JP5464147B2 - 酢酸を含有する血管内留置カテーテルのロック溶液及び該ロック溶液を収納した容器 - Google Patents

Description

本発明は患者の血管に留置されるカテーテルの内腔内に注入される溶液で、静菌効果を有するカテーテルロック溶液及び該ロック溶液を収納した容器に関する。

院内感染は、患者の生命を脅かし、また病院にとっては入院期間の延長に加えて過剰な医療費を費やすこととなるため、近代医療において解決すべき重要な課題となっている。院内感染の経路は、主に（１）薬剤調製時の薬剤汚染、（２）薬剤投与経路の汚染である。前記汚染の防止策として、（１）の薬剤汚染の機会を減らす為に予め注射容器に充填されている製剤が使用されたり、（２）の投与経路の汚染を減らす為に、流路がクローズド化された医療器具が開発されたりしている。

血管内留置カテーテルは、輸液製剤や薬剤を血液中へ投与する為に、血管に挿入される管である。医療現場では、血管へのアクセスとして末梢静脈カテーテルや中心静脈カテーテルが頻繁に利用されており、これらカテーテルは血管留置カテーテルの代表例である。この血管内留置カテーテルは院内感染の源として問題視されている。例えば血管内カテーテルによる局所的な感染、あるいは血流感染や敗血症等を引き起こしている。この対策としてガイドライン（下記非特許文献１）が策定されるなど、様々な取り組みがなされている。その対策の一つとして、この血管内留置カテーテルを介して長期間に渡って輸液を受けている患者の場合、入浴や就寝などの理由により、静脈留置カテーテルを留置したまま、輸液ラインを外すことが日常的に行われるが、この際にカテーテルの閉塞を防止するためにカテーテルロックが実施される。

カテーテルロックとは、カテーテルロック溶液として、生理食塩液や生理食塩液で希釈したヘパリンをカテーテル内に充填し、一般的には約２４時間封入するものである。カテーテルロック溶液の多くは、抗凝血作用を持つヘパリン生食が使用されるが、末梢静脈カテーテルの短時間のロックには生理食塩液が使用されるケースもある。カテーテルロック溶液によりロックしたカテーテルの血管内への留置は、患者へ針刺する頻度を減らし、また、医療従事者のカテーテル挿入の手間を軽減するなどの利点があり、広く行われている。しかし、カテーテルロックの際に、カテーテル内に細菌が混入すると、体温で温められたカテーテル内で細菌が増殖してしまい、時にはバイオフィルムを形成し、感染症を引き起こす危険性がある。例えば日本においては、２００２年には作り置きしていたヘパリン生食液が細菌に汚染され、これをカテーテルロック溶液として投与された患者が次々と敗血症を発症し、数名が亡くなっている。この事故を契機に、カテーテルロック溶液による感染の危険性が認知され（下記非特許文献２）、ヘパリンのカテーテルロック溶液の院内での作り置きは原則禁止となっている。

１〜１００単位／ｍＬのヘパリンを含み、生理的に等張でｐＨが６以上の防腐剤を含まないことを特徴とする溶液を充填した注射容器が開示されている（特許文献１）。このカテーテルロック溶液は、予め注射容器に充填して販売されている無菌製剤であるため院内調剤時の汚染の機会が減り、院内感染は減少したと考えられる。ただ、このカテーテルロック溶液、すなわち生理食塩液やヘパリン生食は、抗菌・静菌作用を持っておらず、後でデータを示すように細菌が混入すると増殖してしまうので院内感染を根絶したとは言い難い。すなわち、予め個別の容器に充填されている無菌のカテーテルロック溶液であっても、輸液セットなどの投与ラインに接続して患者へ投与する場合、汚染された輸液セットの使用、あるいは施術者による不適切な処置、操作等によってカテーテル内に細菌が混入するリスクがある。そうするとカテーテルロック溶液中に細菌が増殖し、大量の細菌が血流に入り、重篤な感染症を引き起こしてしまう。特に血管留置カテーテルの場合、カテーテルロック溶液はカテーテル内で血液と接触するため、血液に由来する栄養源により、更に細菌の増殖に適した環境となってしまう。

抗菌作用を持つヘパリン製剤として、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クレゾール、フェノールあるいはベンジルアルコールを添加したものが販売されている。しかしベンジルアルコールを大量に投与されると呼吸困難やアレルギー反応を起こすとの報告があり（下記非特許文献３）、上記の有毒性の防腐剤は安全性の観点から使われなくなっている。また、血管内カテーテル関連血流感染を防止するため、抗生物質であるバンコマイシンの溶液でカテーテルの内腔のフラッシュと充填を行う抗生物質ロック法が試みられ、効果が立証されている（下記非特許文献４、５、６）。しかし、前述の非特許文献１のガイドラインでは耐性菌を出現させる危険性から、この方法を推奨していない。

