JP5457555B2

JP5457555B2 - トリサイクリック誘導体の製造方法

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Publication number: JP5457555B2
Application number: JP2012517404A
Authority: JP
Inventors: キム，ミョン−ファ; イェ，イン−ヘ; チェ，ジョン−ヒ
Original assignee: ジェイルファーマシューティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2009-07-08
Filing date: 2010-06-29
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2030-06-29
Also published as: US20120101296A1; CN103772193A; CN102548958A; EP2452931B1; JP2012531407A; ES2633838T3; US8742160B2; CN103772193B; KR101077609B1; KR20110004528A; EP2452931A4; WO2011004980A2; WO2011004980A3; EP2452931A2

Description

本発明は、収率および純度が高いトリサイクリック誘導体の中間体の製造方法および前記中間体を用いたトリサイクリック誘導体の製造方法に関する。

トリサイクリック誘導体は、癌細胞株に対して極めて強い細胞毒性を示し、動物毒性実験でコルヒチンまたはタキソール注射剤より顕著な毒性の減少を示し、腫瘍の大きさおよび重さを顕著に減少させ、ＨＵＶＥＣ細胞において強力な血管新生抑制作用を示すことが知られていて、抗癌剤、抗増殖抑制剤および血管新生抑制剤として有用に使用することができる。

特許文献１は、下記の化学式１のトリサイクリック誘導体化合物を合成するに際して重要な中間体である下記の化学式２の化合物を合成する方法を開示している。

化学式２の中間体化合物は、下記のスキーム４に示されるように、化学式５の化合物およびメタノールをエステル化反応させて化学式６の化合物を合成して、還元剤にリチウムボロハイドライド（ＬｉＢＨ_４）を使用した還元反応させて一つのエステル基のみが還元された化学式１１の化合物を合成した後、加水分解反応により合成される。

しかし、前記スキーム４の製造方法は、水と激しく反応して有毒ガスおよび引火性ガスを生成して発火する危険性を有するリチウムボロハイドライド（ＬｉＢＨ_４）を還元剤に使用するため工業的な生産に適用するには相応しくなく、より扱い易い還元剤であるナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ_４）またはリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ_４）を使用する場合には、選択性が落ちて前記化学式６の化合物のエステル基が二つとも還元されるという欠点がある。また、前記スキーム４の製造方法は、化学式１１の化合物を、カラムクロマトグラフィー法を使用して精製し、収率も５８％と極めて低く、化学式１１の化合物を再結晶法で精製する場合には、類縁物質が完全に除去されないで、最終目的化合物である前記化学式１のトリサイクリック誘導体化合物の純度が低くなるという欠点がある。

また、非特許文献１は、下記のスキーム５に示されるように、ヒドロキシ基が保護された化学式１３の２−フルオロベンジルアルコールにｓｅｃ−ブチルリチウムおよびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミンを−７８℃で加えて、前記溶液を固体相の二酸化炭素に加えて化学式１４の中間体を合成した後、脱保護反応を経て化学式２の中間体化合物を合成する方法を開示している：

（前記スキーム５で、Ｒ^１はメトキシメチル基またはトリイソプロピルシリル基である）。

しかし、前記スキーム５の製造方法は、前記化学式１２のヒドロキシ基をメトキシメチル基で保護する場合には、収率が３６％と極めて低く、トリイソプロピルシリル基で保護する場合には、収率が６１％に増加するが、脱保護反応のために毒性および腐食性が強く、火災の危険性が高いボロントリフルオライドジエチルエーテラート（Ｂｏｒｏｎｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒａｔｅ）を使用しなければならないため、産業的側面から好ましくない。さらに、発火の危険性があるｓｅｃ−ブチルリチウムを使用する工程は、工業的な生産に適用するには相応しくない。また、反応を進行させるために反応温度を−７８℃に維持しなければならないことおよび−７５℃の溶液を固体相の二酸化炭素に滴下する工程もまた、産業上応用する場合には、妥当な工程か否かは疑問が残る。

