JP5437814B2 - ２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、底部弛緩活性（ｆｕｎｄｉｃ ｒｅｌａｘａｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する式（Ｉ）の新規化合物に関する。本発明はさらにそのような化合物を製造する方法、該化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。

特許文献１は、抗ヒスタミン活性を有するピペラジニル置換されたベンズイミダゾール誘導体を開示する。特許文献２は、抗ヒスタミン活性を有するアミノイミダゾピリジンを開示し、そして特許文献３は、セロトニン５ＨＴ_３受容体のアンタゴニストとして２−ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体を開示する。特許文献４は、底部弛緩薬として置換されたホモピペリジニルベンズイミダゾールアナログを開示する。

ＥＰ−Ａ−０，０７９，５４５ ＥＰ−０，３９７，６１３ ＥＰ−０，５１２，９３９ ＥＰ−１，２５０，３３７

本発明は、その任意の立体化学的異性体を包含する式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は水素、フェニルメチル、ピリジニルメチルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルメチルであり；
Ｒ^２はＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３は水素、ハロもしくはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロもしくはＣ_１〜４アルキルであり；そして
Ｒ^５は水素、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノである］
の化合物またはその製薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはその溶媒和物に関する。

前述の定義において用いる場合：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−Ｃ_１〜４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。

「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学名称は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。

式（Ｉ）の化合物のそしてそれらの製造において使用する中間体の絶対立体化学配置は、例えばＸ線回折のような周知の方法を用いながら当業者により容易に決定されることができる。

さらに、式（Ｉ）のある化合物およびそれらの製造において使用する中間体のあるものは、多形を示し得る。本発明は上記の症状の処置において有用な特性を有する任意の多形形態を包含することが理解されるべきである。

上記のような製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。これらの製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。

逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。

式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在することができる。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる溶媒分子、例えば水もしくはエタノールを含んでなる分子会合を表すために本明細書において用いられる。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。

式（Ｉ）の興味深い化合物は、以下の制約：
ａ）Ｒ^１がフェニルメチルである；もしくは
ｂ）Ｒ^１がピリジニルメチルである；もしくは
ｃ）Ｒ^１が水素である；もしくは
ｄ）Ｒ^２がメチルである；もしくは
ｅ）Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が水素である
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化することにより製造することができる。

式（ＩＩＩ）および以下において、Ｗは例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなど；もしくは例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどのようなスルホニルオキシ基のような適切な脱離基を表す。該Ｎ−アルキル化反応は、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，１’−オキシビスエタンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンなど；もしくはそのような溶媒の混合物のような反応不活性溶媒において都合よく行うことができる。反応の経過中に遊離される酸を受け取るために例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物もしくは酸化物のような適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなど；または例えばアミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、ピリジンなどのような有機塩基の添加を利用することができる。ある場合においてヨウ化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適切である。やや高い温度および攪拌は、反応の速度を高めることができる。あるいはまた、該Ｎ−アルキル化は相間移動触媒反応の当該技術分野で既知の条件を適用することにより実施することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ−ａ）の化合物を式（ＩＶ）［式中、Ｒ^１’は水素以外の基Ｒ^１として定義される］の中間体を用いてＮ−アルキル化することにより製造することもできる。

式（ＩＶ）および以下において、Ｗは例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなど；もしくは例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどのようなスルホニルオキシ基のような適切な脱離基を表す。該Ｎ−アルキル化反応は、上記のように都合よく行うことができる。

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物は、炭素上パラジウムのような適当な触媒の存在下で、Ｒ^１がフェニルメチルを表す式（Ｉ）の化合
物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物を水素化することにより製造することができる。

式（ＩＩＩ）の中間体は既知であり、例えば２−クロロ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ Ｃｈｉｍｉｃｏ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ（１９７０），１０９（１１），６６５−７３）、もしくは実施例Ａ．１、Ａ．２、Ａ．３、Ａ．４、Ａ．５およびＡ．６に記載の通り製造される。

上記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）の化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。

