JP5373996B2

JP5373996B2 - サクサグリプチン中間体、サクサグリプチン多形及びそれらの調製方法

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Publication number: JP5373996B2
Application number: JP2013509261A
Authority: JP
Inventors: マリナ・ラトカイ; トミスラフ・ビリャン; マリナ・マリンコヴィッツィ
Original assignee: アッシア・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド
Priority date: 2010-05-05
Filing date: 2011-05-05
Publication date: 2013-12-18
Anticipated expiration: 2031-05-05
Also published as: US20110275687A1; US8501960B2; IL222649A0; EP2539321A1; CN103140475A; WO2011140328A1; KR20130038258A; EA201291169A1; JP2013528592A

Description

本発明は、サクサグリプチンシッフ塩基、サクサグリプチン及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルの多形、サクサグリプチン水和物の調製方法及びその医薬組成物に関する。

次の化学構造のサクサグリプチン、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル：
は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤であると報告されている。サクサグリプチンは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂにより、ＯＮＧＬＹＺＡ（登録商標）という商標で、２型糖尿病の治療用に販売されている。

サクサグリプチンとその塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩は米国特許第６，３９５，７６７号に開示されており、米国特許第７，４２０，０７９号はサクサグリプチンとその塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩及び安息香酸塩、ならびにサクサグリプチン一水和物を開示している。

米国特許出願公開第２００９／０５４３０３号及び対応する国際公開第２００８／１３１１４９号は、サクサグリプチンの結晶形及びサクサグリプチン塩の結晶形をいくつか開示している。この特許出願において報告されたサクサグリプチンの結晶形は、一水和物（そこではＨ−１型と表示されている）、半水和物（そこではＨ０．５−２型と表示されている）及び無水型（そこではＮ−３と表示されている）である。

国際公開第２００５／１１７８４１号（８４１号出願）には、サクサグリプチンの環化による治療的に不活性な環状アミジンの形成が記載されている。８４１号出願は、この環化が固体状態でも溶液状態でも起こり得ると報告している。

多形性、すなわち異なる結晶形の存在は、一部の分子及び分子錯体の性質である。サクサグリプチンのような単分子は、独特な結晶構造と、融点、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターン、赤外吸収フィンガープリント及び固体ＮＭＲスペクトルのような物理的性質とを有するさまざまな多形型を生じうる。ある多形型は別の多形型とは異なる熱挙動を生じさせうる。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の技法、ならびに多形型中の溶媒含有量により、実験室において測定することができ、これらは多形型を区別するために使用されてきた。

異なる多形型の物理的性質の相違は、バルク固体中で隣接する分子又は錯体の配向及び分子間相互作用に起因する。したがって多形は、同じ分子式を共有しているが、同じ化合物又は錯体の他の多形型と比較して識別可能で有利な物理的性質を有する、識別可能な固体である。

医薬化合物の最も重要な物理的性質の一つは、水溶液におけるその溶解性、特に患者の胃液におけるその溶解性である。例えば、消化管からの吸収が遅い場合、患者の胃又は腸における条件に対して不安定な薬物は、有害な環境において蓄積することがないように、ゆっくり溶解するのが望ましいことが多い。同じ医薬化合物の異なる多形型又は多形は異なる水溶解性を有することができ、また異なる水溶解性を有すると報告されている。

サクサグリプチン及びサクサグリプチン中間体の新しい多形型の発見は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の合成及び特徴を改良する新しい機会を与える。これは、例えば標的放出プロファイル又は他の望ましい特徴を有する薬物の医薬剤形等を設計するために製剤科学者が利用することのできる材料のレパートリーを拡大する。

したがって、サクサグリプチン及びサクサグリプチン中間体のさらなる固体形態、ならびにサクサグリプチンを効率よく与え、かつ工業的規模で応用することができる、サクサグリプチン結晶形を調製するためのさらなる方法が、必要とされている。

米国特許第６，３９５，７６７号明細書米国特許第７，４２０，０７９号明細書米国特許出願公開第２００９／０５４３０３号明細書国際公開第２００８／１３１１４９号国際公開第２００５／１１７８４１号

ある実施形態において、本発明はサクサグリプチンシッフ塩基を包含する。

もう一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ（ここでは立体化学は規定されない）のサクサグリプチンシッフ塩基：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＨ又はＣ_１−４アルキル、フェニル若しくは置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる）
を包含する。

更にもう一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ（ここでは立体化学は規定されない）のサクサグリプチンシッフ塩基：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる）
を包含する。

もう一つの実施形態において、本発明は、次の式Ｉａに示す固定された立体化学を有するサクサグリプチンシッフ塩基を包含する：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＨ又はＣ_１−４アルキル、フェニル若しくは置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくはＣｌ又はＢｒ）又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる）。好ましくは、フェニル上の置換基はＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシである。好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル又は無置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２が、Ｃ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される。好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２が同じであり、好ましくはＣ_１−４アルキル、特にＣ_１−３アルキルから選択され、特にメチル又はエチルである。好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２はメチルである。

更にもう一つの実施形態において、本発明は、次の式Ｉａに示す固定された立体化学を有するサクサグリプチンシッフ塩基を包含する：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくはＣｌ又はＢｒ）又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる）。好ましくは、フェニル上の置換基はＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシである。好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル又は無置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｃ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される。好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２が同じであり、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル、特にＣ_１−３アルキルから選択され、特にメチル又はエチルである。好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２はメチルである。

もう一つの実施形態において、本発明は、本明細書において化合物Ｍと呼ぶ（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル：
を包含する。

更にもう一つの実施形態において、本発明は結晶性化合物Ｍを包含する。結晶性化合物Ｍは、１１．２、１２．６、１４．０、１６．６及び１９．５±０．２度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターン、実質的に図７に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターン、及び、それらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。

もう一つの実施形態において、本発明は、医薬製剤の調製に使用するための、サクサグリプチンのシッフ塩基、特に式Ｉ及びＩａに示す上述の化合物、並びに、化合物Ｍを包含する。

