JP5420150B2 - 架橋された親水性重合体を基材とする投与剤形 - Google Patents

Description

本発明は、少なくとも１種のポリアクリル酸誘導体で架橋した親水性重合体を基材とする少なくとも１つの活性成分−含有および／または栄養素−含有層を含む、生物に少なくとも１種の活性成分および／または栄養素を表面投与するためのフィルム形の剤形に関する。

表面投与のためのフィルム形の剤形は、通常は多層構造を有し、そして典型的には被覆層、活性成分−含有および／または栄養素−含有層、および接着層から成る。

出願公開公報ＤＥ１９９３２６０３は、活性成分および／または栄養素を投与するためのフィルム形の剤形を製造するためのタンニンによる親水性重合体の架橋を開示している。タンニンの使用は、この剤形に黄色がかった色彩および不快な味の両方を与えるであろう。

そのため本目的は、使用する架橋剤がその剤形に何ら不利な変化を引き起こさない、架橋親水性重合体を基材とするフィルム形の剤形を提供することであった。

この目的は、親水性重合体が少なくとも１種のポリアクリル酸誘導体で架橋されていることを特徴とする、架橋親水性重合体を基材とする少なくとも１つの活性成分−含有および／または栄養素−含有層を含む、生物に少なくとも１種の活性成分および／または栄養素を表面投与するための本発明のフィルム形の剤形の供給によって達成された。

親水性重合体の架橋のためのポリアクリル酸誘導体として適当なのは、制限無しに、例えば場合により架橋していてもよいポリアクリル酸、好ましくはアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋したポリアクリル酸（米国薬局方に従うカルボマー）および／または適宜カルシウムで中和した、ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸（米国薬局方に従うポリカルボフィル）、のようなすべての薬学的に受容できるポリアクリル酸誘導体である。ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸が特に好ましい。

本発明のフィルム形の剤形のために適当な親水性重合体は、特に水溶性セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび／またはメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、である。

ポリアクリル酸誘導体の使用の結果、その機械的特性が架橋剤としてタンニンを使用した剤形の機械的特性に匹敵する剤形が得られる。

こうして、ポリアクリル酸誘導体を用いたフィルム−形成用親水性重合体の架橋は、例えばパッケージからの取り外しおよび適用部位上への導入に関して、引き裂きによりその剤形を損傷することなくフィルム形の剤形の十分に安全な取り扱いを確実にし、そして適用部位、例えば湿った粘膜上、でのその剤形の迅速な溶解を妨げる。

本発明のフィルム形の剤形は、生物への少なくとも１種の活性成分および／または栄養素の表面投与のために使用される。

活性成分−含有および／または栄養素−含有層中に含有される活性成分および／または栄養素に関しては原則として制限はない。しかしながら、活性成分または栄養素は、好ましくは芳香剤、矯味矯臭剤、診断補助剤、作物保護剤、活性医薬成分、ビタミン、肥料および／またはその他の栄養素である。

使用することができる活性医薬成分は、鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗生物質、制吐剤、防腐剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、食欲抑制剤、心臓治療剤、化学療法剤、酵素製品、ホルモン、免疫調節剤、接種、局所麻酔剤、精神活性剤、鎭痙剤、ウイルス増殖抑制剤（ｖｉｒｕｓｔａｔｉｃｓ）、ビタミンおよび細胞増殖抑制剤である。

