JP5456871B2 - Selective process for producing (+)-cis-sertraline - Google Patents
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Description
本発明は、（＋）−シス−セルトラリンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing (+)-cis-sertraline.
（＋）−シス−セルトラリン［（１Ｓ，４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−ナフタレン−１−アミン］は、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤であって、うつ病、強迫神経症及びパニック障害の治療薬であり、（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の形でファイザーによって「Ｚｏｌｏｆｔ」の商品名で販売されており、その構造式は次のとおりである。 (+)-Cis-sertraline [(1S, 4S) -cis-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-naphthalen-1-amine] is selective Serotonin reuptake inhibitor, a treatment for depression, obsessive-compulsive disorder, and panic disorder, marketed by Pfizer in the form of (+)-cis-sertraline hydrochloride under the trade name “Zoloft” The structural formula is as follows.
特許文献１には、下記式Ａで示されるセルトラリン−１−イミン（ケチミン化合物）から１０％パラジウム−活性炭触媒を用いて大気圧で水素化反応を行うことによりシス−ラセメートセルトラリン(cis-racemate sertraline)を７０％の純度で製造する方法が開示されている。
また、下記式Ａで示されるケチミン化合物から水素化ホウ素ナトリウムを用いて、シス−ラセメートセルトラリンとトランス−ラセメートセルトラリン（「（＋）−トランス−セルトラリンと（−）−トランス−セルトラリンが１：１の比で存在」）が１：１で存在する化合物を製造する方法が開示されている。
このように製造された化合物において、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に分離するためには多数回の精製過程を経なければならない。特に、目的化合物と類似の物理的特性を有する脱塩素化セルトラリン副産物の除去が非常に難しい。
［式Ａ］
In Patent Document 1, cis-racemate sertraline (cis-racemate) is obtained by performing a hydrogenation reaction at atmospheric pressure from a sertraline-1-imine (ketimine compound) represented by the following formula A using a 10% palladium-activated carbon catalyst. Sertraline) is disclosed with a purity of 70%.
Further, cis-racemate sertraline and trans-racemate sertraline (“(+)-trans-sertraline and (−)-trans-sertraline are 1: 1) from a ketimine compound represented by the following formula A using sodium borohydride. A process for preparing compounds wherein “present in a ratio of 1”) is present in 1: 1 is disclosed.
In the thus prepared compound, in order to selectively separate only (+)-cis-sertraline, a number of purification steps must be performed. In particular, it is very difficult to remove a dechlorinated sertraline byproduct having physical properties similar to those of the target compound.
[Formula A]
また、特許文献２には、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（−）−マンデル酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、または（−）−１０−カンファースルホン酸を用いて（＋）−シス−セルトラリンを分離する方法が開示されている。ところが、これらの有機酸を光学分割剤として用いる場合、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に光学分割するために多数回の精製過程を経なければならないという不便さがある。この場合、低い収率と反復精製過程による工程の複雑さが存在する。 Patent Document 2 uses D-(−)-mandelic acid, L-(−)-mandelic acid, (+)-10-camphorsulfonic acid, or (−)-10-camphorsulfonic acid ( A method for separating (+)-cis-sertraline is disclosed. However, when these organic acids are used as an optical resolution agent, there is an inconvenience that a purification process must be performed many times in order to selectively optically resolve only (+)-cis-sertraline. In this case, there is a process yield due to low yields and repeated purification processes.
本発明の目的は、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に分離し、精製して、残留副産物、特に脱塩素化されたセルトラリン副産物を含まない高純度の（＋）−シス−セルトラリンを高収率で製造することができる、改善された製造方法を提供することにある。 The object of the present invention is to selectively isolate and purify only (+)-cis-sertraline and to purify highly pure (+)-cis-sertraline free of residual by-products, especially dechlorinated sertraline by-products. An object of the present invention is to provide an improved production method that can be produced in a high yield.
本発明は、下記式２で示される（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを光学分割する際に、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を用いることにより、高純度及び高収率の式１で示される（＋）−シス−セルトラリンを製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］ 下記式２で示される（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸と反応させて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を製造して光学分割する工程を含む、式１で示される（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［式１］：
In the present invention, when (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline represented by the following formula 2 is optically resolved, (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid As a result, a method for producing (+)-cis-sertraline represented by Formula 1 with high purity and high yield was found, and the present invention was completed.