もう一つの実施形態において、本発明は、（ａ）サクサグリプチン及びその多形；（ｂ）サクサグリプチン塩、好ましくはサクサグリプチン塩酸塩及びその多形；ならびに（ｃ）サクサグリプチン又はサクサグリプチン塩、好ましくはサクサグリプチン塩酸塩の製剤の調製に使用するための、サクサグリプチンのシッフ塩基、特に式Ｉ及びＩａに示す上述の化合物、並びに、化合物Ｍを包含する。

更にもう一つの実施形態において、本発明は、サクサグリプチン、サクサグリプチン塩及びそれらの多形型の調製方法であって、サクサグリプチンのシッフ塩基、特に式Ｉ及びＩａに示す上述の化合物、並びに、化合物Ｍを、本発明の方法によって調製すること、並びに、それらをサクサグリプチン、サクサグリプチン塩及びそれらの多形に転化することを含む方法を包含する。

ある実施形態において、本発明は、７．４、８．６、１５．３、１７．１及び１８．０±０．２度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけられる、ＦＩ型と呼ばれる結晶性サクサグリプチンを包含する。

更に、もう一つの実施形態において、本発明は、２型糖尿病治療用の薬剤の製造に使用するための、サクサグリプチンの上述の多形を包含する。

更に、もう一つの実施形態において、本発明は、サクサグリプチンの上述の多形と少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。

ある実施形態において、本発明は、後述する結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の調製方法を包含する。

もう一つの実施形態において、本発明は、後述する結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の調製方法を包含する。

更に、もう一つの実施形態において、本発明は、後述する結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の調製方法を包含する。

図１は、結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１との混合物の状態にあるＦＩ型と呼ばれる結晶性サクサグリプチンの粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを表す図である。図２は、結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。図３は、結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型のフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを表す図である。図４は、結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。図５は、結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型のＦＴ−ＩＲスペクトルを表す図である。図６は、結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。図７は、結晶性（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（結晶性化合物Ｍ）の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。図８は、結晶性（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（結晶性化合物Ｍ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを表す図である。図９は、結晶性（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（結晶性化合物Ｍ）のフーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルを表す図である。図１０は、結晶性（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（結晶性化合物Ｍ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である。図１１は、実施例１７に従って調製された結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。図１２は、非晶質サクサグリプチンの粉末ＸＲＤパターンを表す図である。図１３は、結晶性（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（結晶性化合物Ｍ）の固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを表す図である。

本発明は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（すなわちサクサグリプチン）のシッフ塩基に関する。本発明のサクサグリプチンシッフ塩基、特に化合物Ｍは、サクサグリプチン及びその多形、特にサクサグリプチン水和物（例えばサクサグリプチンＨ−１型及びＨ０．５−２型、特にＨ−１型）ならびにサクサグリプチン塩及びその多形（特にサクサグリプチン塩酸塩）の調製において、新規中間体として使用することができる。本発明は、サクサグリプチンの新規結晶形、ならびにサクサグリプチン水和物を調製するためのプロセス、及び、これらの形態のサクサグリプチンを含有する医薬組成物も提供する。

新規サクサグリプチンシッフ塩基中間体、特に式Ｉ（又はＩａ）のシッフ塩基、例えば化合物Ｍは、サクサグリプチン及びその塩を精製するために使用することができる。特に、式Ｉ（又はＩａ）及び式Ｍの化合物は、サクサグリプチン、その多形、特にサクサグリプチン水和物（とりわけＨ−１型及びＨ０．５−２型、特にＨ−１型）ならびにサクサグリプチン塩及びその多形（特にサクサグリプチンＨＣｌ）の精製における中間体として、とりわけ有用である。加えて、本中間体は、サクサグリプチン塩、例えばサクサグリプチンＨＣｌを直接調製するために使用することもできる。

本新規サクサグリプチンシッフ塩基、特に式Ｉ及び式Ｉａのシッフ塩基、例えば化合物Ｍは、化学的純度、流動性、溶解性、モルフォロジー又は晶癖及び安定性−例えば貯蔵安定性の少なくとも１つから選択される有利な性質を有する。式Ｉ及び式Ｉａのシッフ塩基、特に本発明の結晶性化合物Ｍ型は、例えばサクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と比較した場合に、有利な強化された化学安定性を有する。

本明細書においては、結晶形に関して、ある図「に示す」図形データによって特徴づけられるという場合がある。そのようなデータには、例えば粉末Ｘ線ディフラクトグラム、ＦＴ−ＩＲスペクトル及び固体ＮＭＲスペクトルが含まれる。データのそのような図形表現は、計器応答の変動ならびに試料濃度及び純度の変動等といった、当業者に周知の因子ゆえに、例えばピーク相対強度及びピーク位置等の小さな変動を起こしがちでありうることは、当業者には理解される。それにもかかわらず、当業者は容易に、本願の図面における図形データを、未知の結晶形について生成させた図形データと比較することができ、それら二組の図形データが同じ結晶形を特徴づけているか、それとも２つの異なる結晶形を特徴づけているかを確認することができる。

本明細書においては、結晶形（又は多形）に関して、いかなる他の結晶（又は多形）型も実質的に含まないという場合がある。この文脈において本明細書で使用する場合、「実質的に含まない」という表現は、その結晶形が、例えば粉末ＸＲＤで測定した場合に、２０％以下、１０％以下、５％以下、２％以下又は１％以下の、任意の他の形態の当該化合物を含有してもよいことを意味すると理解される。したがって、いかなる他の多形型も実質的に含まないと本明細書に記載するサクサグリプチンシッフ塩基、サクサグリプチン又はサクサグリプチン塩酸塩の多形は、８０％（ｗ／ｗ）を上回る、９０％（ｗ／ｗ）を上回る、９５％（ｗ／ｗ）を上回る、９８％（ｗ／ｗ）を上回る、又は９９％（ｗ／ｗ）を上回る、サクサグリプチン又はサクサグリプチン塩酸塩の当該多形型を含有すると理解される。したがって、本発明のいくつかの実施形態において、記載されたサクサグリプチン又はサクサグリプチン塩酸塩の多形は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、又は５％〜１０％（ｗ／ｗ）の、サクサグリプチン又はサクサグリプチン塩酸塩の１つ又は複数の他の結晶形を含有しうる。

