JP5300262B2 - メトホルミンの経口投与用徐放性製剤 - Google Patents

Description

本発明は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩の経口投与用徐放性製剤に関する。

メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）は、肝のグルコース水容体の活性化によるインシュリン−非依存性真性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）における血糖増加を調節するための経口用薬物である。前記メトホルミンは、糖尿病患者の体重減少を誘導し、血中の中性脂肪と低密度リポタンパク（ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＬＤＬ）の減少及び高密度リポタンパク（ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＨＤＬ）の増加效果をもたらすので、ＮＩＤＤＭの１次薬剤として用いることができる。

現在、メトホルミンはその塩酸塩であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製）錠剤（ｔａｂｌｅｔ）として市販されており、その投与は、効能及び耐性の両側面を考慮して一日に当り２，５５０ｍｇの最大要求容量を超えない範囲内で行われている。メトホルミンの副作用としては食欲減退、腹部膨満感、吐き気、下痢などがあり、稀には皮膚発疹とかじんましんなどを訴える場合がある。このような副作用は、最少量及び／または持続投与量を減らすか、徐放性製剤を用いる方法により避けることができる。

従来より、メトホルミンの徐放性製剤としては、高分子物質や浸透圧による放出調節を使用したものが使用されている。例えば、国際特許公開第ＷＯ９９／４７１２８号には高水溶性の薬物についてエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの高分子を用いた２相の徐放性システムが開示され；国際特許公開第ＷＯ０２／３６１００号においては、穿孔された徐放性コーティングを用いて薬物の放出を調節する方法が開示され；米国特許第３，９５２，７４１号には半透過膜を含む浸透性システムが開示されている。

しかし、既存の徐放性製剤は高費用を要し、再現性のある放出パターンを示さないという問題点がある。

従って、長期間に亘って均一な放出パターンを示し、かつその効力が持続的に維持でき、経済的なメトホルミンの徐放性製剤の開発が望まれている。
国際特許公開第ＷＯ９９／４７１２８号 国際特許公開第ＷＯ０２／３６１００号 米国特許第３，９５２，７４１号

本発明は前記のような従来の問題点を解決するために案出されたもので、その目的は長時間に亘ってメトホルミンの放出速度を均一に維持し、容易に製造できるメトホルミンの徐放性製剤を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明は活性成分としてメトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩；徐放性担体としてポリエチレンオキサイド及び天然ガムの組み合わせ；及び薬学的に許容可能な添加剤を含む経口用徐放性製剤を提供する。

本発明による徐放性製剤は、ポリエチレンオキサイド及び天然ガムの組み合わせを徐放性担体として用いることによって、活性成分であるメトホルミンが長時間に亘って均一でかつ持続的な薬効を奏するように放出することができ、特別な装置を要しない簡単な方法で製造できるので経済的である。

本発明によるメトホルミンの経口投与用徐放性製剤は、メトホルミン塩を親水性重合体と適宜混合して固体粒子状に形成した上で、それを同種及び／または異種の親水性重合体を用いて分散させた後で錠剤に圧縮するか、カプセルに充填させることで製剤化される。

前記製剤の各構成成分を説明すると下記の通りである。
（１）活性成分
本発明による徐放性製剤の活性成分は、メトホルミンまたはその塩酸塩、コハク酸塩またはフマル酸塩のような薬学的に許容可能な塩である。

（２）徐放性を付与する担体（徐放性担体）
本発明の徐放性担体は、ポリエチレンオキサイド及び天然ガムの組み合わせである。そのうち、ポリエチレンオキサイドは平均分子量が１００，０００ないし７，０００，０００のものから選択して用いることができ、分子量の異なる二つ以上のポリエチレンオキサイドを混合して用いてもよい。
また、本発明の天然ガムとしてはキサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガムまたはそれらの混合物を用いることができる。
本発明によると、活性成分と徐放性担体との重量比は１：０．０１ないし１：１、望ましくは１：０．１ないし１：０．９５である。

（３）薬学的に許容可能な添加剤
本発明の徐放性製剤にさらに添加される成分としては、経口投与用固形製剤に許容される薬学的添加剤として中性の希釈担体、結合体、潤滑剤などが含まれる。

