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JP5536113B2 - がん細胞の転移を予防するための化合物、組成物および方法 - Google Patents
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JP5536113B2 - がん細胞の転移を予防するための化合物、組成物および方法 - Google Patents

がん細胞の転移を予防するための化合物、組成物および方法 Download PDF

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Description

（優先権）
本願は、２００９年６月６日に出願された米国仮特許出願第６１／２２３，２６０号の利益を主張する。この米国仮特許出願の開示内容全体が、本明細書において参考として援用される。
（分野）
がん性腫瘍の転移を予防し、かつ／または腫瘍成長を低減することができる化合物が開示される。さらに、悪性腫瘍の転移を予防し、腫瘍成長を低減するための組成物、特に薬学的組成物が開示される。組成物には、がん治療に使用するための併用療法用組成物が含まれる。またさらに、がん性腫瘍および他のがん細胞の転移を予防する方法が開示される。したがって開示の化合物は、がんを有するまたはがんと診断された被験体におけるがんの成長を予防する一助にするために使用することができる。
がんの最も恐ろしい局面の１つが、その拡大または転移能力である。初めに、がん細胞は一緒に群をなし、それによって１つまたは複数の腫瘍を形成するのが見出される。原発腫瘍の形成後、がん細胞は、元の腫瘍から分離し、身体の他の領域に移動する能力を得ることができる。肝臓に取り込まれて腫瘍を形成する肺がん細胞は、やはり肺がん細胞である。したがって、ある特定の形態のがんが転移する傾向は、がんの種類を含む多くの因子に依存するが、細胞がどのように転移過程を開始するか、その全体の過程はまだ完全には理解されていない。
単一の限局性腫瘍が、転移する機会をもつ前に発見される場合、患者の生存の予後はより高い。これは、腫瘍が放射線または化学療法によって有効に切除または破壊され得るからである。したがって、腫瘍成長と腫瘍細胞の転移との間には差異があり、腫瘍成長が常に腫瘍細胞の転移をもたらすというわけではない。しかし、転移したがんは、体中にどの程度拡大したか識別できないことがあるために治癒が困難である。
転移するためには、がん細胞はその腫瘍から離脱し、循環系またはリンパ系のいずれかに侵入しなければならない。次いで、遊離細胞は新しい部位に運ばれ、そこでそれらの細胞自体を確立する。身体は、細胞がそれらの自然の部位から離脱した後に生存できないようにする天然の保護手段を有するが、いくつかのがん細胞はこれらの保護手段を克服する能力を有する。したがって転移が停止するか、または著しく低減する場合には、がんの程度を決定し、その後治療することができる。したがって、腫瘍が切除されるか、または放射線／化学療法が使用されるがん療法の経過観察治療は、抗転移剤による患者の治療となり得る。長年、がん細胞の転移を予防する方法が必要とされている。
原発腫瘍の成長も、治療の課題である。原発腫瘍の成長が検査されない場合、最初の腫瘍は、原発（ｐｒｉｍａｙ）部位および近隣組織において器官機能に対して有害に作用する大きさに成長するおそれがある。原発腫瘍の成長が制御されない場合、原発腫瘍の転移が生じる可能性も高くなる。腫瘍成長を緩慢にし、または予防する方法が必要とされている。
本明細書では、がん細胞の転移を予防する化合物、組成物および方法が開示される。さらに、開示の化合物が１つまたは複数のがん治療用薬物または他の化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｒｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）と組み合わされる併用療法用組成物を含む、がんを治療するために使用できる化合物、組成物および方法が開示される。
さらなる利点を以下の説明に一部記載し、したがって一部は該説明から明らかになり、または下記の態様の実施によって知ることができる。下記の利点は、添 付の特許請求の範囲において特に指摘した要素および組合せを用いて実現され、また得る。先の概要および以下の詳細な説明は共に、単に例示的および説明的なものであり、限定的なものでないことを理解されたい。
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
被験体に、式

を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩を接触させる工程を含む、被験体における転移を予防する方法
［式中、Ｒは、式

を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であるか、または
ｖｉｉｉ）Ｒ ２ およびＲ ３ は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式

