JP5388842B2 - インフルエンザワクチン含有凍結乾燥製剤、及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、インフルエンザワクチンを含有する凍結乾燥製剤に関する。より詳細には、本発明は、インフルエンザワクチンの安定性が改善されている凍結乾燥製剤に関する。更に、本発明は、当該凍結乾燥製剤の製造方法に関する。
インフルエンザは、インフルエンザウイルスが呼吸器に感染することによって起こる病気である。一般に、インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染から１〜２日程度の潜伏期間の後に、３８℃以上の発熱が現れ、頭痛、全身倦怠感、関節痛、筋肉痛等の全身症状に続いて、咳や痰等の呼吸器症状が現れ、通常は１週間以内で回復する。しかしながら、インフルエンザは、高齢者、乳幼児、妊婦、呼吸器系や循環器系に慢性疾患を有する患者、糖尿病患者、慢性腎不全患者等がインフルエンザに罹ると、肺炎や気管支炎等の重篤な合併症が引き起こされ、場合によっては死に至ることもある。また、インフルエンザは、深刻な健康被害をもたらすだけに止まらず、感染力が強く短期間に集中して大勢の人に感染するため、社会的及び経済的な莫大な損失をも生じさせる。
インフルエンザの感染による健康被害を予防し、社会的及び経済的な損失を低減させるには、インフルエンザワクチンの投与が最も有効な方法である。従来、インフルエンザワクチンの製剤として、注射剤として使用される液剤、及び点鼻剤として使用される凍結製剤が知られているが、現在のところ、安定性に優れた乾燥製剤は上市されていない（例えば、非特許文献１参照）。
インフルエンザワクチンを液剤の形態で流通させる場合、インフルエンザワクチンの失活を防ぐために、流通及び保存時に常に低温管理すること、即ちコールドチェーンが不可欠である。また、インフルエンザワクチンを凍結製剤の形態で流通させる場合にも、製剤を安定に保持するために、流通及び保存時に凍結状態を維持することが求められる。このように液剤や凍結製剤に製剤化されたインフルエンザワクチンでは、輸送や保存において高度の温度管理が必要とされるため（非特許文献２参照）、供給電力に乏しい地域や低温輸送手段を有していない地域に、このようなインフルエンザワクチンの活性を維持したままで流通させることは困難である。
このような液剤や凍結製剤の欠点を克服するには、インフルエンザワクチンを乾燥製剤の形態で流通させることが有効である。そこで、近年、インフルエンザワクチンの凍結乾燥製剤に関して、ラクトース又はトレハロースを配合して製剤化する技術が提案されているものの、安定性については、示されていない（非特許文献３参照）。
インフルエンザワクチンは、他のワクチンと同様、熱に対する感受性が高く、高温又は凝固点以下では活性が損なわれてしまうことが分かっており（非特許文献２参照）、単に乾燥処理や凍結乾燥処理を行っても、調製時に或いは保存時に経時的にインフルエンザワクチンの活性が低下するという問題点がある。これを克服できる技術については未だ見出されておらず、今日まで、インフルエンザワクチンの乾燥製剤の実用化に成功した例は報告されていない。
Deborah A. Buonagurio et al., Vaccine, Vol. 24 (2006), 2151-2160. Stephen E. Zweig, Vaccine, Vol.24(2006), 5977-5985. Robert J. Garmise et al., AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Article 19, E1-E7.
Deborah A. Buonagurio et al., Vaccine, Vol. 24 (2006), 2151-2160. Stephen E. Zweig, Vaccine, Vol.24(2006), 5977-5985. Robert J. Garmise et al., AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Article 19, E1-E7.