That is, the present invention
[1] (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline represented by the following formula 2 is reacted with (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid (+) -A method for producing (+)-cis-sertraline represented by formula 1 comprising the step of producing cis-sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate and optically resolving;
[Formula 1]:
［式２］： [Formula 2]:
［２］ （Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を(±)−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンに対して０．２５〜１．０モル当量で使用することを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［３］ 反応溶媒がトルエン、酢酸エチル、アセトン及びエタノールから選ばれることを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［４］ 反応溶媒がエタノールであることを特徴とする、上記［３］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［５］ 反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して３〜１０倍の体積比であることを特徴とする、上記［４］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［６］ 反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して５〜１０倍の体積比であることを特徴とする、上記［５］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［７］ 反応物質の溶解が４０〜６０℃で行われることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［８］ 反応物質溶解後の反応が１５〜２５℃で行われることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［９］ 反応時間が５〜３０時間であることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１０］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を、エタノール及び水を用いて再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１１］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール７〜１３倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．７〜１．２倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１２］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール１０倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．８〜１．０倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
に関する。
[2] (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid is added in an amount of 0.25 to 1.0 molar equivalent to (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline. A process for producing (+)-cis-sertraline according to the above [1], characterized in that it is used;
[3] The process for producing (+)-cis-sertraline according to [1] above, wherein the reaction solvent is selected from toluene, ethyl acetate, acetone and ethanol;
[4] The process for producing (+)-cis-sertraline according to [3] above, wherein the reaction solvent is ethanol;
[5] The above-mentioned [4], wherein the amount of ethanol used as a reaction solvent is 3 to 10 times the volume ratio of the weight of (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline. ] The manufacturing method of (+)-cis-sertraline of description;
[6] The amount of ethanol used as a reaction solvent is 5 to 10 times the volume ratio of (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline, [5] ] The manufacturing method of (+)-cis-sertraline of description;
[7] The method for producing (+)-cis-sertraline according to any one of the above [3] to [6], wherein the reactant is dissolved at 40 to 60 ° C .;
[8] The method for producing (+)-cis-sertraline according to any one of the above [3] to [6], wherein the reaction after dissolution of the reactant is performed at 15 to 25 ° C .;
[9] The method for producing (+)-cis-sertraline according to any one of [3] to [6] above, wherein the reaction time is 5 to 30 hours;
[10] The method further comprises a purification step of recrystallizing (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate using ethanol and water. The method for producing (+)-cis-sertraline according to [1];
[11] Ethanol 7 to 13 times (v / wt) and water 0.7 to 1.2 times (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate [1] The method according to [1], further comprising a purification step of recrystallizing (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate using (v / wt). ] The manufacturing method of (+)-cis-sertraline of description;
[12] Ethanol 10 times (v / wt) and water 0.8 to 1.0 times (v) (+)-cis-sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate [1] above, further comprising a purification step of recrystallizing (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate using / wt). A process for producing the described (+)-cis-sertraline;
About.
本発明の（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの異性体を光学分割するための（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の使用は、既存の光学分割剤の中で最も効果的であると知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より著しく向上した光学純度を有する目的化合物を提供し、１回の再結晶でも光学純度１００％の（＋）−シス−セルトラリンを製造できるという効果がある。 The use of (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid for optical resolution of (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline isomers of the present invention is (D)-(−)-Mandelic acid, which is known to be the most effective among the optical resolution agents, has a target compound having an optical purity significantly improved. % (+)-Cis-sertraline can be produced.