本明細書において使用する場合、結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型という用語（例えば米国特許出願公開第２００９／００５４３０３号に開示されているもの）は、例えば１２．４、１３．３、１３．６、１４．７、１６．２、１８．２、１９．９、２０．９、２１．９及び２２．４度（２θ）±０．１度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターン、実質的に図２又は図１１に示す粉末ＸＲＤパターン；実質的に図３に示すＦＴ−ＩＲパターン、又はこれらの分析データの組合せ等といった、適切な分析技法によって特徴づけられる結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型を指す。

本明細書において使用する場合、結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型という用語（例えば米国特許出願公開第２００９／００５４３０３号に開示されているもの）は、例えば実質的に図４に示す粉末ＸＲＤパターン、実質的に図５に示すＦＴ−ＩＲパターン、図４の粉末ＸＲＤパターン又は図５のＦＴ−ＩＲパターンから選ばれた、Ｈ０．５−２型を他の形態の結晶性サクサグリプチン半水和物から区別する特徴的ピーク、又はこれらの分析データの組合せ等といった、分析データによって特徴づけられる結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型を指す。

特に記載がない限り、本明細書において言及する粉末ＸＲＤピークは、１．５４１８４Åの波長を有するＣｕ放射源を使って測定された。

特に記載がない限り、本明細書において言及するＨＰＬＣピーク％は、２２０ｎｍの波長を有するＵＶ検出を使って測定された。

本明細書において使用する場合、「室温」又は「ＲＴ」という表現は、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。通常、室温は約２０℃〜約２５℃の範囲にある。

本明細書において使用する場合、「大気圧」という表現は、局所的大気圧、すなわち約１気圧又は約７６０ｍｍＨｇの圧力を指す。

本明細書において使用する場合、「終夜」という用語は、約１５〜約２０時間の期間、典型的には約１６〜約２０時間の期間を指す。

本明細書において使用する場合、そしてまた特に記載がない限り、結晶性サクサグリプチンに関連する「無水」という用語は、ＴＧＡによって測定される水又は有機溶媒の含有率が１％を上回らない、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）を上回らない、結晶性サクサグリプチンをいう。

本明細書において使用する場合、「湿結晶形」という用語は、残留溶媒を除去するための任意の従来技法を使って乾燥されなかった多形を指す。

本明細書において使用する場合、「乾燥結晶形」という用語は、残留溶媒を除去するために減圧乾燥等の任意の従来技法を使って乾燥された多形を指す。

本発明はサクサグリプチンシッフ塩基を包含する。

ある実施形態において、本発明は、式Ｉ（ここでは立体化学は規定されない）のサクサグリプチンシッフ塩基：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＨ又はＣ_１−４アルキル、フェニル若しくは置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン、又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる）を包含する。いくつかの実施形態によれば、フェニルは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくはＣｌ又はＢｒ）及びＣ１−４アルコキシから選択される、同じであっても異なってもよい、１つ、２つ又は３つの基で置換されうる。

特に本発明は、次の式Ｉ（ここでは立体化学は規定されない）のサクサグリプチンシッフ塩基を包含する：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくはＣｌ又はＢｒ）又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる）。好ましくは、フェニル上の置換基は、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシである。好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル又は無置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｃ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される。好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２が同じであり、好ましくはＣ_１−４アルキル、特にＣ_１−３アルキルから選択され、特にメチル又はエチルである。好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２はメチルである。

好ましい実施形態において、本発明は、次の式Ｉａに示す固定された立体化学を有するサクサグリプチンシッフ塩基を包含する：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＨ又はＣ_１−４アルキル、フェニル若しくは置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくはＣｌ又はＢｒ）又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる）。好ましくは、フェニル上の置換基はＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシである。好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル又は無置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｃ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される。好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２が同じであり、好ましくはＣ_１−４アルキル、特にＣ_１−３アルキルから選択され、特にメチル又はエチルである。好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２はメチルである。

より好ましい実施形態において、本発明は、次の式Ｉａに示す固定された立体化学を有するサクサグリプチンシッフ塩基を包含する：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ２はＣ_１−４アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくはＣｌ又はＢｒ）又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる）。好ましくは、フェニル上の置換基はＣ_１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル又は無置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｃ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される。好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２が同じであり、好ましくはＣ_１−４アルキル、特にＣ_１−３アルキルから選択され、特にメチル又はエチルである。好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２はメチルである。

本発明は、特に、化合物Ｍと呼ばれる（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル：
を包含する。

式Ｍの化合物は、ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ＭＳ等のデータ又はそれらの組合せによって特徴づけることができる。

化合物Ｍは、０．８３−０．８９、０．９２−０．９７、１．５０−１．７３、１．８０、１．８５、２．１０、２．２３、２．３０、２．４２−２．４９、３．８２、３．９７及び５．００ｐｐｍにピークを有する^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）；１２．１、１７．６、１９．６、２９．７、２９．９、３０．６、３０．７、３５．６、３７．０、３８．０、３８．５、４１．６、４４．７、４４．８、４５．７、４７．１、６９．１、７３．７、１２０．０、１６９．８及び１６９．９ｐｐｍにピークを有する^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１５０ＭＨｚ）；並びに、それらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。

式Ｉ、Ｉａの化合物、特に化合物Ｍは、単離された形態にあることができ、好ましくは、ある結晶形で存在することができる。本明細書において使用する場合、式Ｉ、Ｉａ及び化合物Ｍに関して「単離された」という用語は、例えばそれらが形成される反応混合物等から物理的に分離されている式Ｉ、Ｉａの化合物及び化合物Ｍに対応する。好ましくは、式Ｉ、Ｉａの化合物及び化合物Ｍは、５％以下、好ましくは４％以下、より好ましくは２％以下又は１％以下、最も好ましくは０．５％以下の出発サクサグリプチンを含有する。

