JP5367992B2

JP5367992B2 - 経皮吸収薬物を含有する経皮投与用エアゾール剤

Info

Publication number: JP5367992B2
Application number: JP2008017470A
Authority: JP
Inventors: 育美杉山; 眞金箱; 至堀池
Original assignee: Toyo Aerosol Industry Co Ltd; Kowa Co Ltd
Current assignee: Toyo Aerosol Industry Co Ltd; Kowa Co Ltd
Priority date: 2008-01-29
Filing date: 2008-01-29
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2028-01-29
Also published as: KR20090083286A; CN101496788A; JP2009178215A

Description

本発明は、経皮吸収薬物のエアゾール剤に関する。より詳細には、適用部位における液だれの発生が抑制された経皮吸収薬物のエアゾール剤に関する。

耐圧性の容器に収容された内容物を、ガスの圧力を利用して霧状や泡状に噴射するエアゾール技術は、塗料分野、医薬品分野等多数の分野において利用されている。
通常、このエアゾールに係るデバイス（エアゾール缶）は、バネにより上方に付勢された状態で上下方向に移動可能に支持されたステムを押し下げることによって開放されるバルブ機構と、ステムの先端部に取り付けられるボタン（アクチュエーター）等を備えている。そして、使用時には、ボタンを下方に押圧する等によりバルブ機構を開放し、押し下げられたステムを通じて容器内の内容物を噴口から噴射させる。

エアゾール剤は、適用に係る操作が簡便である、迅速投与が可能である、多回使用が可能である、微生物汚染が少ない、空気や光に対する薬物の安定性が確保可能である等多くのメリットを有し、医薬品分野において、薬剤の外用・吸入投与などを目的とした剤形として広く利用されている。

エアゾール剤は、期待する効能を得るべく多量の内容物を噴射させると、適用部位において液だれが起こり、使用感が低下するという問題がある。そのため、液だれを抑制するための、内容物の組成に関する研究・開発が行われている。
例えば、ジェル形成用エアゾール組成物に、カルボキシビニルポリマーを含有せしめることで、原液が増粘（ゲル化）され、適用部位における液ダレが防止できることが知られている（特許文献１）。
また、エアゾール組成物に脂肪族炭化水素を含有せしめることで、垂れ落ちにくくなることが知られている（特許文献２）。
また、特定量のポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、１種以上の塩基類、アルコール類、水及び薬理活性成分を原液中に含み、原液と噴射剤との質量比を調整したエアゾール組成物が、適度な粘性で噴射時に液だれがなく、べたつきが少なく、使用感が良いことが知られている（特許文献３）。
しかしながら、これらのいずれも適用部位における液だれの抑制については十分でなかった。

一方、エアゾールに係るデバイスにおいて、不必要な拡散の防止等のために噴射パターンを一方向に扁平に広がる噴射パターンとすることが知られている。
例えば、目的部に効率よく噴射塗布したり、目的部以外へのエアゾール内容物の飛散を防止できる長方形状に近似した噴霧パターンを得たエアゾール用ノズルが知られている（特許文献４）。
また、容器の内容物を層状の噴射パターンで霧、泡もしくは粉状に噴射でき、使用者に向かって拡散してくる等の問題を解決出来る噴射器が知られている（特許文献５）。
特開平１１−３５４１９号公報特開２００６−３２１７６０号公報特開２００７−２２９９４号公報特開２００１−２０５１４５号公報特開２００１−３００３５３号公報

しかし、これらのエアゾールのデバイスは、いずれも不必要な拡散や飛散を防止するためのものであり、噴射された後の適用部位における液だれについては全く考慮されていない。また、内容物を適用部位である皮膚から吸収させようとする医薬等の分野のものでもない。

したがって、本発明の目的は、適用部位における液だれの発生が抑制された経皮吸収薬物を含有するエアゾール剤を提供することにある。

本発明者らは、まずは従来技術に鑑み、経皮吸収薬等の内容物の組成について鋭意検討を行なった。
しかし、粘度の増加はデバイスのつまりの原因となり噴射障害を引き起こしてしまい、従来なされてきたような粘度の増加のみによる液だれの防止には、必然的に限界があることを発見した。
そこで、更に鋭意検討し、デバイスに係る部材の構造に着目し、噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイスを用いることで、液だれの発生を抑制できることを見出し、さらに、この得られたエアゾール剤によれば、優れた薬効が得られることをも見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、噴口を挟む両側から噴射方向に向かって突出する一対の突起を備え、噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイスの容器に封入された、少なくとも１種の経皮吸収薬物を含有し、当該経皮吸収薬物が抗炎症剤である原液を有してなる経皮投与用エアゾール剤を提供するものである。