本発明で使用可能な中性の希釈担体にはラクトース、デキストリン、澱粉、微細結晶セルロース、リン酸水素カリウム、炭酸カルシウム、糖類または二酸化ケイ素などが挙げられ、その他に経口投与用固形製剤に用いられる薬学的分野の通常の添加剤も含み得る。

本発明で使用可能な結合剤としては、ポリビニールピロリドンまたはゼラチンが挙げられ、その他に経口投与用固形製剤に用いられる薬学的分野の通常の添加剤も含み得る。
本発明で使用可能な潤滑剤としては、ステアリン酸の亜鉛またはマグネシウム塩が挙げられ、その他に経口投与用固形製剤に用いられる薬学的分野の通常の添加剤も含み得る。
本発明において、活性成分と薬学的に許容可能な添加剤との重量比は１：０．００１ないし１：０．３、望ましくは１：０．０１ないし１：０．１である。

また、本発明の徐放性製剤は、活性成分の溶出をより細密に調節するために、徐放性担体が生体内でゲル物性を示すための補助役割をする選択的放出調節剤を任意の成分として含むことができ、その例としてはワックス、ポリビニールアセテート／ポリビニールピロリドン混合剤などが挙げられる。

本発明では、活性成分と前記選択的放出調節剤との重量比は１：０ないし１：０．９であることが望ましく、製剤の全体重量に対する前記調節剤の重量比は１：０ないし１：０．７であることが望ましい。

次に、本発明を実施例により詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するだけであって、本発明の内容が下記の実施例に限られるものではない。

＜メトホルミン徐放性製剤の製造＞
実施例１
第３０号メッシュを通過させたメトホルミン・ＨＣｌ（Ｈｗａｉｌ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）５００ｇ、ポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ凝集体、分子量５，０００，０００，Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ社製）８０ｇ及びキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）１００ｇを混合して高速混合器（ＳＰＧ−２、Ｆｕｊｉｐａｕｄａｌ社製）に導入した後、ポリビニールピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）２０ｇを適量の蒸溜水で溶かした結合液を加えて１００ないし１，０００ｒｐｍで３分間混合して顆粒を生成した。生成した顆粒を乾燥した後、第３０号メッシュで篩過し、ここにポリビニールアセテート／ポリビニールピロリドン混合剤（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ，ＢＡＳＦ社製）２００ｇ、ワックス（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）８０ｇ及び二酸化ケイ素１０ｇを入れて３０分間混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウム粉末１０ｇを加えて３分間混合してから圧縮し、下記表1に記載の組成を有する錠剤を製造した。

実施例２〜５
キサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）を前記顆粒形成部の代わりに前記混合部に加え、前記顆粒形成部からはポリビニールピロリドンを除き、分子量の異なるポリエチレンオキサイドを用いることを除いては前記実施例１と同様な方法で、下記表２ないし５のような組成を有する錠剤を製造した。

実施例６
結合剤であるポリビニールピロリドンを用いないことを除いては前記実施例１と同様な方法で下記の表６のような組成を有する錠剤を製造した。

実施例７
顆粒形成時に蒸溜水の代りにイソプロピルアルコールを用いたことを除いては前記実施例１と同様な方法で下記の表７のような組成を有する錠剤を製造した。

実施例８〜１０
顆粒形成時に蒸溜水の代わりに蒸溜水／イソプロピルアルコール混合物（１：１（ｖ／ｖ））を用い、また、ワックスを用いなかったことを除いては前記実施例１と同様な方法で下記表８乃至１０のような組成を有する錠剤を製造した。

実施例１１
顆粒形成時に蒸溜水／イソプロピルアルコール混合物（１：１（ｖ／ｖ））を用い、混合部にキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）及びローカストビーンガム（Ｓｉｇｍａ社製）を用い、また、ワックスを用いなかったことを除いては前記実施例１と同様な方法で下記表１１のような組成を有する錠剤を製造した。

実施例１２
ポリビニールアセテート／ポリビニールピロリドン混合剤を用いなかったことを除いては前記実施例１１と同様な方法で下記表１２のような組成を有する錠剤を製造した。