化学式２の中間体化合物から化学式１のトリサイクリック誘導体化合物を製造する工程に関しては、既存の特許（韓国登録特許第０６６７４６４号）に開示がある。しかし、従来の方法では、化学式２の中間体化合物と各工程の中間体および最終生成物である化学式１のトリサイクリック誘導体化合物を精製する方法として、カラムクロマトグラフィー法を提供している。カラムクロマトグラフィー法は、精製量が少ない場合は高純度の化合物を得ることができるが、大量の化合物を精製することができないため産業的に相応しい方法であるとは言えない。また、カラムクロマトグラフィー法は、高価なシリカゲルが過剰に使用されて余計な産業廃棄物を誘発し、経済的にも相応しい方法であるとは認められない。

そこで、本発明者らは、前記の従来技術の問題点を克服することができる化学式１のトリサイクリック誘導体の製造方法を研究する中で、新しい製造方法を用いて製造された中間体を使用して化学式２の中間体化合物を合成して、前記方法で製造された化学式２の中間体化合物から高純度の化学式１の化合物を高い収率で合成、精製することができる製造方法を見い出し、本発明を完成した。

韓国登録特許第０６６７４６４号

ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２年，第１５巻，ｐ．２５０８

本発明の目的は、生産性および経済性が高い新規なトリサイクリック誘導体の製造方法を提供することである。

本発明の他の目的は、収率および純度が高い化学式２の化合物の製造方法を提供することである。

本発明のまた他の目的は、前記収率および純度が高い化学式２の化合物を製造する過程で生成される中間体化合物を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明は、生産性および経済性が高いトリサイクリック誘導体の製造方法を提供する。

また、本発明は、２−フルオロイソフタル酸化合物をエステル化反応および置換反応させてヒドロキシ基を導入した後、ピペリジル基を導入して再び還元反応させてヒドロキシ基を導入させた後に加水分解させてなる、収率および純度が高い化学式２の化合物の製造方法を提供する。

さらに、本発明は、前記化学式２の化合物を製造する過程で生成される中間体化合物を提供する。

本発明の製造方法によれば、カラムクロマトグラフィー法で精製した従来方法の代わりに再結晶法で精製することで、従来の方法より生産性および経済性が高く、純度および収率が高いトリサイクリック誘導体およびその中間体を製造することのみならず、火災の高い危険性のために産業的に利用しにくいリチウムボロハイドライドを使用する従来の方法に代わって、火災の危険性が少ないナトリウムボロハイドライドまたはリチウムアルミニウムハイドライドを使用するため、工業的な大量生産に有用に使用することができる。

以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記のスキーム１に示されるように、
化学式５の化合物と化学式２の化合物をアミド化反応させて化学式６のカップリング化合物を製造する工程（工程ａ）、
前記工程ａで製造された化学式６の化合物を塩基性条件下でスルホニルハライド（ＲＳＯ_２Ｙ）化合物と置換反応させてスルホニル基（−ＳＯ_２Ｒ）を導入させる工程（工程ｂ）、および前記工程ｂで製造された化学式７の化合物を置換反応させてニトロ基を導入させる工程（工程ｃ）を含んでなる、化学式１のトリサイクリック誘導体の製造方法を提供する。

以下、本発明による前記製造方法を工程別にさらに具体的に説明する。

まず、前記工程ａは、化学式５の化合物と化学式２の化合物をアミド化反応させて化学式６のカップリング化合物を製造する工程である。

前記アミド化反応は、カップリング試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの存在下で反応させることができる。前記反応は、塩基を使用しないで行なうことができるが、一般的にはアミド化反応に使用することができる塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどを用いて反応を行なうことができる。反応温度は、特別に制限されないが一般的に前記反応は冷温ないし加温下で行なうことができ、常温で行なうことが好ましい。