本発明によれば、適用部位における液だれが抑制される結果、使用感が良好であり、かつ、薬効が優れたエアゾール剤を提供することができる。

本発明において、「噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス」としては、公知のものを用いることができ、一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するものであれば特に制限されないが、薬効の観点から内容物が塗布部で液状になるデバイスが好ましく、液だれの抑制効果、及び薬効の観点から、噴口又はその周囲に邪魔板として作用する部材が存在することにより、当該部材方向への噴射が遮られ、一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなるデバイスがより好ましい。
このような「一方向に扁平に広がる噴射パターン」は、エアゾール剤を平面に対し垂直に噴射したときに当該平面に形成される噴射パターン（内容物が塗布される領域の形状）が、ある方向の噴射幅が他の方向の噴射幅より長い噴射パターンであれば特に限定されず、例えば、略楕円形の噴射パターン、略長方形の噴射パターン等が挙げられる。このうち、「一方向に扁平に広がる噴射パターン」の長手方向の長さ：短手方向の長さは、１．５：１〜１５：１であるのが好ましく、２：１〜１０：１であるのがさらに好ましく、２：１〜６：１であるのが特に好ましい。ここで、長手方向とは、デバイスの噴射により広がった方向をいい、短手方向とは、長手方向に直行する方向をいう。また、一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈する噴射の噴射角度は、最大角度が２５°〜５５°であり、かつ最小角度が５°〜２５°であるのが好ましく、最大角度が３０°〜５０°であり、かつ最小角度が５°〜２０°であるのがより好ましい。
また、「一方向」とは、任意の方向を意味し、例えば、縦方向に扁平に広がる噴射パターンとしても、横方向に扁平に広がる噴射パターンとしても良い。

本発明において、内容物の噴射量は、経皮吸収薬物を適用部位に十分量到達させて十分な薬効を得る点及び液だれ抑制の点から、０．００１ｇ／ｓｅｃ〜１０ｇ／ｓｅｃが好ましく、０．０１ｇ／ｓｅｃ〜５ｇ／ｓｅｃであるのがさらに好ましく、０．１ｇ／ｓｅｃ〜１ｇ／ｓｅｃであるのが特に好ましい。なお、当該噴射量は、２５℃の温度条件下で内圧を一定にした際の測定値を意味する。

「噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス」の好適な具体例としては、（I）噴口を挟む両側から噴射方向に向かって突出する一対の突起を備えるデバイス、（II）噴口を含む領域に外面から設けられた一方向に延びる溝を備えるデバイス、（III）略楕円形・略長方形等の、ある方向の孔幅が他の方向の孔幅と比べて相対的に長い形状の噴口を備えるデバイスが挙げられる。

「噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス」が、（Ｉ）噴口を挟む両側から噴射方向に向かって突出する一対の突起を備えるデバイスであれば、噴口を挟む両側に位置する突起が邪魔板として作用し、噴口から噴射された内容物は突起により遮られて突起の設けられていない方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなる。
この場合において、突起の位置・形状・個数等は特に限定されず、噴射パターンが扁平形状となるよう適宜設定し得る。このようなデバイスの具体例を図１、図２に示す。図１においては、ノズル（４）に、噴口（２）とその左右に位置する突起（３）が設けられており、当該ノズルは、ボタン（１）に嵌挿されている。そして、内容物が噴口から噴射される場合、左右の突起が邪魔板として作用するので、縦方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなる。また、図２においては、ノズル（４）に、噴口（２）とその上下に位置する突起（３）が設けられており、当該ノズルは、ボタン（１）に嵌挿されている。そして、内容物が噴口から噴射される場合、上下の突起が邪魔板として作用するので、横方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなる。
なお、（Ｉ）においては、ノズルの回転により扁平な方向を任意に設定できる点で、噴口と当該噴口を挟む両側から噴射方向に向かって突出する一対の突起を備えるノズルを、噴射方向回りに回転可能に嵌挿されてなるボタンを備えるデバイスが好ましい。

「噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス」が、（II）噴口を含む領域に外面から設けられた一方向に延びる溝を備えるデバイスであれば、溝の壁面が邪魔板として作用し、噴口から噴射された内容物は溝の壁面に遮られて溝の延びている方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなる。なお、この場合において、溝の深さ・幅等は特に限定されず、噴射パターンが扁平形状となるよう適宜設定し得る。このようなデバイス（ボタンのみ示す）の具体例を図３に示す。図３においては、ノズル（４）に、噴口（２）を含む領域に外面から横方向に伸びる溝（７）が設けられており、当該ノズルは、ボタン（１）に嵌挿されている。そして、内容物が噴口から噴射される場合、溝の壁面が邪魔板として作用するので、横方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなる。
なお、（II）においては、ノズルの回転により扁平な方向を任意に設定できる点で、噴口とその周囲の領域に外面から設けられた一方向に延びる溝を備えるノズルを、噴射方向回りに回転可能に嵌挿されてなるボタンを備えるデバイスが好ましい。

「噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス」が、（III）略楕円形・略長方形等の、ある方向の孔幅が他の方向の孔幅と比べて相対的に長い形状の噴口を備えるデバイスであれば、相対的に孔幅の短い方向における噴口の壁面が、相対的に孔幅の長い方向における噴口の壁面と比較して邪魔板として強く作用し、相対的に孔幅の短い方向の噴射が長い方向の噴射と比較して遮られて孔幅の長い方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなる。この場合において、噴口の形状・大きさ等は特に限定されず、噴射パターンが扁平形状となるよう適宜設定し得る。このようなデバイス（ボタンのみ示す）の具体例を図４に示す。図４においては、ノズル（４）に、縦長の楕円形状の噴口（２）が設けられており、当該ノズルは、ボタン（１）に嵌挿されている。そして、内容物が噴口から噴射される場合、相対的に孔幅の短い横方向の噴射が遮られ、縦方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなる。
なお、(III)においては、ノズルの回転により扁平な方向を任意に設定できる点で、噴口を備えるノズルを、噴射方向回りに回転可能に嵌挿されてなるボタンを備えるデバイスが好ましい。

また、本発明においては、特許文献４に記載のノズルを備えるデバイス、特許文献５に記載の噴霧器などを使用することができる。
噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイスの市販品としては、ノズルとしてＦ−９６（（株）丸一製：噴口を挟む両側から噴射方向に向かって突出する一対の突起を備えるもの）を備えるデバイスなどを挙げることが出来る。

また、図１〜４には、デバイスのボタンを複数部材の集合（ノズルをボタンに嵌挿させる構成）とした場合を示したが、当該ボタンは、全体を一部材としても良い。このようなボタンの例を図５に示す。

図１〜５には、バルブを開閉させるのに力を作用させる部材としてボタンを採用した場合の例を示したが、本発明はこれに限定されず、デバイスにおいてバルブの開閉に用いられる公知の手段を採用し得る。
このような公知の手段としては、例えばトリガー式キャップが挙げられる。トリガー式キャップの具体例を図６に示す。この場合、トリガー式キャップ（８）のトリガー（９）に力を作用させることによりバルブが開き、内容物が噴口（２）から噴射される。この場合、左右の突起（３）が邪魔板として作用するので、縦方向に扁平に広がる噴射パターンを呈することとなる。なお、図６には、噴口を挟む両側から噴射方向に向かって突出する一対の突起を備える具体例を示したが、ボタンの場合と同様、噴口を含む領域に外面から設けられた一方向に延びる溝を備える構成、略楕円形・略長方形等の、ある方向の孔幅が他の方向の孔幅と比べて相対的に長い形状の噴口を備える構成など他の構成を採用し得る。

デバイスにおける噴口の径は特に限定されず、内容物の粘度等により適宜選択出来るが、例えば、円形の噴口を採用する場合においては、液だれの抑制効果、内容物の付着率、安全性の観点から、０．３５〜０．６５ｍｍΦの範囲内であるのが好ましい。