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンは、市販されるものを使用するか、或いは公知の方法であるＵＳ４５３６５１８の実施例７に従って前記式Ａで示される化合物（セルトラリン−１−イミン）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させて製造して使用することができる［例えば、韓国特許公告第１９８４−０００２００１の実施例７の工程Ｆ）を参照］。このように製造された化合物は、パラジウム触媒と水素ガスを用いて製造された化合物に比べて脱塩素化合物が発生しないため、高純度の化合物を得ることができるという利点がある。
また、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸は、市販されるもの（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ社から購入可能）を使用することができる。
本発明において、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の使用量は、(±)−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンに対して０．２５〜１．０モル当量であることが試薬の経済性及び副産物の生成を最小限にするために好ましく、さらに好ましくは０．５モル当量である。
本発明において、反応溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトン、エタノールなどを使用することができるが、好ましくはトルエン又はエタノールであり、さらに好ましくはエタノールである。反応溶媒の使用量は（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して３〜１０倍の体積比であることが好ましく、さらに好ましくは５〜１０倍の体積比である。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンと（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の反応容器への添加順序は反応収率及び純度などに大きく影響しないが、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを先に入れて攪拌した後、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を添加することが好ましい。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンと（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−カルボン酸を溶解するための温度は、反応溶媒の種類によって異なるが、通常、２０℃〜反応溶媒の還流温度であり、反応溶媒がエタノールの場合には４０〜６０℃であることが好ましく、さら好ましくは５０℃である。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリン及び（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の溶解後、反応のための温度は、反応溶媒によって異なるが、一般に０〜３０℃であることが好ましく、さらに好ましくは１５〜２５℃（常温範囲）である。
本発明において、反応時間は、反応溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、好ましくは５〜３０時間である。
本発明において、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール及び水を結晶化溶媒として用いる再結晶精製工程をさらに含むことができる。好ましくは、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール７〜１３倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．７〜１．２倍（ｖ／ｗｔ）を用いる再結晶方法で精製する工程をさらに含むことができる。さらに好ましくは、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール１０倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．８〜１．０倍（ｖ／ｗｔ）を用いる再結晶方法で精製する工程をさらに含むことができる。
In the present invention, (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline is commercially available or is represented by the above-mentioned formula A according to Example 7 of US Pat. No. 4,536,518 which is a known method. The compound (sertraline-1-imine) can be prepared by reacting with sodium borohydride (see, for example, Step 7 of Example 7 of Korean Patent Publication No. 1984-0002001). The compound produced in this manner has an advantage that a high-purity compound can be obtained because a dechlorinated compound is not generated as compared with a compound produced using a palladium catalyst and hydrogen gas.
Moreover, (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid may be a commercially available product (for example, available from Aldrich, TCI).
In the present invention, the amount of (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid used is 0.25 to 1 with respect to (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline. A 0.0 molar equivalent is preferred to minimize reagent economy and by-product formation, and more preferably 0.5 molar equivalent.
In the present invention, toluene, ethyl acetate, acetone, ethanol or the like can be used as the reaction solvent, preferably toluene or ethanol, and more preferably ethanol. The amount of the reaction solvent used is preferably a volume ratio of 3 to 10 times, more preferably 5 to 10 times the volume of (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline. Is the ratio.
In the present invention, the order of addition of (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline and (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid to the reaction vessel depends on the reaction yield and (S)-(-)-2-Pyrrolidone-5-carboxylic acid, after adding (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline and stirring, Is preferably added.
In the present invention, the temperature for dissolving (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline and (S)-(−)-2-pyrrolidone-carboxylic acid varies depending on the type of reaction solvent. Is usually 20 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, and preferably 40 to 60 ° C., more preferably 50 ° C. when the reaction solvent is ethanol.
In the present invention, after dissolution of (±) -cis / trans-sertraline or (±) -cis-sertraline and (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid, the temperature for the reaction is Although it varies depending on the solvent, it is generally preferably 0 to 30 ° C, more preferably 15 to 25 ° C (normal temperature range).
In the present invention, the reaction time varies depending on the type of reaction solvent and the reaction temperature, but is preferably 5 to 30 hours.
The present invention may further include a recrystallization purification step using ethanol and water as crystallization solvents for (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate. . Preferably, ethanol (7-13 times (v / wt) and water 0.7-1.2 times) with respect to (+)-cis-sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate The method may further include a step of purification by a recrystallization method using (v / wt). More preferably, ethanol 10 times (v / wt) and water 0.8 to 1.0 times (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate ( The method may further include a step of purification by a recrystallization method using (v / wt).