次に、前記工程ｂは、前記工程ａで製造された化学式６の化合物を塩基性条件下でスルホニルハライド（ＲＳＯ_２Ｙ）化合物と置換反応させてスルホニル基（−ＳＯ_２Ｒ）を導入させる工程である。

前記置換反応は、塩基としてトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ピリジンなどの３級アミンを使用して化学式６の化合物を溶媒に溶解してスルホニルハライド（ＲＳＯ_２Ｙ）化合物と反応させてスルホニル基（−ＳＯ_２Ｒ）を導入することができる。ここで、前記スルホニルハライド（ＲＳＯ_２Ｙ）化合物のＲは置換されていないまたはハロゲンで置換されたＣ_１〜Ｃ_４のアルキル、または置換されないまたはＣ_１〜Ｃ_４のアルキルで置換されたフェニルであり、Ｙはフルオロまたは塩素である。前記スルホニルハライド（ＲＳＯ_２Ｙ）化合物の好ましい例としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどを挙げることができる。前記置換反応を通じてメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などを導入することができる。溶媒では、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを使用することができる。反応温度は、特別に制限されないが一般的に前記の反応は冷温ないし加温下に行なうことができ、冷温または常温で行なうことが好ましい。

次に、前記工程ｃは、前記工程ｂで製造された化学式７の化合物を置換反応させてニトロ基を導入させる工程である。

前記置換反応は、硝酸銀（ＡｇＮＯ_３）、ｔ−ブチルアンモニウムニトラート（Ｂｕ_４ＮＮＯ_３）などを使用して反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるクロロホルム、アセトニトリルと水溶液の混合溶液、ジクロロメタンなどの存在下で行なうことができる。反応温度は、特に制限されないが、一般的に前記反応は冷温ないし加温下で行なうことができ、４０℃〜６０℃の温度範囲で行なうことが好ましい。

前記製造方法は、各工程で製造された化合物を再結晶法で精製する過程を追加的に行なうことができる。本発明による製造方法は、従来のシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー法とは異なり、再結晶法で精製することで生産性および経済性を高めるだけでなく、化合物の収率および純度を高めることができる。ここで、再結晶温度は、０℃〜２５℃の温度範囲で行なうことが好ましい。各工程の再結晶法で使用した再結晶溶媒を、下記に示す。

前記工程ｂは、前記工程ａの実施の結果製造された化学式６の化合物を再結晶法で精製したものを使用することができる。前記再結晶法は、再結晶溶媒としてメタノール、トルエン、エチルアセテート、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒を使用することができ、アセトニトリルおよびエチルアセテートの混合溶媒を使用することが好ましい。

また、前記工程ｃは、前記工程ｂの実施の結果製造された化学式７の化合物を再結晶法で精製したものを使用することができる。前記再結晶法は、再結晶溶媒としてアセトニトリル、エチルアセテート、トルエンなどを使用することができ、アセトニトリルを使用することが好ましい。

また、前記工程ｃの実施の結果製造された化学式１の化合物を再結晶法で精製することができる。前記再結晶法は、再結晶溶媒としてメタノールおよびエチルアルコールの混合溶媒を使用することができる。

また、本発明は下記のスキーム２に示されるように、化学式８の２−フルオロイソフタル酸化合物およびアルコールをエステル化反応させる工程（工程１）、
前記工程１で製造した化学式９の化合物を加水分解反応させて化学式１０の化合物を製造する工程（工程２）、
前記工程２で製造した化学式１０の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式３の化合物を製造する工程（工程３）、
前記工程３で製造した化学式３の化合物を還元反応させて化学式４の化合物を製造する工程（工程４）、および
前記工程４で製造した化学式４の化合物を加水分解させる工程（工程５）
を含んでなる化学式２の化合物の製造方法を提供する。

（前記スキーム２で、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８の直鎖状または分岐状アルキルであり、ＸはＣ_４〜Ｃ_６のシクロアミノ基であり、Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分岐状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミノ基である）。