また、抗生物質のミノサイクリンとエチレンジアミン四酢酸を含む抗凝固剤／抗菌剤の組合せもカテーテルロック溶液として提案され、検討されている（下記非特許文献７）。更に感染症を低減させる為のカテーテルロック溶液として、クエン酸塩の濃厚溶液が開示されているが（下記特許文献２）、実施例に示されているように、非常に高張な４７％クエン酸塩の溶液（約６０００ｍＯｓと推測される）の抗菌作用によって菌血症を改善したものである。このような生理的浸透圧からかけ離れた高濃度のクエン酸ロック液は、血中カルシウムを取り込んで錯体を形成するため、低カルシウム血症の発症など安全性に関する懸念があると考えられる。

特開２００３−１８３１５４ 特表２００２−５２３３３６

非特許文献１：Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related
infections(CDC)(米国公衆衛生週報2002年8月9日).
非特許文献２：「セラチアによる院内感染防止対策の徹底について」厚生労働省医薬局安全対策課長通知（医薬安発第０７１９００１号 平成１４年７月１９日）.
非特許文献３：Drug Intell Clin Pharm, 9, p154, 1975.
非特許文献４：Henrickson KJ, Axtell RA, Hoover SM, et al.
Prevention of central venous catheter-related infections and thrombotic events
in immunocompromised children by the use of vancomycin/ciprofloxacin/heparin
flush solution : A randomized, multicenter, double-blind trial (J Clin Oncol
2000;18:1269-78)
非特許文献5:Carratala J,Niubo J,Fernandez-Sevilla A,et al.
Randomized,doubleblind trial of an antibiotic-lock technique for prevention of
grampositive central venous catheter-related infection in neutropenic patients
with cancer (Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2200-4).
非特許文献６：Schwartz C,Henrickson KJ,Roghmann K,Powell K..
PREVENTION OF BACTEREMIA ATTRIBUTED TO LUMINAL COLONIZATION OF TUNNELED CENTRAL
VENOUS CATHETERS WITH VANCOMYCIN-SUSCEPTIBLE ORGANISMS(J CLIN ONCOL 1990;8:1591-7).
非特許文献７：Raad II,Buzaid A,Rhyne J, et al.
Minocycline and ethylenediaminetetraacetate for the prevention of recurrent
vascular catheterinfections.(Clin Infect Dis 1997;25:149-51).

本発明の解決しようとする課題は防腐剤、抗菌剤や抗生物質などの静菌成分を実質的に含まず、生理的な浸透圧において静菌性を有する安全性の高いカテーテルロック製剤を提供することである。なお、本発明で言う静菌作用（効果）とは、細菌の対数的な増殖を抑止するもので、菌を播種した後、２４時間以内の細菌数の増殖を通常１００倍以内に、または１００倍程度の菌数に抑えられるものを言い、細菌の増殖の抑制効果と殺菌効果の両方を含むものを指す。

細菌の増殖は、周囲の環境に強く依存する。即ち、栄養源となる有機物や塩類の種類や濃度、ｐＨ、温度などによって細菌の増殖速度や生存率は大きく変化する。我々はこの中で、ｐＨに着目して検討を行った。つまり、現存するカテーテルロック溶液のｐHは弱酸性ｐHから中性ｐＨであるが、緩衝能が弱いため、特に血液と接触すると、細菌の生育に適した環境（中性ｐＨ域、血液由来の栄養源）となっていた。そこで、カテーテルロック溶液のｐＨと細菌の増殖性の関係を検討した。前述のようにこれまでカテーテルロック溶液に防腐剤、抗菌剤や抗生物質を配合する検討は行われていたが、ｐＨに関する検討は実施されていなかった。我々は綿密な研究を行った結果、まず血液に由来する栄養源が存在する環境においても、ｐＨ６．０未満の弱酸性が維持されれば、カテーテルロック液に混入した細菌の増殖が抑制されることを発見した。次に現存するカテーテルロック溶液のｐHと細菌の増殖性を確認したところ、ヘパリン生食ロック液はｐH５．５〜８．０、生理食塩液はｐH４．５〜８．０の弱酸性〜中性ｐHであるが（日本薬局方 第１５改正より）、これらのカテーテルロック溶液のｐH緩衝能は非常に弱い為、血管留置カテーテルのロック時に静菌作用を発揮できていない事も明らかになった。つまり、カテーテルロックにおいて、カテーテルロック溶液はカテーテル内で血液と接触するが、血液の緩衝能が強いために、カテーテルロック溶液のｐHは血液との混合によって速やかに中性化した。そこで、この課題を解決するために、カテーテルロック溶液の緩衝能についても研究を進め、カテーテルロック時に血液と接触しても６．０未満のｐHを維持し、静菌効果を発揮するカテーテルロック溶液を開発し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は血管内留置カテーテル内に注入される静菌作用カテーテルロック溶液として、概溶液のｐＨが６．０未満で、緩衝剤として３．０〜６．５の酸解離定数（ｐKa）を有する無機酸又は有機酸を１０ｍM以上の濃度で含有し、浸透圧比が０．５〜３．０である水溶液を提供することにより、防腐剤、抗菌剤、抗生物質等の抗菌物質を実質的に含まないカテーテルロック溶液であっても、前記課題を解決することができた。また、前記防腐剤、抗菌剤、抗生物質等の抗菌物質を実質的に含まないとは前記抗菌物質を故意に添加しないことを指し、例えば、抗菌性を有する物質が使われたプラスティック容器材料から抗菌性を有する物質がロック液に溶出するような場合が想定されるが、このような場合は本願発明の前記「実質的に含まない」という構成要件を充足する。