好ましくは、式Ｉ、Ｉａの化合物及び化合物Ｍは、それぞれ、（例えばＨＰＬＣで測定して、又は重量％で）少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９７％、更により好ましくは少なくとも約９８％、最も好ましくは少なくとも約９９％の純度を有する。好ましくは、式Ｉ、Ｉａの化合物及び化合物Ｍは、それぞれ、（例えばＨＰＬＣで測定して、又は、重量％で）約２％未満、好ましくは約１％未満、より好ましくは約０．５％未満、最も好ましくは約０．４％未満の、サクサグリプチンの環状アミジン不純物：
を含有する。

式Ｉ、Ｉａのシッフ塩基及び化合物Ｍは、貯蔵に対して安定である。特に、本発明による式Ｉ、Ｉａの化合物及び化合物Ｍならびにそれらの結晶形は、典型的な室内条件下（室温、大気圧、約４０％の相対湿度）で安定である。特に式Ｉ、Ｉａの化合物及び化合物Ｍならびにそれらの結晶形は、上記の環状アミジン不純物を形成することが知られているサクサグリプチンの分子内環化（例えば国際公開第２００５／１１７８４１号参照）に対して安定である。好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物、特に化合物Ｍは、
（ｉ）４０℃及び相対湿度４０％における少なくとも１ヶ月間にわたる貯蔵
（ｉｉ）４０℃及び相対湿度４０％における少なくとも２ヶ月間にわたる貯蔵
（ｉｉｉ）５０℃及び相対湿度０％における少なくとも１ヶ月間にわたる貯蔵
（ｉｖ）５０℃及び相対湿度０％における少なくとも２ヶ月間にわたる貯蔵
に対して安定である。

「貯蔵に対して安定」とは、上記の条件における貯蔵後［好ましくは条件（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）における貯蔵後、より好ましくは条件（ｉｖ）における貯蔵後］の式Ｉ、Ｉａの化合物又は化合物Ｍの％純度（例えば重量又はＨＰＬＣによるもの）の低下が、約０．８％以下、好ましくは約０．６％以下、典型的には約０．４％以下、より好ましくは約０．２５％以下（製造後（時刻ゼロ）の純度に対する百分率）であることを意味する。好ましくは、「貯蔵に対して安定」という用語は、式Ｉ、Ｉａの化合物又は化合物Ｍが、上記の条件における貯蔵後［好ましくは条件（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）における貯蔵後、より好ましくは条件（ｉｖ）における貯蔵後］に、少なくとも約９８％、好ましくは少なくとも約９８．５％、より好ましくは少なくとも約９９％の純度（例えばＨＰＬＣ又は重量によるもの）を有することを意味する。

典型的には、製造直後（時刻ゼロ）において、環状アミジン不純物の量は（重量又はＨＰＬＣで）０．４％以下、より好ましくは約０．３％以下、最も好ましくは約０．２％以下である。したがって好ましくは、「貯蔵に対して安定」とは、上記の条件における貯蔵後［好ましくは条件（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）における貯蔵後、より好ましくは条件（ｉｖ）における貯蔵後］の環状アミジン不純物の％（重量又はＨＰＬＣによるもの）が、約０．８％以下、好ましくは約０．７％以下、より好ましくは約０．６％以下、最も好ましくは約０．４％以下であることを意味する。

ある実施形態において、本発明は、１１．２、１２．６、１４．０、１６．６及び１９．５±０．２度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターン；実質的に図７に示す粉末ＸＲＤパターン；１７１．４３、４２．１３及び２９．８３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体ＮＭＲ；実質的に図１３に示す固体ＮＭＲパターン；並びに、それらの組合せから選択されるデータによって特徴づけられる結晶性化合物Ｍを包含する。

上記の結晶性化合物Ｍは更に、１４．５、１９．１及び３０．２±０．２度（２θ）におけるさらなる粉末ＸＲＤピーク；４３．５９及び３７．２３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにさらなるピークを有する固体ＮＭＲ；実質的に図８に示すＦＴ−ＩＲスペクトル；実質的に図９に示すＦＴラマンスペクトル；実質的に図１０に示すＤＳＣサーモグラム；並びに、それらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。

式Ｉ又はＩａの化合物及び化合物Ｍは、サクサグリプチン塩基を式：
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、式Ｉについて上で述べたものと同じ意味を有する）
のアルデヒド又はケトンと反応させることによって調製することができる。したがってＲ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、ここでフェニルは、例えばＣ_１−４アルキル、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくはＣｌ又はＢｒ）又はＣ_１−４アルコキシで置換されうる。好ましくは、フェニル上の置換基はＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシである。好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル又は無置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｃ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される。好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２が同じであり、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル、特にＣ_１−３アルキルから選択され、特にメチル又はエチルである。好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２はメチルである。

典型的には、式Ｉ（又はＩａ）の化合物、特に化合物Ｍ、及び、それらの結晶形は、サクサグリプチン塩基を、ケトン溶媒、例えばメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）、メチルイソブチルケトン（「ＭＩＢＫ」）、アセトフェノン若しくはアセトン；又はアルデヒド溶媒、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、若しくはベンズアルデヒドに溶解又は懸濁すること、及び、式Ｉ（又はＩａ）の化合物を沈殿させることを含む方法によって調製することができる。この方法は、上記溶媒中のサクサグリプチン塩基の溶液又は懸濁液を、好ましくはほぼ室温で用意すること、及び、沈殿させることを含む。溶液又は懸濁液は、ある期間にわたって、例えば約３時間〜約４８時間、好ましくは終夜〜約２４時間にわたって、室温等の温度に維持することができる。次に、式Ｉ（又はＩａ）の化合物を、濾過及び乾燥によって、懸濁液から回収することができる。乾燥は、減圧下、ほぼ室温〜約４０℃等の温度で、約２時間行うことができる。

特に本発明は、化合物Ｍ及びその結晶形を調製するための方法であって、サクサグリプチン塩基を上述の溶媒、好ましくはアセトンに溶解又は懸濁すること、及び化合物Ｍを沈殿させることを含む方法を包含する。