薬理学的実施例Ｃ．１において示されるように底部を弛緩させる本発明の化合物の能力を考慮して、主題化合物は例えば胃食道逆流、胸焼け（一時的な胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事によって誘発される胸焼けを包含する）、消化不良、早期満腹感、鼓脹および食欲不振のような底部の妨げられたもしくは損なわれた弛緩と関連する症状を処置するために有用である。

消化不良は胃排出遅延により、食物摂取に対する底部の損なわれた弛緩によりもしくは胃弛緩に対する過敏性により引き起こされ得る。消化不良症状は、例えば、食欲不振、満腹感、早期満腹感、悪心、嘔吐、鼓脹およびガス性おくびである。

胃排出遅延の結果として消化不良症状を患っているヒトを包含する温血動物（本明細書において患者と一般に呼ばれる）は、通常は正常な底部弛緩を有し、そして例えばシサプリドのような運動促進薬を投与することによりそれらの消化不良症状を取り除くことができる。

患者は、胃排出障害を有することなしに消化不良症状を有し得る。それらの消化不良症状は、減少したコンプライアンスおよび適応性底部弛緩の異常をもたらす高収縮した（ｈｙｐｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｅｄ）底部に起因し得る。また消化不良症状は、弛緩に対する底部の過敏性にも起因し得る。

高収縮した底部は、胃の減少したコンプライアンスをもたらす。「胃のコンプライアン
ス」は、胃壁によりかけられる圧力に対する胃の容量の比率として表すことができる。胃のコンプライアンスは、近位胃の筋線維の緊張性収縮の結果である胃緊張に関連している。胃のこの近位部は、調節された緊張性収縮（胃緊張）を与えることにより、胃の貯留機能を果たす。

早期満腹感を患っている患者は、通常食を終えることができる前に飽和した感じがするので該通常食を終えることができない。通常、患者が食べ始めると、胃は適応性弛緩を示し、すなわち、胃は摂取される食物を受け取るために弛緩する。胃のコンプライアンスが妨げられ、それが底部の損なわれた弛緩をもたらす場合、この適応性弛緩は不可能である。

式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、本発明はまた食物摂取に対する底部の損なわれた弛緩を患っているヒトを包含する温血動物（本明細書において患者と一般に呼ばれる）を処置する方法も提供することになる。従って、例えば胃食道逆流、胸焼け（一時的な胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事に誘発される胸焼けを包含する）、消化不良、早期満腹感、鼓張および食欲不振のような症状を患っている患者を緩和する処置の方法が提供される。

従って、薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用、そして特に例えば胃食道逆流、胸焼け（一時的な胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事に誘発される胸焼けを包含する）、消化不良、早期満腹感、鼓脹および食欲不振のような食物摂取に対する底部の損なわれた弛緩を伴う症状を処置するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。予防的および治療的処置の両方が予想される。

損なわれた底部弛緩の症状はまた、化学物質、例えば選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セルトラリン；もしくはエリスロマイシンおよびエリスロマイシン様マクロライド系抗生物質、例えばＥＭ−５２３、ＥＭ−５７４、ＡＢＴ−２２９、ＧＭ−６１１、（８Ｒ）−４”−デオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ、（８Ｓ）−４”−デオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ、Ａ−８１６４８、Ａ−１７３５０８、Ａ−１８２０６１およびＫＣ−１１４５８の摂取に起因しても起こり得る。

別の機能性胃腸障害は、その特徴の一つが膨満に対する腸の過敏性と関係していると考えられる過敏性腸症候群である。従って、底部弛緩特性を有する本発明の化合物による該過敏性の調節は、ＩＢＳを患っている患者における症状の軽減をもたらし得るとそれ故に考えられる。従って、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）を処置するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた胃腸過敏性と関連する疼痛を軽減することもできる。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として塩基もしくは酸付加塩形態の特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口、直腸もしくは非経口注射による投与に適当な望ましくは単位投与形態物においてである。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物であり、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために
他の成分を含むことができるが、担体は通常は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基形態に対するそれらの増加した水溶性のために、水性組成物の製造において明らかにより適している。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物の上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定量を含有する。そのような投与単位形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、小さじ１杯分、大さじ１杯分など、およびその分離した倍量である。