を有する単位であり、
Ｒ １ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環；または
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ ｙ ［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｒ ５ｂ ）］ ｘ ［Ｑ １ ］ ｚ ［Ｃ（Ｒ ６ａ Ｒ ６ｂ ）］ ｗ −
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ １ は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ ２ −；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル；または
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ ７ａ Ｒ ７ｂ ）］ ｔ Ｒ ８
を有する単位であり、
Ｒ ７ａ およびＲ ７ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
Ｒ ８ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；または
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であり、
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］。
（項目２）
式

を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、被験体に投与する工程を含む、がんを有する被験体を治療する方法
［式中、Ｒは、式

を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であるか、または
ｖｉｉｉ）Ｒ ２ およびＲ ３ は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式

を有する単位であり、
Ｒ １ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環；または
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ ｙ ［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｒ ５ｂ ）］ ｘ ［Ｑ １ ］ ｚ ［Ｃ（Ｒ ６ａ Ｒ ６ｂ ）］ ｗ −
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ １ は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ ２ −；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル；または
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ ７ａ Ｒ ７ｂ ）］ ｔ Ｒ ８
を有する単位であり、
Ｒ ７ａ およびＲ ７ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
Ｒ ８ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；または
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であり、
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］。
（項目３）
式

を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、被験体に投与する工程を含む、がんと診断された被験体を治療する方法
［式中、Ｒは、式

を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であるか、または
ｖｉｉｉ）Ｒ ２ およびＲ ３ は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式

を有する単位であり、
Ｒ １ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環；または
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ ｙ ［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｒ ５ｂ ）］ ｘ ［Ｑ １ ］ ｚ ［Ｃ（Ｒ ６ａ Ｒ ６ｂ ）］ ｗ −
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ １ は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ ２ −；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル；または
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ ７ａ Ｒ ７ｂ ）］ ｔ Ｒ ８
を有する単位であり、
Ｒ ７ａ およびＲ ７ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
Ｒ ８ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；または
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であり、
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］。
（項目４）
被験体に、
Ａ）式

を有する有効量の１つまたは複数の化合物
［式中、Ｒは、式

を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であるか、または
ｖｉｉｉ）Ｒ ２ およびＲ ３ は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式

