ナイアシンとしては特に限定されないが、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等が挙げられる。

パントテン酸としては特に限定されないが、例えば、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等が挙げられる。

ビタミンＣとしては特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。

ビタミンＤとしては特に限定されないが、例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等が挙げられる。

ビタミンＥとしては特に限定されないが、例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。

これらのビタミンＢ類は単独でも用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの配合量は本発明の効果を奏する限り、限定されるものではないが、例えば、体重６０ｋｇの成人１人あたりへの投与量は、ビタミンＡは国際単位で２５０〜５０００ＩＵ／日、ビタミンＢ_１は１〜６０ｍｇ／日、ビタミンＢ_２は１〜６０ｍｇ／日、ビタミンＢ_６は０．５〜１２０ｍｇ／日、ナイアシンは１〜６０ｍｇ／日、ビオチンは１０μｇ〜１５ｍｇ／日、パントテン酸は１〜６０ｍｇ／日、ビタミンＣは５０〜３０００ｍｇ／日、ビタミンＤは国際単位で、５０〜５００ＩＵ／日、ビタミンＥは１０〜５００ｍｇ／日、ビタミンＫは３０μｇ〜５０ｍｇ／日である。

本発明の鎮痛用組成物は、医薬品であってもよいし、食品、好ましくは健康食品、特に特定保健用食品又は栄養機能食品であってもよい。健康食品の場合には、通常の食品とは異なる形態（例えば錠剤、カプセル剤、散剤等の形態）を持つ、いわゆるサプリメント（栄養補助食品、Ｄｉｅｔａｒｙ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）であってもよい。

本発明の鎮痛用組成物が医薬品である場合には、下記のような薬剤を配合してもよい。アセトアミノフェン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ロキソプロフェン、アスピリン、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド等の解熱鎮痛剤；塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ノスカピン、塩酸ブロムヘキシン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ヒベンズ酸チペピジン、リン酸ジメモルファン等の鎮咳剤；グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、塩化アンモニウム等の去痰剤；フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、メキタジン等の抗ヒスタミン剤；ヨウ化イソプロパミド等の鼻水分泌抑制剤；塩化リゾチーム等の消炎酵素剤；グリチルレチン酸、グリチルリチン酸等の抗炎症剤；シャクヤクエキス、マオウエキス、ナンテンジツエキス、オウヒエキス、カンゾウエキス、キキョウエキス、ウイキョウエキス、オウバクエキス、ケイヒエキス、ゲンチアナエキス、ゴオウエキス、ショウキョウエキス、チョウジエキス、ビャクジュツエキス、地竜エキス、チクセツニンジンエキス、エキスニンジンエキス等の生薬；イソロイシン、フェニルアラニン、システイン等のアミノ酸；ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤；カフェイン、無水カフェイン等の鎮痛・眠気除去剤；乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム等の胃粘膜保護剤、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のムコ多糖類。

医薬品である本発明の鎮痛用組成物を投与する経路としては特に限定されないが、経口投与、舌下投与、経直腸投与、経皮投与、吸入、局所投与、注射（動脈内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、髄腔内等）等が挙げられるが、経口投与が好ましい。

経口投与の場合の剤型としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固体製剤、シロップ剤等の液体製剤等が挙げられる。これらの製剤は常法により調製することができる。

固体製剤の場合、糖衣、フィルムコート等の剤皮を施すことができる。フィルムコートは、服用しやすさに配慮しながら、安定性等を高めることができる。この場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール等の高分子および酸化チタン、タルク等の粉成分を溶媒に混和したものをフィルムコート剤として使用でき、滑沢剤としてカルナウバロウ、パームロウ、パラフィンワックス等を使用できる。発明では当該溶媒として、水および１種又は２種以上のアルコール類を組み合わせて使用することが好ましく、溶媒中にアルコール類を５０重量％以上の割合で含有することがより好ましく、５０〜９５重量％の割合で含有することがさらに好ましい。アルコール類としてはエタノールが好ましい。コーティングの方法としては特に限られるものではないが、噴霧コーティングが特に好ましい方法である。これにより、本発明の鎮痛用組成物の製剤安定性を高めることができる。

固体製剤の調製に使用可能な成分としては、例えば、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン等の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム等の結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン又はその架橋体、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ジメチルポリシロキサン、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油等の滑沢剤；タール系色素、銅クロロフィリンナトリウム等の着色剤、キシリトール、サッカリンナトリウム、アスパルテーム等の甘味剤等が挙げられる。また、必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オイドラギット、ポリエチレングリコール、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート等のコーティング剤を用いてコーティングを施してもよいし、ショ糖、アラビアゴム、炭酸カルシウム、タルク、ゼラチン等を用いて糖衣を施してもよい。

液体製剤の調剤に使用可能な成分としては、例えば、精製水、グリセリン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、メタ水酸化アルミニウム、寒天、トラガントガム、エタノール等の溶解補助剤、リン酸塩等の緩衝剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の保存剤、香料、着色剤、Ｄ−ソルビトール、白糖等の矯味剤、キサンタンガム等の増粘剤等が挙げられる。