経口投与のために、製薬学的組成物は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースもしくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉もしくは澱粉グリコール酸ナトリウム）；もしくは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬学的に許容しうる賦形剤とともに常法により製造される、固形投与形態物、例えば錠剤（燕下可能のみ（ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ−ｏｎｌｙ）およびチュアブル形態の両方）、カプセル剤もしくはジェルキャップの形態をとることができる。錠剤は、当該技術分野において周知である方法によりコーティングすることができる。

経口投与用の液状製剤は、例えば液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとることができ、またはそれらは使用前に水もしくは他の適当な賦形剤で構成する乾燥製品として与えることができる。そのような液状製剤は、場合により沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンもしくはアカシア）；非水性賦形剤（例えば、扁桃油、油性エステルもしくはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような製薬学的に許容しうる添加剤とともに、常法により製造することができる。

製薬学的に許容しうる甘味料は、好ましくは、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドもしくはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）のような少なくとも１つの高甘味度甘味料（ｉｎｔｅｎｓｅ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくはハチミツのようなバルク甘味料を含んでなる。

高甘味度甘味料は、低濃度で都合よく用いられる。例えば、サッカリンナトリウムの場合、濃度は最終製剤の総容量に基づき０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の間であることができ、そして好ましくは低用量製剤において約０．０６％そして高用量のものにおいて約０．０８％である。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の間のより大量において効果的に用いることができる。

低用量製剤における苦味のある成分をマスクすることができる製薬学的に許容しうる香味料は、好ましくは、サクランボ、ラズベリー、クロフサスグリもしくはイチゴフレーバーのような果実香味料である。２つの香味料の組み合わせは、非常に優れた結果をもたらし得る。高用量製剤においてはカラメルチョコレートフレーバー、ミントクールフレーバー、ファンタジーフレーバーおよび同様の製薬学的に許容しうる強い香味料のようなより強い香味料が必要とされ得る。各香味料は、０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の間の濃度で最終組成物において存在することができる。該強い香味料の組み合わせが、都合よく用いられる。好ましくは、製剤の酸性条件下で味および色のいかなる変化もしくは損失も受けない香味料が用いられる。

本発明の化合物は注射、都合よく静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例えばボーラス注射もしくは持続静脈注入による非経口投与用に調合することができる。注射用製剤は、添加した防腐剤とともに単位投与形態物において、例えばアンプルにおいてもしくは複数回投与容器において与えることができる。組成物は、油性もしくは水性賦形剤における懸濁剤、液剤もしくは乳剤のような形態をとることができ、そして等張剤、沈殿防止剤、安定剤および／もしくは分散剤のような調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有することができる。あるいはまた、有効成分は使用前に適当な賦形剤、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成する粉末形態であることができる。

本発明の化合物はまた、例えばココアバターもしくは他のグリセリドのような通常の座薬ベースを含有する、座薬もしくは停留浣腸のような直腸用組成物において調合することもできる。

底部の妨げられたもしくは損なわれた弛緩に関連する症状の処置における当業者は、以下に提示する試験結果から有効毎日量を容易に決定することができる。一般に、治療的に有効な用量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。治療的に有効な用量を１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与することが適切であり得る。該サブ用量は、例えば、単位投与形態物当たり０．１ｍｇ〜３５０ｍｇそして特に１〜２００ｍｇの有効成分を含有する、単位投与形態物として調合することができる。

正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重および一般的身体状態ならびに患者が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。従って、上記の有効毎日量範囲は指針にすぎない。

投与の形態により、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分（１つもしくは複数）および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは全組成物に基づく。

実験の部
下記の方法において、以下の略語を使用した：「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表す。ある化学物質については化学式を使用し、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２はジクロロメタンを表し；ＮＨ_４ＯＨは水酸化アンモニウムを意味し、ＣＨ_３ＯＨはメタノールを意味し、Ｋ_２ＣＯ_３は炭酸カリウムを意味し；そしてＭｇＳＯ_４は硫酸マグネシウムを意味する。