を有する単位であり、
Ｒ １ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環；または
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ ｙ ［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｒ ５ｂ ）］ ｘ ［Ｑ １ ］ ｚ ［Ｃ（Ｒ ６ａ Ｒ ６ｂ ）］ ｗ −
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ １ は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ ２ −；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル；または
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ ７ａ Ｒ ７ｂ ）］ ｔ Ｒ ８
を有する単位であり、
Ｒ ７ａ およびＲ ７ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
Ｒ ８ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；または
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であり、
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］、または
薬学的に許容されるその塩と
Ｂ）有効量の１つまたは複数の化学療法剤
とを含む組成物を接触させる工程を含む、被験体における転移を予防する方法。
（項目５）
前記化学療法剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン−５’−ノルアンヒドロブラスチン、イリノテカン、トポテカン、シスプラ チン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、トリメチレンチオホスホラミド、カルムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、ベルスチン、ウラシルマスタード、クロマファジン、ダカルバジン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン、プロカル バジン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノマイシン、ダカルバジン、アザシチジン、アムサクリン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、シスプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスター ド、トリメチレンチオホスホラミド、カルムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、ベルスチン、ウラシルマスタード、クロマファジン、ダカルバジン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン、プロカルバジン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノ マイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、タキソールおよびその誘導体、Ｌ−アスパラギナーゼ、抗腫瘍抗体、ダカルバジン、アザシチジン、アムサクリン、メルファラン、ＶＭ−２６、イホスファミド、ミトキ サントロン、ビンデシン、
アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；ア ミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピ リミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド； シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダ トレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザ ラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたは ｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメト レキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカル シン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；マイトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトーテン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリ タキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン； ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；スト レプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリ メトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビ ン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；ア ルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリクス；抗背方化形態形成（ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ）タンパク質 −１；抗アンドロゲン、前立腺がん；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニン脱アミノ酵素；アスラクリン；アタメスタン；アトリムス チン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン 酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポト リオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピン Ｂ；セトロレリクス；クロルルン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン ８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解 性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスタミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５− アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミ テフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダ ラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレ グリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキ ン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド （ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミ ン類似体；親油性の二糖ペプチド；親油性の白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノ スタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド、およびミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン （ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多数の腫瘍抑制因子１系療法；マスタード抗がん剤；ミカ ペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリド ロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節因子；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サ イトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデ シン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プ ラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａに基づく免疫調節因子；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパ ク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジ
ン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トラン スフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール；サイントピ ン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ）阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節因子；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプト酸ナトリウム； フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；ス ルフィノシン；過度活動性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム （ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン； エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウ ベニメクス；尿生殖洞由来の成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラ チン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーから選択される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記化学療法剤が、タキソール、ＩＬ−２、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル、イリノテカンおよびベバシズマブから選択される、項目４に記載の組成物。
（項目７）
前記がんが、急性リンパ芽球性；急性骨髄性白血病；副腎皮質がん；副腎皮質がん、小児期；虫垂がん；基底細胞がん；胆管がん、肝外；膀胱がん；骨がん； 骨肉腫および悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児期；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児期；脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形様／ラブドイド腫瘍、小児期；中枢神経系胚性腫瘍；小脳性星状細胞腫；大脳性星状細胞腫／悪性神経膠腫；頭蓋咽頭腫；上衣芽腫；上衣腫；髄芽腫；髄上皮腫；中間分化型の松 果体実質性腫瘍；テント上原始神経外胚葉腫瘍および松果体芽腫；視覚路および視床下部の神経膠腫；脳および脊髄の腫瘍；乳がん；気管支の腫瘍；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍、消化管；中枢神経系非定型奇形様／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚性腫瘍；中枢神経系リンパ腫；小脳性星状 細胞腫；大脳性星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；子宮頸がん；脊索腫、小児期；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；結腸がん；結腸直腸がん；頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；食道がん；ユーイングファミリーの腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管がん；眼がん、眼内黒色腫；眼がん、 網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん；消化管のカルチノイド腫瘍；消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞腫瘍、頭蓋外；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫；神経膠腫、小児期脳幹；神経膠腫、小児期大脳性星状細胞腫；神経膠腫、小児期視 覚路および視床下部；ヘアリー細胞白血病；頭部および頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；組織球増殖症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部および視覚路神経膠腫；眼内黒色腫；島細胞腫瘍；腎臓（腎臓細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球増殖症；喉頭がん；白血病、急性リンパ芽球性； 白血病、急性骨髄球性；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、ヘアリー細胞；唇および口腔のがん；肝臓がん；肺がん、非小細胞；肺がん、小細胞；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、バーキット；リンパ腫、皮膚Ｔ−細胞；リンパ腫、ホジキン；リンパ腫、非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経 系；マクログロブリン血症、ワルデンストレーム；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；髄芽腫；黒色腫；黒色腫、眼内（目）；メルケル細胞がん；中皮腫；潜在性、原発性の転移性頸部扁平上皮がん；口腔がん；多発性内分泌腺腫症状群（小児期）；多発性骨髄腫／血漿細胞新生物；菌状息肉症；骨髄異形成症状群； 骨髄異形成性／骨髄増殖性疾患；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、成人急性；骨髄性白血病、小児期急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；上咽頭がん；神経芽細胞腫；非小細胞肺がん；口腔（Ｏｒａｌ）がん；口腔（Ｏｒａｌ Ｃａｖｉｔｙ）がん；中咽頭がん；骨肉腫および骨の 悪性線維性組織球腫；卵巣がん；卵巣上皮がん；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣の低悪性度の潜在的腫瘍；膵臓がん；膵臓がん、島細胞腫瘍；乳頭腫症；上皮小体がん；陰茎がん；咽頭がん；褐色細胞腫；中間分化型の松果体実質性腫瘍；松果体芽腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍；下垂体部腫瘍；血漿細胞新生物／多発 性骨髄腫；胸膜肺の芽細胞腫；原発性中枢神経系リンパ腫；前立腺がん；直腸がん；腎臓細胞（腎臓）がん；腎盂および尿管、移行上皮がん；染色体１５上のＮＵＴ遺伝子を伴う気道がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫、軟組織；肉腫、子宮；セザ リー症状群；皮膚がん（非黒色腫）；皮膚がん（黒色腫）；皮膚がん、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟組織肉腫；扁平上皮がん、潜在性、原発性、転移性の頸部扁平上皮がん；胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））がん；テント上未分化神経外胚葉性腫瘍；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣がん；咽喉 がん；胸腺腫および胸腺がん；甲状腺がん；腎盂および尿管の移行上皮がん；栄養膜腫瘍、妊娠性；尿道がん；子宮がん、子宮内膜；子宮肉腫；膣がん；外陰がん；ワルデンストレームマクログロブリン血症；またはウィルムス腫瘍から選択される、項目１から６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記がんが、腎細胞がん、肺がん、悪性黒色腫または膵臓がんである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目９）
Ｒが、式