また、医薬品である本発明の鎮痛用組成物は配合剤であってもよいし、２以上の薬剤とからなるキットであってもよい。

さらに、本発明の鎮痛用組成物はアルミニウム等の遮光性のある包剤に充填されていてもよいし、窒素置換充填等を行ってもよい。

本発明の鎮痛用組成物は、身体的な痛みを軽減又は消散するために使用できるものである。そのような身体的な痛みとしては特に限定されないが、外因性化学刺激に伴うものであってもよいし、炎症に起因するものであってもよいし、炎症に起因しないものであってもよい。本発明の鎮痛用組成物で治療可能な痛みとしては、例えば、神経痛、関節痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、骨折痛、打撲痛、ねんざ痛、外傷痛、頭痛、歯痛、抜歯後又は手術後の疼痛、咽頭痛、耳痛、月経痛、痛風、リウマチ性疾患における痛み、炎症に伴う痛み等が挙げられる。好ましくは外部からの障害に起因して体内で痛み物質が生じることによる痛み、例えば、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、骨折痛、打撲痛、ねんざ痛、外傷痛、抜歯後又は手術後の疼痛、咽頭痛、耳痛であり、より好ましくは筋肉痛、骨折痛、打撲痛、ねんざ痛、外傷痛である。また、鎮痛に加えて、並行して抗炎症（消炎）及び／又は発熱時の解熱を行うことを目的として使用することもできる。

以下に実施例を掲げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１〜７並びに比較例１及び２
以下のとおり酢酸ライジング法による鎮痛試験を行った。

試験動物としては、５週齢で２５ｇ前後の雄性マウス（ｄｄｙ、ＳＰＦ）を馴化後、３０ｇ弱に成長させたものを用いた。試験前日には各マウスを絶食させた。

各被験物質を表１に記載のように秤量し、キサンタンガム１％溶液０．５ｍＬに混濁した。なお、表１中の各成分の配合量はｍｇで表示している。比較例１で使用したイブプロフェンは周知の鎮痛剤であり、トラネキサム酸は、イブプロフェンの鎮痛作用を増強する成分として公知のものである（特開平９−４８７２８号公報を参照）。

得られた溶液を全量、１群６匹の各マウスに経口投与した。ただしコントロール群に対しては、被験物質を含まないキサンタンガム１％溶液０．５ｍＬを経口投与した。

経口投与から４５分後に、１％の酢酸を含む生理食塩水溶液をマウスの体重１０ｇに対して０．１ｍＬの割合で腹腔内注射した。当該腹腔内注射から５分が経過した後１５分間に行われた伸び（ライジング）の回数をカウントした。

下記式に従って、各群におけるライジングの発生回数の減少率、すなわち鎮痛効果を算出した。結果を表１に示す。
鎮痛効果（％）＝（１−被験群の総ライジング数／コントロール群の総ライジング数）×１００

表１から明らかなように、ビタミンＢ_１２のみを投与した系（実施例１）において、有意にライジングの発生回数が減少した。すなわち、ビタミンＢ_１２が鎮痛作用を持つことが示された。しかも、その鎮痛効果は、従来強力な鎮痛作用を有することが知られるイブプロフェンとトラネキサム酸とを併用した系（比較例１）と同等のものであった。

さらに、ビタミンＢ_１２と葉酸とを併用した系（実施例２〜７）においては、著しくライジングの発生回数が減少し、従来優れているといわれる鎮痛剤よりも、生物学的に有意な差のある優れた鎮痛効果を示した。一方、葉酸のみを投与した群では、ほとんど鎮痛作用を示さなかった（比較例２）。これは当該系が、非常に優れた鎮痛効果を有し、葉酸はビタミンＢ_１２の鎮痛効果を相乗的に向上させる作用を有することを示す。以上より、多くのビタミンが存在する中で、安全性の高いビタミンＢ_１２に鎮痛効果が存することを見出し、鎮痛効果を奏しない葉酸にその効果を相乗的に向上させることが示された。

処方例１〜３０
表２〜５に記載の処方に従ってフィルムコーティング剤を製剤した。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、カルナウバロウおよびマクロゴール以外を処方に従って量りとり、水を加えて混練、造粒、乾燥、打錠することによって素錠を製した。さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタンおよびマクロゴールを溶媒に混和したものを、噴霧コーティングにより前記素錠にコーティングし、カルナウバロウで表面を処理しフィルムコーティング剤を製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタンおよびマクロゴールの溶媒としては、水／エタノール混液を使用し、水とエタノールの配合比率（重量比）が、水：エタノール＝６０：４０、５０：５０、２５：７５および５：９５の４種を用いた。

処方例３１〜３３
表６に記載の処方に従って、定法により液体製剤の鎮痛剤を製造した。この場合、キサンタンガムにより液剤の粘度を高めることで、水に溶けにくい成分を分散させることが可能となった。

処方例３４〜３６
表７に記載の処方に従って鎮痛剤を製造した。具体的には、処方に従って量りとり、水を加えて混練し、造粒し、乾燥して顆粒剤を製造した。

Claims (3)

1. ビタミンＢ_１２と葉酸のみを有効成分として含有することを特徴とする鎮痛用組成物。
2. 葉酸１重量部に対して、ビタミンＢ_１２を、０．００００１２５〜１５００重量部含有することを特徴とする請求項１に記載の鎮痛用組成物。
3. 葉酸の投与量が、１〜２０００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１又は２に記載の鎮痛用組成物。