Ａ．中間体の合成
［実施例Ａ．１］
ａ）

ジエチルエーテル（１５００ｍｌ）中のナトリウムメタノラート（３０％）（１．７９ｍｏｌ）の溶液に３−ヘキサノン（１．６２７ｍｏｌ）およびギ酸エチル（１．７９ｍｏｌ）を５℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した（沈殿物が生じた）。溶媒を蒸発乾固させた。生成物をさらに精製せずに使用し、２６０ｇの中間体（１）を生成せしめた。

ｂ）

水（１５００ｍｌ）中の中間体（１）（１．７３２ｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド（０．８６８ｍｏｌ）および酢酸ピペリジニウム（０．６５ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして８時間還流させた。酢酸（２００ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、そして乾燥させ、８５ｇ（２７％）の生成物を生成せしめた。一部（３ｇ）を２−プロパノンおよびＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、１．５ｇの中間体（２）（ｍｐ．２２０℃）を生成せしめた。

ｃ）

塩酸（１０００ｍｌ）中の中間体（２）の混合物を攪拌しそして６日間還流させ、次に氷上に注ぎ出し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、３１ｇの残留物を生成せしめた。一部（１ｇ）を２−プロパノンとＤＩＰＥの混合物から結晶化させた。沈殿物を濾過
して分離し、そして乾燥させ、０．３ｇの中間体（３）（ｍｐ．１０１℃）を生成せしめた。

ｄ）

硫酸（２８０ｍｌ）中の中間体（３）（０．１８５ｍｏｌ）の溶液に硝酸（０．３７ｍｏｌ）を５℃でゆっくりと加えた。混合物を５℃で１時間攪拌し、氷上に注ぎ出し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２５．６ｇの残留物を生成せしめた。一部（１ｇ）をアセトニトリルおよびＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．５ｇの中間体（４）（ｍｐ．２１８℃）を生成せしめた。

ｅ）

アセトニトリル（４００ｍｌ）中の中間体（４）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド（０．０６ｍｏｌ）の溶液にリン酸トリクロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．５９５ｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。混合物を８０℃で８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を氷上に注ぎ出した。混合物をＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製せずに使用し、２６ｇの中間体（５）を生成せしめた。

ｆ）

水中のメタンアミンの溶液（４０％）（１００ｍｌ）における中間体（５）（０．０９３ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、そして氷水中に注ぎ出した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、１７ｇ（８７％）の中間体（６）（ｍｐ．９７℃）を生成せしめた。

ｇ）

メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（６）（０．０８１２ｍｏｌ）およびラネーニッケル（２０ｇ）の混合物を３バール圧力の水素下で室温で２時間攪拌し、次にセライト上で濾過した。セライトを水で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、１４．５ｇの中間体（７）を生成せしめた。

ｈ）

キシレン（１５０ｍｌ）中の中間体（７）（０．０８２ｍｏｌ）および尿素（０．０８９ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして一晩還流させ、次に室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．５；１５〜３５５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．９ｇ（５．５％）の中間体（８）（ｍｐ．２３０℃）を生成せしめた。

ｉ）

リン酸トリクロリド（１００ｍｌ）中の中間体（８）（０．０５３ｍｏｌ）の混合物に塩酸（２Ｎ）（２ｍｌ）を１００℃で非常にゆっくりと加えた。混合物を１２０℃で一晩攪拌し、次に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を水性Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１０％）に溶解し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（９５／５）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させ、８．５ｇ（７２％）の中間体（９）を生成せしめた。

［実施例Ａ．２］
ａ）

ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）中のナトリウムメタノラート（３０％）（１．０９８ｍｏｌ）の溶液に２−メチル−３−ペンタノン（０．９９８ｍｏｌ）およびギ酸エチル
（１．０９８ｍｏｌ）を５℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製せずに使用し、中間体（１０）を生成せしめた。