本発明は、上記背景技術に鑑みてなされたものであり、インフルエンザワクチンの安定性が改善されている凍結乾燥製剤を提供することを目的とする。
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、インフルエンザワクチン含有凍結乾燥製剤の製造において、下記の(A)〜(C)の条件を充足する水溶液を凍結乾燥させることにより、インフルエンザワクチンの安定性が顕著に改善された凍結乾燥製剤が得られることを見出した。
(A)(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、及び(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む。
(B)前記(iii)成分が、得られる凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％となるように配合されている。
(c)前記(iii)成分を構成するアルギニンとその酸付加塩の比率をコントロールすることによって、ｐＨ８〜１０に調整されている。
(A)(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、及び(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む。
(B)前記(iii)成分が、得られる凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％となるように配合されている。
(c)前記(iii)成分を構成するアルギニンとその酸付加塩の比率をコントロールすることによって、ｐＨ８〜１０に調整されている。
本発明は、これらの知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げるインフルエンザワクチン含有凍結乾燥製剤を提供する。
項１． インフルエンザワクチンを含む凍結乾燥製剤であって、
(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液を凍結乾燥して得られ、
(iii)アルギニン及びその酸付加塩の配合割合が、凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％であり、且つアルギニンとその酸付加塩の両者の比率が、前記水溶液の液性をｐＨ８〜１０にする範囲内である、ことを特徴とする、凍結乾燥製剤。
項２． (i)インフルエンザワクチンが脱塩処理されてなるものである、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項３． (ii)疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、又はバリン、ロイシン及びイソロイシンの少なくとも１種とフェニルアラニンとの組み合わせである、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項４． 凍結乾燥製剤の総量当たり、(ii)疎水性アミノ酸が１４〜７５重量％の割合で含まれる、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項５． (iii)アルギニン及びその酸付加塩が、アルギニン及びその塩酸塩である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項６． アルギニン１重量部に対して、アルギニンの酸付加塩が１〜２０重量部の比率で含まれている、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項７． 前記(i)〜(iii)成分の合計量が凍結乾燥製剤の総量当たり、８０〜１００重量％である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項８． 用時溶解タイプの注射剤である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項９． 経肺投与用の医薬製剤である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項１０． 点鼻投与用の医薬製剤である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項１． インフルエンザワクチンを含む凍結乾燥製剤であって、
(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液を凍結乾燥して得られ、
(iii)アルギニン及びその酸付加塩の配合割合が、凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％であり、且つアルギニンとその酸付加塩の両者の比率が、前記水溶液の液性をｐＨ８〜１０にする範囲内である、ことを特徴とする、凍結乾燥製剤。