まず、前記工程１は、化学式８の２−フルオロイソフタル酸化合物およびアルコールをエステル化反応させる工程である。

前記エステル化反応は、酸触媒存在下でアルコールと反応させて行なうことができる。前記酸触媒は、硫酸または塩酸を使用することが好ましい。また、前記アルコールは、Ｃ_１〜Ｃ_８の直鎖状または分枝状アルコールを使用することが好ましく、メタノール、エチルアルコール、プロパノール、ブタノールなどを使用することがさらに好ましい。

次に、前記工程２は、前記工程１で製造した化学式９の化合物を加水分解反応させて化学式１０の化合物を製造する工程である。

前記加水分解反応は、化学式９の化合物を溶媒に溶解させた後、塩基と反応させて行なうことができる。前記溶媒には、メタノール、エチルアルコール、アセトンなどを使用することができ、メタノールを使用することが好ましい。前記塩基には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどを使用することができ、水酸化カリウムを使用することが好ましい。反応温度は、特に制限されないが一般的に前記反応は、冷温ないし加温下で行なうことができ、常温で行なうことが好ましく、３０〜５０時間行なうことが好ましい。

前記化学式１０の化合物を製造する従来の技術（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第６５巻，ｐ．２３０８）では、水酸化リチウムを使用して加水分解するかまたは前記化学式８の化合物をモノエステル化反応させて前記化学式１０の化合物を４０〜４７％の収率で製造することができるが、本発明による製造方法によれば、前記化学式１０の化合物を７５％の高い収率で製造することができる。

次に、前記工程３は、前記工程２で製造した化学式１０の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式３の化合物を製造する工程である。

化学式１０の酸化合物とアミン化合物を反応させてアミド結合を形成させるカップリング方法では、酸ハライド（ａｃｉｄｈａｌｉｄｅ）法、活性エステル（ａｃｔｉｖｅ−ｅｓｔｅｒ）法、混合無水物（ｍｉｘｅｄａｎｈｙｄｒｉｄｅ）法などを用いることができ、混合無水物法を用いることが好ましい。混合無水物法を用いる場合には、副反応を最小限に抑制しながら収率を増加させることができる。前記アミン化合物は、Ｃ_４〜Ｃ_６のシクロアミンまたはＣ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分枝状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミンであることが好ましい。前記シクロアミンは、ピペリジンまたはピロリジンであることがさらに好ましく、前記アルキルアミンはジメチルアミンまたはジエチルアミンであることがさらに好ましい。

前記アミド化反応は、塩基を使用しないで行なうことができるが、一般的にはアミド化反応に使用することができる塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどを用いて反応を行なうことができる。反応温度は、特に制限されないが一般的に前記反応は、冷温ないし加温下で行なうことができ、常温で行なうことが好ましい。

次に、前記工程４は、前記工程３で製造した化学式３の化合物を還元反応させて化学式４の化合物を製造する工程である。

前記還元反応は、化学式３の化合物を溶媒に溶解した後、還元剤を滴下した後、１〜３時間還流撹拌して行なうことができる。

前記還元剤は、ナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ_４）またはリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ_４）を使用することができ、ナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ_４）を使用することが好ましい。

韓国登録特許第０６６７４６４号の化学式２の中間体化合物の製造方法によると、エステル基を還元させるために還元剤としてリチウムボロハイドライド（ＬｉＢＨ_４）を使用するが、前記リチウムボロハイドライド（ＬｉＢＨ_４）は水と激しく反応して有毒ガスおよび引火性ガスを生成して発火する引火性を有しているため、工業的な生産に適用するには相応しくなく、ナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ_４）またはリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ_４）を使用する場合には、選択性が低下してエステル基が二つとも還元されるという欠点がある。しかし、本発明による製造方法は、リチウムボロハイドライドより爆発または火災の危険性が少ないナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ_４）またはリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ_４）を使用するため、工業的な大量生産に適用するのに相応しく、収率を高めることができ、前記工程３で化学式１０の化合物およびピペリジンをアミド化反応させてアミド結合を形成することによって前記還元剤を使用する場合に選択性が低下する欠点を克服することができる。