以下、本発明の理解を助けるために好適な製造例、実施例及び比較例を提示する。しかしながら、下記の製造例、実施例及び比較例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
また、下記に言及された試薬及び溶媒は、別途言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ又はＪｕｎｓｅｉ社から購入したものであり、（＋）−シス−セルトラリンの光学純度はＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)及びＧＣ(ガスクロマトグラフィー)を用いて測定した。これらの測定方法及び測定条件は次のとおりである。
（１）ＨＰＬＣ測定方法及び測定条件
１）試料溶液の調製
実施例及び比較例で製造された（＋）−シス−セルトラリン塩６０．０ｍｇを希釈溶液（ジエチルアミン：ヘキサン：２−プロパノール＝１：４０：６０（ｖ：ｖ：ｖ））１０ｍＬに溶かし、これを試料溶液とする。
２）条件
＊検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２７５ｎｍ）
＊カラム：４．６ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍのシリカゲルＡＤ ｆｏｒ ｃｈｉｒａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｒ
＊カラム温度：２５℃
＊カラム選定：（＋）−シス−セルトラリンと（＋）−シス−セルトラリンの鏡像異性体の分離度が１．５以上でなければならない。
＊移動相：１ｍＬのジエチルアミンと２５ｍＬの２−プロパノールと９７５ｍＬのヘキサンとを混合した溶液から７０ｍＬを正確に量り取り３０ｍＬのヘキサンと混合した溶液を移動相とする。
流量：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
測定時間：３０ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
（２）ＧＣ測定方法及び測定条件
１）試料溶液の調製
実施例及び比較例によって精製された（＋）−シス−セルトラリン塩０．２５０ｇを１５ｍＬの遠心分離機の試験管に入れ、メタノール２．０ｍＬと２５％の炭酸カリウム水溶液０．２ｍＬを添加した後、３０秒間よく混合する。この混合溶液に塩化メチレン８．０ｍＬを添加した後、６０秒間よく混合する。この混合溶液に無水硫酸ナトリウム１ｇをさらに添加した後、遠心分離機で５分間作動させる。この混合物から固体を濾過した後、ろ液を試料溶液とする。
２）条件
＊検出器：ＦＩＤ
＊カラム：０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．０μｍ ＤＢ−１７（ｐａｒｔ Ｎｏ．：１２５−１７３２、アジレント・テクノロジー株式会社）
＊カラム温度：
Hereinafter, in order to assist the understanding of the present invention, preferred production examples, examples and comparative examples are presented. However, the following production examples, examples, and comparative examples are provided only for easier understanding of the present invention, and do not limit the contents of the present invention.
The reagents and solvents mentioned below were purchased from Aldrich, TCI, Wako or Junsei unless otherwise mentioned. The optical purity of (+)-cis-sertraline was determined by HPLC (high performance liquid chromatography). And GC (gas chromatography). These measurement methods and measurement conditions are as follows.
(1) HPLC measurement method and measurement conditions 1) Preparation of sample solution 60.0 mg of (+)-cis-sertraline salt produced in Examples and Comparative Examples was diluted with a diluted solution (diethylamine: hexane: 2-propanol = 1: 40). : 60 (v: v: v)) Dissolve in 10 mL and use this as the sample solution.
2) Conditions * Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength 275 nm)
* Column: 4.6 mm × 25 cm, 5 μm silica gel AD for chiral separation R
* Column temperature: 25 ° C
* Column selection: The resolution of (+)-cis-sertraline and (+)-cis-sertraline enantiomers must be 1.5 or more.
* Mobile phase: 1 mL of diethylamine, 25 mL of 2-propanol, and 975 mL of hexane are mixed, and 70 mL is accurately weighed, and a solution of 30 mL of hexane is used as the mobile phase.
Flow rate: 0.4 mL / min
Measurement time: 30 min
Injection volume: 20 μL
(2) GC measurement method and measurement conditions 1) Preparation of sample solution 0.250 g of (+)-cis-sertraline salt purified by Examples and Comparative Examples was placed in a test tube of a 15 mL centrifuge. Add 0 mL and 0.2 mL of 25% aqueous potassium carbonate and mix well for 30 seconds. After adding 8.0 mL of methylene chloride to this mixed solution, mix well for 60 seconds. After further adding 1 g of anhydrous sodium sulfate to this mixed solution, the mixture is operated for 5 minutes in a centrifuge. After filtering the solid from this mixture, the filtrate is used as the sample solution.
2) Conditions * Detector: FID
* Column: 0.53 mm × 30 m, film thickness 1.0 μm DB-17 (part No .: 125-1732, Agilent Technologies Inc.)
