JP5377317B2 - 放出性が制御されたアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の複合組成物 - Google Patents

Description

本発明は、複合組成物のそれぞれの成分が特定の放出速度を持たせ、異なった設定時間によって複合組成物のそれぞれの成分が投与される異種薬物代謝学理論−時間差投薬理論に基づいて設計される、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤／HMG-CoA還元酵素阻害剤を含む薬学的複合組成物およびその複合組成物を調製するための方法に関するものである。

本発明による複合的な制御放出組成物は、高血圧を併発するまたは併発しない糖尿病、他の心血管疾患、腎臓疾患、インシュリン抵抗性のような代謝症候群の治療に効果的である。

特に、本発明は、それぞれの複合物が体内において特定放出速度で溶出し、体内吸収時に最も理想的な効果を示すことができるよう異種薬物代謝学理論−時間差投薬理論に基づいて設計される薬物送達システムに関するものである。

これは、世界最初の機能性時間差複合剤の製剤化技術として次のような３大基盤技術(Platform Technology)による製剤である。
１) 異種薬物代謝学(Xenobiotics)理論：薬物代謝酵素相互作用理論を適用
２) 時間差投薬(Chronotherapy)理論：病態生理リズム理論を適用
３) 薬物伝達システム(DDS)：時間差溶出吸収理論を適用

複合組成物の必要性
高血圧は冠状動脈疾患と共存する場合が多く、全て心臓疾患を招く主な原因になる。このような危険因子の発現は潜在的に共同メカニズムに起因する。高血圧と高脂質血症に起因した動脈硬化は平行的に悪循環しより悪化する病態であり、血圧が高くなると動脈硬化がより悪化し、動脈硬化がより悪化すると血圧がより高くなり互いに悪化させる。また、このような症状は心血管疾患を発病させる深刻な危険因子と見なされている。例えば、高コレステロール血症及び高脂血症は、冠状動脈、頚動脈及び末梢動脈を含む動脈内に脂質沈積物が不均等に分布することを特徴とする症状であるアテローム動脈硬化症の初期発病に関与する。また、不規則な脂質の分布は冠状心臓損傷、心血管疾患の特徴で、これの危険性及び優勢性も糖尿病の存在、性別、喫煙及び高血圧の逆効果として発生する左心室肥大症によって影響を受ける[参照：Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.５９(１４)(１９８７), p.９１G-９４G]。よって、患者がこのような症状を治療するための複合治療を経ることが有利だということは既によく知られている事実であり、臨床的に基本的な治療指針になっている。

このように、HMG-CoA還元酵素阻害剤とアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の併用及び配合投与が、心血管疾患及び腎臓疾患の治療において有利だということは既によく知られている事実である。しかし、二つの薬物を一つの剤形にした複合的な併用投与製剤はなく、より吸収分布代謝等の薬理メカニズムを考慮して放出性を制御した複合組成物は現在考慮されているところが全くない。

薬学的活性成分の情報
アンジオテンシン−II−受容体遮断剤中で代表的なロサルタンと、HMG-CoA還元酵素阻害剤中で代表的なシンバスタチンは、最も多く併用処方されている複合処方事例である。本発明の複合剤に含有されている各成分の特徴による複合処方の合理性と個々の成分の薬理作用は、下記表１の通り非常に理想的である。

（表１）

１) アンジオテンシン−II−受容体遮断剤としてロサルタンとこれの薬学的活用の現況
ロサルタンの化学名は２−ブチル−４−クロロ−１−[２−(１H−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イルメチル]−１H−イミダゾール−５−メタノールであり、アンジオテンシン−II(AII)が血管壁受容体(AII受容体)に結合することを拮抗する降圧剤である。このアンジオテンシン−IIは、血圧の上昇、左心肥大、血管肥大、アテローム硬化、腎不全、脳卒中等を誘発する因子である。(米国特許第５,１３８,０６９号公報)

アンジオテンシン−II−受容体遮断剤は、血圧降下作用をしながら腎不全の予防及び治療、心筋梗塞後の不整脈と心不全の予防及び治療、糖尿病性合併症の予防及び治療、腎不全の予防及び治療、脳卒中の予防及び治療、抗血小板作用、動脈硬化の予防作用、アルドステロン有害作用の抑制、代謝症候群の影響力の緩和、循環器系疾患の連鎖的悪化の予防等の広範囲な作用を表す薬物である[参照：Clin,Exp.Hypertens., vol.２０(１９９８), [p.２０５-２２１] ; J.Hypertens .,vol. １３ (８) (１９９５), [p.８９１-８９９] ; Kidney lnt., vol.５７(２)(２０００),[p.６０１-６０６] ; Am.J.Hypertens.,vol.１０ (１２PT２) Suppl. (１９９７), [p.３２５-３３１] ; Circulation, vol. １０１(１４)(２０００),[p.１６５３-１６５９] ; J.Hypertension., vol １７ (７) (１９９９),[p.９０７-７１６] ; Circulation, vol.１０１(２０００),p.２３４９]。

ロサルタンを含んだアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の抗高血圧及び腎臓保護作用は、例えば次の刊行物[参照：J.Wagner et al.: Effects of AT１ receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin,Exp. Hypertens.,vol.２０(１９９８),p.２０５-２２１ ; M.Bohm et al.: angiotensin−II−receptor blockade in TGR(mREN２)２７:Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions,J.Hypertens.,vol. １３(８)(１９９５), p.８９１-８９９]に記述されている。

第１の臨床試験で発見されたアンジオテンシン−II−受容体遮断剤のその他の腎臓保護効果が次の刊行物[参照：S.Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin−II−receptor blockade in type １ diabetic patients with diabetic nephropathy , Kidney lnt., vol. ５７(２)(２０００),p. ６０１-６０６ ; L.M.Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am.J.Hypertens.,vol.１０(１２PT２)Suppl.(１９９７),p.３２５-３３１]に記載されている。

内皮異常に対するアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の効果が刊行物[参照：E.L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan ,Circulation, vol. １０１(１４)(２０００),p.１６５３-１６５９ ; R.M.Touyz et al.:Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular singnal-regulated kinases,J.Hypertension.,vol１７(７)(１９９９),p.９０７-７１６ ; E.L Schiffrin : Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients : Effect of antihypertensive therapy,Scand. Cardiovasc.J.,vol.３２,Suppl. ４７(１９９８)p.１５-２１ ; Prasad: Acute and Chronic angiotensin-１ receptor reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, vol.１０１(２０００),p.２３４９]に記載されている。

また、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤は選択的にAT１受容体を遮断するのに対し、成長抑制効果及び組織再生抑制効果に作用するAT２受容体には影響を及ぼさないことが公知されている。

２) HMG-CoA還元酵素阻害剤としてシンバスタチンとこれの薬学的活用の現況
HMG-CoA還元酵素阻害剤のうちシンバスタチンは、最も多く処方されている代表的なスタチン系脂質低下剤である。

シンバスタチンは、HMG-CoA還元酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムエー(HMG-CoA)でメバロネートへの転換を触媒することを強力に抑制して肝臓でのコレステロールの生成を抑制し、低密度脂蛋白質コレステロール(LDL-C)を低下させる効果を表す。このような効果で複合高脂血症の治療、臨床的に正常的な動脈硬化障害の治療及びこれの進行の予防に優れている。さらに、低密度脂蛋白質コレステロールの水準を減少させる作用は、冠状心臓疾患に非常に効果的だという事実が研究により立証された[参照："Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, vol.３４４,(１９９４), p.１３８３-８９]。

狭心症や心筋梗塞等、冠状動脈硬化症による心臓病の予防と治療にHMG-CoA還元酵素阻害剤であるスタチン系脂質低下剤が一次選択薬であることは周知の事実である[参照：Lancet １９９５; ３４６: ７５０-７５３, Am J Cardiol １９９８; ８２: ５７T-５９T, Am J Cardiol １９９５; ７６: １０７C-１１２C, Hypertens Res ２００３; ２６: ６９９-７０４, Hypertens Res ２００３; ２６: ２７３-２８０.]Br Med Bull ２００１; ５９: ３-１６, Am J Med １９９８; １０４ (Suppl １): ６S-８S, Clin Pharmacokinet ２００２; ４１: ３４３-３７０]。

また、HMG-CoA還元酵素阻害剤中でもシンバスタチンは最も多く処方されており、冠状動脈性心臓疾患の発病率を減らし、死亡率を減らす効果が大単位臨床を通じて立証されて来たこともよく知られている事実である[参照：Lancet １９９４; ３４４: １３８３-１３８９]。

このような作用は、肝臓内でのコレステロールを合成する過程で核心の役割をするHMG-CoA還元酵素をシンバスタチンが強く抑制するためであり、それと共に炎症誘発因子を抑制する作用を発揮するためである[参照："Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, １９９４, ３４４, １３８３-８９]。

シンバスタチンは、それ自体が不活性ラクトン(Lactone)系化合物であり、一次的に肝臓に入り脂質低下作用を有する活性型であるβ−ヒドロキシ酸形態に変わる。残っているシンバスタチンも肝臓内のシトクロムP４５０ ３Ａ４によって様々な段階に代謝され、代謝物質の一部は強い脂質低下作用を発揮する。

シンバスタチンとβ−ヒドロキシ酸は、肝臓内の酵素であるシトクロムP４５０ ３Ａ４によって代謝され、肝臓内で作用しながら肝臓から排泄される[参照 : Drug Metab Dispos １９９０; １８: １３８-１４５, Drug Metab Dispos １９９０; １８: ４７６-４８３, Drug Metab Dispos １９９７; ２５: １１９１-１１９９]。

よって、シンバスタチンはシトクロムP４５０ ３Ａ４酵素によて代謝される薬物と併用する場合、シンバスタチンの肝臓内代謝が抑制されて血中濃度が増加する。これにより筋融解のような深刻な副作用を誘発し得る[参照：Clin Pharmacol Ther １９９８; ６３: ３３２-３４１ ; Clin Pharmacol Ther １９９８; ６４: １７７-１８２ ; Physicians Desk Reference ２００６ (Zocor) ; J Pharmacol Exp Ther １９９７; ２８２: ２９４-３００ ; Pharmacol Exp Ther １９９９; ２９０: １１１６-１１２５ ; Life Sci ２００４; ７６: ２８１-２９２]。