デバイスにおけるバルブは、公知のものを用いることができ、定量機能を有するバルブ等を使用してもよい。また、金属バルブ・チェッキバルブシステム、フレキシブルディップチューブの先端に錘をつけたシステム、ジャンボパイプシステム等、正倒立で使用可能なバルブを使用してもよい。

本発明において、デバイスの「容器」としては、デバイス用の容器として使用されるものであれば何ら限定されない。
その材質としては、例えば、ブリキ、アルミニウム、ステンレス、ガラス、プラスチック等が挙げられる。また、内容物と容器表面との反応を避けるために、容器内の表面に樹脂をコーティングしても良い。このような樹脂としては例えば、エポキシフェノール系、エポキシアミノ系、ポリアミドイミド系などが挙げられる。

本発明において、「原液」は、常温・常圧において溶液・懸濁液・分散液・ゲルその他液体状のものであればよい。

本発明において、「経皮吸収薬物」としては、全身性薬物・局所用薬物を問わず経皮吸収性を有するものであれば特に限定されず用いることができ、具体的には例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェン、ロベンザリット、ロルノキシカム、ブフェキサマク、アンチピリン、ｌ−メントール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸エチレングリコール、アルニカチンキ、セイヨウトチノキ種子エキス、サンシシ乾燥エキスなどの抗炎症剤；エペリゾン、トルペリゾン、チザニジン、プリジノール等の骨格筋弛緩剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、カルプロニウム、ミノキシジル等の血管拡張剤；ナファゾリン、フェニレフリン、ニコチン酸ベンジルなどの血管収縮剤；クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、クロコナゾール、イソコナゾール、ピロールニトリン、ブテナフィン、テルビナフィン、オモコナゾール、ラノコナゾール、リラナフテート、イトラコナゾール、フルコナゾール、トルナフテート、スルコナゾール、ビフォナゾールなどの抗真菌剤；リドカイン、ジブカイン、オキシプロカインなどの局所麻酔剤；クロタミトン、イクタモールなどの鎮痒剤；ジフェンヒドラミン、クレマスチン、イソチペンジルなどの抗ヒスタミン剤；ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ウイキョウ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ハッカ水、ゲラニオール、リュウノウなどの清涼化剤；アシクロビルなどの抗ヘルペス剤、及びこれらの塩（ナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩；クエン酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、サリチル酸塩等の有機酸塩など）などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を同時に使用することが出来る。本発明のエアゾール剤は例えば、経皮吸収薬物として抗炎症剤、具体的には例えば、インドメタシン、フェルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸エチレングリコール、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ｌ−メントール、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、及びサンシシ乾燥エキス並びにこれらの塩からなる群から選ばれる１種以上を含有する、外用鎮痛消炎用のエアゾール剤等として好適に使用できる。

本発明において、経皮吸収薬物の配合量は特に限定されず、使用する薬物等に応じて適宜決定し得るが、例えば原液全質量に対して０．００１〜５質量％が好ましく、０．０１〜２質量％がより好ましく、０．１〜１．５質量％が特に好ましい。

本発明において、液だれの抑制効果、及び薬効の観点から、原液には皮膜形成性高分子が配合されているのが好ましい。原液に皮膜形成性高分子が配合されていることにより、適用部位において均一な皮膜が形成され、液だれがより一層抑制される。また、皮膜形成による閉塞効果により経皮吸収が促進され、薬効がより顕著となる。本発明において、「皮膜形成性高分子」としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシブチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース類；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル等のビニル系高分子；カルボキシビニルポリマー等のアクリル系高分子；グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、トラガント、アラビアゴム、ジェランガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム等のアルギン酸塩、カラギーナン、クインスシード、ガラクタン、マンナン、デンプン、ペクチン、デキストリン、カードラン、カゼイン、コラーゲン等の天然系水溶性高分子等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を同時に使用出来る。本発明においては、液だれの抑制効果、及び薬効の観点から、セルロース類が好ましく、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上であるのがより好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上であるのがさらに好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合せが特に好ましい。