* Column temperature:
＊キャリアガス：ヘリウム
＊流量：９ｍＬ／ｍｉｎ
＊スプリット比(Split ratio)：１：１０
＊注入量：１μＬ
* Carrier gas: Helium * Flow rate: 9 mL / min
* Split ratio: 1:10
* Injection volume: 1 μL
製造例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンの製造
丸底フラスコにメタノール１５００ｍＬを入れ、セルトラリン−１−イミン（式Ａで示される化合物）（３００ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。反応混合物を５℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（４１ｇ）を４回に分けて添加した。反応混合物を常温で３時間攪拌した後、濾過して固体不純物を除去し、しかる後に、濾液を常温で減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル１５００ｍＬに溶解し、水３０００ｍＬで洗浄した後、飽和食塩水（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。収率は９９％であり、標題化合物中の（＋）−シス−セルトラリンのＨＰＬＣ純度は２５％であった。
Production Example 1: Production of (±) -cis / trans-sertraline 1500 mL of methanol was placed in a round bottom flask, sertraline-1-imine (a compound represented by formula A) (300 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature. After the reaction mixture was cooled to 5 ° C., sodium borohydride (41 g) was added in 4 portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then filtered to remove solid impurities, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure at room temperature. The concentrated solution was dissolved in 1500 mL of ethyl acetate, washed with 3000 mL of water, and then washed with saturated brine (1500 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The yield was 99%, and the HPLC purity of (+)-cis-sertraline in the title compound was 25%.
実施例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の製造
丸底フラスコにエタノール１５００ｍＬを入れ、製造例１の（±）−シス／トランス−セルトラリン（３００ｇ）を添加した後、５０℃で加熱攪拌した。ここに（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸（６３．２４ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（９０ｇ）を得た。収率は２１％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９８．３９０％であった。
Example 1: Preparation of (+)-cis-sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate using (±) -cis / trans-sertraline 1500 mL of ethanol was placed in a round bottom flask. After adding (±) -cis / trans-sertraline (300 g) of Production Example 1, the mixture was heated and stirred at 50 ° C. (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid (63.24 g) was added thereto and stirred to completely dissolve. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with ethanol (150 mL), and then dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate (90 g). It was. The yield was 21%, and the HPLC purity of the title compound was 98.390%.
実施例２：（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール８５０ｍＬを入れ、実施例１で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（８５ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（８５ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（８５ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（６６ｇ）を得た。収率は７８％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度は１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.31 (m, 5H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 7H), 2.03-2.00 (m, 2H)
Example 2: Purification of (+)-cis-sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate 850 mL of ethanol was placed in a round bottom flask and (+)-cis prepared in Example 1 was used. -Sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate (85 g) was added, and the mixture was stirred at 78 ° C under reflux. After adding water (85 mL) to completely dissolve the solid, the reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with ethanol (85 mL) and then dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate (66 g). It was. The yield was 78%, and the HPLC purity of the title compound was 100% and the GC purity was 100%.
1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 7.48-7.31 (m, 5H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.16 (m, 1H ), 4.03 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 7H), 2.03-2.00 (m, 2H)
実施例３：（±）−シス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル５００ｍＬと水５００ｍＬを入れ、（±）−シス−セルトラリン塩酸塩（１００ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｙｕａｎ Ｃｈｅｍ．）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮した後、エタノール５００ｍＬを添加した。この溶液を５０℃で加熱攪拌した後、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸（２９．５１ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（５６ｇ）を得た。収率は４４％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．３６０％であった。
Example 3: Preparation of (+)-cis-sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate using (±) -cis-sertraline 500 mL ethyl acetate and 500 mL water in a round bottom flask And (±) -cis-sertraline hydrochloride (100 g, Shanghai Haoyuan Chem.) Was added, followed by stirring at room temperature. To this solution was added 10% aqueous sodium hydroxide solution (80 mL), and the mixture was stirred for 10 min. The aqueous layer was removed, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The resulting solution was concentrated under reduced pressure, and 500 mL of ethanol was added. After the solution was heated and stirred at 50 ° C., (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid (29.51 g) was added and stirred to completely dissolve. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with ethanol (50 mL), and then dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate (56 g). It was. The yield was 44%, and the HPLC purity of the title compound was 99.360%.
実施例４：（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４１０ｍＬを入れ、実施例３で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（４１ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（４１ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（３２ｇ）を得た。
収率は７８％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度は１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.32 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 7H), 2.04-2.01 (m, 2H)
Example 4: Purification of (+)-cis-sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate 410 mL of ethanol was placed in a round bottom flask and the (+)-cis prepared in Example 3 was used. -Sertraline (S)-(-)-2-pyrrolidone-5-carboxylate (41 g) was added, and the mixture was stirred at 78 ° C under reflux. After adding water (41 mL) to completely dissolve the solid, the reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with ethanol, and dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylate (32 g).