よって、シンバスタチンのようなHMG-CoA還元酵素阻害剤が必要とするシトクロムP４５０ ３Ａ４酵素により代謝されるアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を併用投与するときは、特別な投与法を検討しなければならない。

肝臓内での脂質合成は夕刻の夕食後に旺盛になるため、スタチン系薬物は初夜に服用するように勧められて来た[参照：Arterioscler Thromb １１: ８１６-８２６, Clinic Pharmacol Ther ４０: ３３８-３４３]。

単純複合処方の問題点
アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の併用及び配合投与が心血管疾患及び腎臓疾患の治療において有利だということは既によく知られている事実である。しかし、シンバスタチンのようなHMG-CoA還元酵素阻害剤はシトクロムP４５０ ３Ａ４酵素によって代謝される薬物と併用する場合、シンバスタチンの肝臓内代謝が抑制されて血中濃度が増加する。これによって筋融解のような副作用を誘発し得るという点は殆ど知られていないため、服用する患者は殆ど認知していないまま服用している。

併用投与の有益性が併用投与によって増加する危険性を上回らないのであれば、他の薬物との併用投与は避けるべきであることが併用投与の原則である。しかしながら、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤、特にロサルタンとシンバスタチンは併用投与時に得られる臨床的な相乗効果が大きいため、ロサルタンのシトクロムP４５０ ３Ａ４に対する抑制効果による筋疾患のような副作用の危険にもかかわらず併用投与が行われてきた。

シンバスタチンは、HMG-CoA還元酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムエー(HMG-CoA)でメバロネートへの転換を触媒する作用を強く抑制して肝臓でのコレステロールの生成を抑制し、低密度脂蛋白質コレステロール(LDL-C)を低下させる効果を表す。

このような脂質低下作用のためにシンバスタチンは肝臓内で作用しなければならない。一方、シンバスタチンは服用時に小腸で吸収されて肝臓に入る初回通過代謝薬物であり、大部分が肝臓内でシトクロムP４５０ ３Ａ４によって活性型に変化した後、肝臓内で作用し代謝及び排泄される。残りのシトクロムP４５０ ３Ａ４によって代謝されていないシンバスタチンが血中に移行して全身に到達し、これは５％内外である。シンバスタチンの血中濃度の上昇は、コレステロールの生成を抑制する治療学的な効果とは関係がないだけでなく、むしろ血中濃度が上昇するということはシンバスタチンの副作用である筋融解のような筋障害の誘発の危険をより増加させることを意味する。

ロサルタンは吸収されると一次的に肝臓に入る。そのうちの一部は活性型ロサルタン分子の形で血中に放出され、１時間以内に血中最高濃度に至る。しかし、残りの一部は肝臓内の酵素シトクロムP４５０ ２Ｃ９と３Ａ４という二つの酵素によって代謝されて活性がより高いロサルタン活性代謝体であるロサルタンカルボン酸に変化した後、３〜４時間後に最高血中濃度に至る。即ち、ロサルタンの薬理作用はロサルタンとロサルタン活性代謝体であるロサルタンカルボン酸混合体の薬理作用である。経口投与容量の約１４％が肝臓内酵素によって活性型代謝体であるロサルタンカルボン酸の形態に転換され、活性型代謝体はロサルタンの４０倍に該当する薬理作用を表す。血中消失速度もロサルタンが６００mL/minで、活性型代謝体であるロサルタンカルボン酸は５０mL/minであり、活性型代謝体がより遅い消失速度を表し持続的な作用時間の維持に重要な役割をする。

このような観点から、シンバスタチンとロサルタンのそれぞれを同時に服用する場合、次のような問題点を有する。

シンバスタチンとロサルタンが同時に肝臓に移行すると、肝臓内で二つの薬物の競争的阻害によって、シンバスタチンはシトクロムP４５０により代謝されていないシンバスタチンが血中に移行してHMG-CoA還元酵素阻害剤の効果が減り、副作用の誘発危険が増え、ロサルタンは活性型代謝体であるロサルタンカルボン酸に変化することを抑制してロサルタンの効果を半減させ得る。そのため、単一剤のそれぞれを同時に服用する場合、互いを拮抗する部分があるため複合剤としての最適効果を期待できない[参照: Cytochrome P４５０ Drug Interaction Table, Department of Medicine .Indiana University updated ２００４ March １１]。

先行技術の例
様々な疾病状態を改善させるための併用療法として、HMG-CoA還元酵素阻害剤及びアンジオテンシン−II−受容体遮断剤を含有する併用療法は、下記の通り提案されている。

国際公開公報ＷＯ９５/２６１８８（特許文献１）は、HMG-CoA還元酵素阻害剤及びアンジオテンシン−II−受容体遮断剤を使用してアテローム動脈硬化症を治療し、コレステロールを低下させる方法を記載している。ロサルタンは使用可能なアンジオテンシン−II−受容体遮断剤として言及されている。

国際公開公報ＷＯ９７/３７６８８（特許文献２）は、高血圧及びアテローム動脈硬化症を含む数多くの症状を治療するためのHMG-CoA還元酵素阻害剤及びアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の配合用途を記載している。

国際公開公報ＷＯ９９/１１２６０（特許文献３）は、血圧及び脂質の水準を低下させ、哺乳動物の狭心症及びアテローム動脈硬化症を治療するためのアトルバスタチンとロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタンの配合用途を記載している。

国際公開公報ＷＯ００/４５８１８（特許文献４）は、糖尿神経病症を緩和させ、特に糖尿病を罹患している患者において神経の伝達速度及び神経への血流の伝達速度を改善させるためのHMG-CoA還元酵素阻害剤とアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の配合用途を記載している。

国際公開公報ＷＯ０４/０６２７２９（特許文献５）は、心血管疾患、心肺疾患、肺疾患または腎臓疾患を予防したり治療するためのHMG-CoA還元酵素阻害剤としてシンバスタチンと、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤としてテルミサルタンの配合治療に対して言及している。

国際公開公報ＷＯ０６/０４００８５（特許文献６）は、心血管疾患、心肺疾患、肺疾患または腎臓疾患を予防したり治療するためのHMG-CoA還元酵素阻害剤としてシンバスタチンと、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤としてテルミサルタンの二重層錠剤に対して言及している。シンバスタチンとテルミサルタンが同時に溶出する複合剤に関するものであり、これは本発明でHMG-CoA還元酵素阻害剤を先に溶出させて肝臓で先に代謝させる概念とは全く異なる概念の複合剤であり、論理的にも薬理学的にもHMG-CoA還元酵素阻害剤の薬効を減らす非合理的製剤と思われる。なぜならば、HMG-CoA還元酵素阻害剤とアンジオテンシン−II−受容体遮断剤が同時に肝臓に流入すると、シトクロムP４５０ ３Ａ４による代謝が競争しHMG-CoA還元酵素阻害剤は肝臓で全く代謝されずに血中に流出してしまう。前記の特許は、肝臓で作用しなければならないHMG-CoA還元酵素阻害剤が血中に流出して筋融解等の副作用だけを増加させるだけであり、単純複合剤の概念である。

このような単純複合剤は、進歩性欠如によって拒絶されている。韓国公開特許第２０００-７００２１４４号（特許文献７）も、単純複合剤であることから韓国特許庁から拒絶された。

本発明の時間差投与HMG-CoA還元酵素阻害剤とアンジオテンシン−II−受容体遮断剤複合剤は、各成分の最高薬理効果を表すだけでなく、２成分を併せて使用したときに各成分の副作用を減らし、薬理効果は極大化した時間差放出複合剤を世界最初に考案したものである。

国際公開公報ＷＯ９５/２６１８８ 国際公開公報ＷＯ９７/３７６８８ 国際公開公報ＷＯ９９/１１２６０ 国際公開公報ＷＯ００/４５８１８ 国際公開公報ＷＯ０４/０６２７２９ 国際公開公報ＷＯ０６/０４００８５ 韓国公開特許第２０００-７００２１４４

発明の開示
複合組成物の着目点
そこで本発明者等は、二つの有効成分の併用投与時の副作用である筋肉融解症のような副作用を薬学的な観点から解決し、十分な代謝を通じた最適な薬理効果を誘導し、各薬物の薬理効果を発現する時間帯に薬物を投与して臨床的な相乗効果まで得られる世界最初の剤形を提案したものである。現在までアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を吸収、分布、代謝、排泄等の薬理メカニズムを考慮して放出性を制御した複合組成物は考慮されたことは全くない。

本発明は、代謝症候群及びインシュリン抵抗性患者及び糖尿病あるいは糖尿病前症と疑われる患者の心血管疾患、心肺疾患、肺疾患または腎臓疾患の予防または治療において最も適したアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の薬学的な複合組成物形態を提供する。

本発明は、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の複合組成物に関するものである。つまり、本発明は、体内において、それぞれの活性成分が最大の相乗効果となるに最も適した経口投与用薬学的薬物送達システムに関する。言い換えると、本発明は、体内吸収時に特定速度で薬物を制御放出し、最も理想的な効果を表せるように設計された薬物送達システムに関する。

HMG-CoA還元酵素阻害剤とアンジオテンシン−II−受容体遮断剤をそれぞれ異なる時間に放出させて同時に肝臓に移行することを抑制し、肝臓内酵素に対する競争的拮抗作用を抑制すると、HMG-CoA還元酵素阻害剤とアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の効果をそれぞれ最大化させることができ、HMG-CoA還元酵素阻害剤の副作用もまた減らせるため、非常に好ましい方法になり得る。

即ち、血圧降下効果を表すアンジオテンシン−II−受容体遮断剤と、冠状動脈疾患治療剤としてHMG-CoA還元酵素阻害剤を併用が、冠状心臓疾患に対して相乗効果を示すことは臨床研究を通して既に明らかとなっている。しかし、それぞれの単一剤を同時に服用する場合、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の肝臓代謝酵素に対する競争的拮抗作用現象が表れるという点で相互間の効果を阻害するか、副作用を招くこともある。よって、肝臓内で薬物間の競合的拮抗作用を防止できる放出制御複合組成物を開発すれば、望ましい治療必要性を満足するが、この理由は、薬物の複合的な使用による臨床的な相乗効果に加えて、相互拮抗作用を避けることができる時間帯にそれぞれの薬物を放出して吸収及び代謝を誘導するためである。また、一日に一回特定時間帯に単一の経口投与製剤を服用することにより、二つの薬物の間隔投与が可能であり患者に服薬の便宜性を与えて服薬順応度を高めることができる。