ｂ）

水（１０００ｍｌ）中の酢酸ピペリジニウム（０．７４９ｍｏｌ）の溶液に中間体（１０）（０．９９８ｍｏｌ）および２−シアノアセトアミド（０．９９８ｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しそして８時間還流させた。酢酸（１５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、そして乾燥させ、４４ｇの生成物を画分（１）として生成せしめた。該画分（１）の一部（２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、１．３ｇの中間体（１１）（ｍｐ．２４１℃）を生成せしめた。

ｃ）

塩酸（６Ｎ）（４００ｍｌ）中の中間体（１１）（０．２３８ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして６日間還流させ、次に氷上に注ぎ出し、そしてＮＨ_４ＯＨで塩基性化た。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、そして乾燥させ、画分（１）を生成せしめた。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９０／１０で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を画分（１）と合わせ、３３ｇの生成物を生成せしめた。この生成物の一部（３ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、２．６ｇの中間体（１２）（ｍｐ．１９７℃）を生成せしめた。

ｄ）

温度を１５℃未満に保ちながら硫酸（３００ｍｌ）中の中間体（１２）（０．１９８ｍｏｌ）の溶液に硝酸（０．３９１ｍｏｌ）を５℃でゆっくりと加えた。混合物を５℃で１時間攪拌し、そして氷上に注ぎ出した。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、そして乾燥させ、画分（１）を生成せしめた。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を画分（１）と合わせ、３５ｇの中間体（１３）を生成せしめた。

ｅ）

アセトニトリル（３５０ｍｌ）中の中間体（１３）（０．１６８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド（０．０８４ｍｏｌ）の溶液にリン酸トリクロリド（０．５０５ｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。混合物を８０℃で８時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残留物を氷上で溶解した。混合物をＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、３７ｇの中間体（１４）を生成せしめた。

ｆ）

メタノール（３５０ｍｌ）中の中間体（１４）（０．１７２ｍｏｌ）の溶液にナトリウムメタノラート（３０％）（０．５１７ｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、氷上に注ぎ出し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、３２ｇの中間体（１５）を生成せしめた。

ｇ）

メタンアミン（２００ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０５５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間攪拌し、次に冷却した。氷を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、１１．４５ｇの中間体（１６）を生成せしめた。この生成物を次の反応段階において直接使用した。

ｈ）

メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１６）（０．０５５ｍｏｌ）およびラネーニッケル（１５ｇ）の混合物を３バール圧力の水素下で室温で１時間攪拌し、次にセライト上
で濾過した。セライトを水で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、１０ｇの中間体（１７）を生成せしめた。

ｉ）

キシレン（１００ｍｌ）中の中間体（１７）（０．０５５ｍｏｌ）および尿素（０．０６６ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして一晩還流させ、次に冷却した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させ、７．５ｇの中間体（１８）を生成せしめた。

ｊ）

リン酸トリクロリド（７５ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０３６５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で攪拌した。塩酸（１２Ｎ）（０．７５ｍｌ）を非常に注意深く滴下して加えた。混合物を１２０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残留物を氷上で溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３で飽和させ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（９５／５）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させ、９ｇの中間体（１９）を生成せしめた。

［実施例Ａ．３］
ａ）

水中のメタンアミン（４０％）（１００ｍｌ）における２−クロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．０５０９ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌し、次に氷水中に注ぎ出した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、９．１ｇの中間体（２０）（ｍｐ．１５６℃）を生成せしめた。

ｂ）

メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（２０）（０．０７６４ｍｏｌ）およびラネーニッケル（１５ｇ）の混合物を３バール圧力の水素下で２時間攪拌した。沈殿物をセライト上で濾過した。濾液を蒸発乾固させ、１０．８ｇの中間体（２１）を生成せしめた。

ｃ）

キシレン（１００ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０７ｍｏｌ）および尿素（０．０８４ｍｏｌ）の混合物を１６０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９３／７；１５〜３５μｍ）。３つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。画分（１）（０．６ｇ）をアセトニトリル／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．４７ｇの中間体（２２）（ｍｐ．＞２６０℃）を生成せしめた。