本発明において、任意に配合される皮膜形成性高分子の配合量は特に限定されず、使用する高分子等に応じて適宜決定し得るが、液だれの抑制効果、及び薬効の観点から例えば、原液全質量に対して０．０３〜２質量％が好ましく、０．０５〜１質量％がより好ましい。

本発明において、原液には、上記成分以外に可溶化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油分等の成分を、必要によりその配合目的にあわせて使用することができる。
可溶化剤としては、例えば、エチルアルコール、イソプロパノール等の低級アルコール；ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール等の一価のアルコール；濃グリセリン、１，３−ブチレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。
中和剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸；リン酸、塩酸等の無機酸；水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ；トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類等が挙げられる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸等が挙げられる。
湿潤剤としては、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。
油分としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類が挙げられる。

本発明において、２５℃における原液の粘度は特に限定されないが、液だれの抑制効果、薬効、及びデバイスのつまりの防止の観点から、Ｂ型粘度計（Ｎｏ．２ローター）を用いて回転数６０ｒｐｍで測定した場合、５〜３０００ｍＰａ・ｓであるのが好ましく、１０〜５００ｍＰａ・ｓであるのがより好ましく、２０〜８０ｍＰａ・ｓであるのが特に好ましい。Ｂ型粘度計としては、東機産業（株）製のものが挙げられる。なお、当該原液の粘度は、製造した原液の粘度をそのまま測定してもよいし、本発明のエアゾール剤の内容物を噴射させ、噴射された内容物から場合により残存する噴射剤を超音波処理等により揮発させ、得られた原液の粘度を測定してもよい。

本発明においては、内容物の噴射のために噴射剤が使用される。噴射剤の種類は特に限定されず、具体的には例えば、ＣＦＣ１１、ＣＦＣ１２、ＣＦＣ１１４、ＨＣＦＣ２２、ＨＣＦＣ１２３、ＨＣＦＣ１４１ｂ、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７などのフッ化炭化水素；プロパン、ｎ‐ブタンなどの炭化水素；ジメチルエーテルなどのエーテル；窒素ガス、亜酸化窒素ガス、炭酸ガスなどの圧縮ガス等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を同時に使用出来る。本発明においては、使用感、水や有機溶媒との相溶性の観点から、ジメチルエーテルが特に好ましい。なお、噴射剤は原液と同一容器内に充填してもよいし、別の容器内に充填してもよい。別の容器に充填する場合としては、例えば日本国特許第２９３１２４８号公報に開示されているような二重構造のエアゾール容器を用い、内筒（内袋）に原液を、内筒（内袋）と外筒の間隙に噴射剤をそれぞれ充填する等が挙げられる。

本発明において、原液と噴射剤の質量比は特に限定されないが、噴射量、液だれの抑制の観点から、原液：噴射剤が３５：６５〜９５：５が好ましく、５０：５０〜８０：２０が特に好ましい。

本発明において、噴霧粒子径は特に限定されないが、呼吸による吸引を抑制し安全性を確保する観点から５０〜２００μｍが好ましく、１００〜１５０μｍがより好ましい。なお、噴霧粒子径はレーザー回折式粒度分布測定装置（ＳＰＲＡＹＴＥＣ：ＭＡＬＶＥＲＮ社製）により測定することが出来る。

本発明のエアゾール剤は、デバイスの容器に原液と噴射剤とを常法に従って封入することにより製造することが出来る。

後記実施例に示すように、本発明のエアゾール剤は、適用部位に好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／ｃｍ²、より好ましくは０．１〜２５０ｍｇ／ｃｍ²、特に好ましくは１〜５０ｍｇ／ｃｍ²塗布した際に、十分な薬効が得られ、かつ、液だれが抑制される。従って、本発明のエアゾール剤における塗布量が上記範囲内である場合に、特に使用感が良好であり、かつ、薬効が優れたエアゾール剤を提供することができる。