次に、前記工程５は、前記工程４で製造した化学式４の化合物を加水分解させる工程である。前記加水分解反応は、塩基存在下で３０〜５０時間還流撹拌して行なうことができる。前記塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどを使用することができる。

また、本発明は、前記化学式２の化合物を製造する過程で生成される中間体である下記の化学式３の化合物を提供する。

前記化学式３において、
前記Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８の直鎖状または分枝状アルキルであり、ＸはＣ_４〜Ｃ_６のシクロアミノ基であり、Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分枝状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミノ基である。

好ましくは、
前記Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｘは、ピペリジル基、ピロリジニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である。

また、本発明は、前記化学式２の化合物を製造する過程で生成される中間体である下記の化学式４の化合物を提供する：

（前記化学式４において、Ｒ^２およびＸは前記化学式３において定義したものと同様である）。

また、本発明は、下記のスキーム３に示されたように、
化学式８の２−フルオロイソフタル酸化合物およびアルコールをエステル化反応させる工程（工程Ａ）、
前記工程Ａで製造した化学式９の化合物を加水分解反応させて化学式１０の化合物を製造する工程（工程Ｂ）、
前記工程Ｂで製造した化学式１０の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式３の化合物を製造する工程（工程Ｃ）、
前記工程Ｃで製造した化学式３の化合物を還元反応させて化学式４の化合物を製造する工程（工程Ｄ）、
前記工程Ｄで製造した化学式４の化合物を加水分解させる工程（工程Ｅ）、
前記工程Ｅで製造した化学式５の化合物と化学式２の化合物をアミド化反応させて化学式６のカップリング化合物を製造する工程（工程Ｆ）、
前記工程Ｆで製造された化学式６の化合物を塩基性条件下で置換反応させてスルホニル基（−ＳＯ_２Ｒ）を導入させる工程（工程Ｇ）、および
前記工程Ｇで製造された化学式７の化合物を置換反応させてニトロ基を導入させる工程（工程Ｈ）、
を含んでなる、化学式１のトリサイクリック誘導体の製造方法を提供する。

（前記スキーム３で、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８の直鎖状または分枝状アルキルで、ＸはＣ_４〜Ｃ_６のシクロアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分枝状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミノ基であり、Ｒは置換されないまたはハロゲンに置換されたＣ_１〜Ｃ_４のアルキル、または置換されないまたはＣ_１〜Ｃ_４のアルキルに置換されたフェニルであり、Ｙはフルオロまたは塩素である）。

前記工程Ａ〜Ｅは前記スキーム１の工程１〜５と、前記工程Ｆ〜Ｈは前記スキーム２の工程ａ〜ｃと同一な方法で実施することができる。

以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。

但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。

＜実施例１＞２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸の製造
工程１：ジメチル−２−フルオロイソフタレートの製造
２−フルオロイソフタル酸４３０ｇ（２．３４ｍｏｌ）をメタノール４．３ｌに溶解させて触媒量の硫酸を滴下した後、還流撹拌した。反応が完了した反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液８６０ｍｌを加えた後、メタノールを減圧蒸留した。蒸留水８６０ｍｌを加えた後、１時間常温で撹拌した。生成された固体をろ過した後、水で洗浄乾燥して白色固体のジメチル−２−フルオロイソフタレート４７１ｇを得た。
収率：９５．０％

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ 8.10-8.06(m, 2H), 7.43(t, 1H, J=8.0 Hz), 3.86(s, 6H)

