JP5289971B2 - Ｏ−アルキル化アミノアルコールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、N-非置換およびN-一置換のアミノアルキルエーテルまたはアミノベンジルエーテルの製造方法に関する。特に、本発明は、N-非置換およびN-一置換アミノアルコールの位置選択的なO-アルキル化またはO-ベンジル化に関する。

このようなアミノアルキルエーテルおよびアミノベンジルエーテルは、生物活性成分の製造のための重要な中間体であり(EP 0691346；T. Nishiら, Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(3), 1140-1147；D. Lewisら Steroids, 1995, 60, 475-483；D. Kikeljら, J. Med. Chem. 1998, 41, 530-539；M. G. N. Russellら, J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001；Frayら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 567-570；Koertら, Ang. Chem. Int. Ed. 2001, 40(11), 2076-2078；Priceら, Tetrahedron Letters 2004, 45, 5581-5583)、且つ化学合成のためのキラル補助基である(T. K., Chakraborty, K. A. Hussain, G. V. Reddy, Tetrahedron 1995, 51(33), 9179-9190；A. Fadel, A. Khesrani, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9(2), 305-320；K. P. Chiev, S. Roland, P. Mageney, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(20), 2205-2210；M. P. Bertrand, S. Coantic, L. Feray, R. Nouguier, P. Perfetti, Tetrahedron 2000, 56(24), 3951-3962；J. Lacourら, J. Org. Chem. 2003, 68(16), 6304-6308; JP 59044345)。

エーテル生成は、工業規模でも実施される有機化学の標準的な反応の1つである(Organikum, VEB, Berlin 1986, p. 191ff.)。

原則として、酸性条件下と塩基性条件下のWilliamsonエーテル合成は区別される。このWilliamson O-アルキル化においてアルコキシドアニオンが得られ、これを離核性(nucleofugic)脱離基を有する化合物、例えばハロゲン化アルキルと反応させる。

しかし、離核性(nucleofugic)脱離基を有する化合物、すなわち求電子試薬、例えばハロゲン化アルキル、アルキル硫酸塩、スルホン酸アルキル、またハロゲン化ベンジル等は、有機分子の求核性アミノ基とも容易に反応する。分子内に非保護または一置換のみのアミノ基も含有するアルコールを塩基的にエーテル化することを意図する場合、可能な限りアミノ基の反応が起こらず、アルコール基が完全に変換される条件を見出さなければならない。このような合成は文献に様々に記載されており、結果も様々である。これらは通常、アミノアルコールと極めて強い塩基との反応であり、不可逆的に反応して、最初にアルカリ金属アルコキシドイオンを生成し、その後このイオンを求電子剤と反応させる(Whitesellら, J. Org. Chem. 1977, 42, 377; Mayerら, J. Med. Pharm. Chem. 1961, 3, 409; Meyersら, J. Org. Chem. 1978, 43, 892, Huら, Synth. Commun. 1995, 25(6), 907.)。アルカリ金属水素化物を用いる場合、さらに、生産規模で危険な水素の発生を抑えなければならない。

DE 103 44 447 A1には、脱プロトン化試薬としてのアルカリ金属アルコキシドの使用が記載されているが、ここで用いられるアルカリ金属アルコキシドは比較的高価である。
EP 0691346 JP 59044345 DE 103 44 447 A1 Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(3), 1140-1147 Steroids, 1995, 60, 475-483 J. Med. Chem. 1998, 41, 530-539 J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 567-570 Ang. Chem. Int. Ed. 2001, 40(11), 2076-2078 Tetrahedron Letters 2004, 45, 5581-5583) Tetrahedron 1995, 51(33), 9179-9190 Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9(2), 305-320 Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(20), 2205-2210 Tetrahedron 2000, 56(24), 3951-3962 J. Org. Chem. 2003, 68(16), 6304-6308 Organikum, VEB, Berlin 1986, p. 191ff. J. Org. Chem. 1977, 42, 377 J. Med. Pharm. Chem. 1961, 3, 409 J. Org. Chem. 1978, 43, 892, Synth. Commun. 1995, 25(6), 907. Encyclopedia of Chemical Technology, 第3版, Vol. 7, John Wiley & Sons, New York, 1979, 870-881

従来技術の方法には不都合があるため、特に工業規模で有利に且つ安価に用いることが可能な、N-非保護およびN-一置換アミノアルコールの位置選択的なO-アルキル化およびO-ベンジル化合成が依然として必要とされている。

従って、本発明の目的は、従来技術とは異なり、工業規模でも有利に用いることができる、N-非保護およびN-一置換アミノアルコールの位置選択的なO-アルキル化およびO-ベンジル化の安価な方法を特定することである。特にこの方法は、経済的および環境的観点から、従来技術の方法よりも優れているはずであり、比較的低価格で、収率および位置選択性が高められた所望のエーテルの生成を可能とする。