項２． (i)インフルエンザワクチンが脱塩処理されてなるものである、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項３． (ii)疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、又はバリン、ロイシン及びイソロイシンの少なくとも１種とフェニルアラニンとの組み合わせである、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項４． 凍結乾燥製剤の総量当たり、(ii)疎水性アミノ酸が１４〜７５重量％の割合で含まれる、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項５． (iii)アルギニン及びその酸付加塩が、アルギニン及びその塩酸塩である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項６． アルギニン１重量部に対して、アルギニンの酸付加塩が１〜２０重量部の比率で含まれている、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項７． 前記(i)〜(iii)成分の合計量が凍結乾燥製剤の総量当たり、８０〜１００重量％である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項８． 用時溶解タイプの注射剤である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項９． 経肺投与用の医薬製剤である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
項１０． 点鼻投与用の医薬製剤である、項１に記載の凍結乾燥製剤。
更に、本発明は、下記に掲げるインフルエンザワクチンを含む凍結乾燥製剤の製造方法を提供する。
項１１． 下記の工程を含むインフルエンザワクチンを含む凍結乾燥製剤の製造方法：
(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、並びに(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液であって、該水溶液中の(i)インフルエンザワクチンの含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％に相当する量であり、且つｐＨ８〜１０である水溶液を調製する第１工程、並びに
前記工程で調製された水溶液を凍結乾燥する第２工程。
項１２． (i)インフルエンザワクチンが脱塩処理されてなるものである、項１１に記載の製造方法。
項１３． (ii)疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、又はバリン、ロイシン及びイソロイシンの少なくとも１種とフェニルアラニンとの組み合わせである、項１１に記載の製造方法。
項１４． 前記第１工程で用いられる水溶液中の(ii)疎水性アミノ酸の含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して１４〜７５重量％に相当する量である、項１１に記載の製造方法。
項１５． (iii)アルギニン及びその酸付加塩が、アルギニン及びその塩酸塩である、項１１に記載の製造方法。
項１６． 前記第１工程で用いられる水溶液において、アルギニン１重量部に対して、アルギニンの酸付加塩が１〜２０重量部の比率で含まれている、項１１に記載の製造方法。
項１７． 前記第１工程で用いられる水溶液中の前記(i)〜(iii)成分の合計含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して８０〜１００重量％に相当する量である、項１１に記載の製造方法。
項１１． 下記の工程を含むインフルエンザワクチンを含む凍結乾燥製剤の製造方法：
(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、並びに(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液であって、該水溶液中の(i)インフルエンザワクチンの含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％に相当する量であり、且つｐＨ８〜１０である水溶液を調製する第１工程、並びに
前記工程で調製された水溶液を凍結乾燥する第２工程。
項１２． (i)インフルエンザワクチンが脱塩処理されてなるものである、項１１に記載の製造方法。
項１３． (ii)疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、又はバリン、ロイシン及びイソロイシンの少なくとも１種とフェニルアラニンとの組み合わせである、項１１に記載の製造方法。
項１４． 前記第１工程で用いられる水溶液中の(ii)疎水性アミノ酸の含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して１４〜７５重量％に相当する量である、項１１に記載の製造方法。