しかし、未だこのような臨床上の現実的短所を解決できる複合組成物が開発されていない。本発明は意図的な制御放出が可能な複合剤をたった一回服用して二つの薬物の異種薬物代謝学(Xenobiotics)理論を根拠に最適な時間帯にそれぞれの薬物を放出して薬理メカニズム上表れ得る問題点を解決させたものである。

コレステロール合成は夜間に活発に進行するため、HMG-CoA還元酵素阻害剤を夕方に服用することが最も効果的である。また、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤は作用持続時間が２４時間のため、夕方に服用することが血圧が最も高く上がる朝に最も効果的である。そのため、この二つの薬物は共に夕方に服用しなければならないが、単一剤として別に存在している二つの薬物の服用において、患者が同じ時間に服用する傾向がある。

このような服用法は、肝臓でシトクロムP４５０ ３Ａ４に対して競合的阻害を起こして薬物の効果を下げ、副作用を増加させ得る。

そのため、単一剤をそれぞれ服用しなければならない場合、まずHMG-CoA還元酵素阻害剤を服用し、一定時間を置いてアンジオテンシン−II−受容体遮断剤を服用することが必須であるが、このような服用法に対する知識が患者に簡単に伝わらない。

さらに、そのような２つの薬剤を服用する患者は高齢の場合が多く、服用法が正しく守られないことがままある。

そこで本発明者等は、前記の問題点を解決するために努めた結果、経時的なそれぞれの薬物の体内吸収、代謝及び作用メカニズムによって薬物の放出速度を制御して薬物相互間の拮抗作用を防止して副作用を防止し、併用投与時に相乗効果を極大化させることができるように設計された薬物送達システムを開発するためにシンバスタチンで代表されるHMG-CoA還元酵素阻害剤と、ロサルタンで代表されるアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の時間差投与と同時投与を比較した簡易臨床試験を実施した結果、HMG-CoA還元酵素阻害剤とアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の時間差服用時に、同時服用群よりも薬効発現及び安全性が著しく改善されることを確認した。

即ち、本発明の複合産物の経口により服用することにより、HMG-CoA還元酵素阻害剤とアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の臨床的な相乗効果を提供し、薬物の制御放出を通じて薬物の競合的相互拮抗作用を避け、かつ個別有効成分の効果は最大化し、副作用は最小化しすることができることを見出した。さらに、本発明の複合産物は夕方に１回１錠服用することできる。

本発明の目的は、二つの有効成分の放出をそれぞれ制御して薬理的に最も有利な薬物送達システム及びその製造方法を提供することである。アンジオテンシン−II−受容体遮断剤を放出初期３〜４時間、さらに好ましくは４時間以上、薬物の溶出を遅延させる。その時間中、HMG-CoA還元酵素阻害剤を先に放出させると、小腸でアンジオテンシン−II−受容体遮断剤より先に吸収され、肝臓でシトクロムP４５０ ３Ａ４と結合してHMG-CoA還元酵素阻害剤は肝臓内で代謝されコレステロールの生合成を阻害する。HMG-CoA還元酵素阻害剤が吸収されてから３〜４時間後に、さらに好ましくは４時間以上後に放出されたアンジオテンシン−II−受容体遮断剤は、再度回復されたシトクロムP４５０ ３Ａ４によって代謝されて活性型のアンジオテンシン−II−受容体遮断剤代謝体になって血圧降下作用を表す。

本発明の他の目的は、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤またはその薬学的に許容される塩とHMG-CoA還元酵素阻害剤を含み、HMG-CoA還元酵素阻害剤は即時に放出され、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤またはその薬学的に許容される塩は遅延放出させて、高血圧、冠状心臓疾患、及びそれと関連する状態を治療するための投与形態を提供することである。

課題を解決するための手段
本発明は、薬学的に許容できる賦形剤とアンジオテンシン−II−受容体拮抗剤及びHMG-CoA還元酵素阻害剤を活性成分として含有する複合組成物において、アンジオテンシン−II−受容体拮抗剤を活性成分とする制御放出性区画と、HMG-CoA還元酵素阻害剤を活性成分とする即時放出性区画を含んでなる放出性が調節された複合剤をその特徴とする。

このような本発明の複合薬物システムの場合、経口投与時にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は即時に放出されて１時間以内に薬物の８０％以上が溶出され、アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤は胃腸で放出が十分に遅延されて経口投与後、計４時間までの溶出率が４０％を超えない水準で放出されるように調節され、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は１時間以内に薬物の９０％以上が溶出され、アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤は胃腸で放出が十分に遅延されて経口投与後、計４時間までの溶出率が３０％を超えない水準で放出されるように調節される。さらに好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の溶出開始から４時間以降、アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤が実質的に放出されるように制御される。
［請求項１０１］
活性成分としてアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤を含む制御放出性区画および、活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む即時放出性区画を含む、放出性が制御された薬学的複合組成物。
［請求項１０２］
アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤より３時間〜４時間遅く肝臓で吸収されるように、経口投与後４時間までアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤の４０％未満が放出される、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１０３］
アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤より３時間〜４時間遅く肝臓で吸収されるように、経口投与後４時間までアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤の３０％未満が放出される、請求項１０２に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１０４］
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の溶出開始から４時間後にアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤が放出される、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１０５］
アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤がロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１０６］
アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤がロサルタン又は薬学的に許容できるその塩である、請求項１０５に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１０７］
アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤がロサルタンカリウムである、請求項１０６に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１０８］
アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤が組成物中５〜１２００ｍｇの量で含まれる、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１０９］
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される１種または２種以上の混合物である、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１０］
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上の混合物である、請求項１０９に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１１］
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、請求項１１０に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１２］
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が組成物中５〜１６０ｍｇの量で含まれる、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１３］
制御放出性区画が腸溶重合体、水不溶性重合体、疎水性化合物、及び親水性重合体から選択された放出制御物質を含む、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１４］
放出制御物質がアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤１００重量部に対して１０〜５００重量部の量で含まれる、請求項１１３に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１５］
腸溶重合体がポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、セルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、オイドラギットＬ及びオイドラギットＳからなる群より選択される１種または２種以上の混合物である、請求項１１３に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１６］
水不溶性重合体がポリビニルアセテート、ポリメタクリレート共重合体としてポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアミノエチルメタクリレート）共重合体、エチルセルロース、及びセルロースアセテートからなる群より選択される１種または２種以上の混合物である、請求項１１３に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１７］
疎水性化合物が脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、ワックス、及び無機物質からなる群より選択される１種または２種以上の混合物である、請求項１１３に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１８］
疎水性化合物が、脂肪酸または脂肪酸エステルとしてグリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルベヘネート、セチルパルミテート、グリセリルモノオレート、及びステアリン酸；脂肪酸アルコールとしてセトステアリルアルコール、セチルアルコール、及びステアリルアルコール；ワックスとしてカルナバワックス、蜜蝋、及び微結晶ワックス；および、無機物質としてタルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイト及びビーガムからなる群より選択される１種または２種以上の混合物である、請求項１１７に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１１９］
親水性重合体が糖類、セルロース誘導体、ガム、蛋白質、ポリビニル誘導体、ポリメタクリレート共重合体、ポリエチレン誘導体、及びカルボキシビニル重合体からなる群より選択される１種または２種以上の混合物である、請求項１１３に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２０］
親水性重合体が糖類としてデキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース及びアミロペクチン；セルロース誘導体としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、及びヒドロキシエチルメチルセルロース；ガムとしてグアガム、ローカストビーンガム、トラガカント、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、及びキサンタンガム；蛋白質としてゼラチン、カゼイン及びゼイン；ポリビニル誘導体としてポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート；ポリメタクリレート共重合体としてポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）共重合体、及びポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）共重合体；ポリエチレン誘導体としてポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド；および、カルボキシビニルポリマーとしてカーボマーからなる群より選択される１種または２種以上の混合物である、請求項１１９に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２１］
制御放出性区画が不連続相として存在し、アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤が遅延放出することができ、かつ、即時放出性区画が連続相として存在し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が即時放出される、２相のマトリックスとして存在する単一錠形態である、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２２］
制御放出性区画および即時放出性区画が多層構造を成す、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２３］
制御放出性区画を含む内核と、即時放出性区画を含み、かつ前記内核の外面を囲んでいる外層からなる２重層構造を持つ単一錠形態である、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２４］
制御放出性区画からなる顆粒と即時放出性区画からなる顆粒を含むカプセル形態である、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２５］
裸錠またはコーティング錠である、請求項１０１に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２６］
被膜剤、被膜補助剤、またはこれらの混合物からなるコーティング層を含むコーティング錠である、請求項１２５に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２７］
コーティング層が、セルロース誘導体、糖誘導体、ポリビニル誘導体、ワックス、脂肪、ゼラチン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、酸化チタン、及びジエチルフタレートからなる群より選択される１種または２種以上の混合物を含む、請求項１２６に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２８］
コーティング層がコーティング錠の総重量中０．５〜１５重量％の量で含まれている、請求項１２６に記載の薬学的複合組成物。
［請求項１２９］
請求項１０１〜１２８の何れか一項に記載の放出性が制御された薬学的複合組成物、および坑高血圧剤および坑高脂血症剤として１日１回、午後５時〜午後１０時の間に投与されるその製品。

実施例１において調製されたロサルタン−シンバスタチンの複合制御放出製剤と、対照群として、ロサルタン成分とシンバスタチン成分の単一剤である、コザール（登録商標）とゾコール（登録商標）の比較溶出プロファイルを表した図である。 実施例９において調製されたロサルタン−ロバスタチンの複合制御放出製剤と、対照群として、ロサルタン成分とロバスタチン成分の単一剤であるコザールとメバコール（登録商標）の比較溶出プロファイルを表した図である。 実施例２〜５の溶出プロファイルを表したグラフ図である。 実施例４及び６〜８の溶出プロファイルを表したグラフ図である。 実施例１０において調製されたロサルタン−アトルバスタチンの複合制御放出製剤と、対照群で、ロサルタン成分とアトルバスタチン成分の単一剤であるコザールとリピトール（登録商標）の比較溶出プロファイルを表した図である。 実施例１４及び１９のそれぞれにおいて調製された、ロサルタン−シンバスタチンの複合制御放出製剤と、対照群で、ロサルタン成分とシンバスタチン成分の単一剤であるコザールとゾコールの比較溶出プロファイルを表した図である。 実施例２１において調製された、イルベサルタン-シンバスタチンの複合制御放出製剤と、対照群で、イルベサルタン成分とシンバスタチン成分の単一剤であるアプロヴェル錠（登録商標）とゾコールの比較溶出プロファイルを表した図である。 実験例８による臨床試験結果で、投与方法間の収縮期血圧を比較したグラフ図である。 実験例８による臨床試験結果で、投与方法間の弛緩期血圧を比較したグラフ図である。 実験例８による臨床試験結果で、投与方法間の平均血圧を比較したグラフ図である。