適当な活性成分は、特にジアモルフィン、アルフレンタニル、スフェンタニル、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ネホパム、フルピルチン、トラマドール、オキシコドン、メタミゾール、プロピフェナンゾン、フェナゾン、ニフェナゾン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、モフェブタゾン、ジフルニサル、メプタジノール、メタドン、ペチジン、メロキシカム、フェンブフェン、メフェナム酸、テノキシカム、アザプロパゾン、ピリトラミド、トラマドール、アマンタジン、ベンゾトロピン、プロシクリジン、モクロベミド、トラニルシプロミド、マプロチリン、ドキセピン、オピプラモール、デシプラミン、イミプラミン、フルロキサミン、パロキセチン、トラゾドン、ビロキサジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロメタジン、チオリダジン、トリフルプロマジン、プロチペンジル、チオチキセン、クロルプロチキセン、ピパンペロン、ピモジド、フェネチリン、トリフルオペラジン、チオリダジン、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロバザム、ピラセタム、メルファラン、シクロホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、ロムスチン、ブシルファン、プレドニムスチン、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシカルバミド、アルトレタミン、プロカルバジン、リスリド、メチルセルジド、ピゾチフェン、ロキサチジン、ピレンジピン、プログルミド、ブロモプリド、フェニラミン、ジメチンデン、トリトカリン、ロラタジン、ドキシルアミン、メキタジン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、オキサトミド、モキソニジン、ドキサゾシン、ウラピジル、ジヒドララジン、デセルピジン、アルプレノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、エスモロール、シリプロロール、メチプラノロール、ナドロール、キナプリル、ホシノプリル、シラザプリル、デモクロサイクリン、リメサイクリン、オキシテトラサイクリン、スルファメトピラジン、アエロソキサシン、ベカンピシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン、クロキサシリン、フルクロキサシリン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、セファクロール、セフポドキシム、セファレキシン、セフラジン、ピルブテロール、オルシプレナリン、クレンブテロール、プロカテロール、コリンテオフィリネート、テオフィリン−エチレンジアミン、ケトフェン、ビキジル、プロカインアミド、メキシレチン、トカイニド、イプラトロピウム、トブタミド、グリキドン、グリボルリド、トラザミド、アカルボースおよび上記活性成分の薬学的に活性な塩またはエステル、および２またはそれ以上のこれらの活性成分またはその塩もしくはエステルの組み合わせである。

適当な活性成分の例は、アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルブラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキシオール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウム塩酸塩、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロムアセパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマック、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマシピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファクロール、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セホタキシム、セフタジジン、セフトリアキソン、セフロキシム、セレジリン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミブラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲトレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクストロモメトルファン、デクストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジノール、エトポシド、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲンタミニシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピジド、グロザピン、カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ Ｇｌａｂｒａ）、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イブラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビド二硝酸塩、イソソルビド一硝酸塩、イソトレチオニン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラバタロン、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドーパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドーパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、綜合ビタミンおよびミネラル、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモ−ル、サルカトニン、サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルフェート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テトラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロン・アセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ジドブジンである。

さらに別の適当な活性成分は、プロクロルペラジン・エジシラル（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ ｅｄｉｓｙｌａｌ）、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソポルテレノール、塩酸メタンフェタミン、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸オクスプレノロール、酒石酸メトロプロロール、塩酸シメチジン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンドン、ジフェナジオン、エリトリトール四硝酸塩、ジゾキシン、イソフロフェート、アセタゾールアミド、メタゾルアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィオキサゾール、プロゲスチン類、エストロゲン様ステロイド、プロゲステロン様ステロイド、コルチコステロイド、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエステル、酢酸ヒドロコルチコステロン、メチルテステロン、酢酸１７−α−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレルなどである。

さらに別の活性成分の例は、フェノプロフェン、スリンダック、インドプロフェン、ニトログリセリン、チモロール、アルプレノロール、イミプラミン、クロルプロマジン、ジヒドロキシフェニルアラニン、塩酸α−メチルドーパのピバロキシロキシエチルエステル、グルコン酸カルシウム、乳酸第一鉄、ビンカミン、フェノキシベンザミン、遮断剤などである。これらの活性成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”、第１４版、１９７９、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ペンシルバニア；Ｆａｌｃｏｎｅｒ等による“Ｔｈｅ Ｄｒｕｇ，Ｔｈｅ Ｎｕｒｓｅ，Ｔｈｅ Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”、１９７４−１９７６、Ｓａｕｎｄｅｒ Ｃｏ．、フィラデルフィア、ペンシルバニア；およびＢｕｒｇｅｒによる“Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第３版、第１および２巻、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク；に開示されている。