本発明のエアゾール剤は、ボタンを押し下げる等の操作によりバルブを開き、これにより内容物を噴口から一方向に扁平に広がる噴射パターンで噴射させて使用する。これを、図１を用いて説明すると、ボタン（１）を下に押し下げることにより、ステム（５）を介して力がバルブ（図示せず）に作用し、バルブを開き、これにより容器（６）に封入された内容物が噴口（２）から霧状、ペースト状等として噴射される。この場合において、噴口の両側に設けられた突起（３）が邪魔板として作用し、内容物は縦方向に扁平に広がる噴射パターンをもって噴射される。本発明のエアゾール剤は、外用投与・吸入投与等経皮吸収による薬物投与手段に広く使用でき、使用する経皮吸収薬物の種類等に応じて、各種疾患の予防・治療、各種症状の緩和等に使用出来る。例えば、経皮吸収薬物としてインドメタシン、フェルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸エチレングリコール、ジクロフェナク、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、及びロキソプロフェン並びにこれらの塩等の抗炎症剤を使用する場合においては、筋肉痛、打撲、捻挫、腰痛、関節痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘など）、肩こりに伴う肩の痛み等の症状の緩和に使用出来る。なお、本発明のエアゾール剤を適用部位に直接噴射させるほか、必要に応じてさらに展着させることにより、各種疾患の予防・治療、各種症状の緩和等をなし得る。

以下、本発明を、実施例を用いて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

製造例１次の方法で原液を製造した。
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズ６５ＳＨ−１５００：信越化学工業）０．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ：日本曹達）０．１ｇを８０℃の水３０ｇに加え分散させた後、冷却し膨潤させて水相を得た。
（２）プロピレングリコール６ｇ、ポリエチレングリコール７ｇ、ベンジルアルコール１．８ｇ、アジピン酸ジイソプロピル４ｇ、イソプロパノール３６ｇを混合し均一溶液を得た。次に、得られた均一溶液に、ｌ−メントール３ｇ及びインドメタシン１ｇを溶解して主薬相を得た。
（３）（１）で得られた水相と（２）で得られた主薬相を混合し、攪拌して得た液に、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを水５ｇに溶解させた水溶液を加え、さらに１．２質量％ジイソプロパノールアミン水溶液を適量加えてよく撹拌混合し、ｐＨ５．８の原液１００ｇを製造した。原液の粘度を、Ｂ型粘度計（Ｎｏ．２ローター、東機産業（株））を用いて回転数６０ｒｐｍで測定したところ、２５℃で５０ｍＰａ・ｓであった。

実施例１製造例１で得られた原液６５質量部とジメチルエーテル３５質量部を、一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス（デバイスにおけるノズル：Ｆ−９６（（株）丸一製））に密閉充填し、実施例１のエアゾール剤を得た。なお、実施例１のエアゾール剤の噴霧粒子径をレーザー解説粒度分布測定装置（ＳＰＲＡＹＴＥＣ：ＭＡＬＶＥＲＮ社製）により測定したところ、１１０μｍであった。

比較例１製造例１で得られた原液６５質量部とジメチルエーテル３５質量部を、略円形に広がる噴射パターンを呈するデバイス（デバイスにおけるノズル：Ｆ−１５８（（株）丸一製））に密閉充填し、比較例１のエアゾール剤を得た。なお、比較例１のエアゾール剤の噴霧粒子径をレーザー回折粒度分布測定装置（ＳＰＲＡＹＴＥＣ：ＭＡＬＶＥＲＮ社製）により測定したところ、１１０μｍであった。

試験例１実施例１、及び比較例１のエアゾール剤について、下記評価項目につき評価を行なった。結果を表１に示す。

噴射量の測定
噴射量については、各エアゾール剤を２５℃の水浴中に３０分以上浸漬し、内圧を一定にした後、よく振とうしてから１０秒間噴射し、噴射前後のエアゾール剤の重量を比較することにより噴射量を求めた。

噴射範囲（面積）の測定
噴射範囲（面積）については、垂直面に貼り付けたアルコール感熱紙に対して、１５ｃｍ離れたところから各エアゾール剤を紙面に対し垂直に１秒間噴射し、噴射範囲（面積）を求めた。