本発明のカテーテルロック液のｐＨは低い程、各種の細菌に対して静菌や殺菌効果を奏することができるが、余りに低過ぎると該カテーテルロック溶液と接触した血液を変質させ、さらにヘパリンの抗凝血活性も低下させてしまう。逆にカテーテルロック溶液のｐＨが高過ぎる場合には静菌や殺菌効果を発揮することができない。したがって、本発明のカテーテルロック溶液の酸性ｐＨは添加する緩衝剤の緩衝能力によっても異なるが、通常２．０以上６．０未満、好ましくは３．０〜５．５程度である。ただし、本発明のカテーテルロック液においては、上述のように静菌や殺菌効果が十分に発揮される低ｐＨ、例えば２．０以下にすることによりヘパリン失活が大きくなる場合には、その失活分を考慮してあらかじめ余分量のヘパリンを含有させることにより、該カテーテルロック水溶液の静菌や殺菌活性と抗凝血活性を両立させることができるので、本発明のカテーテルロック液はｐＨ２．０以下でも使用可能である。

前記緩衝剤としては弱酸性域の３．０〜６．５の酸解離定数（ｐKa）を有する無機酸又は有機酸が好ましい。この範囲のｐKaを持つ化合物によって、血液が混入した場合でも、ｐHの上昇を抑え、ｐH３．０〜６．０に維持させる事ができる。特に好ましくは好ましくはｐHが５〜６付近のカテーテルロック溶液であっても、血液と接触した後の該カテーテルロック溶液のｐHを６．０未満の範囲に維持させる事ができるようなｐHの上昇を抑える能力が高い緩衝剤が好ましい。このような緩衝剤としては、例えば実施例で使用した、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤、および３，３-ジメチルグルタル酸塩緩衝剤が挙げられる。ただし、生理的に許容され、３．０〜６．５のｐKaを有する弱酸であれば、前記リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤、および３，３-ジメチルグルタル酸塩緩衝剤に限定されることなく、本発明の効果を発揮することができる。このような弱酸として、例えば、乳酸（ｐKa：３．６４）、リンゴ酸（ｐKa：３．２３、４．７７）、酒石酸（ｐKa：２．８７，３．９７）、アスコルビン酸（ｐKa：４．１６、１１．７３）、グルタミン酸（ｐKa：２．１９、４．２５、９．６７）、ヒスチジン（ｐKa：５．８５、７．７８）を含有した緩衝剤が使用できる。

また、前記の無機酸や有機酸は、ヘパリンの薬効を阻害しないものが好ましい。これらの弱酸は１種又は複数を組み合わせて使用することができ、複数の組合せによって、緩衝能を示すｐHの範囲を広げる事ができる。前記緩衝剤は血液と接触してもそのｐHが維持される程度の濃度が必要であり、その濃度は１０〜２５０ｍＭ、好ましくは５０〜１５０ｍＭ程度である。更にカテーテルロック溶液の調製において、浸透圧を浸透圧調節剤、例えば塩化ナトリウムにより、生体の浸透圧と同じにして用いるのが好ましい。

ヘパリン溶液としては、例えば血液透析、人工心肺その他の体外循環装置使用時における血液凝固の防止、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、輸血および血液検査の際における血液凝固の防止等の用途に通常に用いられているヘパリン溶液を特に種類を限定することなく使用することができる。