温血動物、例えば反芻動物、に本発明の剤形の助けで投与することができる典型的な薬剤は、なかんずく、メベンダゾール、レバミゾール、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、パルベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、チアベンダゾール、チクロロフォン、プラジカンテル、モランテルおよびピランテルなどのような駆虫剤；ＵＳ−Ａ４１９９５６９および４３８９３９７（Ｍｅｒｃｋ）中および“Ｓｃｉｅｎｃｅ”、第２２１巻、第８２３−８２８ページ、１９８３中に示されたアベルメクチンおよびイベルメクチンのような抗寄生虫剤［これらの文献ではこれらのイベルメクチン抗寄生虫剤は、回虫（ウナギ状線虫）、ロングワーム（ｌｏｎｇ ｗｏｒｍｓ）などのような哺乳類に通常生じる蠕虫を制御することを助けるために適当であるものとして示されており、そしてまたこのイベルメクチンがウジ、シラミ、ダニ疥癬などのような昆虫感染の治療のために適していることも示されている］；クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、バシトラシン、エリスロマイシン、アンピシリン、ペニシリン、セファロスポリンなどのような抗菌剤；スルファメタジン、スルファチアゾールなどのような硫黄−含有医薬［スーファ（ｓｕｆａ）薬剤］；モネシン（Ｍｏｎｅｓｉｎ）（登録商標）ナトリウムおよびエルファゼパム（Ｅｌｆａｚｅｐａｍ）（登録商標）のような成長刺激剤；デキサメタゾンおよびフルメタゾンのような抗ノミ剤［ノミ駆除剤（ｄｅｆｌｅａｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）］；ラサロシド、ビルジナマイシン、サリノマイシンおよびロンネルのようなルーメン中の消化およびイオノホアに影響を与える薬剤；酸化銅、硫酸コバルト、ヨウ素酸カリウム、酸化亜鉛、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、セレン、亜セレン酸ナトリウム、有用なミネラル塩などのようなミネラル；有機ポリシロキサンのような抗鼓脹剤；スチルベストロールのようなホルモン性成長添加物；５０００００：１００１００ ＩＵ／ｆのビタミンＡおよびＤ、５０００００ＩＵ／ｆのビタミンＥなどのようなビタミン類；フラゾリドンのような抗腸炎剤、成長因子、リシン一塩酸塩、メチオニン、炭酸マグネシウムなどのような栄養添加物；βアゴニスト、エレンブテロールなど、および酸化クロム、ならびにイッテルビウムおよびエルビウムの塩のような化学マーカー；である。

局所に作用する活性成分にはさらに、アンホテリシンＢのような殺真菌剤；ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシドのような抗生物質；アシクロビル、イドクスウリジンのような抗ウイルス化合物；クロロフィルのような呼吸向上剤；組織成長−阻害化合物；金属フッ化物、特にモノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化アミン、のようなウ歯予防化合物；サリチル酸メチルのような鎮痛剤；ベンゾカインのような局所麻酔剤；クロルヘキシジンおよびその塩、ヘキシルレゾルシノール、塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジンのような口内殺菌剤；抗炎症剤；エストリオールのようなホルモン類；クロルヘキシジンおよびその塩、オクテニジン、またはチモール、メントール、サリチル酸メチル、ユーカリプトールの混合物のような抗プラーク化合物；リン酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのような緩衝化合物；ならびに、例えば硝酸カリウムのような歯のための減感剤が包含される。

さらに別の適当な活性成分は、塩素化合物、特に次亜塩素酸カルシウム、のような消毒剤；殺虫剤；農薬；除草剤；殺真菌剤；または、例えば窒素含有化合物、特に尿素、尿素−ホルムアルデヒド化合物、硝酸カリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸一アンモニウム、第二リン酸アンモニウム、アンモニウム−リン酸化合物のような発育因子もしくは肥料；鉄、亜鉛、マンガン、銅、ホウ素、モリブデンのような食料生産物のための微量元素またはその混合物である。