以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、複合成分それぞれの体内薬理作用発現時間に時差を置いて投薬するいわゆる時間差投薬理論(Chronotherapy)原理を適用して特定速度で各薬物を制御放出できるように設計した複合組成物に関する発明であり、シトクロムP４５０系酵素に対して影響を与えたり影響される薬物であるアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を有効薬物として複合して使用しながらこれらの放出速度を異なる構成にして薬物相互間の拮抗作用及び副作用を防止すると同時に、薬効の相乗効果を得ることができ、患者の服薬が容易な効果を表す新概念のアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む複合組成物に関するものである。

以下、本発明のアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む薬学的複合製剤を具体的に説明する。

本発明の複合製剤は、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を有効活性成分として含む。前記アンジオテンシン−II−受容体遮断剤は、シトクロムP４５０系酵素により代謝される成分を選択することができ、具体的には、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンおよび、薬学的に許容できるそれらの塩から選択されたものを選択できるが、これらの種類に限定されず前記に提示されたようなシトクロムP４５０系酵素により代謝されるアンジオテンシン−II−受容体遮断剤から選択できる。好ましくは、ロサルタン又は薬学的に許容できるその塩を使用できる。また、ロサルタンの薬学的に許容できる塩の代表的な例はロサルタンカリウムである。アンジオテンシン−II−受容体遮断剤の使用量は、成人(体重６５〜７５kgの成人男性)１日基準で５〜１２００mgのため、本発明では組成物(全体２００〜１０１０mg)中５〜１２００mg、好ましくは８〜６００mg使用する。

前記の血圧降下効果を表わすアンジオテンシン−II−受容体遮断剤として、本発明の明細書ではロサルタンを具体的な例として挙げて説明しているが、本発明がこれに限定されるのではない。

また、本発明の薬学的複合製剤はHMG-CoA還元酵素阻害剤を活性成分として含む。HMG-CoA還元酵素阻害剤は不活性物質だが、エステラーゼ(Esterase)によって活性型のβ−ヒドロキシ酸に変わり、肝臓内のシトクロムP４５０ ３Ａ４によって活性代謝産物に変化した後、脂質抑制作用を行う。これの具体的な例としては、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチンおよび薬学的に許容できるそれらの塩を挙げることができる。好ましくは、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン及び薬学的に許容できるそれらの塩から選択できる。より好ましくは、シンバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を使用できる。本発明の明細書ではシンバスタチンを具体的な例として説明するが、本発明がこれに限定されるのではない。このようなHMG-CoA還元酵素阻害剤の使用量は、成人１日基準で５〜１６０mgのため、本発明では組成物(全体２００〜１０１０mg)中５〜１６０mg、好ましくは５〜８０mg使用する。

HMG-CoA還元酵素阻害剤であるシンバスタチンとアンジオテンシン−II−受容体抑制剤であるロサルタンが同時に肝臓に移行すると、肝臓内で二つの薬物の競合的阻害が起こる。それによりシトクロムP４５０によって代謝されていないシンバスタチンの一部が血中に移行し、HMG-CoA還元酵素阻害剤の効果が減少し、副作用の誘発リスクが増大する。また、ロサルタンがロサルタンカルボン酸（活性代謝産物）に変化することが阻害され、活性を半減させる。そのため、単一剤それぞれを同時に服用する場合、互いに拮抗する部分があるため、それらは最適な効果を期待できない。

本発明では、前記の問題点を解決するため、有効活性成分中の一つであるアンジオテンシン−II−受容体抑制剤がHMG-CoA還元酵素阻害剤の肝臓内作用を妨害しないように、HMG-CoA還元酵素阻害剤を先に溶出させて小腸で先に吸収されるように中間放出性区画から構成し、前記アンジオテンシン−II−受容体抑制剤はHMG-CoA還元酵素阻害剤より３〜４時間遅く肝臓に吸収されるように制御放出性区画から構成したことに、その技術上の特徴がある。

本発明の機能性複合製剤と単純な同時併用投与との比較は、次の表２の通りである。

（表２）

発明の効果
上述の通り、本発明は２つ薬物の併用時に生じうる治療効果を最大化し、かつ生じうる副作用を予防または低減するために、時間差投薬理論(Chronotherapy)および異種薬物代謝学理論(Xenobiotics)を基に設計された薬学的複合物を提供する。本発明の複合物は、同じシトクロムP４５０系酵素に影響を受けるアンジオテンシン−II−受容体遮断剤およびHMG-CoA還元酵素阻害剤を、有効活性成分として含む。同時に、複合剤は異なった制御放出の薬学的に許容される賦形剤を含み、それらは、活性物質が異なった時間に体内で放出できるよう活性物質が体内で放出される時間を制御し得る。したがって、前記２つの薬物成分を同時に投与する場合に比べて、本発明の複合剤は、高血圧を併発する心血管疾患、心肺疾患、肺疾患ならびに腎臓疾患、インシュリン抵抗性を含む代謝症候群、糖尿病または糖尿病前症の予防または治療で薬理学的、臨床学的、科学的及び経済的により有用である。

また本発明によると、前記薬物の放出速度を異なる構成にして薬物相互間の拮抗作用及び副作用を防止すると同時に薬効の相乗作用を得ることができる。

また、本発明によると、複合組成物を一回に服用できるため、患者に対する服薬指導及び服薬が容易である。

単純複合剤より本発明の複合剤が優れる点を表３にまとめた。
（表３）
本発明の新規複合剤は以下の有利な点および効果がある；

発明の実施のための具体的な内容
本発明の新規な組成物は、物理的に分離されたり区画されて２個の薬物の相違する放出速度が得られるようにアンジオテンシン−II−受容体抑制剤、その薬学的に許容できるその塩及び所望の賦形剤からなる制御放出性組成物とHMG-CoA還元酵素阻害剤または薬学的に許容できるその塩及び所望の賦形剤からなる即時放出性組成物からなる。また前記の提示された即時放出性区画と制御放出性区画は多様な剤形で具現できる。

即ち、前記の提示された制御放出性区画から構成された群から選ばれた放出制御物質を含む通常のコーティング方法によってコーティングでき、こうして得られたコーティング粒子または顆粒及び即時放出性HMG-CoA還元酵素阻害剤組成物の多成分粒子または顆粒は錠剤に打錠したりカプセルに充填して製剤化できる。

このような本発明の複合組成物は、１日１回、夕方５時〜１０時の間に服用されると有効な効果を発揮する。

本発明の制御放出性区画は、ロサルタンで代表されるアンジオテンシン−II−受容体遮断剤と、これらの放出制御物質として腸溶重合体、水不溶性重合体、疎水性化合物、親水性重合体等から選択された成分を使用する。前記制御放出性区画の放出制御物質は、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤１００重量部に対して１０〜５００重量部使用できるが、使用量が前記範囲未満であれば、十分な制御放出性を得ることができず、使用量が前記範囲を超えると薬物放出が遅延されて有意性のある臨床的効果を得ることができない。

前記の腸溶重合体としては、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、セルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、オイドラギットL及びオイドラギットS等から選択された１種または２種以上の混合物を使用でき、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが使用される。

前記の水不溶性重合体は、薬学的に許容できるものとしてポリビニルアセテート、ポリメタクリレート共重合体としてポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)共重合体、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアミノエチルメタクリレート)共重合体、エチルセルロース及びセルロースアセテート等から選択された、１種または２種以上の混合物を使用できる。

前記の疎水性化合物は、脂肪酸または脂肪酸エステル類、脂肪酸アルコール類、ワックス類及び無機物質等を選択して使用でき、具体的に、脂肪酸または脂肪酸エステル類としてグリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルベヘネート、セチルパルミテート、グリセリルモノオレート及びステアリン酸等；脂肪酸アルコール類としてセトステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコール等；ワックス類としてカルナバワックス、蜜蝋及び微結晶ワックス等；無機物質としてタルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイト及びビーガム等から選択された、１種または２種を選択して使用できる。

前記の親水性重合体は、糖類、セルロース誘導体、ガム類、蛋白質類、ポリビニル誘導体、ポリメタクリレート共重合体、ポリエチレン誘導体及びカルボキシビニル重合体等を選択して使用でき、具体的に糖類としてデキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース、アミロペクチン等を選択して使用でき、セルロース誘導体としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース等を選択して使用でき、ガム類としてグアガム、ローカストビーンガム、トラガカント、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム等を選択して使用でき、蛋白質類としてゼラチン、カゼイン及びゼイン等を選択して使用することができ、ポリビニル誘導体としてポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート等を選択して使用でき、ポリメタクリレート共重合体としてポリ(ブチルメタクリレート、(２−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート)共重合体、ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)共重合体、ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート)共重合体等を選択して使用でき、ポリエチレン誘導体としてポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド等を選択して使用でき、カルボキシビニルポリマーとしてカーボマーを使用できる。

本発明の効果を害さない範囲内で薬学的に許容できる希釈剤として澱粉、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、クレイ、ポリエチレングリコール及びジカルシウムフォスフェート等を使用でき、潤滑剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム及びアルカリ土類金属ステアレート型カルシウム、亜鉛等、ラウリルスルフェート、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルモノステアレート及びポリエチレングリコール４０００等を使用できるが、本発明に使用される添加剤は前記の内容に制限されない。

本発明の新規複合剤の制御放出性区画は、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤、放出制御物質及び薬学的に許容される通常の賦形剤を混合、製粒、或いはコーティングすることによって得られた粒子または顆粒からなる不連続的な相からなる。