化合物Ｍは、サクサグリプチン、好ましくは非晶質サクサグリプチンを、アセトン雰囲気下に維持することを含む方法によって調製することもできる。この方法は、デシケータ中、室温等の温度において、約１２時間〜約４８時間、好ましくは２４時間にわたって行うことができる。

サクサグリプチンのシッフ塩基、特に上述した式Ｉ（及びＩａ）の化合物及び化合物Ｍ、ならびにそれらの結晶形は、サクサグリプチン及びその塩、例えばサクサグリプチンＨＣｌを調製するため、及び精製するために、使用することができる。

ある実施形態において、本発明は、サクサグリプチンシッフ塩基、特に式Ｉ若しくはＩａのサクサグリプチンシッフ塩基、又は化合物Ｍを調製すること、及び、その化合物をサクサグリプチンに転化することを含む方法による、サクサグリプチン、サクサグリプチン塩及びそれらの多形型の調製を包含する。サクサグリプチン及びその多形、特にサクサグリプチン水和物を調製するための転化プロセスは、上に定義したサクサグリプチンシッフ塩基の加水分解を含むことができる。典型的に、この加水分解は、上に定義したサクサグリプチンシッフ塩の水への曝露によって行われる。この方法は、例えば、化合物Ｍを約１００％の相対湿度（ＲＨ）中に約２４時間維持すること、或いは、化合物Ｍを水に懸濁することによって行うことができる。

もう一つの実施形態において、本発明は、
ａ）調製されたサクサグリプチンシッフ塩基、特に式Ｉ、Ｉａのサクサグリプチンシッフ塩基及び化合物Ｍを、適切な溶媒、好ましくは水混和性溶媒、より好ましくはアセトンに溶解すること；
ｂ）酸（好ましくは鉱酸、より好ましくは塩酸）と、場合によっては水とを加えること；及び
ｃ）サクサグリプチン塩を回収すること
を含む方法による、サクサグリプチン塩の調製を包含する。

特に本発明は、式Ｉ又はＩａに示すシッフ塩基、例えば化合物Ｍ等と、充分な量のＨＣｌとを反応させることを含む、サクサグリプチンＨＣｌを調製するための方法を包含する。この方法は、典型的には、化合物Ｍをアセトン又は酢酸エチル等の適切な溶媒に溶解すること、及び、ＨＣｌ、好ましくはＨＣｌ水溶液を、１〜２モル当量、例えば約１．１モル当量の量で加えることで懸濁液をえることを含み、サクサグリプチンＨＣｌは、その懸濁液から沈殿する。場合によっては、サクサグリプチンＨＣｌの回収に先だって、水を懸濁液に加えることができる。

サクサグリプチンＨＣｌは、例えば濾過及び乾燥によって、懸濁液から回収することができる。乾燥は風乾を含むことができる。

本発明は、（ａ）サクサグリプチン；（ｂ）サクサグリプチン塩、好ましくはサクサグリプチン塩酸塩；及び（ｃ）サクサグリプチン又はサクサグリプチン塩、好ましくはサクサグリプチン塩酸塩の製剤の調製に使用するための、サクサグリプチンのシッフ塩基、特に上述した式Ｉ（及びＩａ）の化合物、ならびに化合物Ｍを包含する。

本発明は、医薬製剤の調製に使用するための、サクサグリプチンのシッフ塩基、特に上述した式Ｉ（及びＩａ）の化合物ならびに化合物Ｍも包含する。これらの医薬製剤は２型糖尿病の治療に使用することができる。

ある実施形態において、本発明は、ＦＩ型と呼ばれる結晶性サクサグリプチンを包含する。ＦＩ型は、７．４、８．６、１５．３、１７．１及び１８．０度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。ＦＩ型は、１６．６、２１．７、２４．１及び２７．０度（２θ）±０．２度（２θ）におけるさらなる粉末ＸＲＤピークによって、更に特徴づけることができる。

或いは、サクサグリプチンＦＩ型は、７．４、８．６、１５．３、１６．６、１７．１、１８．０、２１．７、２４．１及び２７．０度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、サクサグリプチンＦＩ型は、上記データの任意の組合せによって特徴づけることができる。

ＦＩ型は、結晶形Ｈ１との混合物の状態にあることができる。この混合物は、実質的に図１に示す粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。典型的には、混合物中のＨ１型の存在は、粉末ＸＲＤにより、１３．２、１３．６及び１８．１度（２θ）±０．２度（２θ）のピークを使って、検出することができる。

サクサグリプチンＦＩ型は、２型糖尿病を治療するための薬剤の製造に使用することができる。

本発明は、結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型、結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型、及び、結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物を調製するための新規方法も包含する。

結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型を調製するための方法は、非晶質サクサグリプチンを、エタノール９６％（ｖ／ｖ）、ジブチルエーテル、及び、相対湿度約８０％〜約１００％の水から選択される溶媒の雰囲気下に、ほぼ室温の温度で、約２４時間〜約４８時間にわたって維持することを含む。

結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型を調製するための方法は、非晶質サクサグリプチンを、酢酸エチルの雰囲気下に、ほぼ室温の温度で、約２４時間にわたって維持することを含む。

結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物を調製するための方法は、非晶質サクサグリプチンを、トルエン、ジエチルエーテル、酢酸メチル、酢酸イソブチル、１−オクタノール、アニソール及び１−ブタノールから選択される溶媒の雰囲気下に、ほぼ室温の温度で、約４８時間にわたって維持することを含む。

本発明は更に、１）上述した固体形態の任意の１つ又は組合せと、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物；及び２）医薬組成物の製造における、上述の固体の任意の１つ又は組合せの使用を包含する。本医薬組成物は、２型糖尿病の治療に役立ちうる。本発明は、薬剤として使用するための、好ましくは２型糖尿病治療用の薬剤として使用するための、上述の結晶形も提供する。

一定の好ましい実施形態に関して本発明を説明したので、本明細書を検討することにより、当業者には、他の実施形態も明白になる。本発明の組成物の調製及び使用方法を詳述する実施例を以下に挙げて、本発明を更に解説する。材料にも方法にも、本発明の範囲から逸脱することなく、数多くの変更を加えうることは、当業者には明白である。