本発明の剤形のために適当な活性成分はまた：
例えば１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０イル−３−オン、１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４，１５−ジエン−２０イン−３−オン（＝ゲストデン）、１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０インまたは１３−エチル−１１−メチレン−１７β−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−３−オン（３−ケト−デソゲストレル）のようなプロゲステロン様活性ステロイドホルモン；３−ヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン（＝エストロン）、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオールまたは１，９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０イン−３，１７β−ジオール、１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０イン−３−オン、１４α，１７α−エタノ−１，３，５−（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール（＝シクロジオール）および１４α，１７α−エタノ−１，３，５−（１０）−エストラトリエン−３，１６α，１７β−トリオール（＝シクロトリオール）のようなエストロゲン様活性ステロイドホルモンならびにこれらのプロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせ物、
１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン（＝テストステロン）およびそのエステルまたは１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−５α−アンドロステン−３−オン（＝メステロロン）のようなアンドロゲン様活性ステロイドホルモン。
１７α−アセトキシ−６−クロロ−１β，２β−ジヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［１，２］−プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンのような抗アンドロゲン様活性ステロイドホルモン。
１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチル−１，４−プレグナトリエン−３，２０−ジオンおよび６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（＝ジフルコルトロン）およびそのエステルのようなコルチコイド、のようなステロイドホルモン。

さらに別の適当な活性成分は下記のものである：
リスリド、［３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素］、ブロモリスリド［＝３−（２−ブロモ−９，１０−デヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素］、テルグリド［＝３−（６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素］およびプロテルグリド［＝３−（６−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素］のようなエルゴリン誘導体。

７α−アセチルチオ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソ−４−プレグネン−２１−カルボン酸γ−ラクトンおよび７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−２１，１７−カルボラクトン（＝メスピレノン）のような抗高血圧剤。

５−［ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−２（１Ｈ）−ペンタレニリデン］ペンタン酸（＝イロプロスト）または（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（＝ノクロプロスト）のような抗凝血剤。

４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２−ピロリドン（＝ロリプラム）および７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンのような精神活性剤。

本発明の剤形の活性成分−含有および／または栄養素−含有層は、好ましくはこの層の形成中にポリアクリル酸誘導体でその場で架橋することによって生成させる。親水性重合体のポリアクリル酸誘導体に対する適当な質量比は、５：１ないし５：４であり、そして特に適当な質量比は、５：２ないし５：３である。

本発明のフィルム形の剤形は、多層を有することができる。もしフィルム形の剤形が多層を有するならば、それらは、１より多い活性成分−含有および／または栄養素−含有層、被覆層および適宜接着層を有することができる。

本発明のフィルム形の剤形中の活性成分−含有および／または栄養素−含有層は、ポリアクリル酸誘導体で架橋した親水性重合体を基材とする。活性成分−含有および／または栄養素−含有層（群）は、分子および／または微粒子形の活性成分を含むことができる。

活性成分−含有および／または栄養素−含有層または存在するさらに別の活性成分−含有および／または栄養素−含有層からの活性成分および／または栄養素の放出は、異なる活性成分および／または栄養素濃度によるばかりでなく、また親水性重合体の架橋度によっても制御することができる。活性成分−含有および／または栄養素−含有層内では、例えば活性成分および／または栄養素の濃度勾配によって放出を制御することが可能である。活性成分および／または栄養素の放出に影響を与えるためのさらに別の可能性は、本発明のフィルム形の剤形中に異なる活性成分および／または栄養素濃度を有する多数の活性成分−含有および／または栄養素−含有層を準備することである。そのうえ、適宜架橋した親水性重合体から成る活性成分のないまたは栄養素のない層については、活性成分−含有または栄養素−含有層の間に存在することも可能である。こうして活性成分にとっては迅速にそして親水性重合体を基材とする第1の活性成分−含有層からの直接効果を達しするために十分な量で放出されることが可能であり、一方、より長く続く活性成分の放出は、持続効果を達成するためのさらに別の活性成分−含有層から可能となる。