本発明の即時放出性区画はシンバスタチンで代表されるHMG-CoA還元酵素阻害剤を活性成分とし、これを薬学的に許容される賦形剤と併せて混合、練合、乾燥及び製粒のような経口固形剤を生産するための通常の過程を通じて得られた粒子あるいは顆粒に製造できる。シンバスタチン混合物の流動性が直接打錠可能な場合、混合して組成物を得ることができ、流動性が良くない場合は、圧着、製粒及び整粒して顆粒化し組成物を得ることができ、このように即時放出性区画からなる連続相を構成できる。

前記の製造された制御放出性区画と即時放出性区画を成す組成物に薬学的に許容できる添加剤をポストミックスして打錠したり、或いはカプセルに充填して経口投与用製剤に製造して制御放出性区画と即時放出性区画のマトリックスが２相で存在する製剤を製造できる。

例えば、単一錠剤内に顆粒相によって区画される２相マトリックス、多層錠、内核錠、制御放出性区画と即時放出性区画が２相の顆粒で充填されたカプセル剤のような剤形にも具現できる。また、遅延放出を表すアンジオテンシン−II−受容体遮断剤内核錠及び即時放出を表すHMG-CoA還元酵素阻害剤外層を有する二重内核錠錠剤形態にも具現できる。

しかし、本発明で調製できる製剤は、単一錠剤に打錠して即時放出型HMG-CoA還元酵素阻害剤連続相内に制御放出性アンジオテンシン−II−受容体遮断剤不連続相が位置する２相マトリックス錠剤に限定するのではない。

即ち、制御放出性区画と即時性区画を構成する顆粒物を薬学的な賦形剤と混合して多重打錠機を使用して各層が平行な２重錠あるいは３重錠に打錠して各層による即時放出と遅延放出が可能な経口投与用錠剤を得ることができる。

また、制御放出性区画を構成する顆粒物を薬学的な賦形剤と混合及び打錠してこれを核錠にし、即時放出性区画を構成する顆粒物を薬学的な賦形剤と混合した後、外層にして打錠することにより内核錠として徐放層を有し、前記内核錠の表面を即放層が囲んだ形態の経口投与用錠剤を得ることができる。

また、前記制御放出性区画と即時放出性区画を構成する顆粒物を、必要に応じて薬学的な賦形剤と混合しカプセルに充填して２相の制御放出が可能なカプセル剤である経口投与製剤を得ることができる。

前記即時放出性区画を構成する有効活性成分を除いた薬学的に許容できる添加剤としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、安定化剤、着色剤、香料等が適しており、この含量はHMG-CoA還元酵素阻害剤１００重量部に対して、１００〜３,０００重量部が好ましい。本発明の効果を害さない範囲内で薬学的に許容できる希釈剤として、澱粉、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、クレイ、ポリエチレングリコール及びジカルシウムフォスフェート等が使用できる。結合剤として、澱粉、微細結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ゴム、合成ゴム、コポビドン及びゼラチン等が使用できる。崩壊剤として、ナトリウム澱粉グリコレート、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉または予備ゼラチン化澱粉等の澱粉または変性澱粉と、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム(veegum)等のクレイと、微細結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはアルギン酸と、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム等の架橋セルロース類と、グアガム、キサンタンガム等のガム類と、クロスポビドン(crospovidone)等の架橋重合体と、重炭酸ナトリウム、クエン酸等の沸騰性製剤等を混合使用できる。潤滑剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びアルカリ土類金属ステアレート型カルシウム、亜鉛等、ラウリルスルフェート、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルモノステアレート及びポリエチレングリコール４０００等を使用でき、安定化剤として、アスコルビン酸、クエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール誘導体等を使用でき、これ以外にも着色剤、香料から選択された様々な添加剤として薬学的に許容できる添加剤を選択して使用できる。

このような添加剤として本発明の実施例では、微結晶セルロース、澱粉グリコン酸ナトリウム、コロイド性二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム等を使用できるが、本発明の範囲が前記添加剤を使用するもので限定するのではなく、前記の添加剤は当業者の選択によって通常の範囲の容量を含有できる。

前記製剤は、必要に応じて前記錠剤の外面にフィルム状のコーティング層を形成することができる。即ち、本発明のアンジオテンシン−II−受容体遮断剤／HMG-CoA還元酵素阻害剤複合組成物は、コーティング層がない裸錠の形態でも使用でき、前記有効成分を含有する錠剤の表面にコーティング層を形成してコーティング錠に製剤化する場合、活性成分の安定性をより確保できるという利点がある。コーティング層を形成する方法は、前記の成分を使用して錠剤層の表面にフィルム状のコーティング層を形成できる方法から当業者の選択によって適切に選択でき、流動層コーティング法、パンコーティング法等の方法を適用できる。好ましくはパンコーティング法を使用するのが良い。

前記コーティング層は、被膜剤、被膜補助剤またはこれらの混合物を使用できるが、具体的に前記コーティング層は被膜剤として、セルロース誘導体、糖誘導体、ポリビニル誘導体、ワックス類、脂肪類、及びゼラチン等を使用でき、被膜補助剤としてポリエチレングリコール、エチルセルロース、グリセリド類、酸化チタン及びジエチルフタレート等から選択された１種または２種以上の混合物を使用できる。

このとき、コーティング錠に剤形化する場合、前記コーティング層は錠剤の総重量のうち０.５〜１５重量％の範囲で含まれるのが良い。

前記のような本発明の複合薬物システムは、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を有効活性成分として含み、複合組成物化されて夕方の時間帯に１回ずつのみ投与させることにより、各有効活性成分を別に製剤化してこれを同時に服用させる場合よりも服薬指導が簡単で、また薬物相互間の拮抗作用が起こらないため拮抗作用による副作用を減少させることができ、各薬物が有する血圧調節と脂質調節が、これら自体が単独で有する効果より向上して表れる。

同時投与と比較した比較臨床試験を実施した結果は次の通りである。

対照群として、市販中のアンジオテンシン−II−受容体遮断剤(ロサルタンカリウム５０mg)とHMG-CoA還元酵素阻害剤(シンバスタチン２０mg)を投与した。実験群において、前期薬剤は、その薬剤の放出時間が本発明の実施例によって提供される組成物での放出時間と同じようになるよう時間差で投与し、これにより、前期薬剤の効果が本発明の組成物の効果と同様になるよう投与された。その結果、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を時間差で投与した場合、同時服用群と比べ、薬剤の有効性及び安全性が著しく改善されることが観察され、また薬剤の血中濃度の変化が臨床的な薬剤の有効性と安全性における変化に一致することを見出した。

このような薬剤送達システムを利用して、本発明者等は薬学的組成物を研究し、結果として薬学組成物が上記のような効果を発揮することを確認した。

即ち、本発明の薬剤送達システムは、高血圧を併発するまたは併発しない心血管疾患、心肺疾患、肺疾患ならびに腎臓疾患、インシュリン抵抗性を含む代謝症候群、糖尿病または糖尿病前症の予防または治療に適切に使用され得る。

以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明が次の実施例によって限定されるものではない。

実施例１〜１３：内核錠の製造
１) ロサルタンの遅延放出型核錠の製造
ロサルタンの遅延放出型核錠は、表４及び５に示した含量のようにロサルタンカリウム、微結晶セルロース、前糊化澱粉、コポビドン、アエロジル２００を３５号篩で篩過し、高速混合機で５分間混合して混合物を製造した。混合物にステアリン酸マグネシウム投入後４分間混合し、最終混合物をロータリー打錠機(MRC-３３：セジョン)を使用して打錠し、これを核錠にした。このように製造した核錠をハイコーター(SFC-３０N：セジョン機械、韓国)に投入し、表４及び５の通りコーティング層の組成と含量を異にして核錠形態の遅延放出型半製品を製造した。

２) HMG-CoA還元酵素阻害剤層の即時放出層の製造
HMG-CoA還元酵素阻害剤層は、実施例１の場合HMG-CoA還元酵素阻害剤であるシンバスタチンと賦形剤である微結晶セルロース、乳糖、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコン酸ナトリウムを３５号篩で篩過し、高速混合機で混合した。別にヒドロキシプロピルセルロースとクエン酸を水に溶かして結合液を製造し、これを主成分の混合物と一緒に高速混合機に投入し練合した。練合が終了すると、１８号篩でオシレーターを利用して製粒し、これを温水乾燥機を利用して６０度で乾燥した。乾燥が終了すると、再度２０号篩で整粒した。整粒物にブチル化ヒドロキシアニソールを入れ、ダブルコーンミキサーで混合した。上の混合物にステアリン酸マグネシウムを入れダブルコーンミキサーで最終混合した。

実施例２〜１３において、上と同様な内核錠の製造方法で表４及び５のような組成と含量で即時放出型半製品を製造した。

３) 打錠及びコーティング
内核錠打錠機(RUD-１: Kilian)を使用して、ロサルタンコーティング核錠を内核としシンバスタチンを含む組成物を外層として内核錠の製造を完了した後、別にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、酸化チタン、タルクをエタノール１３２mgと精製水３３mgに溶解及び分散させたコーティング液を調製した。上の内核錠をハイコーター(SFC-３０N：セジョン機械、韓国)に投入した後、コーティング液でコーティングして内核錠の製造を完了した。

実施例１４〜１７：２相マトリックス錠剤の製造
１) ロサルタン遅延放出顆粒の製造
ロサルタン遅延放出顆粒の製造は、実施例１５の場合、ロサルタンカリウム、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウムを３５号篩で篩過し、高速混合機で５分間混合して混合物を製造した。別にヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かして結合液にして練合、製粒及び乾燥した。乾燥物を流動層コーティング機に入れ、別にセルロースアセテート(アセチル基３２％)、セルロースアセテート(アセチル基３９.８％)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール２２０mgと塩化メチレン９８０mgに溶解及び分散させたコーティング液を調製して上の顆粒物を流動層顆粒コーティング機(GPCG-１：Glatt、ドイツ)に入れ、コーティングしてロサルタン遅延放出顆粒を製造した。