また、このカテーテルロック溶液には該カテーテルロック溶液と血液が接触した際に該カテーテルロック溶液中に血液が混入しても該カテーテルロック溶液中への拡散をできるだけ少なくできるような粘度を有するものが好ましく、このために粘度調整剤を使用するのが好ましい。このようなカテーテルロック溶液の粘度調整剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリルジメチルアミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、メチルセルロース、ヒプロメロース、デキストリン、ヒドロキシメチル（エチル）セルロース、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明のカテーテルロック溶液としては、例えば３．０〜６．５の酸解離定数（ｐKa）を有する無機酸又は有機酸を１０〜２５０ｍＭ含み、この溶液の浸透圧比を０．５〜３．０に調整するのに有効な量の浸透圧調整剤を含有すカテーテルロック溶液、例えば生理食塩液を調製し、その溶液のｐＨが６．０未満となるように調整した後に、容器に充填密封する工程からなるカテーテルロック溶液の製造方法により調製することができる。また、本発明のカテーテルロック溶液の浸透圧比を０．５〜３．０に調整することにより、該ロック溶液の血球の損傷を防ぎ、刺激を低くくすることができる。

また、カテーテルロック溶液がヘパリン溶液である場合、１〜１０００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩を含有する溶液を調製し、その溶液のｐＨが６．０未満となるように調整した後に、容器に充填密封する工程からなるヘパリンカテーテルロック溶液の製造方法により調製することができる。前記調製方法で製造したヘパリンカテーテルロック溶液は該溶液を容器中に充填した状態で熱滅菌を行うことが好ましい。この熱滅菌温度としては、カテーテルロック溶液の熱滅菌温度として通常採用されている温度範囲、例えば１０５〜１２０℃程度のものを採用できる。また、この加熱滅菌後のカテーテルロック溶液は、そのｐＨが６．０未満で維持できるものが好ましい。

前記ヘパリンカテーテルロック溶液を収納する容器としては、例えば隔壁で隔てて液密に独立した少なくとも２室で構成され、かつ前記隔壁は破壊可能で、該隔壁を破壊することにより各室間が液通可能な構造の容器が挙げられる。該容器の１室に中性ヘパリンナトリウム、他の１室に前記中性ヘパリンナトリウムと混合するとヘパリンナトリウムの坑凝血活性を維持しながら静菌効果を奏する酸性ヘパリン水溶液を調製できるｐＨの無機酸または有機酸の酸性水溶液が緩衝剤として収納され、また、該容器は加熱滅菌前後に各室を隔てる隔壁を破壊することにより。各室に収納した成分を混合することが可能なものである。前記中性ヘパリンナトリウムと混合するとヘパリンナトリウムの坑凝血活性を維持しながら静菌効果を奏する酸性ヘパリン水溶液を調製できるｐＨの酸性水溶液としては、例えば前記の無機酸や有機酸、あるいは緩衝液が挙げられる。

本発明により、防腐剤、抗菌剤や抗生物質などの静菌成分を実質的に含まず、生理的な浸透圧において静菌性を有する安全性の高いカテーテルロック製剤を提供することができた。

実施例１
カテーテルロック溶液のｐHとｐH緩衝能、細菌の増殖性について試験を行った。
１００ｍMのリン酸ナトリウム緩衝剤を含み、塩化ナトリウムで浸透圧比を１．０に調整した１０単位／ｍLのヘパリンカテーテルロック溶液を調製した。この溶液は、リン酸ナトリウム緩衝剤の調整により、６．０、５．０、４．０、３．０、２．０の５種類のｐHのものを作製した。公知のカテーテルロック溶液として、血液添加前のｐＨが５．３の０．９％塩化ナトリウム溶液（生理食塩液）、２種類の１０単位／ｍLのヘパリンロック溶液、すなわちｐＨが６．７のヘパリンロック溶液（市販品A）およびｐＨが６．０のヘパリンロック溶液（市販品B）を準備した（比較例）。これらの浸透圧比はいずれも１．０であった。
前記実施例および比較例のカテーテルロック溶液について、カテーテルロック溶液がカテーテル内で血液に触れた場合を想定して、このカテーテルロック溶液に２容量％のヒト血液を添加してｐHを測定し、カテーテルロック溶液のｐH緩衝能を測定した。更にヒト血液を添加したカテーテルロック溶液に、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus, 菌株番号IFO 13276）を接種して、３７℃で２４時間の静置培養を行った。その結果を表１に示す。比較例のカテーテルロック溶液のｐHは５．３、６．７、６．０であったが、２容量％の血液を加えると、いずれもｐHが７を超えて上昇し、細菌の増殖に適した環境となったため、黄色ブドウ球菌は、２４時間で７００倍以上に増殖した。これに対して、実施例の緩衝剤を含むカテーテルロック溶液は、血液添加後のｐHの変化が小さく、黄色ブドウ球菌の増殖を認めなかった。以上の結果から、公知のカテーテルロック溶液は血液に接触すると中性化して、細菌の増殖が起こる事、更にカテーテルロック溶液に適切な緩衝剤を添加して、６．０未満のｐHを保てば、静菌作用を示す事が判った。