この目的は、特許請求の範囲に記載の、N-非置換またはN-一置換のアミノアルコキシド塩とハロゲン化アルキルとを反応させることによるO-アルキル化アミノアルコールの製造方法であって、該アミノアルコキシド塩がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物によって生成される、上記方法により達成される。

従属請求項は、本発明の方法の好適な実施形態に関する。

本発明の方法は、典型的には溶媒中で実施される。溶媒の選択について、当業者は、生成物の収率、反応速度、生成されるアルコキシド懸濁液の取り扱い易さおよび溶媒のコストを指針とする。

有利な溶媒は、アミノアルコールと混合することが可能であって、化学的に不活性な、すなわちアミノアルコール、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、生成される水またはアルキル化剤もしくはベンジル化剤とは反応せず、典型的には、アミノアルコールの脱プロトン化においてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物から生成される水より高い沸点を有する溶媒である。

本発明の反応に好適な典型的な溶媒は、適切な沸点を有する脂肪族化合物または芳香族化合物であり、混合物および分留物(boiling cut)を含む。

芳香族化合物、例えばトルエン、オルトキシレン、メタキシレン、パラキシレン、エチルベンゼン、メチルエチルベンゼン、他のアルキルベンゼン等、またはこれらの混合物が好ましい。キシレン異性体混合物が特に好ましいが、これは、アミノアルコールを使用する場合、沈殿して生成するアミノアルコキシド塩が、特に容易に取り扱うことが可能で簡単に水を除去することができる形態で得られるためである。さらに、溶媒流を簡単に再利用することができる。

変換されるN-非置換およびN-一置換のアミノアルコキシド塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて生成する。このアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物は、反応中で、固体として、または好ましくは水に溶解させて、あるいは不活性希釈剤に懸濁して使用し得る。この場合、本発明の反応は、生成される水を留去することによって完了させることができる。

特定の実施形態において、生成される水と他の溶媒との間の沸点を有するさらなる溶媒を使用することができる。この反応形式は、水の良好な除去を可能とする。さらなる溶媒として、アルコール、環状および非環状両方の、脂肪族および芳香族エーテルおよびケトンを使用することが好ましい。

特に好ましいのは、2〜10個の炭素原子を有する溶媒、特にC₂-C₁₀アルコール、C₂-C₁₀エーテルおよびC₂-C₁₀ケトンである。

原則として、本発明の方法は、多数のN-非置換およびN-一置換アミノアルコールに用いることができる。本発明で使用するアミノアルコールは、好ましくは、一般式(I)または一般式(II)：

（式中、それぞれ、独立して、
n = 0、1、2、3、4且つ
m = 0、1、2、3、4であり、また
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ、独立して、H、置換および非置換の(C₁-C₈)-アルキル、(C₃-C₈)-シクロアルキル、(C₁-C₈)-アルキル-(C₃-C₈)-シクロアルキル、(C₃-C₈)-シクロアルキル-((C₁-C₈)-アルキル)1-3、(C₂-C₈)-アルケニル、(C₂-C₈)-アルキニル、(C₆-C₁₈)-アリール、(C₇-C₁₉)-アラルキル基、(C₆-C₁₈)-アリール-((C₁-C₈)-アルキル)1-3、(C₃-C₁₈)-ヘテロアリール基、(C₄-C₁₉)-ヘテロアラルキル、(C₃-C₁₈)-ヘテロアリール基((C₁-C₈)-アルキル)1-3であり得る）
で表される化合物である。

R5は好ましくはHであり、あるいは、分子内の他のキラル中心の場合には、キラル炭素原子を介して窒素原子に結合している。

(C₁-C₈)-アルキルとしては、全ての結合異性体を含む、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチルまたはオクチルが考えられる。

メチルを例外として、(C₂-C₈)-アルケニルは、少なくとも1個の二重結合を有する上記の(C₁-C₈)-アルキル基を意味すると理解される。

メチルを例外として、(C₂-C₈)-アルキニルは、少なくとも1個の三重結合を有する上記の(C₁-C₈)-アルキル基を意味すると理解される。

(C₃-C₈)-シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチル基等を意味すると理解される。これらは、環中にN-、O-含有基、例えば1-、2-、3-、4-ピペリジル、1-、2-、3-ピロリジニル、2-、3-テトラヒドロフリル、2-、3-、4-モルホリニルを有していてもよい。

(C₆-C₁₈)-アリール基は、6〜18個の炭素原子を有する芳香族基を意味すると理解される。特に、これらの基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ビフェニル基などの化合物が挙げられる。