項１５． (iii)アルギニン及びその酸付加塩が、アルギニン及びその塩酸塩である、項１１に記載の製造方法。
項１６． 前記第１工程で用いられる水溶液において、アルギニン１重量部に対して、アルギニンの酸付加塩が１〜２０重量部の比率で含まれている、項１１に記載の製造方法。
項１７． 前記第１工程で用いられる水溶液中の前記(i)〜(iii)成分の合計含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して８０〜１００重量％に相当する量である、項１１に記載の製造方法。
本発明の凍結乾燥製剤によれば、インフルエンザワクチンの活性を保存中に安定に維持することができるので、従来の製剤に比べて、流通及び保管を容易に行うことができる。
また、本発明の凍結乾燥製剤は、用時に注射用水に溶解して注射剤として使用することも、またそのまま経肺投与剤や点鼻剤として使用することもできるので、様々な投与形態に適応させることができるという利点もある。
本明細書において、ｐＨは２５℃で測定される値である。
本発明の凍結乾燥製剤は、(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、及び(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含み、更に、該(iii)成分が特定の配合割合であり且つ該(iii)成分を構成するアルギニン及びその酸付加塩の両者の比率が特定の範囲を満たすことを特徴とするものである。
本発明の凍結乾燥製剤に配合されるインフルエンザワクチン（以下、単に(i)成分と表記することもある）としては、発育鶏卵で増殖させたウィルス粒子を精製後製造されるサブユニットワクチンやスプリットワクチンの一つであるインフルエンザＨＡ（ヘムアグルチニン）ワクチンが好適である。但し、組織培養由来のインフルエンザワクチンであっても良い。更に、インフルエンザウイルスを弱毒化させた生ワクチン、免疫原性を保持させたまま無毒化したコンポーネントワクチン、又はウィルス粒子全体を不活性化した全粒子ワクチンであっても良い。また、本発明で使用されるインフルエンザワクチンは、Ａ型株及びＢ型株のいずれか一方又は双方のインフルエンザウイルスから製造されたものであってもよいが、Ａ型株及びＢ型株の双方のインフルエンザウイルスから製造されたものが好適である。
本発明で使用されるインフルエンザワクチンは、公知の製造方法に従って製造されたものを使用してもよく、また市販されているものを使用してもよい。
また、製造した又は市販されているインフルエンザワクチンが、溶液又は粉末状であって緩衝剤や保存剤等の塩類が含まれている場合には、当該インフルエンザワクチンを予め脱塩処理に供して、脱塩しておくことが望ましい。このように脱塩処理に供しておくことによって、本発明の凍結乾燥製剤におけるインフルエンザワクチンの安定性を一層効果的に向上させることが可能になる。インフルエンザワクチンを脱塩処理する方法としては、特に制限されず、例えば限外濾過法、沈殿法、イオン交換法、透析法等を挙げることができる。なお、脱塩処理時のインフルエンザワクチンの活性低下を抑制するという観点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアルギニン等のアルカリ性物質によって、ｐＨ８〜１０、好ましくはｐＨ８〜９に調整されている水溶液を使用して脱塩することが望ましい。特に、脱塩処理する際に使用される溶液は、本発明の凍結乾燥製剤の製造において凍結乾燥に供される溶液と、インフルエンザワクチンを含まないこと以外は同組成の溶液が好適である。
本発明の凍結乾燥製剤における(i)成分の配合割合としては、該凍結乾燥製剤の適用方法等に応じて適宜設定されるが、例えば、該凍結乾燥製剤の総量に対して、０．３〜６０重量％、好ましくは１〜５０重量％、更に好ましくは２〜４０重量％、更により好ましくは３〜３０重量％、特に好ましくは３〜２０重量％となる範囲が挙げられる。
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる疎水性アミノ酸（以下、単に(ii)成分と表記することもある）としては、具体的には、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン等のタンパク質構成アミノ酸が挙げられる。本発明において、これらの疎水性アミノ酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明において、疎水性アミノ酸として、好ましくは、フェニルアラニン単独、又はバリン、ロイシン及びイソロイシンの少なくとも１種とフェニルアラニンとの組み合わせが挙げられる。
本発明の凍結乾燥製剤における(ii)成分の配合割合としては、該(ii)成分の種類、該凍結乾燥製剤の適用方法等に応じて適宜設定されるが、例えば、該凍結乾燥製剤の総量に対して、１４〜７５重量％、好ましくは２０〜７５重量％、更に好ましくは２０〜７０重量％、更により好ましくは２５〜６５重量％、特に好ましくは３０〜６０重量％となる範囲が挙げられる。