ｄ）

リン酸トリクロリド（１００ｍｌ）中の中間体（２２）（０．０２８ｍｏｌ）を１００℃で攪拌した。塩酸（１２Ｎ）（２ｍｌ）をゆっくりと滴下して加えた。混合物を攪拌しそして一晩還流させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物を氷上で溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３ １０％で塩基性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させ、９．９ｇの中間体（２３）を生成せしめた。

［実施例Ａ．４］
ａ）

メタンアミン（０．２４９ｍｏｌ）中の２−クロロ−５−エチル−６−メチル−３−ニトロピリジン（０．０７４７ｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩攪拌し、そして氷水中に注ぎ出した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、１５．２ｇの中間体（２４）（ｍｐ．１２４℃）を生成せしめた。

ｂ）

メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（２４）（０．０４６ｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｇ）の混合物を３バール圧力下で室温で２時間水素化した。ラネーニッケルをセライト上での濾過により除いた。濾液を蒸発乾固させ、７．７ｇの中間体（２５）を生成せしめた。

ｃ）

キシレン（８０ｍｌ）中の中間体（２５）（０．０４６ｍｏｌ）および尿素（０．０５５２ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして一晩還流させ、そして室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９６／４；１５〜３５μｍ）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、５．８ｇの生成物を生成せしめた。生成物をアセトニトリル／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．８５ｇの中間体（２６）（ｍｐ．１２１℃）を生成せしめた。

ｄ）

リン酸トリクロリド（４０ｍｌ）中の中間体（２６）（０．０２７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で攪拌した。塩酸（１２Ｎ）（０．８ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を攪拌しそして一晩還流させ、冷却し、そして蒸発乾固させた。残留物を氷水に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３で飽和させ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ：９５／５で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、３．６ｇの中間体（２７）を生成せしめた。

［実施例Ａ．５］
ａ）

キシレン（１５０ｍｌ）中の３−アミノ−５−クロロ−２−メチルアミノピリジン（０
．１１７ｍｏｌ）および尿素（０．１２９ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして一晩還流させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８／２；１５〜３５μｍ）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．５ｇの画分（１）および１８ｇ（８６％）の画分（２）を生成せしめた。画分（１）を２−プロパノン／アセトニトリル／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．４ｇの中間体（２８）を生成せしめた。

ｂ）

リン酸トリクロリド（１８０ｍｌ）中の中間体（２８）（０．０９８ｍｏｌ）の混合物を１００℃で攪拌した。塩酸（１２Ｎ）（２ｍｌ）を非常に注意深く滴下して加えた。混合物を攪拌しそして一晩還流させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物を氷上に注ぎ出し、Ｋ_２ＣＯ_３で飽和させ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（９５／５）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させ、１２．５ｇの中間体（２９）を生成せしめた。

［実施例Ａ．６］

リン酸トリクロリド（１５０ｍｌ）中の１，３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．０８４６ｍｏｌ）の混合物に塩酸（１．５ｍｌ）を１００℃で非常に注意深く滴下して加えた。混合物を１２０℃で一晩攪拌し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物を氷上に注ぎ出し、Ｋ_２ＣＯ_３で飽和させ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させ、１４ｇの中間体（３０）を生成せしめた。

Ｂ．最終化合物の製造

［実施例Ｂ．１］

中間体（９）（０．０３８ｍｏｌ）および１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．０５７ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌し、次にＤＣＭに溶解した。沈殿物を濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残留物（１７ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．
１；１５〜３５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．３ｇの残留物を生成せしめた。残留物を２−プロパノン／アセトニトリル／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、１．２５ｇの化合物（１）（ｍｐ．１２７℃）を生成せしめた。

化合物（２）は、中間体（９）を中間体（２３）で置き換えることにより同様に製造した。

化合物（５）は、中間体（９）を中間体（３０）で置き換えることにより同様に製造した。

化合物（６）は、中間体（９）を中間体（１９）で置き換えることにより同様に製造した。

化合物（７）は、中間体（９）を２−クロロ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンで置き換えることにより同様に製造した。