The yield was 78%, and the HPLC purity of the title compound was 100% and the GC purity was 100%.
1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 7.50-7.32 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.17 (m, 1H ), 4.05 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 7H), 2.04-2.01 (m, 2H)
実施例５：（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル３００ｍＬと水１８０ｍＬを入れ、実施例４で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（３０ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（６９ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。この溶液を１Ｌのフラスコで５０℃まで加熱した後、３５％塩酸（６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を５０℃に維持しながら２０時間加熱攪拌し、反応混合物を２５℃に冷却した後、濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩（２１ｇ）を得た。収率は９０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度も１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.95 (d, J=0.10 Hz, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H)
Example 5: Preparation of (+)-cis-sertraline hydrochloride In a round bottom flask, 300 mL of ethyl acetate and 180 mL of water were added, and (+)-cis-sertraline (S)-(-)-2 prepared in Example 4 was used. -Pyrrolidone-5-carboxylate (30 g) was added and stirred at ambient temperature. To this solution was added 10% aqueous sodium hydroxide solution (69 mL), and the mixture was stirred for 10 minutes. The aqueous layer was removed, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. This solution was heated to 50 ° C. in a 1 L flask, and 35% hydrochloric acid (6 mL) was added dropwise. The reaction mixture was heated and stirred for 20 hours while maintaining the temperature at 50 ° C., the reaction mixture was cooled to 25 ° C., filtered, washed with ethyl acetate, and then dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline hydrochloride. (21 g) was obtained. The yield was 90%. The HPLC purity of the title compound was 100% and the GC purity was 100%.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 9.95 (d, J = 0.10 Hz, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H)
比較例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の製造
丸底フラスコにトルエン１０００ｍＬを入れ、製造例１の（±）−シス／トランス−セルトラリン（１０４ｇ）を添加した後、５０℃で加熱攪拌した。Ｄ−（−）−マンデル酸（１２．８７ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（２９ｇ）を得た。収率は１９％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９０．２０１％であった。
Comparative Example 1: Production of (+)-cis-sertraline (D)-(-)-mandelate using (±) -cis / trans-sertraline 1000 mL of toluene was placed in a round bottom flask and ( After adding ±) -cis / trans-sertraline (104 g), the mixture was heated and stirred at 50 ° C. D-(−)-Mandelic acid (12.87 g) was added and stirred until completely dissolved. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with toluene (100 mL), and then dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelate (29 g). The yield was 19% and the HPLC purity of the title compound was 90.201%.
比較例２：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール１９５ｍＬを入れ、比較例１で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（１３ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（８ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（９．６２ｇ）を得た。収率は７４％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９７．５９４％であった。
Comparative Example 2: Purification of (+)-cis-sertraline (D)-(-)-mandelate salt 195 mL of ethanol was placed in a round bottom flask, and (+)-cis-sertraline (D)-produced in Comparative Example 1 was prepared. After adding (−)-mandelate (13 g), the mixture was stirred at 78 ° C. under reflux. Water (8 mL) was added to completely dissolve the solid, and then the reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with ethanol, and dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelate (9.62 g). The yield was 74%, and the HPLC purity of the title compound was 97.594%.
比較例３：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４０ｍＬを入れ、比較例２で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（５ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３．２ｇ）を得た。収率は８０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．７６３％であった。
Comparative Example 3: Purification of (+)-cis-sertraline (D)-(-)-mandelate 40 mL of ethanol was placed in a round bottom flask, and (+)-cis-sertraline (D)-produced in Comparative Example 2 was prepared. After adding (−)-mandelate (4 g), the mixture was stirred at 78 ° C. under reflux. After adding water (5 mL) to completely dissolve the solid, the reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with ethanol, and dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelate (3.2 g). The yield was 80%, and the HPLC purity of the title compound was 99.763%.
比較例４：（±）−シス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル４８０ｍＬと水１６０ｍＬを入れ、（±）−シス−セルトラリン塩酸塩（８０ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（６４ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮した後、トルエン７１５ｍＬを添加した。この溶液を５０℃で加熱攪拌した後、（Ｄ）−（−）−マンデル酸（１９．５３ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４３ｇ）を得た。収率は４０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９８．６１８％であった。
Comparative Example 4: Production of (+)-cis-sertraline (D)-(-)-mandelate using (±) -cis- sertraline In a round bottom flask, 480 mL of ethyl acetate and 160 mL of water were placed, and (±) -After adding cis-sertraline hydrochloride (80 g), the mixture was stirred at room temperature. To this solution was added 10% aqueous sodium hydroxide solution (64 mL), and the mixture was stirred for 10 minutes. The aqueous layer was removed, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the obtained solution under reduced pressure, 715 mL of toluene was added. After the solution was heated and stirred at 50 ° C., (D)-(−)-mandelic acid (19.53 g) was added and stirred to completely dissolve. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with toluene, and dried at 40 ° C. to give (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelate (43 g). The yield was 40%, and the HPLC purity of the title compound was 98.618%.