活性成分−含有および／または栄養素−含有層は、好ましくは３０〜５００μｍの厚さを有する。

本発明のフィルム形の剤形は、好ましくは被覆層を有する。被覆層は、好ましくは水に不溶性の重合体から成り、活性成分および／または栄養素に対して不透過性である。このことは、活性成分および／または栄養素の一方向放出を確実にする。この一方向放出により、活性成分および／または栄養素は、適用の部位でのみ放出される。

被覆層は、少なくとも１種の水に不溶性のセルロースエーテル、好ましくはアルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロース、または水に不溶性のセルロースエステル、好ましくは酢酸セルロース、および／または水に不溶性のポリ（メト）アクリレート、好ましくはポリ（Ｃ１−４）−アルキル（メト）アクリレート、ポリ（Ｃ１−４）ジアルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル（メト）アクリレートおよび／またはその共重合体、特に好ましくはエチルアクリレート／メチルメタクリレートの共重合体および／またはエチルアクリレート／メチルメタクリレート／トリメチルアンモニウム−メチルメタクリレートクロリドの共重合体から成る。被覆層は、適宜、セルロースエーテル、セルロースエステルおよび／またはポリ（メト）アクリレートに加えて可塑剤を含むことができる。

特許請求した発明の好ましい態様においては、被覆層は、エチルセルロースまたは、個々の単量体のモル比、１：２：０.１のエチルアクリレート／メチルメタクリレート／トリメチルアンモニウム−メチルメタクリレートクロリドの共重合体（両方の場合において重合体の量を基にして質量で２０ないし４０％のパーセンテージ量の可塑剤、好ましくはクエン酸トリエチル、を含む）から成る。特に好ましい被覆層は、個々の単量体のモル比、２：１のエチルアクリレート／メチルメタクリレートの共重合体（この場合には可塑剤の添加は絶対に必要なわけではない）から成る。

被覆層は、好ましくは１０ないし１００μｍの厚さを有する。

経粘膜または経皮投与の際の本発明の剤形のよりよい接着を確実にするために、本発明の剤形中に接着層として付加的な層を準備することが可能であり、これは、排他的にポリアクリル酸誘導体、例えば場合により架橋していてもよいポリアクリル酸、好ましくはアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋したポリアクリル酸（米国薬局方に従うカルボマー）および／または適宜カルシウムで中和した、ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸（米国薬局方に従うポリカルボフィル）、から成る。ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸がこの場合に特に好ましい。

接着層は、好ましくは１０ないし１００μｍの厚さを有する。

しかしながら、ポリアクリル酸誘導体の架橋剤の使用は、活性成分−含有層の適当な接着を達成するためには通常は十分である。

本発明のフィルム形の剤形は、適用前に保護層で被覆することができる。

本発明のフィルム形の剤形は、好ましくは親水性重合体および活性成分および／または栄養素の水溶液から、好ましくは水溶液の架橋剤としてのポリアクリル酸誘導体に、同時にまたは続いて暴露する適用、および乾燥による水の除去により、活性成分−含有および／または栄養素−含有層または複数の活性成分−有および／または栄養素−含有層を形成させることによって製造する。被覆層は、乾燥させた活性成分−含有および／または栄養素−含有層に、水に不溶性の重合体のラテックスもしくはプソイドラテックス分散液のような水性分散液または適当な有機溶媒中のそのような重合体の溶液を適用し、その後乾燥および／または真空処理によって水または有機溶媒を除去することによって生成させることができる。

もし接着層が本発明のフィルム形の剤形上に存在するならば、これは、好ましくは場合により架橋していてもよいポリアクリル酸の水溶液または分散液から成る。

本発明のフィルム形の剤形は、好ましくは、各々の場合に、場合により存在してもよい架橋剤および場合により存在してもよい活性成分および／または栄養素とともに、各層上にフィルム−形成重合体を下位の層（ｓｕｂｌａｙｅｒ）として噴霧そして乾燥させることによって適用して、平滑な表面上に個々の層を逐次付着させることによって製造する。この場合における乾燥は、好ましくは、噴霧と同時に起こる。下層は、好ましくは０.１ないし１０μｍの厚さを有する。