実施例２
５０、１００、１５０ｍMの濃度で緩衝剤を含み、塩化ナトリウムで浸透圧を調整したｐH３〜５のカテーテルロック溶液を調製した（実施例）。また、比較のため、緩衝剤を含まないカテーテルロック溶液として、ｐH３〜５の生理食塩液を調製した（比較例１）。さらに、ｐH３〜６の範囲の維持が困難な緩衝剤の例として、グリシン−緩衝液を調製した（比較例２）。全ての試験液のｐHは塩酸または水酸化ナトリウムで調整した。前記実施例と比較例のカテーテルロック溶液の緩衝能力について試験を行った。カテーテルロック溶液がカテーテル内で血液に触れた場合を想定して、２％の血液添加によるｐＨの変化を検討した。

その結果、ｐＨ３．０、４．０、４．９に調整した生理食塩液では、血液を２％添加するとｐＨはそれぞれ４．９、７．０、７．２に大きく上昇し、目標とするｐH３〜６の範囲に維持されなかった。また、グリシンを緩衝剤として添加した比較例では、１００ｍMのグリシン濃度でｐH５．０１に調製したカテーテルロック溶液に、２容量％の血液を添加すると、ｐHは６．５３に上昇した。この結果から、グリシン（ｐKa：２．９１、６．８１、８．３３）はｐH５付近の緩衝能が弱く、本発明の緩衝剤として不適合である事が分かる。一方、３．０〜６．５の範囲内のｐKaを有する弱酸からなる緩衝剤を含有するロック液では、血液を２％添加してもｐＨの変動は比較例に比べて軽微であり、特にｐH５付近に調製したカテーテルロック溶液に２容量％の血液を添加しても、６．０未満のｐHを保った（表２、表３）。以上の結果より、３．０〜６．５の範囲内のｐKaを有する弱酸は、生理的な浸透圧を示す濃度範囲において、静菌作用を発揮するために必要な弱酸性ｐＨを維持できることが判った。

実施例４
ヘパリンの抗凝固活性に対するｐＨと緩衝剤の影響について試験した。
１００ｍＭのリン酸塩でｐH２〜７に調整した浸透圧比１．０のヘパリン生食（１０単位／ｍＬ）について、室温で４週間の保存を行い、ヘパリンの力価を測定した。その結果、ｐＨ２．０以下では経時的にヘパリンの力価が低下したが、ｐＨ２．５以上では力価の低下は軽微であり、十分な薬効を示した（表４）。この結果から、カテーテルロック溶液の弱酸性化や緩衝剤の添加は、ヘパリンの抗凝血作用に影響を与えず、血管内留置カテーテル内の血栓を防止する薬効が維持される事が分かった。

なお、前記比較例および実施例におけるｐＨの測定は、ｐＨメーターとしてＴＯＡ ＡＵＴＯ ＴＩＴＲＡＴＩＯＮ（東亜ディーケーケー社製）およびｐＨ ＭＥＴＥＲ Ｄ−２１（堀場製作所製）を使用して行った。浸透圧の測定は、浸透圧測定装置としてオズモスタットOM-6040（アークレイ製）を使用した。ヘパリンの力価はテストチームヘパリンS（第一化学薬品）を用いて抗凝固作用の強さを定量した。

Claims (3)

1. （１）解離定数（ｐＫａ）が３．０〜６．５の弱酸が配合されたリン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、フタル酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、あるいは３，３−ジメチルグルタル酸緩衝剤およびヘパリンまたはその塩を含有し、２．０以上６．０未満のｐＨ、および０．５〜３．０の浸透圧比を有するとともに、前記緩衝剤が１０〜２５０ｍＭの濃度で配合され、かつ防腐剤、抗菌剤あるいは抗生物質が添加されていないことを特徴とする血管内留置カテーテル内に注入される静菌効果を奏するカテーテルロック溶液。
2. 緩衝剤が、５０〜２５０ｍＭの濃度で配合されたものである請求項１記載のカテーテルロック溶液。
3. ヘパリンまたはその塩の含有量が、失活分を考慮して余分量を含有させたものである請求項１または２記載のカテーテルロック溶液。