実施例１４、１６および１７において、上と同様な遅延放出顆粒の製造方法で表５のような組成と含量で遅延放出型半製品を製造した。

２) シンバスタチン即時放出顆粒の製造
シンバスタチン即時放出顆粒の製造は、表５に表された含量の通りシンバスタチン、微結晶セルロース、ジ−マンニトールを３５号篩で篩過し、高速混合機で混合した。別にヒドロキシプロピルセルロースとクエン酸を水に溶かして結合液を製造し、これを主成分混合物と共に練合した。練合が終了すると、１８号篩でオシレーターを利用して製粒し、これを温水乾燥機を利用して６０度で乾燥した。乾燥が終了すると、再度２０号篩で整粒した。整粒物にブチル化ヒドロキシアニソールを入れ混合した。

３) ポストミックス、打錠及びコーティング
上の方法で製造された１)のロサルタン遅延放出顆粒とシンバスタチン即時放出顆粒をダブルコーンミキサーに入れ混合する。この混合物に澱粉グリコン酸ナトリウムを混合し、ステアリン酸マグネシウムを入れて最終混合する。最終混合物をロータリー打錠機(MRC-３３：セジョン)を使用して打錠する。別にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルクをエタノール６４.８mgと精製水１６.２mgに溶解及び分散させたコーティング液を調製して上の錠剤をハイコーター(SFC-３０N：セジョン機械、韓国)でフィルムコーティング層を形成して２相マトリックス錠剤を製造した。

実施例１８〜２７：多層錠製造
１) アンジオテンシン−II−受容体遮断剤遅延放出層の製造
アンジオテンシン−II−受容体遮断剤遅延放出層の製造は、実施例１８の場合、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤であるロサルタンカリウムと賦形剤である微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウムを３５号篩で篩過し、高速混合機で５分間混合して混合物を製造した。別にヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かして結合液にして練合、製粒及び乾燥した。乾燥物を流動層コーティング機に入れ、別にセルロースアセテート(アセチル基３２％)、セルロースアセテート(アセチル基３９.８％)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール２２０mgと塩化メチレン９８０mgに溶かした液を調製して上の造粒物を流動層顆粒コーティング機(GPCG-１：Glatt、ドイツ)に入れ、コーティングした。コーティング完了後、ステアリン酸マグネシウムを投入してから４分間混合してロサルタン遅延放出層を製造した。

実施例１９〜２７において、上と同様な多層錠の製造方法で表５及び６のような組成と含量で遅延放出型半製品を製造した。

２) HMG-CoA還元酵素阻害剤層即時放出層の製造
HMG-CoA還元酵素阻害剤層は、実施例９の場合はHMG-CoA還元酵素阻害剤であるシンバスタチンと賦形剤である微結晶セルロース、ジ−マンニトールを３５号篩で篩過し、高速混合機で混合する。別にヒドロキシプロピルセルロースとクエン酸を水に溶かして結合液を製造し、これを主成分混合物と一緒に練合した。練合が終了すると、１８号篩でオシレーターを利用して製粒し、これを温水乾燥機を利用して６０度で乾燥した。乾燥が終了すると、再度２０号篩で整粒した。整粒物にブチル化ヒドロキシアニソール、澱粉グリコン酸ナトリウムを混合し、ステアリン酸マグネシウムを入れてダブルコーンミキサーで最終混合した。

実施例１９〜２７において、上と同様な多層錠の製造方法で表５及び６のような組成と含量で即時放出型半製品を製造した。

３) 打錠及びコーティング
多層錠打錠機(MRC-３７T：セジョン)を使用して打錠した。シンバスタチンを含む組成物を１次粉末供給機に入れ、ロサルタン徐放層組成物を２次粉末供給機に入れて層間の混入を最小化できる条件で打錠した。別にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルクをエタノール６４.８mgと精製水１６.２mgに溶解及び分散させたコーティング液を調製して上の錠剤をハイコーター(SFC-３０N：セジョン機械、韓国)でフィルムコーティング層を形成して多層錠形態の徐放錠を製造した。

実施例２８および２９：カプセル剤の製造
１) ロサルタン遅延放出顆粒の製造
ロサルタン遅延放出顆粒の製造は、実施例２８の場合はロサルタンカリウム、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウムを３５号篩で篩過し、高速混合機で５分間混合して混合物を製造した。別にヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かして結合液にして練合、製粒及び乾燥する。乾燥物を流動層コーティング機に入れ、別にセルロースアセテート(アセチル基３２％)、セルロースアセテート(アセチル基３９.８％)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール２２０mgと塩化メチレン９８０mgに溶かした液を調製して上の造粒物を流動層顆粒コーティング機(GPCG-１：Glatt、ドイツ)に入れ、コーティングしてロサルタン遅延性顆粒を製造した。

実施例２９において、上と同様なカプセル剤の製造方法で表６のような組成と含量で遅延放出顆粒半製品を製造した。

２) シンバスタチン即時放出顆粒の製造
シンバスタチン即時放出顆粒の製造は、実施例２８の場合はシンバスタチン、微結晶セルロース、ジ−マンニトールを３５号篩で篩過し、高速混合機で混合した。別にヒドロキシプロピルセルロースとクエン酸を水に溶かして結合液を製造し、これを主成分混合物と一緒に練合した。練合が終了すると、１８号篩でオシレーターを利用して製粒し、これを温水乾燥機を利用して６０℃で乾燥した。乾燥が終了すると、再度２０号篩で整粒した。整粒物にブチル化ヒドロキシアニソールを入れ、ダブルコーンミキサーで最終混合した。

実施例２９において、上と同様なカプセル剤の製造方法で表６のような組成と含量で遅延放出顆粒半製品を製造した。

３) 混合及びカプセルの充填
工程１)と２)の最終組成物をダブルコーンミキサーで混合した。混合物に澱粉グリコン酸ナトリウムを投入し、ダブルコーンミキサーで混合した。再度混合物にステアリン酸マグネシウムを入れて最終混合した。最終混合された混合物を粉末供給機に投入し、カプセル充填機を利用して充填してカプセル形態の制御放出製剤の製造を完了した。

（表４）

（表５）

（表６）

実験例１：比較溶出プロファイル試験(comparative dissolution profile test)
前記実施例１に従い製造されたロサルタン／シンバスタチン２相複合制御放出錠剤と対照薬(ゾコール：シンバスタチン単一剤、コザール：ロサルタン単一剤)の比較溶出プロファイル試験を実施した。シンバスタチン成分の溶出プロファイル試験の場合、米国薬典(USP３０)に基づいて溶出プロファイル試験を進め、ロサルタン成分の溶出プロファイル試験の場合は１２０分を起点に溶出液を人工胃液から人工腸液に変更して計４８０分間溶出試験を進めた。各成分別の溶出プロファイル試験方法は下記の通りであり、その結果を添付の図１の通り表した。

図１によると、本発明の２相複合錠剤は、下記条件で溶出プロファイル試験時にシンバスタチン成分は対照製剤であるゾコールと比較してほぼ同等な溶出プロファイルを表すことが確認されたが、ロサルタン成分は対照製剤であるコザールと比較すると非常に遅延した溶出速度が確認できる。ロサルタン成分の溶出プロファイル試験結果を見ると、人工胃液区間の１２０分までのロサルタン成分の溶出率は、本発明のロサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤で共に１０％以内だが、対照製剤は約６０％であることが確認でき、その後の人工腸液区間でロサルタン成分の溶出率は、対照製剤で計１５０分で１００％だが、本発明のロサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、計２４０分で約２０％でありかなり遅いことが確認できた。

このように、本発明のロサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、対照薬であるロサルタン単一剤とシンバスタチン単一剤を同時に服用した場合の溶出プロファイルとは異なり、ロサルタンの初期放出がシンバスタチンより非常に遅いため、シンバスタチンが先に肝臓で代謝された後、代謝関連酵素であるシトクロムP４５０が再生される時間を十分に確保できる。

[シンバスタチン試験方法]
溶出プロファイル試験の根拠：米国薬典(USP３０)中の‘シンバスタチン錠剤’項
試験方法：パドル法(Paddle method)、５０回転／分
試験液：pH=７.０緩衝液(組成＝界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム０.５％重量／重量を含有する０.０１Mリン酸二水素ナトリウム溶液)、９００mL
分析方法：紫外可視部吸光光度法(検出波長＝最大２４７、最小２５７nm)

[ロサルタンカリウム試験方法]
溶出試験根拠：大韓薬典第８改正の一般試験法の溶出試験法
試験方法：パドル法、５０回転／分
試験液：０.０１M塩酸溶液、７５０mL (人工胃液)
pH ６.８リン酸緩衝液、計１０００mL (人工腸液)
分析方法：紫外可視部吸光光度法(検出波長＝最大２３０nm)

実験例２：比較溶出プロファイル試験
前記実施例９に従い製造されたロサルタン／ロバスタチン２相複合制御放出錠剤と対照薬(メバコール：ロバスタチン単一剤、コザール：ロサルタン単一剤)の比較溶出プロファイル試験を実施した。ロバスタチン成分溶出試験の場合、米国薬典(USP３０)に基づいて溶出試験を進め、ロサルタン成分溶出プロファイル試験の場合は１２０分を起点に溶出液を人工胃液から人工腸液に変更して計４８０分間溶出試験を進めた。各成分別の溶出試験方法は、下記の通りであり、その結果を添付の図２の通り表した。ロサルタン成分の分析方法は実験例１と同様である。

図２によると、本発明の２相複合錠剤は下記条件で溶出プロファイル試験時にロバスタチン成分は対照製剤であるメバコールと比較してほぼ同等な溶出プロファイルを示すことが確認されたが、ロサルタン成分は対照製剤であるコザールと比較すると非常に遅れた溶出速度が確認できる。ロサルタン成分の溶出プロファイル試験結果を見ると、人工胃液区間である１２０分までのロサルタン成分の溶出率は本発明のロサルタン／ロバスタチンの２相複合制御放出錠剤で共に１０％以内だが、対照製剤は約６０％であることが確認でき、その後の人口腸液区間でロサルタン成分の溶出率は対照製剤で計１５０分で１００％だが、本発明のロサルタン／ロバスタチンの２相複合制御放出錠剤は計２４０分で約２０％でありかなり遅いことが確認できた。

このように、本発明のロサルタン／ロバスタチンの２相複合制御放出錠剤は対照薬であるロサルタン単一剤とロバスタチン単一剤を同時に服用した場合の溶出プロフィールとは異なり、ロサルタンの初期放出がロバスタチンより非常に遅いため、ロバスタチンが先に肝臓で代謝された後、代謝関連酵素であるシトクロムP４５０が再生される時間を十分に確保できる。