液だれの評価
液だれについては、垂直面に貼り付けたアルコール感熱紙に対して、１５ｃｍ離れたところから各エアゾール剤を紙面に対し垂直に１秒間噴射し、完全に乾燥した状態での液だれの長さ（噴射された領域から、液だれにより逸脱した部分の長さ）を測定した。なお、実施例１のエアゾール剤においては、噴射パターンが扁平に広がる方向を地面に対し横方向とした場合と縦方向とした場合の両方にて噴射し、それぞれ液だれを測定した。なお、表１中の（横方向）は噴射パターンが扁平に広がる方向を地面に対し横方向とした場合の、（縦方向）は噴射パターンが扁平に広がる方向を地面に対し縦方向とした場合のデータを示す。
また、別途健常人５名の皮膚に対して、塗布量が２０ｍｇ／ｃｍ²となるように１０〜１５ｃｍ離れたところから各エアゾール剤を１秒間噴射し、次の３段階の評価項目で官能評価を行なった。
◎：たれが全く生じず、使用感が良好である。
○：たれがわずかに生じるが、なんとか使用に耐えうる。
×：たれが生じ、使用に耐えられない。

薬効の評価
薬効の評価については、筋肉痛の人５名の皮膚に対して、塗布量が２０ｍｇ／ｃｍ²となるように１０〜１５ｃｍ離れたところから各エアゾール製剤を１秒間噴射して内容物を筋肉痛の部位に塗布し、次の３段階で官能評価した。
◎：内容物が塗布部に留まり、非常によく効いた感じがした。
○：内容物が塗布部から若干たれたが、ある程度効いた感じがした。
×：内容物が塗布部から液だれし、あまり効いた感じがしなかった。

一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイスを有してなる実施例１のエアゾール剤は、略円形に広がる噴射パターンを呈するデバイスを有してなる比較例１のエアゾール剤と比較して、内容物の噴射量・噴射面積について差が無いにも関わらず、液だれの抑制効果、薬効共に優れていた。なお、本発明は下記推察に何ら拘泥されるものではないが、このような優れた薬効は、液だれが抑制されたことにより塗布部の単位面積あたりの内容物付着量が増加し、皮膜形成性高分子を含有する場合はその閉塞効果と相まって、経皮吸収薬物の経皮吸収性が増強されたことによるものと推察された。

製造例２
（１）メチルセルロース（メトローズＳＭ―４０００：信越化学工業）０．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ：日本曹達）０．１ｇを８０℃の水３０ｇに加え分散させた後、冷却し膨潤させて水相を得た。
（２）プロピレングリコール６ｇ、ポリエチレングリコール７ｇ、ベンジルアルコール１．８ｇ、アジピン酸ジイソプロピル４ｇ、イソプロパノール３６ｇを混合し均一溶液を得た。次に、得られた均一溶液に、ｌ−メントール５ｇ、サリチル酸メチル２ｇ、サリチル酸グリコール１ｇ、dl-カンフル２ｇ、ユーカリ油０．５ｇ及びグリチルリチン酸０．１ｇを溶解して主薬相を得た。
（３）（１）で得られた水相と（２）で得られた主薬相を混合し、攪拌して得た液に、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを水５ｇに溶解させた水溶液を加え、さらに１．２質量％ジイソプロパノールアミン水溶液を適量加えてよく撹拌混合し、ｐＨ５．８の原液１００ｇを製造した。更に、得られた原液６５質量部とジメチルエーテル３５質量部を、一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス（デバイスにおけるノズル：Ｆ−９６（（株）丸一製））に密閉充填した。

上記の方法により製造した製造例２のエアゾール剤を使用したところ、液だれが抑制されており、また、薬効に優れていた。

製造例３
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００：信越化学工業）０．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ：日本曹達）０．１ｇを８０℃の水３０ｇに加え分散させた後、冷却し膨潤させて水相を得た。
（２）プロピレングリコール６ｇ、ポリエチレングリコール７ｇ、ベンジルアルコール１．８ｇ、アジピン酸ジイソプロピル４ｇ、イソプロパノール３６ｇを混合し均一溶液を得た。次に、得られた均一溶液に、ｌ−メントール２ｇ及びフェルビナク３ｇを溶解して主薬相を得た。
（４）（１）で得られた水相と（３）で得られた主薬相を加えて混合し、攪拌して得た液に、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを水５ｇに溶解させた水溶液を加え、さらに１．２質量％ジイソプロパノールアミン水溶液を適量加えてよく撹拌混合し、ｐＨ５．８の原液１００ｇを製造した。更に、得られた原液６５質量部とジメチルエーテル３５質量部を、一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス（デバイスにおけるノズル：Ｆ−９６（（株）丸一製））に密閉充填した。