(C₇-C₁₉)-アラルキル基は、(C₁-C₈)-アルキル基を介して分子に結合している(C₆-C₁₈)-アリール基である。

本発明において、(C₃-C₁₈)-ヘテロアリール基は、3〜18個の炭素原子で構成され、環内にヘテロ原子(例えば、窒素、酸素または硫黄)を有する5、6、または7員の芳香族環系を表す。このようなヘテロ芳香族化合物は、特に、1-、2-、3-フリル、1-、2-、3-ピロリル、1-、2-、3-チエニル、2-、3-、4-ピリジル、2-、3-、4-、5-、6-、7-インドリル、3-、4-、5-ピラゾリル、2-、4-、5-イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、2-、4-、5-、6-ピリミジニルなどの基であると考えられる。(C₄-C₁₉)-ヘテロアラルキルは、(C₇-C₁₉)-アラルキル基に対応するヘテロ芳香族系を意味すると理解される。

上記の基は、非置換基、または、反応条件下で不活性に挙動するか、もしくはあらかじめ保護基で覆われた基で一置換もしくは多置換されている基のいずれであってもよい。置換基の例としては、OH；NH₂、SH、NO₂、CN、CO、COOH、F、Cl、Br、Iが挙げられる。

本発明において、「エナンチオマー濃縮された」という用語は、光学対掌体を含む混合物中の1種類のエナンチオマーの割合が、50％超〜100％未満の範囲にあることを意味すると理解される。

本発明で使用するN-非置換およびN-一置換アミノアルコールは、アキラルであってもキラルであってもよい。これらは、ラセミの、エナンチオマー濃縮された、またはジアステレオマー濃縮された混合物としても存在し得る。

N-非置換もしくはN-一置換の2-アミノシクロアルカノールを用いることが好ましく、または、N-非置換もしくはN-一置換のトランス-2-アミノシクロアルカノールを用いることがさらに好ましい。これらは、例えば、対応するエポキシドを、アンモニアまたは一置換アミンで開環することによって得ることができる。

N-非置換もしくはN-一置換のトランス-2-アミノシクロペンタノールまたはN-非置換もしくはN-一置換のトランス-2-アミノシクロヘキサノールを使用することが極めて特に好ましい。

本発明で用いるハロゲン化アルキルは、この反応に関する当業者に公知のあらゆる化合物であり得る。本発明の反応においては、(C₁-C₈)-アルキルクロリドまたはブロミドを使用することが好ましい。本発明で極めて好ましいのは、一級および二級ハロゲン化アルキルであり、これらの中でもメチル基またはエチル基を有するハロゲン化アルキルが特に望ましい。塩化アルキルが特に好ましい。ハロゲン化アルキルに加えて、アルキル化試薬としてアルキルスルフェートを使用することもできる。

本発明で使用するハロゲン化ベンジルは、好ましくは塩化ベンジルまたは臭化ベンジルであってよく、この化合物は、そのアリール基上で、一般的な置換基により一置換または多置換されていてよい。特に好ましいのは塩化ベンジルである。

本発明の反応において、その手順では、最初に、20〜200℃、好ましくは100〜150℃、さらに好ましくは使用する溶媒の沸点の温度において、基質と塩基を溶媒中に仕込む。低沸点溶媒、特に反応において生成される水および使用する場合の第二の溶媒は、後に留去することができる。その後、20〜200℃、好ましくは50〜150℃、さらに好ましくは使用する溶媒の沸点の温度において、アルキル化剤またはベンジル化剤を添加する。反応を行う際の圧力は、それ自体は重要ではない。実用的な理由から、この反応は、好ましくは500〜5000 hPaにおいて、さらに好ましくは標準圧力で行う。

反応が終了した後、反応混合物は、適切な場合冷却して、沈殿した無機塩を濾過により除去し、または当業者に公知の別の方法、例えば遠心分離、サイクロトロン等により除去することができる。別法として、生成された無機塩を粗混合物中に残すこともできる。その後、生成物は、例えば蒸留によって単離される。

蒸留は、単一段階蒸発により、好ましくは1つ以上(例えば2つまたは3つ)の蒸留装置における分留によって有利に行うことができる。蒸留に有用な装置は、この目的のための慣用の装置であり、例えば：Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 第3版, Vol. 7, John Wiley & Sons, New York, 1979, 第870-881頁において、シーブトレイカラム、バブルキャップトレイカラム、構造化されたパッキングを含むカラム、ランダムパッキングを含むカラム、サイド・ドロー(side draw)を有するカラムまたは隔壁カラムなどと記載されている。

蒸留は、バッチモードで、あるいは連続的に行うことができる。基質の温度感受性のため、蒸留は、好ましくは対応する反応生成物に応じて1〜500 hPa、好ましくは5〜200 hPaの減圧下で行われる。

本発明において、「ジアステレオマー濃縮された」という用語は、他のジアステレオマー異性体を含む混合物中の1種類のジアステレオマーの割合が、50％超〜100％未満の範囲にあることを意味すると理解される。