比較例５：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４００ｍＬを入れ、比較例４で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４０ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３０ｇ）を得た。収率は７５％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．５４６％であった。
Comparative Example 5: Purification of (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelate Salt 400 mL of ethanol was placed in a round bottom flask, and (+)-cis-sertraline (D) — produced in Comparative Example 4 was prepared. After adding (−)-mandelate (40 g), the mixture was stirred at 78 ° C. under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with ethanol, and dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelate (30 g). The yield was 75%, and the HPLC purity of the title compound was 99.546%.
比較例６：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール３００ｍＬを入れ、比較例５で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３０ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（２５ｇ）を得た。収率は８２％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．７９０％であった。
Comparative Example 6: Purification of (+)-cis-sertraline (D)-(-)-mandelate salt 300 mL of ethanol was placed in a round bottom flask, and (+)-cis-sertraline (D)-produced in Comparative Example 5 was prepared. After adding (−)-mandelate (30 g), the mixture was stirred at 78 ° C. under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered, washed with ethanol, and dried at 40 ° C. to obtain (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelate (25 g). The yield was 82%, and the HPLC purity of the title compound was 99.790%.
［実施例及び比較例に基づいた光学純度及び収率の比較１］
出発物質として（±）−シス／トランス−セルトラリンを使用した場合、光学分割剤による１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩のＨＰＬＣで測定した光学純度（％ｅ．ｅ．）及び収率（％）を比較すると、次のとおりである。［（±）−シス／トランス−セルトラリンは（＋）−シス−セルトラリン、（−）−シス−セルトラリン、（＋）−トランス−セルトラリンおよび（−）−トランス−セルトラリンが１：１：１：１の重量比で存在する。］
[Comparison 1 of optical purity and yield based on Examples and Comparative Examples 1]
When (±) -cis / trans-sertraline was used as the starting material, the optical purity (% ee) measured by HPLC of the (+)-cis-sertraline salt, the primary product with the optical resolving agent, and The yield (%) is compared as follows. [(±) -cis / trans-sertraline is 1: 1: 1: 1 (+)-cis-sertraline, (−)-cis-sertraline, (+)-trans-sertraline and (−)-trans-sertraline Present in a weight ratio. ]
表２より、（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いて（＋）−シス−セルトラリンを選択的に分離する方法において、最も効果的な既存の光学分割剤として知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する方が、最終生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の光学純度に直接的な影響を及ぼす１次生成物（＋）−シスセルトラリン塩の光学純度及び収率の点において顕著な効果があることを確認した。
具体的に、光学分割剤として（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩は、追加の精製なしでも光学純度が９８．４％ｅ．ｅ．であるが、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩は、反応後１次精製の後にもその光学純度が本発明の精製前の１次生成物より低い９７．６％ｅ．ｅ．にしかならなかった。
しかも、本発明では、１次精製後の生成物の光学純度が１００％ｅ．ｅ．であったが、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、２次精製の後にも生成物の光学純度が９９．７６％ｅ．ｅ．を示し、表２には記載していないが、さらに行われた数回の精製過程後でも１００％ｅ．ｅ．未満の光学純度を示すことを確認した。
また、（±）−シス／トランス（ラセメート）−セルトラリンからの１次生成物の光学純度が９９．８％ｅ．ｅ．までの総収率は、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用する場合には、２次精製まで必要になるため１９％×７４％×８０％＝１１．２５％であるが、これに対し、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する場合には、１次精製のみで２１％×７８％＝１６．３８％と約５％以上収率の点において向上した効果があり、精製は１回のみでもよいという利点がある。
From Table 2, it is known as the most effective existing optical resolution agent in the method of selectively separating (+)-cis-sertraline using (±) -cis / trans-sertraline (D)- The use of (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid rather than (−)-mandelic acid is more directly related to the optical purity of the final product (+)-cis-sertraline hydrochloride. It was confirmed that there was a remarkable effect in terms of optical purity and yield of the influential primary product (+)-cis sertraline salt.