工程２：２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）安息香酸の製造
前記工程１で得たジメチル−２−フルオロイソフタレート４７１ｇ（２．２２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール４ｌに溶解した後、水酸化カリウム１４３ｇ（２．５５ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）をメタノール１ｌに溶解して常温で滴下した。反応混合物を常温で４０時間撹拌した。反応終了確認後、メタノールを減圧蒸留して蒸留水２．５ｌを加えた後、エチルアセテート１．０ｌで洗浄した。得られた水相を０℃に冷却した後、塩酸３１８ｍｌを徐々に加えた。０℃で２時間撹拌して生成された結晶をろ過した後、水で洗浄し乾燥して白色固体の２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）安息香酸３３０ｇを得た。
収率：７５．０％

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ 8.10-8.04(m, 2H), 7.41(t, 1H, J=8.0 Hz), 3.87(s, 3H)

工程３：メチル２−フルオロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゾエートの製造
前記工程２で得た２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）安息香酸２７８ｇ（１．４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）とジクロロメタン２．７ｌとの混合溶液に、Ｎ−メチルモルホリン１６２ｍｌ（１．４７ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えて０℃で３０分間撹拌した。イソブチルクロロホルマート１９１ｍｌ（１．４７ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を徐々に加えた後、０℃で１時間撹拌した。ピペリジン１３９ｍｌ（１．４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を徐々に加えた後、常温で１時間撹拌した。反応終了確認後、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５６０ｍｌ、アンモニウムクロライド飽和水溶液５６０ｍｌ、蒸留水１ｌの順で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水させてろ過した後、減圧濃縮して赤黄色油状のメチル２−フルオロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゾエート３７１ｇを得た。
収率：９９％

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ 7.92(td, 1H, J=7.6 Hz, J=1.6 Hz), 7.64-7.60(m, 1H), 7.38(t, 1H, J=7.6 Hz), 3.85(s, 3H), 3.60(br, 2H), 3.14(br, 2H), 1.16-1.40(m, 6H)

工程４：（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル−フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノンの製造
前記工程３で得た２−フルオロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゾエート１．７３ｇ（６．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン１７ｍｌに溶解した後、ナトリウムボロハイドライド９８７ｍｇ（２６．１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を蒸留水４．３ｍｌに溶解して滴下した。反応混合物を２時間還流撹拌した。反応液を常温まで冷却した後、塩酸を加えて酸性化させて（ｐＨ〜２．０）、ジクロロメタンで抽出した。有機相を希釈した炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水化させた後、減圧濃縮した。得られた白色固体の化合物にエチルアセテート８ｍｌを加えて３０分間還流撹拌した。常温に冷却後、生成された固体をろ過乾燥して（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル−フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン１．３３ｇを得た。
収率：９４．４％

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ 7.56-7.50(m, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 5.36(t, 1H, J=6.0 Hz), 4.56(d, 2H, J=6.0 Hz), 3.60(br, 2H), 3.17-3.15(m, 2H), 1.60-1.39(m, 6H)

工程５：２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸の製造
（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル−フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン４４．０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）と蒸留水２２０ｍｌの混合物に水酸化ナトリウム３７．１ｇ（０．９２７ｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えて４０時間還流撹拌した。反応終了確認後、反応混合液を常温まで冷却した。ジクロロメタンで水相を洗浄して０℃に冷却後、塩酸を加えて酸性化させた（ｐＨ＝２．０）。エチルアセテートで抽出して得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水させてろ過した後、濃縮して白色固体の２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸２９．５ｇを得た。
収率：９３．６％

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ 7.74(t, 1H, J=3.2 Hz), 7.68(t, 1H, J=3.2 Hz), 7.27(t, 1H, J=3.2 Hz), 4.57(s, 2H)