粉末Ｘ線回折法
乳鉢と乳棒を使って粉末化した後、試料をケイ素プレートホルダに直接適用した。Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ照射源＝１．５４１８４Å（オングストローム）、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（２．０２２°２θ）検出器を装備したＰｈｉｌｉｐｓＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＸ線粉末回折計で測定した。走査パラメータ：角度範囲：３〜４０度、ステップサイズ０．０１６７、１ステップあたりの測定時間３７秒、連続スキャン。一部の試料では内部標準としてケイ素粉末を加えた。関連する図では、ケイ素（Ｓｉ）ピークの位置が示されている。サクサグリプチンＦＩ型及び化合物Ｍに関して記載するピーク位置は、測定される試料と混合された内部標準として、ケイ素粉末を使用して決定された。ケイ素（Ｓｉ）ピークの位置をケイ素理論ピーク：２８．４５度（２θ）に補正し、測定されたピークの位置をそれぞれ補正した。図面に示すディフラクトグラムでは補正を行っていない。

ＦＴ−ＩＲ法
ＩＲスペクトルは、ＫＢｒビームスプリッタとＤＴＧＳ検出器とを装備したＮｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴ−ＩＲ分光計で記録した。各スペクトルについて、１６スキャンを、４０００〜４００ｃｍ−１の範囲にわたって、４．０ｃｍ−１の分解能で記録した。試料はＫＢｒペレットとして調製した。空気（空試料区画）をバックグラウンドスペクトルの取得に使用した。

ＦＴラマン法
ラマンスペクトルは、ＮＸＲＦＴ−ラマンモジュールを装備したＮｉｃｏｌｅｔ６７００干渉計で取得した。試料の励起にはＮｄ−ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ、５００ｍＷ）を使用した。この分光計はＣａＦ２ビームスプリッタと、液体窒素で冷却したＧｅ検出器とを利用する。スペクトルは４ｃｍ−１の分解能で記録した。ＮＭＲガラス管を試料ホルダとして使用した。

示差走査熱量測定ＤＳＣ法
ＤＳＣ分析は、Ｑ１０００ＭＤＳＣＴＡ計器において、５０ｍｌ／分の窒素流下、１０℃／分の加熱速度で行った。ホール付きハーメチックアルミニウム密閉パンを使用し、試料質量は約１〜５ｍｇとした。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）法
１Ｈ（６００ＭＨｚ）及び１３Ｃ（ＡＰＴ）（１５０ＭＨｚ）ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ６００ＮＭＲ分光計で記録した。ＣＤＣｌ３を溶媒として使用した。化学シフト（δ）（単位：ｐｐｍ）は、内部標準であるＴＭＳを基準としている。

固体ＮＭＲ法
固体１３ＣＮＭＲスペクトルは、１２５ＭＨｚ及び周囲温度（約２５℃−制御なし）で稼働するＢＲＵＫＥＲＡｖａｎｃｅＩＩ＋分光計を使って、振幅変調交差分極、マジック角スピニング及び高出力プロトンデカップリング法で記録した。外径４ｍｍのジルコニアローターを使用した。稼働条件は、コンタクト時間：２ｍｓ；リサイクル遅延：２５秒２５６スキャン；１１ｋＨｚのスピン速度とした。化学シフトは、グリシンの差し替え試料（テトラメチルシランのシグナルに対して１７６．０３ｐｐｍに割り当てられたカルボキシル炭素化学シフト）によって、基準値と関連づけた。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法
計器及びクロマトグラフィー条件
計器：ＵＶ検出器を装備したＨＰＬＣシステム
・流速：約１ｍＬ／分
・注入体積：約１０μＬ
・カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ８，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３．５μｍ
・カラム温度：２５℃
・検出器：波長２２０ｎｍのＤＡＤ（ＵＶ）
・移動相：溶液Ａ及び溶液Ｂによる勾配溶出（表１参照）
溶液Ａ：バッファー溶液。１０００ｍＬメスフラスコで約２４．０ｇのオクチル−１−スルホン酸ナトリウムを水に溶解し、水でメスアップし、ｐＨをリン酸で３．３に調節する。
溶液Ｂ：アセトニトリル、ＨＰＬＣ用
・停止時間：２５分
・ポスト時間：５分
・希釈液：２５％アセトニトリル、２５％メタノール及び５０％バッファー溶液（勾配溶出に使用するもの）の溶液を調製する。
以下の化学薬品（又は同等品）を使用すべきである：
オクチル−１−スルホン酸ナトリウム、９９％
リン酸、分析用（ｐ．ａ．）
アセトニトリル、ＨＰＬＣ用
不純物に関する溶液の調製
１．ブランク：希釈液を使用する。
２．試料調製：濃度が約１．０ｍｇ／ｍＬのＳＸＧ試料溶液を２つずつ調製する。
手順
ＨＰＬＣシステムのベースラインを安定させる。
希釈液を注入する。
試料溶液をクロマトグラフに注入する。

実施例１：出発物質の調製：非晶質サクサグリプチン
Ｓｄｆ（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメトキシ）カルボニル］アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（「Ｂｏｃ−サクサグリプチン」）（５．２５ｇ；１２．６３ｍｍｏｌ）を２−ＰｒＯＨ（６．７ｍＬ）に溶解し、水（６．３ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ（０．２１ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ，濃）を室温で撹拌しながら加えた。その結果生じた混合物を６５℃に加熱し、温度を６５℃に維持したまま、濃ＨＣｌ（１．２７ｍＬ；１５．１４ｍｍｏｌ）を５分かけて反応混合物に滴下した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却したところ、沈殿物の形成が起こった。水（１０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（３１．５ｍＬ）を反応混合物に加えた後、１０ＭＮａＯＨ（１．１０ｍＬ；１２．６７ｍｍｏｌ）及び洗浄用の水１．０５ｍＬを加えた。炭酸カリウム（２５重量％溶液、５．６ｍＬ）を加えてｐＨを９に調節した。次に水（１．０５ｍＬ）及びＮａＣｌ（６．５６ｇ；０．１１５ｍｏｌ）を加えた。この時点でｐＨが８．４８に低下したので、Ｋ２ＣＯ３溶液のさらなる量を追加（１．０ｍＬ）してｐＨを再び９に調節した。次に、その混合物を室温で３０分撹拌してから、その二相混合物を分離した。分離した水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で蒸発乾固することにより、４．１１ｇの粗サクサグリプチンを得た。