本明細書に示したキラル構造は、可能性のある全てのジアステレオマーおよびエナンチオマー(R,S)、またそれらの混合物およびラセミ体にも関する。

実施例1
0.2モルのトランス-2-アミノシクロヘキサノールを600 mlのキシレン異性体混合物に溶解させ、加熱還流する。0.2モルの、水に溶解した50％水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液を、15分間にわたって上記の溶液に滴下添加する。この過程で、導入されて生成する水を速やかに留去する。添加が終了した後、反応溶液中に存在する水を、転移温度の140〜141℃に達するまでさらに留去する。その後、0.2モルの塩化ベンジルを30分間にわたって滴下添加し、反応溶液を還流させながらさらに2時間攪拌する。水系後処理の後、水酸化ナトリウムの場合には収率62％(GC面積％)で、また水酸化カリウムの場合には収率69％(GC面積％)で、所望の2-ベンジルオキシシクロヘキシルアミンが得られる。

実施例2
0.2モルのトランス-2-アミノシクロヘキサノールを600 mlのキシレン異性体混合物と100 mlのn-ブタノールに溶解させ、加熱還流する。0.2モルの、水に溶解した50％水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液を、15分間にわたって上記の溶液に滴下添加する。この過程で、導入されて生成する水を速やかに留去する。添加が終了した後、反応溶液中に存在する水、そして次にn-ブタノールを、転移温度の140〜141℃に達するまで留去する。その後、0.2モルの塩化ベンジルを30分間にわたって滴下添加し、反応溶液を還流させながらさらに2時間攪拌する。水系後処理の後、水酸化ナトリウムの場合には収率93％(GC面積％)で、また水酸化カリウムの場合には収率92％(GC面積％)で、所望の2-ベンジルオキシシクロヘキシルアミンが得られる。

Claims (7)

1. N-非置換またはN-一置換のアミノアルコキシド塩とハロゲン化アルキルとを反応させることによるO-アルキル化アミノアルコールの製造方法であって、
   該アミノアルコキシド塩がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物とアミノシクロアルカノールとによって生成され、
   前記N原子上の置換基が、置換および非置換の(C ₁ -C ₈ )-アルキル、(C ₃ -C ₈ )-シクロアルキル、(C ₁ -C ₈ )-アルキル-(C ₃ -C ₈ )-シクロアルキル、(C ₃ -C ₈ )-シクロアルキル-((C ₁ -C ₈ )-アルキル)1-3、(C ₂ -C ₈ )-アルケニル、(C ₂ -C ₈ )-アルキニル、(C ₆ -C ₁₈ )-アリール、(C ₇ -C ₁₉ )-アラルキル基、(C ₆ -C ₁₈ )-アリール-((C ₁ -C ₈ )-アルキル)1-3、(C ₃ -C ₁₈ )-ヘテロアリール基、(C ₄ -C ₁₉ )-ヘテロアラルキル、(C ₃ -C ₁₈ )-ヘテロアリール基((C ₁ -C ₈ )-アルキル)1-3からなる群から選択され、
   前記置換基に対する置換基が、OH、NH ₂ 、SH、NO ₂ 、CN、CO、COOH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される、上記方法。
2. 溶媒中で反応が行われる、請求項１に記載の方法。
3. 有機溶媒中で反応が行われる、請求項１に記載の方法。
4. 溶媒としてキシレンを使用する、請求項１に記載の方法。
5. アミノシクロアルカノールが、式(I)
   

   

   
   
   （式中、それぞれ、独立して、
   n = 0、1、2、3、4且つ
   m = 0、1、2、3、4であり（但し、n及びmは同時に0ではない）、また
   R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ、独立して、H、置換および非置換の(C₁-C₈)-アルキル、(C₃-C₈)-シクロアルキル、(C₁-C₈)-アルキル-(C₃-C₈)-シクロアルキル、(C₃-C₈)-シクロアルキル-((C₁-C₈)-アルキル)1-3、(C₂-C₈)-アルケニル、(C₂-C₈)-アルキニル、(C₆-C₁₈)-アリール、(C₇-C₁₉)-アラルキル基、(C₆-C₁₈)-アリール-((C₁-C₈)-アルキル)1-3、(C₃-C₁₈)-ヘテロアリール基、(C₄-C₁₉)-ヘテロアラルキル、(C₃-C₁₈)-ヘテロアリール基((C₁-C₈)-アルキル)1-3であり、
   前記置換基が、OH、NH ₂ 、SH、NO ₂ 、CN、CO、COOH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される）
   を有する、請求項１に記載の方法。
6. 式(I)の置換基が、R3、R4、R5=H、n=0、m=4の定義を有する、請求項５に記載の方法。
7. アルカリ金属の水酸化物が水酸化カリウムである、請求項１に記載の方法。