[ロバスタチン試験方法]
溶出試験根拠：米国薬典(USP３０)中の‘ロバスタチン錠剤’項
試験方法：パドル法(Paddle method)、５０回転／分
試験液：pH=７.０ 緩衝液(組成＝界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム２％重量／重量を含有する０.０１Mリン酸二水素ナトリウム溶液)、９００mL
分析方法：高速液体クロマトグラフィー法
検出波長：２３０nm
移動相：アセトニトリル：０.０２Mリン酸二水素ナトリウム緩衝液(pH=４.０)：メタノール＝５：３：１
カラム：内径４.６cm、長さ２５０mmのステンレス管にオクタデシルシリル化したゲル
流速：１.５mL／分

実験例３：比較溶出プロファイル試験
前記実施例２〜５の比較溶出試験を実施した。各成分別の溶出試験方法は実験例１の通りであり、その結果を添付の図３の通り表した。

図３によると、実験例１の条件で、溶出プロファイル試験時に本発明の内核錠はエチルセルロースの使用量が増加するにつれロサルタン成分が非常に遅延した溶出速度を見せることが確認できた。エチルセルロースを使用してコーティングすることにより、実施例２〜５で計２４０分までに２０％以内のロサルタン溶出率が確認できた。

このように、本発明のロサルタン／シンバスタチンの内核錠製剤は、エチルセルロースのコーティング時に使用量を調節することによりロサルタンの初期放出を意図した時間だけ遅延放出させることができる。

このように本発明のロサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、対照薬であるロサルタン単一剤とシンバスタチン単一剤を同時服用した場合の溶出プロファイルとは異なり、ロサルタンの初期放出がシンバスタチンよりも非常に遅いため、シンバスタチンが先に肝臓で代謝された後、代謝関連酵素であるシトクロムP４５０が再生される時間を十分に確保できる。

実験例４：比較溶出プロファイル試験
前記実施例４、６〜８の比較溶出プロファイル試験を実施した。各成分別溶プロファイル出試験方法は実験例１の通りであり、その結果を添付の図４の通り表した。

図４によると、実験例１の条件で、溶出プロファイル試験時に本発明の内核錠はエチルセルロースコーティングを施した遅延放出層内に架橋ポリビニルピロリドンがある場合、ロサルタン成分が意図した時間まで遅延時間を持った後、比較的急激に放出されることを確認できた。ロサルタン成分の溶出率は、計２４０分まで２０％以内であり、架橋ポリビニルピロリドンの使用量が増加するにつれロサルタン成分が急激に放出された。

このように本発明のロサルタン／シンバスタチンの内核錠製剤はエチルセルロースのコーティングを施した遅延放出層内の架橋ポリビニルピロリドンの使用量を調節することにより意図した時間まで遅延時間を持った後、急激にロサルタンを放出させることができる。

このように本発明のロサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、対照薬であるロサルタン単一剤とシンバスタチン単一剤を同時服用した場合の溶出様相とは異なり、ロサルタンの初期放出がシンバスタチンよりも非常に遅いため、シンバスタチンが先に肝臓で代謝された後、代謝関連酵素であるシトクロムP４５０が再生される時間を十分に確保できる。

実験例５：比較溶出プロファイル試験
前記実施例１０に従い製造されたロサルタン／アトルバスタチン２相複合制御放出錠剤と対照薬(リピトール：アトルバスタチン単一剤、コザール：ロサルタン単一剤)の比較溶出プロファイル試験を実施した。アトルバスタチン成分溶出プロファイル試験の場合、大韓薬典第８改正中の一般試験法の溶出試験法に基づいて溶出プロファイル試験を進め、ロサルタン成分溶出プロファイル試験の場合は１２０分を起点に溶出液を人工胃液から人工腸液に変更して計４８０分間溶出プロファイル試験を進めた。各成分別の溶出プロファイル試験方法は下記の通りであり、その結果を添付の図５の通り表した。ロサルタン成分の分析方法は実験例１と同様である。

図５によると、本発明の２相複合錠剤は、下記の条件で溶出プロファイル試験時にアトルバスタチン成分は対照製剤であるリピトールと比較してほぼ同等な溶出プロファイルを示すものであることが確認されたが、ロサルタン成分は対照製剤であるコザールと比較すると非常に遅れた溶出速度が確認できる。ロサルタン成分の溶出プロファイル試験結果を見ると、人工胃液区間である１２０分までのロサルタン成分の溶出率は、本発明のロサルタン／アトルバスタチンの２相複合制御放出錠剤で共に１０％以内だが、対照製剤は約６０％であることが確認でき、その後の人工腸液区間でロサルタン成分の溶出率は、対照製剤で計１５０分で１００％だが、本発明のロサルタン／アトルバスタチンの２相複合制御放出錠剤は計２４０分で約２０％であり、かなり遅いことが確認できた。

このように本発明のロサルタン/アトルバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、対照薬であるロサルタン単一剤とアトルバスタチン単一剤を同時に服用した場合の溶出プロファイルとは異なり、ロサルタンの初期放出がアトルバスタチンよりも非常に遅いため、ロバスタチンが先に肝臓で代謝された後、代謝関連酵素であるシトクロムP４５０が再生される時間を十分に確保できる。

[アトルバスタチン試験方法]
溶出プロファイル試験根拠：大韓薬典第８改正中の一般試験法の溶出試験法
試験方法：パドル法(Paddle method)、５０回転／分
試験液：pH=７.０緩衝液(組成＝界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム２％重量／重量を含有する０.０１Mリン酸二水素ナトリウム溶液)、９００mL
分析方法：高速液体クロマトグラフィー法
検出波長：２４７nm
移動相：０.０２Mリン酸二水素ナトリウム緩衝液(pH=４.０)：メタノール＝６７：３３
カラム：内径４.６cm、長さ２５０mmのステンレス管にオクタデシルシリル化したゲル
流速：１.５mL／分

実験例６：比較溶出プロファイル試験
前記実施例１４及び１９に従い製造されそれぞれのロサルタン／シンバスタチン２相複合制御放出錠剤と対照薬(ゾコール：シンバスタチン単一剤、コザール：ロサルタン単一剤)の比較溶出プロファイル試験を実施した。シンバスタチン成分溶出プロファイル試験の場合は米国薬典(USP３０)に基づいて溶出プロファイル試験を進め、ロサルタン成分の溶出プロファイル試験の場合は１２０分を起点に溶出液を人工胃液から人工腸液に変更して計４８０分間溶出プロファイル試験を進めた。各成分別溶出試験方法は下記の通りであり、その結果を添付の図６の通り表した。各成分の分析方法は実験例１と同様である。

図６によると、本発明の２相複合錠剤は、下記条件で溶出プロファイル試験時にシンバスタチン成分は対照製剤であるゾコールと比較してほぼ同等の溶出プロファイルを表すことが確認されたが、ロサルタン成分は対照製剤であるコザールと比較すると非常に遅れた溶出速度を確認できる。ロサルタン成分の溶出プロファイル試験の結果を見ると、人工胃液区間である１２０分までのロサルタン成分の溶出率は、本発明のロサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤で共に１０％以内だが、対照製剤は約６０％であることが確認でき、その後の人工腸液区間でロサルタン成分の溶出率は対照製剤で計１５０分で１００％だが、本発明のロサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、計２４０分で約２０％であり、かなり遅いことが確認できた。

このように本発明のロサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、対照薬であるロサルタン単一剤とシンバスタチン単一剤を同時服用した場合の溶出プロファイルとは異なり、ロサルタンの初期放出がシンバスタチンよりも非常に遅いため、シンバスタチンが先に肝臓で代謝された後、代謝関連酵素であるシトクロムP４５０が再生される時間を十分に確保できる。

実験例７：比較溶出プロファイル試験
前記実施例２１に従い製造されたイルベサルタン／シンバスタチン２相複合制御放出錠剤と対照薬(ゾコール：シンバスタチン単一剤、アプロヴェル：イルベサルタン単一剤)の比較溶出プロファイル試験を実施した。シンバスタチン成分溶出プロファイル試験の場合、米国薬典(USP３０)に基づいて溶出プロファイル試験を進め、イルベサルタン成分溶出プロファイル試験の場合は１２０分を起点に溶出液を人工胃液から人工腸液に変更して計４８０分間溶出プロファイル試験を進めた。各成分別溶出プロファイル試験方法は下記の通りであり、その結果を添付の図７の通り表した。シンバスタチン成分の分析方法は実験例１と同様である。

図７によると、本発明の２相複合錠剤は、下記条件で溶出プロファイル試験時にシンバスタチン成分は対照製剤であるゾコールと比較してほぼ同等な溶出プロファイルを表すことが確認されたが、イルベサルタン成分は対照製剤であるアプロヴェルと比較すると非常に遅れた溶出速度が確認できる。イルベサルタン成分の溶出プロファイル試験結果を見ると、人工胃液区間である１２０分までのイルベサルタン成分の溶出率は、本発明のイルベサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤で共に１０％以内だが、対照製剤は１００％であることが確認でき、その後の人工腸液区間でイルベサルタン成分の溶出率は、対照製剤で計１５０分で１００％だが、本発明のイルベサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、計２４０分で約２０％であり、かなり遅いことが確認できた。

このように本発明のイルベサルタン／シンバスタチンの２相複合制御放出錠剤は、対照薬であるイルベサルタン単一剤とシンバスタチン単一剤を同時に服用した場合の溶出プロファイルとは異なり、イルベサルタンの初期放出がシンバスタチンより非常に遅いため、シンバスタチンが先に肝臓で代謝された後、代謝関連酵素であるシトクロムP４５０が再生される時間を十分に確保できる。

[イルベサルタン試験方法]
溶出試験根拠：大韓薬典第８改正中の一般試験法の溶出試験法
試験方法：パドル法(Paddle method)、５０回転／分
試験液：０.０１M 塩酸溶液, ７５０mL (人工胃液)
pH ６.８リン酸緩衝液溶液、計１０００mL (人工腸液)
分析方法：高速液体クロマトグラフィー法
検出波長：２２０nm
移動相：アセトニトリル：リン酸緩衝液(pH=３.７)＝３３：６７
カラム：内径４.０cm、長さ２５０mmのステンレス管にオクタデシルシリル化したゲル
流速：１.０mL／分