上記の方法により製造した製造例３のエアゾール剤を使用したところ、液だれが抑制されており、また、薬効に優れていた。

製造例４
（１）カルボキシビニルポリマー（カーボポール：日光ケミカルズ）０．６ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズ６５ＳＨ−１５００：信越化学工業）０．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ：日本曹達）０．１ｇを８０℃の水３０ｇに加え分散させた後、冷却し膨潤させて水相を得た。
（２）プロピレングリコール６ｇ、ポリエチレングリコール７ｇ、ベンジルアルコール１．８ｇ、アジピン酸ジイソプロピル４ｇ、イソプロパノール３６ｇを混合し均一溶液を得た。次に、得られた均一溶液に、アルニカチンキ１ｇ、セイヨウトチノキ種子エキス０．１ｇ、サリチル酸グリコール１ｇ及びｌ−メントール０．３ｇを溶解して主薬相を得た。
（３）（１）で得られた水相と（２）で得られた主薬相を混合し、攪拌して得た液に、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを水５ｇに溶解させた水溶液を加え、さらに１．２質量％ジイソプロパノールアミン水溶液を適量加えてよく撹拌混合し、ｐＨ５．８の原液１００ｇを製造した。更に、得られた原液６５質量部とジメチルエーテル３５質量部を、一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス（デバイスにおけるノズル：Ｆ−９６（（株）丸一製））に密閉充填した。

上記の方法により製造した製造例４のエアゾール剤を使用したところ、液だれが抑制されており、また、薬効に優れていた。

製造例５
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズ６５ＳＨ−１５００：信越化学工業）０．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ：日本曹達）０．１ｇを８０℃の水３０ｇに加え分散させた後、冷却し膨潤させて水相を得た。
（２）プロピレングリコール６ｇ、ポリエチレングリコール７ｇ、ベンジルアルコール１．８ｇ、アジピン酸ジイソプロピル４ｇ、イソプロパノール３６ｇを混合し均一溶液を得た。次に、得られた均一溶液に、サンシシ乾燥エキス０．５９５ｇを溶解して主薬相を得た。
（３）（１）で得られた水相と（２）で得られた主薬相を混合し、攪拌して得た液に、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを水５ｇに溶解させた水溶液を加え、さらに１．２質量％ジイソプロパノールアミン水溶液を適量加えてよく撹拌混合し、ｐＨ５．８の原液１００ｇを製造した。更に、得られたエアゾール剤用組成物６５質量部とジメチルエーテル３５質量部を、一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイス（ノズル：Ｆ−９６：（株）丸一製）に密閉充填した。

上記の方法により製造した製造例５のエアゾール剤を使用したところ、液だれが抑制されており、また、薬効に優れていた。

本発明に使用するデバイスの具体例を示す図である。本発明に使用するデバイスのボタンの具体例を示す図である。本発明に使用するデバイスのボタンの具体例を示す図である。本発明に使用するデバイスのボタンの具体例を示す図である。本発明に使用するデバイスのボタンの具体例を示す図である。本発明に使用するデバイスのトリガー式キャップの具体例を示す図である。

符号の説明

１ボタン
２噴口
３突起
４ノズル
５ステム
６容器
７溝
８トリガー式キャップ
９トリガー

Claims

噴口を挟む両側から噴射方向に向かって突出する一対の突起を備え、噴射時に一方向に扁平に広がる噴射パターンを呈するデバイスの容器に封入された、少なくとも１種の経皮吸収薬物を含有し、当該経皮吸収薬物が抗炎症剤である原液を有してなる経皮投与用エアゾール剤。
前記抗炎症剤が、インドメタシン、フェルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸エチレングリコール、ジクロフェナク、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、及びサンシシ乾燥エキス並びにこれらの塩からなる群から選ばれる１種以上である、請求項１記載のエアゾール剤。
前記デバイスが、ノズル及びボタンを備え、前記一対の突起が前記ノズルに設けられており、前記ノズルが、噴射方向周りに回転可能なように前記ボタンに嵌挿されているものである、請求項１又は２記載のエアゾール剤。