本発明の凍結乾燥製剤には、更に、アルギニン及びその酸付加塩（以下、単に(iii)成分と表記することもある）が含まれる。即ち、本発明の凍結乾燥製剤では、アルギニンとその酸付加塩を組み合わせて配合することを必須とする。
本発明で使用されるアルギニンの酸付加塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩；及び酢酸塩等の有機酸付加塩が例示される。本発明において、アルギニンの酸付加塩として、好ましくはアルギニン塩酸塩が挙げられる。本発明では、アルギニンの酸付加塩は、１種のものを単独で使用しても、また２種以上のものを組み合わせて使用してもよい。
本発明の凍結乾燥製剤では、(iii)成分が総量（即ち、アルギニン及びその酸付加塩の合計量）で、該凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％となる配合割合で含まれる。このような配合割合で(iii)成分を含有することによって、保存時のインフルエンザワクチンの活性低下を抑制でき、安定性に優れた製剤を供給することが可能になる。好ましくは、(iii)成分の配合割合は、該凍結乾燥製剤の総量に対して、２０〜８０重量％、更に好ましくは２０〜７５重量％、更により好ましくは２５〜７０重量％、特に好ましくは３０〜６５重量％が挙げられる。
また、(iii)成分は前記配合割合を充足し、更に(iii)成分の内のアルギニン及びその酸付加塩の比率が、凍結乾燥に供される水溶液のｐＨが８〜１０の範囲内になるように設定される。即ち、アルギニンはアルカリ性を示し、アルギニンの酸付加塩は酸性を示すので、(iii)成分が前記配合割合を満たす範囲内で、アルギニンとアルギニンの酸付加塩の比率を調節することによって、凍結乾燥に供される水溶液の液性を前記範囲に調整する。このようにアルギニン及びその酸付加塩を用いて、凍結乾燥に供される水溶液の液性を前記範囲になるように調整することにより、インフルエンザワクチンの保存安定性を改善することができる。より好ましくは、アルギニン及びその酸付加塩の比率が、凍結乾燥に供される水溶液のｐＨを８〜９の範囲にするように設定するとよい。ここで、凍結乾燥に供される水溶液とは、凍結乾燥製剤の製造において凍結乾燥に供される水溶液、即ち精製水に本発明の凍結乾燥製剤の全含有成分を添加した水溶液である。本発明では、特に限定されるものではないが、例えば、凍結乾燥に供される水溶液は、該水溶液１ｍＬ当たり、凍結乾燥製剤の総重量（全配合成分の合計量）０．２〜２０ｍｇ、好ましくは０．４〜２０ｍｇ、更に好ましくは０．４〜１５ｍｇ、更により好ましくは０．６〜１２．５ｍｇ、特に好ましくは１〜１０ｍｇに相当する量が含まれるように設定される。
(iii)成分におけるアルギニン及びその酸付加塩の比率については、凍結乾燥に供される水溶液の液性を前記範囲内にできる限り特に限定されず、酸付加塩の種類や配合される前記(ii)成分の種類等に応じて適宜設定される。具体的には、アルギニン１重量部に対して、アルギニンの酸付加塩が１〜２０重量部、好ましくは１〜１５重量部、更に好ましくは１．２５〜１２．５重量部、更により好ましくは１．５〜１２．５重量部、特に好ましくは２〜１０重量部となる比率が例示される。
本発明の凍結乾燥製剤には、前記(i)〜(iii)成分に加えて、本発明の効果を妨げない範囲で、更にアルギニン以外の親水性アミノ酸（以下、単に(iv)成分と表記することもある）を含有してもよい。親水性アミノ酸としては、親水性の側鎖を有するアミノ酸であれば、タンパク質構成アミノ酸であるか否かの別を問わず、いずれのアミノ酸であってもよい。親水性アミノ酸としては、具体的には、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸；セリン、スレオニン等の中性ヒドロキシアミノ酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸；アスパラギン、グルタミン等のアミド型アミノ酸；グリシン、アラニン、システイン、チロシン等のその他のアミノ酸等が挙げられる。これら親水性アミノ酸の中で、好ましくはアラニン及びグリシンが挙げられる。これらの親水性アミノ酸は、１種単独で使用しても、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の凍結乾燥製剤に、前記親水性アミノ酸を配合する場合、その配合割合についても特に限定されるものではないが、例えば、該凍結乾燥製剤の総量に対して、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％、更に好ましくは５〜３０重量％、更により好ましくは５〜２５重量％、特に好ましくは１０〜２５重量％が挙げられる。
また、本発明の凍結乾燥製剤では、インフルエンザワクチンに対する安定化効果を一層顕著ならしめるためには、前記(iv)成分を含まない場合には前記(i)〜(iii)成分の合計量が、又は前記(iv)成分を含む場合には前記(i)〜(iv)成分の合計量が、該凍結乾燥製剤の総量に対して、８０〜１００重量％、好ましくは８５〜１００重量％、更に好ましくは９０〜１００重量％、更により好ましくは９５〜１００重量％、特に好ましくは１００重量％であることが望ましい。