実験例８：動物試験
本実験は、市販中の対照薬(ゾコール錠、MSD：シンバスタチン単一錠、コザール錠、MSD：ロサルタン単一錠)の放出時間と類似するようにシンバスタチンとロサルタンの同時投与群と実験群として本発明の実施例によって提供される組成物の放出時間と同一であるようにシンバスタチンとロサルタンを時間差投与することで、本発明による組成物としての効果を確認するための動物試験を表７の通り実施した。

また、本実験は最高の降圧効果を見せるための時間帯別投与も確認できるように試験設計が行われた。

（表７）

本比較動物臨床の結果により明らかになった動物臨床結果の薬動学／薬力学は、表８及び図８〜１０の通りである。

（表８）

本試験はラットをモデルにした動物試験で明条件と暗条件に分けて設計され、ラットと人の生体リズムは正反対のため人に適用する際には時間帯を反対に適用させる。

１. 血圧降下面で収縮期の血圧と拡張期の血圧はスクリーニング群に比べて５日目に低い血圧数値を表した。
２. 血圧降下効果は図８〜１０の通りである。夕方時間差投与群(明条件)が４グループ中で最も血圧降下効果が優れることを確認した。

これにより、本発明による組成物が通常の同時投与群とは異なり、平均血圧が最高潮に至る投与翌日の朝から昼間に至る時間中に最適な血圧降下効果を奏することが分かる。

本発明によるアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の複合組成物のように、時間差投与した場合がアンジオテンシンII受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の単一製剤のそれぞれを同時に投与するときの場合より、血圧降下の目的で投与されたアンジオテンシンII受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の臨床的な降圧効果の最適効果が発現することが分かる。

一方、表９はロサルタンとシンバスタチンの同時投与群及び本発明による朝の時間差投与群間の血圧及び脈拍数を測定した結果である。ロサルタンとシンバスタチンによる血圧降下作用は、本発明によって提供される試験群である時間差投与群で同時投与群よりも平均座位収縮期の血圧降下効果は０.３％増加したが、有意的差はなく、平均座位弛緩期の血圧降下効果は４.８％、平均血圧降下効果は３.３％、脈拍数は７.１％であり全体的血圧降下効果が有意的に増加することが観察できた。

（表９）

本試験はラットをモデルにした動物試験であり、明条件と暗条件に分けて設計し、ラットと人の生体リズムは正反対のため人に適用する際には時間帯を反対にして適用させる。

これにより本発明によって意図された通り４時間に亘った時間差を置いて血圧降下の目的で投与されたロサルタンの遅延された薬物放出を通じて時間差投与群が同時投与群に比べて優れた血圧降下効果を有することが証明された。

実験例９：予備臨床試験
本実験は、市販中の‘ゾコール錠’(シンバスタチン２０mg；MSD)単独投与群とゾコール錠及び‘コザール錠’(ロサルタンカリウム５０mg；MSD)同時投与群及び実験群であり‘ゾコール錠’及び‘コザール錠’を本発明の実施例によって提供される組成物と同じ放出時間になるように時間差投与することにより本発明による組成物としての効果を持つようにして表１０の通り臨床試験を実施した。

（表１０）

本実験は、発明の効果を裏付ける実験であり、市販を目的に医薬品の許可のために進められる国内外臨床試験基準と実験群数を減らして実施されたが、試験期間中の被験者管理及びその他臨床試験としての基準を厳守して実施された。

本比較臨床結果により明らかになった投薬４２日目(空腹時)に測定した脂質は、表１１に表した。

（表１１）

本比較臨床の結果により明らかになった投薬４１日目に測定した血圧、脈拍及び脈圧は、表１２に表した。

（表１２）

本比較臨床の結果により明らかになった投薬４１日目に測定したバイオマーカーは、表１３に表した。

（表１３）

以上の通り、シンバスタチンとロサルタンの時間差投与群と同時投与群の比較臨床の結果、シンバスタチンとロサルタンの時間差投与群が血圧降下、脂質減少、副作用関連バイオマーカーの全ての点において優れることが立証された。また、試験に参与した全ての臨床群中９名においてシンバスタチンとロサルタンをそれぞれ投与した場合、一般的に表れる軽症の副作用以外に重大な副作用はなかった。

結論として、前記臨床試験を通じて本発明によるアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の複合組成物を時間差投与した場合が、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の単一製剤それぞれを同時に投与する場合よりも、同一な投与容量でもHMG-CoA還元酵素阻害剤の抗高脂血症効果がより優秀に発揮されるだけでなく、血圧降下の目的で投与されたアンジオテンシン−II−受容体遮断剤の上昇した血圧降下効果が証明され、放出時間の延長による最適効果の発現が予測されることが分かる。

産業上の利用の可能性
上述の通り、本発明はアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の複合的な制御放出剤に関するものであり、高血圧を併発するまたは併発しない心血管疾患、心肺疾患、肺疾患ならびに腎臓疾患、インシュリン抵抗性を含む代謝症候群、糖尿病または糖尿病前症の予防または治療に適切に使用され得るアンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の薬学的な複合組成物形態を提供する。

特に、本発明は、アンジオテンシン−II−受容体遮断剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の二つの活性成分が体内において溶出される時間を制御でき、これによって、それぞれの薬剤が体内においてある特定の速度で放出され得るように制御放出性物質及び即時放出性物質を含む薬剤送達システムを提供する。前記薬剤送達システムは夕方に１日１回投与して最も理想的な効果および安全性を獲得できるようにそれぞれの薬剤の吸収、代謝及び薬学的作用を考慮してデザインされた制御放出製剤である。

また、本発明は制御放出複合剤の調製方法も提供する。

Claims (30)

1. （ａ）治療上効果的な量のアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤またはその薬学的に許容される塩および放出制御物質を含む制御放出性区画、ならびに（ｂ）治療上効果的な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む即時放出性区画を含む、経口投与のための薬学的組成物であって、
   該組成物を、パドル法（回転数は５０回転／分である）を用いて、人工胃液中で２時間、その後、人工腸液中で試験した際に、アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤の１０％以内が２時間以内に放出し、かつアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤の全量が８時間以内に放出し、
   アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤が、ロサルタンであり、
   ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、ロバスタチン、およびアトルバスタチンからなる群より選択され、かつ
   放出制御物質が腸溶重合体、水不溶性重合体、疎水性化合物、および親水性重合体からなる群より選択される、薬学的組成物。
2. アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤より３時間〜４時間遅く肝臓で吸収されるように、薬学的組成物が経口投与後４時間までにアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤の４０重量％未満を放出する、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 薬学的組成物が経口投与後４時間までにアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤の３０重量％未満の量を放出する、請求項２に記載の薬学的組成物。
4. 薬学的組成物が投与後４時間でアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤を放出する、請求項１に記載の薬学的組成物。
5. アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤がロサルタンカリウムである、請求項１に記載の薬学的組成物。
6. 制御放出性区画が５〜１２００ｍｇのアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
7. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
8. 即時放出区画が５〜１６０ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
9. 放出制御物質がアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤１００重量部に対して１０〜５００重量部の量で含まれる、請求項１に記載の薬学的組成物。
10. 腸溶重合体がポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、セルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、オイドラギットＬ及びオイドラギットＳからなる群より少なくとも１つ選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
11. 水不溶性重合体がポリビニルアセテート、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、及びポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアミノエチルメタクリレート）共重合体、エチルセルロース、ならびにセルロースアセテートからなる群より少なくとも１つ選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
12. 疎水性化合物が脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、ワックス、及び無機物質からなる群より少なくとも１つ選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
13. 脂肪酸または脂肪酸エステルが、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルベヘネート、セチルパルミテート、グリセリルモノオレート、またはステアリン酸；脂肪酸アルコールが、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコール；ワックスが、カルナバワックス、蜜蝋、または微結晶ワックス；無機物質が、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイトまたはビーガムである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
14. 親水性重合体が糖類、セルロース誘導体、ガム、蛋白質、ポリビニル誘導体、ポリメタクリレート共重合体、ポリエチレン誘導体、及びカルボキシビニル重合体からなる群より少なくとも１つ選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
15. 親水性重合体がデキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース、アミロペクチン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース；グアガム、ローカストビーンガム、トラガカント、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム；ゼラチン、カゼイン、ゼイン；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート；ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）共重合体、及びポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）共重合体；ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド；および、カーボマーからなる群より少なくとも１つ選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
16. 組成物が、制御放出性区画が不連続相として存在し、アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤が遅延放出することができ、かつ、即時放出性区画が連続相として存在し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を即時に放出することができる、２相のマトリックスとして存在する単一錠形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
17. 制御放出性区画と即時放出性区画とが多層構造を成す、請求項１に記載の薬学的組成物。
18. 組成物が、制御放出性区画を含む内核と、前記内核の外面を囲んでいる、即時放出性区画を含む外層とからなる２重層構造を有する単一錠形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
19. 組成物が、制御放出性区画からなる顆粒と即時放出性区画からなる顆粒を含むカプセル形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
20. 組成物が錠剤形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
21. 錠剤がコーティング層を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
22. コーティング層が、セルロース誘導体、糖誘導体、ポリビニル誘導体、ワックス、脂肪、ゼラチン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、酸化チタン、及びジエチルフタレートからなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
23. コーティング層が錠剤の総重量に対して０．５〜１５重量％の量で含まれている、請求項２１に記載の薬学的組成物。
24. 組成物が、抗高血圧剤および抗高脂血症剤として１日１回、午後５時〜午後１０時の間に投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
25. 薬学的組成物が、投与後４時間でアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤の２０％未満を放出する、請求項１に記載の薬学的組成物。
26. 薬学的組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が放出し始めた後４時間で、アンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤を放出し始める、請求項１に記載の薬学的組成物。
27. 投与後、４０％のアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤が放出される前に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の少なくとも８０％が放出される、請求項１記載の薬学的組成物。
28. 投与後、３０％のアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤が放出される前に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の少なくとも９０％が放出される、請求項１記載の薬学的組成物。
29. 投与後１時間以内に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の少なくとも９０％が放出される、請求項１記載の薬学的組成物。
30. 人工胃液が、０．０１Ｍの塩酸溶液である、請求項１〜２９のいずれか一項記載の薬学的組成物。

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