＜実施例２＞Ｎ−（３−エトキシ−１，２−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル）−２−フルオロ−３−ニトロオキシメチルベンズアミドの製造
工程ａ：Ｎ−（３−エトキシ−１，２−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシメチルベンズアミドの製造
（７Ｓ）−７−アミノ−３−エトキシ−１，２，−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−６，７−ジハイドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−９−オン１６３ｇ（４２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン１．４ｌに溶解した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１０５ｇ（５４７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物５．７ｇ（４２．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸９３．６ｇ（５４７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えて反応混合物を常温で２時間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物を精製水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで脱水させた後、減圧濃縮して黄色固体の生成物を得た。得られた生成物にアセトニトリル３００ｍｌおよびエチルアセテート２５０ｍｌの混合溶液を加えて常温で３０分、０℃で２時間撹拌した。生成された固体をろ過してエチルアセテートで洗浄後に乾燥して黄色固体のＮ−（３−エトキシ−１，２−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシメチルベンズアミド２１１ｇを得た。
収率：９２．９％
純度（ＨＰＬＣによる）：９８．４％

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ 9.12(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.58(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.38(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.30-7.17(m, 4H), 6.80(s, 1H), 5.41(t, 1H, J=5.6 Hz), 4.59(d, 2H, J=5.6 Hz), 4.56-4.50(m, 1H), 4.17-4.08(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.59(s, 3H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.29-1.97(m, 3H), 1.38(t, 3H, J=6.8 Hz).

工程ｂ：メタンスルホン酸３−（３−エトキシ−１，２−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イルカルバモイル）−２−フルオロ−ベンジルエステルの製造
前記実施例２の工程ａで得た、Ｎ−（３−エトキシ−１，２−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシメチルベンズアミド５０ｇ（９２．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とジクロロメタン５００ｍｌとの混合物を０℃に冷却後、トリエチルアミン２０．６ｍｌ（１４８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加えた。反応混合液にメタンスルホニルクロリド１０．７ｍｌ（１３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下した後、０℃で３０分間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物を精製水３００ｍｌで洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮して黄色固体の生成物を得た。得られた生成物にアセトニトリル１００ｍｌを加えて常温で３０分、０℃で２時間撹拌した。生成された固体をろ過して乾燥して黄色固体のメタンスルホン酸３−（３−エトキシ−１，２−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イルカルバモイル）−２−フルオロ−ベンジルエステル５１．４ｇを得た。
収率：８９．８％
純度（ＨＰＬＣによる）：９６．７％

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ 9.24(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.68(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.57(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.36-7.16(m, 4H), 6.81(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.29(s, 3H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.30-1.97(m, 3H), 1.38(t, 3H, J=6.8 Hz)

工程ｃ：Ｎ−（３−エトキシ−１，２−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル）−２−フルオロ−３−ニトロオキシメチルベンズアミドの製造
前記実施例２の工程ｂで得たメタンスルホン酸３−（３−エトキシ−１，２−ジメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イルカルバモイル）−２−フルオロ−ベンジルエステル５５．６ｇ（９０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とアセトニトリル５００ｍｌとの混合物に硝酸銀６８．８ｇ（４０５ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）を加えて５０℃で１８時間撹拌した。反応終了確認後、溶媒を減圧濃縮した後、精製水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水させてシリカゲルパッドでろ過した後、減圧濃縮して黄色固体の生成物を得た。得られた生成物にメタノール、エチルアルコールを加えて常温で３０分、０℃で１時間撹拌した。生成された固体をろ過して乾燥して黄色固体のＮ−（３−エトキシ−１，２−イメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル）−２−フルオロ−３−ニトロオキシメチルベンズアミド３８．８ｇを得た。
収率：７３．７％
純度（ＨＰＬＣによる）：９９．８％

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ 9.24(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.71-7.56(m, 2H), 7.36-7.16(m, 4H), 6.81(s, 1H), 5.69(s, 2H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.15-4.09(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.59(s, 3H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.28-1.97(m, 3H), 1.38(t, 3H, J=6.8 Hz)

本発明は、収率および純度が高いトリサイクリック誘導体の中間体の製造方法および前記中間体を用いたトリサイクリック誘導体の製造方法に関するもので、従来の方法より生産性および経済性が高くかつ純度および収率が高いトリサイクリック誘導体およびその中間体を製造することができ、工業的な大量生産に有用に用いることができるため産業上の利用可能性がある。