更に、本発明の凍結乾燥製剤には、本発明の効果を妨げないことを限度として、ブドウ糖等の単糖類；ショ糖，麦芽糖，乳糖，トレハロース等の二糖類；マンニット等の糖アルコール；シクロデキストリン等のオリゴ糖類；デキストラン４０やプルラン等の多糖類；ポリエチレングリコール等の多価アルコール；カプリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩；ヒト血清アルブミン；無機塩；ゼラチン；界面活性剤；緩衝剤等を含むことができる。界面活性剤には、通常医薬品に用いられる界面活性剤であれば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤の別を問わない。そして更に、本発明の凍結乾燥製剤には、必要に応じてアジュバントが含まれていてもよい。
本発明の凍結乾燥製剤は、精製水に、所定量の(i)〜(iii)成分を添加し、更に必要に応じて(iv)成分及び他の添加成分を添加して、これを凍結乾燥処理に供することにより製造される。具体的には、下記の第１工程及び第２工程を経て、本発明の凍結乾燥製剤を製造することができる。
第１工程：(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、並びに(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液であって、該水溶液中の(iii)アルギニン及びその酸付加塩の含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％に相当する量であり、且つｐＨ８〜１０である水溶液を調製する。
第２工程：前記第１工程で調製された水溶液を凍結乾燥することにより、凍結乾燥製剤を得る。
第１工程：(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、並びに(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液であって、該水溶液中の(iii)アルギニン及びその酸付加塩の含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％に相当する量であり、且つｐＨ８〜１０である水溶液を調製する。
第２工程：前記第１工程で調製された水溶液を凍結乾燥することにより、凍結乾燥製剤を得る。
前記第１工程において調製された水溶液が凍結乾燥処理に供されることにより、目的物である凍結乾燥製剤が得られる。そのため、前記第１工程では、水溶液に含まれる成分の内、凍結乾燥により除去されるものを除いた各成分の比率が、製造対象となる凍結乾燥製剤に含まれる各成分の比率と同じになるように、凍結乾燥に供される水溶液を調製する。また、前述するように、前記第１工程で調製される水溶液の前記液性の調整は、アルギニンとアルギニンの酸付加塩び比率を調節することによって行われる。
本発明の凍結乾燥製剤は、凍結乾燥処理によって得られる乾燥固体（凍結乾燥ケーキ）そのものであってもよく、また該乾燥固体を粉末化したものであってもよい。
本発明の凍結乾燥製剤の投与形態については、特に制限されない。例えば、用時に希釈液（注射用液）に溶解させて注射剤として皮下投与してもよい。また、本発明の凍結乾燥製剤は、希釈液に溶解させて液剤として、経肺投与用又は点鼻投与用の医薬製剤として、経肺投与又は鼻腔内投与してもよい。更に、本発明の凍結乾燥製剤は、空気の衝撃を与えることによって微粉末化し、経肺投与用又は点鼻投与用の医薬製剤にできる場合には、空気の衝撃を与えることができる乾燥粉末吸入デバイスを用いて、そのまま経肺投与又は鼻腔内投与することもできる。
本発明の凍結乾燥製剤の投与方法については、対象者の年齢等に応じて適宜設定されるが、例えば、インフルエンザワクチン３〜３００μｇに相当する量の凍結乾燥製剤を１回、又は約１〜４週間の間隔を空けて２回投与すればよい。
本発明の凍結乾燥製剤は、用時に希釈液に溶解せずにそのまま投与される場合には、使用簡便性の観点から、単回投与量（１回投与量）に分けて容器に収容されていることが望ましい。また、本発明の凍結乾燥製剤は、用時に希釈液に溶解して投与される場合には、単回投与量に分けて容器に収容されていてもよく、或いは複数回の投与量をまとめて容器に収容されていてもよい。
本発明の凍結乾燥製剤は、従来の注射剤として使用されるインフルエンザワクチン含有製剤に比べて、配合される賦形剤の量が低減されているので、１つの容器に収容される凍結乾燥製剤の配合量が少ないという特長がある。本発明において、１つの容器に収容される凍結乾燥製剤の配合量は、特に限定されるものではないが、例えば０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．１５〜８ｍｇ、更に好ましくは０．２〜６ｍｇ、更により好ましくは０．２５〜５ｍｇ、特に好ましくは０．３〜５ｍｇが挙げられる。
以下、本発明を実施例等によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