粗サクサグリプチン残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（２５重量％溶液）５：１：０．１を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、穏やかに加熱（４０〜４３℃）しながら減圧下で蒸発乾固することにより、３．４３ｇ（８６％）のサクサグリプチンを白色泡状物として得た。

実施例２：結晶性サクサグリプチンＨ−１型との混合物の状態にある結晶性サクサグリプチンＦＩ型の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、２−プロパノール雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。２４時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べたところ、サクサグリプチンの新しい結晶形（ＦＩ）が、結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１との混合物の状態で見いだされた。

実施例３：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、エタノール（９６％、市販の変性エタノール）雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。２４時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１が見いだされた。

実施例４：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、ジブチルエーテル雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。４８時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１が見いだされた。

実施例５：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、相対湿度１００％（デジタル湿度計で決定）の水雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。２４時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１が見いだされた。

実施例６：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、相対湿度８０％（デジタル湿度計で決定）の水雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。２４時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１が見いだされた。

実施例７：結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、酢酸エチル雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。２４時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２が見いだされた。

実施例８：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、トルエン雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。４８時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２と一水和物Ｈ−１とが混合物の状態で見いだされた。

実施例９：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、ジエチルエーテル雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。４８時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２と一水和物Ｈ−１とが混合物の状態で見いだされた。

実施例１０：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、酢酸メチル雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。４８時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２と一水和物Ｈ−１とが混合物の状態で見いだされた。

実施例１１：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、酢酸イソブチル雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。４８時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２と一水和物Ｈ−１とが混合物の状態で見いだされた。

実施例１２：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、１−オクタノール雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。４８時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２と一水和物Ｈ−１とが混合物の状態で見いだされた。

実施例１３：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、アニソール雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。４８時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２と一水和物Ｈ−１とが混合物の状態で見いだされた。

実施例１４：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型と結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２型の混合物の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、１−ブタノール雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。４８時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン半水和物Ｈ０．５−２と一水和物Ｈ−１とが混合物の状態で見いだされた。

実施例１５：結晶性（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（化合物Ｍ）の調製
サクサグリプチンＨ−１型（１００ｍｇ）をアセトン（１ｍｌ）に懸濁した。その懸濁液を室温で２４時間撹拌した後、濾過し、風乾することにより、５４ｍｇの結晶性生成物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ０．８３−０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．７３（ｍ，１２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１５０ＭＨｚ）δ１２．１、１７．６、１９．６、２９．７、２９．９、３０．６、３０．７、３５．６、３７．０、３８．０、３８．５、４１．６、４４．７、４４．８、４５．７、４７．１、６９．１、７３．７、１２０．０、１６９．８、１６９．９。

実施例１６：結晶性（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−プロパン−２−イリデンアミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（化合物Ｍ）の調製
非晶質サクサグリプチンを、室温で、アセトン雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。２４時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性化合物Ｍが得られた。

実施例１７：結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の調製
結晶性化合物Ｍを、室温で、相対湿度１００％の水雰囲気下にある、デシケータ中のペトリ皿に置いた。２４時間後に試料を粉末ＸＲＤで調べた。結晶性サクサグリプチン一水和物Ｈ−１が見いだされ（図１１に示す粉末ＸＲＤ）、試料はケイ素標準を使って測定された。図では補正を行わなかった。

実施例１８：サクサグリプチン塩基の調製
精製Ｂｏｃ−サクサグリプチン（１５．９ｇ）を２−ＰｒＯＨ（分析用）（９５．４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、等体積の水（９５．４ｍＬ）を加えた。ｐＨ測定値は８．２だった。６．４ｍＬの濃ＨＣｌを加えることによって溶液のｐＨを１．０に調節した。その結果生じた溶液を加熱還流し、還流下で４時間撹拌した。この時間後に、Ｂｏｃ−サクサグリプチンの全てが、サクサグリプチン塩基（ＨＰＬＣ）に転化された。次にその溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５９ｍＬ）を加えた。ＤＣＭを加えた後のｐＨ測定値は１．０３だった。７０．８ｍＬの１ＭＮａＯＨを加えることによってｐＨを９．０３に調節した。その結果生じた二相混合物の層を分離した。上側（水層）に６２ｇのＮａＣｌを加え、その結果生じた水相を９６ｍＬのＤＣＭで２回洗浄した。得られた複数のＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発乾固することで、１２．３ｇの白色泡状生成物を得た。

実施例１９：サクサグリプチンシッフ塩基−化合物Ｍの調製
サクサグリプチン塩基（１０．２ｇ）を室温で３３ｍＬのアセトン（分析用）（ＭｇＳＯ_４で脱水したもの）に溶解した。その結果生じた透明な溶液を、閉じたフラスコ中、室温で、終夜撹拌しておいた。オフホワイトの結晶性生成物が得られた。生成物を濾別し、４０℃／０ｍｂａｒで２時間乾燥した。（収率＝６３．０２％）。