親水性重合体の水溶液および架橋剤の水溶液の噴霧は、好ましくは同時に起こり、この場合には、親水性重合体および架橋剤は、噴霧後に混ざり、その後重合体は、その場で架橋される。

もし活性成分および／または栄養素が１つの層中に存在するならば、負荷は、好ましくはすでに親水性重合体の水溶液中に溶解している活性成分および／または栄養素を用いて、この溶液が架橋剤の水溶液と一緒にされる前に起こる。

この手順の大きな変動可能性のために各層は、いずれの順序でも付着させることができる。こうして最初にもし存在するならば接着層を、または最初に後に続く層のための基礎としての被覆層を、形成させることが可能である。

本製造方法は、好ましくはＤＥ１０１４６２５１に記載されたとおりの装置を使用して実施する。相当する開示は、本発明の開示中に組み込まれるものとする。

この装置は、少なくとも１つの噴霧装置、乾燥機および循環的に噴霧装置の下に動かされる少なくとも１つのプレートを含む。この装置は、好ましくは、その噴霧コーンがオーバーラップする多数のノズルを有する。

引き裂き強さを決定する方法
引き裂き強さを決定するためにウィノパル（Ｗｉｎｏｐａｌ）（ドイツ）からのＡ ＴＡ．ＸＴ２ｉテキスチャー分析器を使用する。長さ９.５ｃｍそして幅１ｃｍの活性成分−含有および／または栄養素−含有層フィルムの試験片を掴み具で両端でクランプし、そして自由張力の長さが７ｃｍであるように軽く延伸する。掴み具は、クランプでの試験片の早期引き裂きを回避するために、試験片と接触する表面上にコーティングをする。もしクランプ上のコーティングにもかかわらず試験片が裂けるならば、これらの値は考慮に入れない。上のクランプは、定速 ０.５ｍｍ／秒で上方へ引張る。この間に毎回使用する力、および得られる伸びをテキスチャー分析器によって記録する。その後、力、伸びおよび時間を表示して、ソフトウェアーの助けで分析する。

検査したフィルムの試験片の引き裂き強さは、ちょうどその特定の試験片が裂ける瞬間にフィルムの試験片に作用する力である。

実施例１
ａ）活性成分−含有層を生成させるために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇ、活性成分プレドニゾロン１ｇおよび水４９８ｇの溶液、水４９８ｇ中の酸性形のポリカルボフィル２ｇの溶液を調製した。ＤＥ１０１４６２５１に記載された装置を使用してこれらの２つの溶液を、各々１本のノズルで同時にガラスプレート上に噴霧して、８０℃で乾燥させ、そして活性成分−含有層の層の厚さが２００μｍに達するまで噴霧工程を各々の下位層の形成後に数回繰り返した。

ｂ）被覆層を生成させるために、３０％濃度の水性ラテックス３３３.３３ｇを水６６６.６７ｇで希釈することによって得た単量体のモル比２：１を有するエチルアクリル／メチルメタクリレート共重合体の１０％濃度の水性ラテックスをＤＥ１０１４６２５１に記載された装置の助けで、毎回下位層を生成させる複数回噴霧法で被覆層の厚さが５０μｍに達するまで噴霧を行った。
こうして製造した剤形は、取り扱いが容易であり、そしてヒトの皮膚およびヒトの粘膜、例えば頬粘膜、に適用することが容易であった。

実施例２
活性成分−含有層の前に、水４９４ｇ中のジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸［ポリカルボフィル（Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（登録商標）］６ｇの溶液を層の厚さが５０μｍに達するまで上に噴霧することによって接着層を施したことを異にして、実施例１に記載したものと同様にして剤形を製造した。
こうして製造した剤形は、取り扱いが容易であり、そしてヒトの皮膚およびヒトの粘膜、例えば頬粘膜、に適用することが容易であった。