参考例１ インフルエンザワクチンの脱塩条件の検討
インフルエンザHAワクチン溶液の脱塩処理条件について検討した。具体的には、インフルエンザHAワクチン溶液として、インフルエンザHAワクチン「生研」(販売名、デンカ生研製，Lot No. 308-A)を使用し、これをVIVASPIN 4mL Concentrator (ザリトリウス製)に適量入れて、3000rpmで30分間の遠心分離を行った。次いで、表１に示す組成の溶液をそれぞれVIVASPIN Concentratorに加えて、3000rpmで30分間の遠心分離を行った。この操作を合計３回繰り返した。
インフルエンザHAワクチン溶液の脱塩処理条件について検討した。具体的には、インフルエンザHAワクチン溶液として、インフルエンザHAワクチン「生研」(販売名、デンカ生研製，Lot No. 308-A)を使用し、これをVIVASPIN 4mL Concentrator (ザリトリウス製)に適量入れて、3000rpmで30分間の遠心分離を行った。次いで、表１に示す組成の溶液をそれぞれVIVASPIN Concentratorに加えて、3000rpmで30分間の遠心分離を行った。この操作を合計３回繰り返した。
斯くして脱塩されたインフルエンザHAワクチンの活性(HA価)について以下の方法に従って測定した。
＜インフルエンザHAワクチンの活性測定＞
１．5vol%ニワトリ赤血球浮遊液の調製
ニワトリ保存血液(日本バイオテスト研究所製)を試験管に入れて900gで5分間遠心分離を行った後、上清と白血球層を取り除いた。次いで、下記組成の希釈液(1/200mol/Lリン酸緩衝塩化ナトリウム液(pH7.2))を試験管内の赤血球に加えて、攪拌した後遠心分離を行い上清を取り除いた。この操作を3回繰り返した。ピペットで試験管中の赤血球を取り、希釈液の入った容器にいれ混和し5vol%ニワトリ赤血球浮遊液を調製した。
ニワトリ保存血液(日本バイオテスト研究所製)を試験管に入れて900gで5分間遠心分離を行った後、上清と白血球層を取り除いた。次いで、下記組成の希釈液(1/200mol/Lリン酸緩衝塩化ナトリウム液(pH7.2))を試験管内の赤血球に加えて、攪拌した後遠心分離を行い上清を取り除いた。この操作を3回繰り返した。ピペットで試験管中の赤血球を取り、希釈液の入った容器にいれ混和し5vol%ニワトリ赤血球浮遊液を調製した。
マイクロプレート上に各種濃度のインフルエンザHAワクチン溶液を50μL入れ、その後0.5vol%ニワトリ赤血球浮遊液を50μL入れた(2段階希釈法)。マイクロプレートをよく混和し、室温で1時間静置した後、赤血球を完全凝集させたインフルエンザHAワクチンの最終希釈倍数をHA価とした。
得られた結果を表１に示す。この結果から、インフルエンザHAワクチンは、ｐＨ７以下の溶液で脱塩処理すると、その活性が損なわれてしまうが、ｐＨ８〜９の溶液で脱塩処理するとその活性を安定に保持できることが確認された。
試験例１ インフルエンザワクチンの安定性の評価
インフルエンザHAワクチン溶液として、インフルエンザHAワクチン「生研」(販売名、デンカ生研製，Lot No. 308-A)を使用し、これをVIVASPIN 4mL Concentrator (ザリトリウス製)に1mL（インフルエンザHAワクチン90μｇに相当）入れて、3000rpmで30分間の遠心分離を行った。次いで、表２に示す組成の溶液をそれぞれVIVASPIN Concentratorに加えて、3000rpmで30分間の遠心分離を行った。この操作を合計３回繰り返した。最終的に濃縮・脱塩（緩衝液交換）された溶液は表２に示す組成の溶液になり、容量は最初の容量（1ml）とした。この得られた溶液をガラスバイアルに0.5mL充填し、凍結乾燥を行って凍結乾燥物を得た。
インフルエンザHAワクチン溶液として、インフルエンザHAワクチン「生研」(販売名、デンカ生研製，Lot No. 308-A)を使用し、これをVIVASPIN 4mL Concentrator (ザリトリウス製)に1mL（インフルエンザHAワクチン90μｇに相当）入れて、3000rpmで30分間の遠心分離を行った。次いで、表２に示す組成の溶液をそれぞれVIVASPIN Concentratorに加えて、3000rpmで30分間の遠心分離を行った。この操作を合計３回繰り返した。最終的に濃縮・脱塩（緩衝液交換）された溶液は表２に示す組成の溶液になり、容量は最初の容量（1ml）とした。この得られた溶液をガラスバイアルに0.5mL充填し、凍結乾燥を行って凍結乾燥物を得た。
斯くして得られた凍結乾燥製剤をガラスバイアル中に密栓した状態にして、25℃/60%RHで暗所で４週間保存した。調製直後、保存後１、２、３及び４週間後において、凍結乾燥製剤中のインフルエンザHAワクチンのHA価を前記参考例１と同様の方法で測定した。
結果を表３に示す。単に水酸化ナトリウムやアルギニンのみを用いてｐＨを８に調整したフェニルアラニン含有溶液を使用しても、保存時のインフルエンザHAワクチンの活性低下を抑制することはできなかった（比較例１及び２）。また、疎水性アミノ酸であるフェニルアラニンを添加することなく、アルギニン及びアルギニン塩酸塩を添加してｐＨを８に調整した溶液を使用しても、インフルエンザHAワクチンの活性の低下は抑制できなかった（比較例３）。更に、フェニルアラニン、塩基性アミノ酸であるヒスチジン及びアルギニンを組み合わせて配合してｐＨを８に調整した溶液を使用しても、インフルエンザHAワクチンの活性低下を抑制することはできなかった。