化合物（８）は、中間体（９）を中間体（２７）で置き換えることにより同様に製造した。

化合物（１３）は、中間体（９）を中間体（２９）で置き換えることにより同様に製造した。

［実施例Ｂ．２］

２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０３３５ｍｏｌ）および１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．０５０５ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間攪拌した。水性Ｋ_２ＣＯ_３（１０％）溶液およびＤＣＭの混合物を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。有機層を分離し、ＤＣＭですすぎ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（３５ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／３／０．１；１５〜３５μｍ）。４つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１．５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、１ｇの化合物（１１）（ｍｐ．９８℃）を生成せしめた。

［実施例Ｂ．３］
ｂ）

ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の中間体（３１）（０．００５ｍｏｌ）、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１：１）（０．００６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０２５３ｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨに溶解した。沈殿物を水性Ｋ_２ＣＯ_３（１０％）溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物（２．３ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．４；１５〜４０μｍ）、１．５ｇ（９６％）を生成せしめた。この画分を２−プロパノール／ＨＣｌ ５Ｎに溶解し、そして塩酸塩に転化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。残留物をエタノール／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、１．７ｇの化合物（３）（ｍｐ．１８２℃）を生成せしめた。

［実施例Ｂ．４］

窒素フロー下でアセトニトリル（８０ｍｌ）中の化合物（２）（０．０１２ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．１２ｍｏｌ）の混合物にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｔｒｉｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ）（０．０３６ｍｏｌ）、次に酢酸（４ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸（４ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間攪拌し、次に室温まで冷却した。水性Ｋ_２ＣＯ_３（１０％）溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＣＨ_３ＯＨ（８０ｍｌ）に溶解した。２−プロパノールおよびＨＣｌ ５Ｎ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を攪拌しそして一晩還流させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そして水性Ｋ_２ＣＯ_３（１０％）溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物（４ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（３．１ｇ）を２−プロパノン／アセトニトリル／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、２．７ｇの化合物（９）（ｍｐ．１２８℃）を生成せしめた。

［実施例Ｂ．５］

アセトニトリル（８０ｍｌ）中の中間体（３１）の塩酸塩（０．００４６ｍｏｌ）、５−（クロロ−メチル）−１，３−ベンゾジオキソール（０．００５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００７ｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭの混合物に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（２ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．９
５ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．５１ｇの化合物（１０）（ｍｐ．１１４℃）を生成せしめた。

［実施例Ｂ．６］

メタノール（７０ｍｌ）中の化合物（１１）（０．０１５３ｍｏｌ）および活性炭上パラジウム（１．４ｇ）の混合物を５バール圧力の水素下で５０℃で１２時間攪拌し、次に冷却し、セライト上で濾過し、メタノールですすぎ、そして濃縮した。残留物（８ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９０／１０／１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、５ｇの化合物（１４）（ｍｐ．１３６℃）を生成せしめた。

化合物（１５）および（１６）は、それぞれ化合物（７）および（５）から出発して同じ方法論を用いて製造され、しかしながら、カラムクロマトグラフィー精製段階は、沈殿物として該化合物（１５）および（１６）の塩酸付加塩を得るためにＨＣｌで飽和させた２−プロパノールに残留物を溶解することにより置き換えられた。

表Ｆ−１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を記載する。「．Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４」という用語は、エタン二酸塩を表す。

Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．覚醒イヌにおける電子バロスタット（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｂａｒｏｓｔａｔ）により測定される胃緊張
胃緊張は、マノメーター法により測定することができない。従って、電子バロスタットを用いた。これは、覚醒イヌにおける胃緊張の生理学的パターンおよび調節ならびにこの緊張への試験化合物の影響の研究を可能にする。

バロスタットは、極薄弛緩性ポリエチレンバッグ（最大容量：±７００ｍｌ）に二重管腔１４−フレンチポリビニルチューブにより連結される空気注入システムからなる。胃緊張の変動は、一定圧力で保たれる、胃内バッグ内の空気の容量の変化を記録することにより測定された。バロスタットは、胃に導入された弛緩性の空気充填バッグ内の一定圧力（あらかじめ選択された）を維持し、電子フィードバックシステムによりバッグ内の空気の容量を変える。