Specifically, when (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid is used as an optical resolving agent, (+)-cis-sertraline (S)-(−) — which is the primary product. 2-Pyrrolidone-5-carboxylate has an optical purity of 98.4% e.e. without additional purification. e. However, when (D)-(−)-mandelic acid is used as an optical resolving agent, the primary product (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelic acid is reacted with 97.6% e.e. whose optical purity is lower than the pre-purification primary product of the present invention even after post-primary purification. e. It was only possible.
Moreover, in the present invention, the optical purity of the product after the primary purification is 100% e.e. e. However, when (D)-(−)-mandelic acid was used as the optical resolving agent, the optical purity of the product after the secondary purification was 99.76% e.e. e. Although not shown in Table 2, it is 100% e.e. even after several further purification steps. e. It was confirmed to show an optical purity of less than.
The optical purity of the primary product from (±) -cis / trans (racemate) -sertraline is 99.8% e.e. e. When (D)-(−)-mandelic acid is used as an optical resolution agent, the total yield is 19% × 74% × 80% = 11.25% because secondary purification is required. On the other hand, when (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid is used, 21% × 78% = 16.38% and about 5% or more by primary purification alone. There is an advantage that the yield is improved, and there is an advantage that the purification may be performed only once.
［実施例及び比較例に基づいた光学純度及び収率の比較２］
出発物質として（±）−シス−セルトラリンを使用した場合、光学分割剤による１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩のＨＰＬＣによる光学純度（％ｅ．ｅ．）及び収率（％）を比較すると、次のとおりである。［（±）−シス−セルトラリンは（＋）−シス−セルトラリンと（−）−シス−セルトラリンが１：１の重合比で存在する。］
[Comparison 2 of optical purity and yield based on Examples and Comparative Examples 2]
When (±) -cis-sertraline was used as a starting material, the optical purity (% ee) and yield (%) of (+)-cis-sertraline salt, which is the primary product of the optical resolving agent, by HPLC. ) Is as follows. [(±) -cis-sertraline is present in a polymerization ratio of (+)-cis-sertraline to (−)-cis-sertraline of 1: 1. ]
表３に示されるように、（±）−シス−セルトラリンを用いて（＋）−シス−セルトラリンを選択的に分離する方法において、最も効果的な既存の光学分割剤として知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する方が、最終生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の光学純度に直接的な影響を及ぼす１次生成物（＋）−シス−セルトラリン有機酸塩をより高い光学純度及び高い収率で提供する。
具体的に、光学分割剤として（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩は、追加の精製なしでも光学純度が９９．３６％ｅ．ｅ．であるが、これに対し、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩は、反応後の１次精製の後に初めて本発明の精製前の１次生成物とほぼ同様の光学純度を示した。
また、本発明の製造方法では１次精製のみで光学純度１００％の１次生成物が得られるが、これに対し、従来の方法では、２次精製の後でも９９．７９％ｅ．ｅ．の光学純度を示し、さらに行われた数回の精製過程後でも１００％ｅ．ｅ．未満の光学純度を示すことを確認した。
As shown in Table 3, it is known as the most effective existing optical resolution agent in a method of selectively separating (+)-cis-sertraline using (±) -cis-sertraline (D )-(−)-Mandelic acid is more directly used than (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid in the optical purity of the final product (+)-cis-sertraline hydrochloride. The primary product (+)-cis-sertraline organic acid salt that has a positive effect is provided in higher optical purity and higher yield.
Specifically, when (S)-(−)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid is used as an optical resolving agent, (+)-cis-sertraline (S)-(−) — which is the primary product. 2-Pyrrolidone-5-carboxylate has an optical purity of 99.36% e.e. without additional purification. e. On the other hand, when (D)-(−)-mandelic acid is used as an optical resolving agent, (+)-cis-sertraline (D)-(−)-mandelic acid which is a primary product is used. The salt showed almost the same optical purity as the primary product before the purification of the present invention only after the primary purification after the reaction.
Moreover, in the production method of the present invention, a primary product having an optical purity of 100% can be obtained only by primary purification, whereas in the conventional method, 99.79% e.e. is obtained even after secondary purification. e. And 100% e.e. even after several purification steps. e. It was confirmed to show an optical purity of less than.
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