実施例２０：Ｂｏｃ−サクサグリプチンの調製
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアダマンチルグリシン−Ｌ−ｃｉｓ−４，５−メタノプロリンアミド（「ＡＭＳＧ」）（２３ｇ，５３．０５ｍｍｏｌ）を、三口丸底フラスコ中で、０℃の工業用蒸留ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１１５ｍＬ）に溶解した。無色〜明黄色の溶液が得られた。この溶液にトリエチルアミン（２２．１ｍｌ，１５９．１５ｍｍｏｌ）を加えたが目に見える変化はなく、得られた反応混合物を０℃で３０分撹拌した。３０分の期間中に、工業用蒸留ＤＣＭ（６９ｍｌ）中の塩化トリクロロアセチル（７．７ｍｌ，６８．９ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。この添加中は白煙が観察された。温度は７℃より高くはならなかった。塩化トリクルロアセチルの添加が完了した５分後に、反応混合物を約１０℃に加熱し、２３０ｍｌのＨ_２Ｏを加え、その混合物をよく撹拌した。分液漏斗中で層を分離した。上側（水層）にＮａＣｌを加え（ＮａＣｌの２／３飽和溶液）、この水層を５０ｍｌの工業用蒸留ＤＣＭで２回抽出した。複数のＤＣＭ層を合わせ、ＫＨＣＯ_３の２０％溶液１４０ｍｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発乾固することで、２４ｇの白色〜オフホワイトの泡状生成物を得た。

実施例２１：粗Ｂｏｃ−サクサグリプチンの精製
粗Ｂｏｃ−サクサグリプチン（２３．８ｇ）を５８ｍｌの２−ＰｒＯＨ（分析用）に懸濁した。その懸濁液を加熱しながら撹拌して加熱還流し、透明な溶液を得た。その透明溶液を還流から外し、撹拌しながら１８５ｍｌの水を滴下することで、懸濁液を形成させた。その懸濁液を更に室温で２時間撹拌したところ、結晶が形成された。その結晶を濾別し、４０℃／０ｍｂａｒで２時間乾燥することで、１５．９ｇの白色固体を得た。（収率＝６６．８％）。

実施例２２：サクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の調製
シッフ塩基（化合物Ｍ，７．２７ｇ）を２５ｍｌの水に懸濁した。得られた懸濁液を、閉じたフラスコ中、室温で終夜撹拌した。生成物を濾別し、４０℃／０ｍｂａｒで２時間乾燥した。（収率＝８０．１％）。ＨＰＬＣ１００％、粉末ＸＲＤ：Ｈ−１。

実施例２３：化合物Ｍから出発したサクサグリプチン塩酸塩の調製
サクサグリプチンのシッフ塩基（化合物Ｍ，５００ｍｇ）をアセトン（４ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（０．１３１ｍｌ，３６．５％）を加えた。その結果生じた懸濁液を３０分撹拌した。水（０．６ｍｌ）を加え、撹拌を更に４５分間続けた。次にその懸濁液を濾過することで、サクサグリプチン塩酸塩Ｈ２−１型（３７５ｍｇ）を得た。

実施例２４：非晶質サクサグリプチン塩基の調製
サクサグリプチン一水和物（３００ｍｇ）を水（４０ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥することで、非晶質サクサグリプチンを得た。

実施例２５：結晶性化合物Ｍ及びサクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の安定性
結晶性化合物Ｍ及びサクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の試料を調製し、サクサグリプチンの量及び環状アミジンの量を、時刻ゼロ（＝時刻０）において、ＨＰＬＣで測定した。結晶性化合物Ｍ及びサクサグリプチン一水和物Ｈ−１型の試料を、２週間、１ヶ月及び２ヶ月にわたって、下記の表に記載する条件に維持した。その後、サクサグリプチンの量及び環状アミジンの量をＨＰＬＣで測定した。
ＣＡ＝環状アミジン、ＳＸＧ＝サクサグリプチン、ＲＨ＝相対湿度。

Claims

式Ｉ：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２は−Ｈ又はＣ_１−４アルキル、フェニル若しくは置換フェニルである）
の化合物。
Ｒ^１が−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２がＣ_１−４アルキル、フェニル又は置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
式Ｉａ：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２は−Ｈ又はＣ_１−４アルキル、フェニル若しくは置換フェニルである）
の請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２がＣ_１−４アルキル、フェニル又は置換フェニルである、請求項３記載の化合物。
Ｒ^１がＣ_１−４アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＣ_１−４アルキル又は無置換フェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２がＣ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１とＲ^２が同じである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２がＣ_１−４アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２がメチル又はエチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２がメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
化合物Ｍ：
。
１１．２、１２．６、１４．０、１６．６、及び１９．５±０．２度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図７に示す粉末ＸＲＤパターン；１７１．４３、４２．１３及び２９．８３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体ＮＭＲ；図１３に示す固体ＮＭＲパターン；及びそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけられる結晶形である、請求項１２記載の化合物Ｍ。
１４．５、１９．１及び３０．２±０．２度（２θ）におけるさらなる粉末ＸＲＤピーク；図８に示すＦＴ−ＩＲスペクトル；図９に示すＦＴラマンスペクトル；図１０に示すＤＳＣサーモグラム；及びそれらの組合せから選択されるデータによって更に特徴づけられる、請求項１３記載の結晶性化合物Ｍ。
サクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物の調製方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を調製すること、及びそれをサクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物に転化することを含む方法。
前記化合物が加水分解によってサクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物に転化される、請求項１５記載の方法。
加水分解が、前記化合物の水への曝露によって行われる、請求項１６記載の方法。
サクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物が、前記化合物を１００％の相対湿度に２４時間にわたって維持することを含む方法によって調製される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
サクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物が
ａ）前記化合物を水に懸濁すること；及び
ｂ）任意に、サクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物を回収すること
を含む方法によって調製される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
サクサグリプチン塩が、
ａ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を、適切な溶媒、好ましくは水混和性溶媒、より好ましくはアセトンに溶解すること；
ｂ）酸（好ましくは鉱酸、より好ましくは塩酸）と、場合によっては水とを加えること；及び
ｃ）サクサグリプチン塩を回収すること
を含む方法によって調製される、請求項１５又は１６に記載の方法。
サクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物の調製方法であって、
ａ．式Ｉａに示す化合物：
（式中、Ｒ^１は−Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２は−Ｈ又はＣ_１−４アルキル、フェニル若しくは置換フェニルである）
を加水分解すること；及び
ｂ．サクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物を回収すること
を含む方法。
式Ｉａの化合物が化合物Ｍ：
である、請求項２１記載の方法。
サクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
サクサグリプチン、サクサグリプチン塩又はその水和物の精製における中間体としての、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を調製することを含む、サクサグリプチンの精製方法。