Claims

下記のスキーム２に示されるように、化学式８の２−フルオロイソフタル酸化合物およびアルコールをエステル化反応させる工程（工程１）、
前記工程１で製造した化学式９の化合物を加水分解反応させて化学式１０の化合物を製造する工程（工程２）、
前記工程２で製造した化学式１０の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式３の化合物を製造する工程（工程３）、
前記工程３で製造した化学式３の化合物を還元反応させて化学式４の化合物を製造する工程（工程４）、および
前記工程４で製造した化学式４の化合物を加水分解させる工程（工程５）、を含んでなる化学式２の化合物の製造方法。
（前記スキーム２で、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８の直鎖状または分枝状アルキルであり、Ｘはピペリジル基、ピロリジル基、または、Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分枝状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミノ基である）。
前記工程３のアミド化反応が、混合無水物法を使用することを特徴とする、
請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
前記工程３のアミン化合物が、ピペリジン、ピロリジン、またはＣ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分枝状アルキルに置換されたモノまたはジアルキルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
前記アルキルアミンはジメチルアミンまたはジエチルアミンであることを特徴とする、請求項３に記載の化学式２の化合物の製造方法。
前記工程４の還元反応が、還元剤としてナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ_４）またはリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ_４）を使用することを特徴とする、請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
前記工程５が、前記工程４の実施の結果製造された化学式４の化合物を再結晶法で精製したものを使用することを特徴とする、
請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
前記再結晶法が、再結晶溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびエチルアセテートからなる群から選択されるいずれか一つを使用することを特徴とする、請求項６に記載の化学式２の化合物の製造方法。
請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法の過程で生成される中間体である化学式３の化合物：
（化学式３において、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８の直鎖状または分枝状アルキルであり、Ｘはピペリジル基、ピロリジル基、または、Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分枝状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミノ基である）。
前記Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、Ｘはピペリジル基、ピロリジル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基であることを特徴とする、請求項８に記載の化学式３の化合物。
請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法の過程で生成される中間体である化学式４の化合物：
（化学式４において、Ｘは、請求項８の化学式３において定義したものと同様、ピペリジル基、ピロリジル基、または、Ｃ _１〜Ｃ _４の直鎖状または分枝状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミノ基である）。
下記のスキーム３に示されるように、化学式８の２−フルオロイソフタル酸化合物およびアルコールをエステル化反応させる工程（工程Ａ）、
前記工程Ａで製造した化学式９の化合物を加水分解反応させて化学式１０の化合物を製造する工程（工程Ｂ）、
前記工程Ｂで製造した化学式１０の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式３の化合物を製造する工程（工程Ｃ）、
前記工程Ｃで製造した化学式３の化合物を還元反応させて化学式４の化合物を製造する工程（工程Ｄ）、
前記工程Ｄで製造した化学式４の化合物を加水分解させる工程（工程Ｅ）、
前記工程Ｅで製造した化学式２の化合物と化学式５の化合物をアミド化反応させて化学式６のカップリング化合物を製造する工程（工程Ｆ）、
前記工程Ｆで製造された化学式６の化合物を塩基性条件下で置換反応させてスルホニル基（−ＳＯ_２Ｒ）を導入させる工程（工程Ｇ）、および
前記工程Ｇで製造された化学式７の化合物を置換反応させてニトロ基を導入させる工程（工程Ｈ）、
を含んでなる、化学式１のトリサイクリック誘導体の製造方法。
（スキーム３において、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８の直鎖状または分岐状アルキルであり、Ｘはピペリジル基、ピロリジル基、または、Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分枝状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミノ基であり、Ｒは置換されていないまたはハロゲンに置換されたＣ_１〜Ｃ_４のアルキルであり、または置換されていないまたはＣ_１〜Ｃ_４のアルキルに置換されたフェニルである）。