比較例１
顆粒形成時にポリエチレンオキサイドを用いなかったことを除いては前記実施例２と同様な方法で下記表１３のような組成を有する錠剤を製造した。

比較例２
キサンタンガムを用いなかったことを除いては前記実施例２と同様な方法で下記表１４のような組成を有する錠剤を製造した。

試験例１
生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）溶出試験
前記実施例１乃至１２で製造された錠剤と対照製剤としてＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ徐放性錠剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製）を用いて徐放性担体である天然ガム及びポリエチレンオキサイドが溶出速度にどのような影響を及ぼすかを比べるために、溶出試験を大韓薬局方の溶出試験法第２法（パドル法）を次のような条件下で遂行し、これらの錠剤からメトホルミン・ＨＣｌの放出パターンを測定した。
−溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ８０
−溶出液：大韓薬局方一般試験法のうち、崩壊試験法第２液（人工胃液）
−溶出液の温度：３７±０．５℃
−溶出液量：９００ｍＬ
−回転速度：５０ｒｐｍ
−試料捕集時間：１、２、３、４、６、８及び１０時間目に溶出液を捕集して０．４５μｍ薄膜フィルターで濾過した上で検液として用いた。溶出液を取った後は溶出試験装置に新しい溶出液を同量補充した。
−分析方法：検液及び常用標準液をもって２３３ｎｍで蒸溜水を対照にして、それぞれの吸光度を測定して溶出率を求めた。
−放出量計算：累積放出量で計算した。

その結果、図１乃至図３に示したように、ポリエチレンオキサイドまたは天然ガムの使用量が増えるほど溶出速度が遅くなり、特に実施例１２の場合は対照製剤と同様な溶出パターンを示した。

試験例２
生体外溶出試験
前記実施例２と比較例１及び２で製造された錠剤を用いたことを除いては前記試験例１と同様な方法で生体外溶出試験を行った。
その結果、図４に示したように、徐放性担体として天然ガムまたはポリエチレンオキサイドを単独に用いた比較例１及び２の錠剤の場合、初期に薬物が急激に放出された。

試験例３
生体外溶出試験
前記実施例１２で製造された錠剤及び対照製剤を用いて回転速度を１００ｒｐｍ及び１５０ｒｐｍに変化させることを除いては、前記試験例１と同様な方法で溶出試験を行った。
その結果、図５及び図６に示したように、実施例１２の徐放性錠剤は対照製剤に匹敵するほどの高い回転速度においても初期溶出時薬物の急激な放出を起こさず、安定した放出パターンを示した。

本発明による実施例１乃至４で製造された徐放性錠剤及び対照製剤であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ徐放錠（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製）の生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）溶出試験結果を示すグラフである。 本発明の実施例５乃至８で製造された徐放性錠剤及び対照製剤であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ徐放錠の生体外溶出試験結果を示すグラフである。 本発明の実施例９ないし１２で製造された徐放性錠剤及び対照製剤である ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ徐放錠の生体外溶出試験結果を示すグラフである。 本発明の実施例２と比較例１及び２より製造された徐放性錠剤の生体外溶出試験結果を示すグラフである。 本発明の実施例１２で製造された徐放性錠剤の回転速度による生体外溶出パターンの変化を示すグラフである。 対照製剤である ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ徐放錠の回転速度による生体外溶出パターンの変化を示すグラフである。

Claims (3)

1. 活性成分としてメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）またはその薬学的に許容可能な塩；徐放性を付与する担体としてポリエチレンオキサイド及びキサンタンガムの組み合わせ；及び薬学的に許容可能な添加剤を含み、前記メトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩と担体の重量比とが１：０．０１ないし１：１であることを特徴とするメトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩の経口投与用徐放性製剤。
2. 前記メトホルミンの薬学的に許容可能な塩がメトホルミン塩酸塩、メトホルミンコハク酸塩またはメトホルミンフマル酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
3. 前記ポリエチレンオキサイドの平均分子量が１００，０００ないし７，０００，０００であることを特徴とする請求項１または２に記載の徐放性製剤。

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