実施例３
２ｇの代わりにポリカルボフィル４ｇおよび相当する水４９６ｇを使用したことを異にして、実施例１に記載したものと同様にして剤形を製造した。
こうして製造した剤形は、取り扱いが容易であり、そしてヒトの皮膚およびヒトの粘膜、例えば頬粘膜、に適用することが容易であった。

実施例４
２ｇの代わりにポリカルボフィル６ｇおよび相当する水４９４ｇを使用したことを異にして、実施例１に記載したものと同様にして剤形を製造した。
こうして製造した剤形は、取り扱いが容易であり、そしてヒトの皮膚およびヒトの粘膜、例えば頬粘膜、に適用することが容易であった。
実施例１ないし４の活性成分−含有層はすべて、各々の場合に上に指示した方法によって測定したとき、４０Ｎを超える引き裂き強さを示した。

実施例５
２ｇの代わりにポリカルボフィル８ｇおよび相当する水４９２ｇを使用したことを異にして、実施例１に記載したものと同様にして剤形を製造した。
こうして製造した剤形は、取り扱いが容易であり、そしてヒトの皮膚およびヒトの粘膜、例えば頬粘膜、に適用することが容易であった。

実施例６
その色および味が研究されるべきものであった活性成分を含まない層を製造するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇおよび水４９０ｇの溶液、および水４９８ｇ中の酸性形のポリカルボフィル２.５ｇの溶液を調製した。ＤＥ１０１４６２５１に記載された装置を使用してこれらの２つの溶液を、各々１本のノズルで同時にガラスプレート上に噴霧して、８０℃で乾燥させ、そして活性成分−含有層の層の厚さが２００μｍに達するまで噴霧工程を各々の下層の形成後に数回繰り返した。
こうして製造した活性成分を含まない層は、黄色がかった色も不快な味も有していなかった。

比較実施例１
その色および味が研究されるべきものであった活性成分を含まない層を製造するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇおよび水４９０ｇの溶液、および水４９８ｇ中のタンニン２.５ｇの溶液を調製した。ＤＥ１０１４６２５１に記載された装置を使用して、これらの２つの溶液を、各々１本のノズルで同時にガラスプレート上に噴霧して、８０℃で乾燥させ、そして活性成分−含有層の層の厚さが２００μｍに達するまで噴霧工程を各々の下層の形成後に数回繰り返した。
こうして製造した活性成分を含まない層は、黄色がかった色および不快な味を有していた。

Claims (8)

1. 工程：
   ａ）親水性重合体および活性成分および／または栄養素の水溶液ならびにポリアクリル酸誘導体の水溶液の同時噴霧、
   ｂ）乾燥による水の除去、
   によって特徴づけられる、平滑な表面上に個々の層を逐次付着させることにより、少なくとも１種のポリアクリル酸誘導体で架橋した親水性重合体を基材とする少なくとも１つの活性成分−含有および／または栄養素−含有層を含む、生物に少なくとも１種の活性成分および／または栄養素を表面投与するためのフィルム形の投与剤形を製造する方法であって、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋したポリアクリル酸および／または適宜カルシウムで中和した、ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸をポリアクリル酸誘導体として使用する、前記の方法。
2. ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび／またはメチルセルロースを親水性重合体として使用することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
3. 親水性重合体のポリアクリル酸誘導体に対する質量比が５：１ないし５：４であることを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載したとおりに製造した投与剤形。
5. 少なくとも１つの活性成分−含有および／または栄養素−含有層、被覆層および適宜接着層を有することを特徴とする、請求項４に記載の投与剤形。
6. 少なくとも１つの活性成分−含有層がその活性成分の濃度勾配を有することを特徴とする、請求項４または５に記載の投与剤形。
7. 被覆層が活性成分および／または栄養素に対して不透過性であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の投与剤形。
8. 適用前に保護層で被覆されていることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか１項に記載の投与剤形。