従って、バロスタットは一定胃内圧力で胃内容量の変化（それぞれ減少もしくは増加）として胃運動活性（収縮もしくは弛緩）を測定する。バロスタットは、空気注入−吸引システムに電子リレーにより連結される歪みゲージからなる。歪みゲージおよび注入システムは両方とも、極薄ポリエチレンバッグに二重管腔ポリビニルチューブによって連結される。バロスタットにおけるダイアルは、圧力レベルの選択が胃内バッグ内で保たれることを可能にする。

７〜１７ｋｇの重さのメスビーグル犬は、バブロフフレーム（Ｐａｖｌｏｖ ｆｒａｍｅ）において静かに立つように訓練された。全身麻酔および無菌予防下でそれらに胃カニューレを埋め込んだ。正中開腹後に、ラタルジェ神経の上２ｃｍ、大弯と小弯の間を縦方向に胃壁を通って切開した。カニューレを二重巾着縫合によって胃壁に固定し、そして下助部の左四分円（ｌｅｆｔ ｑｕａｄｒａｎｔ）で刺創によって外に出された。イヌに２週の回復期間を与えた。

実験の開始時に、あらゆる胃液もしくは食物残留物を除くためにカニューレを開けた。必要に応じて、胃を４０〜５０ｍｌのぬるま湯で洗浄した。バロスタットの極薄バッグを胃カニューレを通して胃の底部に配置した。実験中に胃内バッグの容易なアンフォールディングを保証するために、非常に短期間に最大限で１４ｍｍＨｇ（約１．８７ｋＰａ）まで圧力を上げることにより１５０〜２００ｍｌの容量をバッグに注入した。この方法を２回繰り返した。

６ｍｍＨｇ（約０．８１ｋＰａ）の胃内圧力で６０分の安定化期間の後に、２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）で、試験化合物を皮下にもしくは十二指腸内に投与した。試験化合物をスクリーニングし、すなわち、０．６３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．で、胃容量の変化を測定する。試験化合物がスクリーニング方法中に有効であることが示される場合、他の用量および経路を試験した。表Ｃ−１は、試験化合物（０．６３ｍｇ／ｋｇ）のＩ．Ｄ．投与後１時間での底部の弛緩に対する容量（ｍｌ単位）の平均最大変化を要約する。

化合物（１１）を異なる濃度で試験し、そして結果を以下の表Ｃ−２に報告し、そしてＷＯ−０１／４６１８９の化合物（７４）と比較する。両方の化合物ともＩ．Ｄ．投与した。

構造比較：

Claims (10)

1. その任意の立体化学的異性体を包含する式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は水素、フェニルメチル、ピリジニルメチルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルメチルであり；
   Ｒ²はＣ₁〜₄アルキルであり；
   Ｒ³は水素、ハロもしくはＣ₁〜₄アルキルであり；
   Ｒ⁴は水素、ハロもしくはＣ₁〜₄アルキルであり；そして
   Ｒ⁵は水素、アミノ、Ｃ₁〜₄アルキルアミノもしくはジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノである］
   の化合物またはその製薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはその溶媒和物。
2. Ｒ¹が水素である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ¹がフェニルメチルである請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ²がメチルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 化合物が２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンもしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
6. 製薬学的に許容しうる担体および請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
7. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容しうる担体と緊密に混合する請求項６に記載の製薬学的組成物の製造方法。
8. 薬剤としての使用のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
9. 胃食道逆流、胸焼け、消化不良、早期満腹感、鼓脹および食欲不振の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
10. ａ） 式（ＩＩ）の中間体を反応不活性溶媒中で式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化するか
    

    

    ｂ） または；式（ＩＶ）の中間体を反応不活性溶媒中で式（Ｉ−ａ）の化合物を用いてＮ−アルキル化するか、
    

    

    ［ここで、上記の反応スキームにおいて、基Ｒ^1'はフェニルメチル、ピリジニルメチルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルメチルであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項１において定義したとおりであり、そしてＷは適切な脱離基である］；
    ｃ） または；所望に応じて；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化するか、もしくは逆に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に転化し；そして所望に応じて、その立体化学的異性体を製造する
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。