これに対して、凍結乾燥製剤の調製に供する溶液に、下記(1)〜(3)の条件を充足させることによって、最終的に製造される凍結乾燥製剤においてインフルエンザHAワクチンの活性が安定に維持されることが確認された。
(1)疎水性アミノ酸、アルギニン及びアルギニン酸付加塩を配合すること、(2)アルギニンとアルギニン酸付加塩との比率を該溶液のｐＨが８になるように設定すること、及び(3)アルギニン及びアルギニン酸付加塩の合計量が、凍結乾燥製剤に対して所定濃度以上となるように設定すること。
Claims (15)
- インフルエンザワクチンを含む凍結乾燥製剤であって、
(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液を凍結乾燥して得られ、
(ii)疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、又はバリン、ロイシン及びイソロイシンの少なくとも１種とフェニルアラニンとの組み合わせであり、
(iii)アルギニン及びその酸付加塩の配合割合が、凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％であり、且つアルギニンとその酸付加塩の両者の比率が、前記水溶液の液性をｐＨ８〜１０にする範囲内である、ことを特徴とする凍結乾燥製剤。 - (i)インフルエンザワクチンが脱塩処理されてなるものである、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
- 凍結乾燥製剤の総量当たり、(ii)疎水性アミノ酸が１４〜７５重量％の割合で含まれる、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
- (iii)アルギニン及びその酸付加塩が、アルギニン及びその塩酸塩である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
- アルギニン１重量部に対して、アルギニンの酸付加塩が１〜２０重量部の比率で含まれている、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
- 前記(i)〜(iii)成分の合計量が凍結乾燥製剤の総量当たり、８０〜１００重量％である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
- 用時溶解タイプの注射剤である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
- 経肺投与用の医薬製剤である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
- 点鼻投与用の医薬製剤である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
- 下記の工程を含むインフルエンザワクチンを含む凍結乾燥製剤の製造方法：
(i)インフルエンザワクチン、(ii)疎水性アミノ酸、並びに(iii)アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液であって、(ii)疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、又はバリン、ロイシン及びイソロイシンの少なくとも１種とフェニルアラニンとの組み合わせであり、該水溶液中の(iii)アルギニン及びその酸付加塩の含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して２０〜８５重量％に相当する量であり、且つｐＨ８〜１０である水溶液を調製する第１工程、並びに
前記工程で調製された水溶液を凍結乾燥する第２工程。 - (i)インフルエンザワクチンが脱塩処理されてなるものである、請求項１０に記載の製造方法。
- 前記第１工程で用いられる水溶液中の(ii)疎水性アミノ酸の含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して１４〜７５重量％に相当する量である、請求項１０に記載の製造方法。
- (iii)アルギニン及びその酸付加塩が、アルギニン及びその塩酸塩である、請求項１０に記載の製造方法。
- 前記第１工程で用いられる水溶液において、アルギニン１重量部に対して、アルギニンの酸付加塩が１〜２０重量部の比率で含まれている、請求項１０に記載の製造方法。
- 前記第１工程で用いられる水溶液中の前記(i)〜(iii)成分の合計含有量が、製造される凍結乾燥製剤の総量に対して８０〜１００重量％に相当する量である、請求項１０に記載の製造方法。
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