を有する、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それぞれ独立に、水素あるいは置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
Ｒ ２ が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ ３ が水素である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
Ｒ ２ が、メチルまたはエチルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
Ｒ ２ がアルキル単位であり、該アルキル単位中の１つまたは複数の水素原子が、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ １１ ） ２ ；および
ｉｉｉ）−ＯＲ １１
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
各Ｒ １１ が、独立に、水素またはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分枝鎖アルキルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
Ｒ ２ が置換または非置換のフェニルであり、Ｒ ３ が水素である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
Ｒ ２ が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ ３ が水素である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
Ｒ ２ が、 １，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール −２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］ オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３− イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、または［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
Ｒ ２ が、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
Ｒが、式

を有する、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
Ｒ ４ が、水素あるいは置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
Ｒ ４ が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ ３ が水素である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
Ｒ ４ が、メチルまたはエチルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
Ｒ ４ が置換または非置換のフェニルであり、Ｒ ３ が水素である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
Ｒ ４ がアルキル単位であり、該アルキル単位中の１つまたは複数の水素原子が、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ １１ ） ２ ；および
ｉｉｉ）−ＯＲ １１
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
各Ｒ １１ が、独立に、水素あるいはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分枝鎖アルキルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
Ｒ ４ が、置換または非置換のヘテロアリールである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
Ｒ ４ が、 １，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール −２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］ オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３− イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
Ｒ ４ が、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
Ｒ １ が、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはフェニルで置換されているメチルである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
Ｌが、式
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｒ ５ｂ ）］ ｘ ＮＨＣ（Ｏ）−
を有し、Ｒ ５ａ が、水素、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、添え字ｘが、１または２である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
Ｒ ５ａ が、式
−［Ｃ（Ｒ ７ａ Ｒ ７ｂ ）］ ｗ Ｒ ８
を有し、各Ｒ ７ａ が、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、各Ｒ ７ｂ が水素であり、Ｒ ８ が、水素、置換もしくは非置換のＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル、あるいは置換または非置換のフェニルであり、その置換基が、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから選択され、Ｒ ５ｂ が水素であり、添え字ｗが、１または２である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
Ｌが、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｈ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｈ）］［ＣＨ ２ ］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ ２ ］［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｈ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｈ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｈ）］［ＣＨ ２ ］ＮＨＣ（Ｏ）−；または
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ ２ ］［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｈ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
から選択される式を有し、
式中のＲ ５ａ が、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；
ｉｉｉ）エチル；
ｉｖ）イソプロピル；
ｖ）フェニル；
ｖｉ）ベンジル；
ｖｉｉ）４−ヒドロキシベンジル；
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル；または
ｉｘ）１−ヒドロキシエチル
である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
Ｒ １ が、 フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される、項目１から８のいずれかに記載の方 法。
（項目３２）
Ｒ ２ が、メチルまたはエチルであり、Ｒ ３ が水素であり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ −を有する、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
Ｒ ２ が、メチルまたはエチルであり、Ｒ ３ が水素であり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ −を有する、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
Ｒ ４ が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルであり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ −を有する、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
Ｒ ４ が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルであり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ −を有する、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
Ｒ １ が、置換または非置換のヘテロアリール単位であり、該置換基が、
ｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖および環式アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ ；または
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ９
から選択され、Ｒ ９ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖または分枝鎖アルコキシ；あるいは−ＮＨＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ であり、Ｒ １０ が、水素、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
Ｒ １ が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換されているヘテロアリール単位である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
Ｒ １ が、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ９ を有するカルボキシ単位によって置換されているヘテロアリール単位であり、Ｒ ９ が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記化合物が、式

を有し、式中、Ｒ ２ が、メチルまたはエチルであり、Ｒ ３ が水素であり、Ｒ ６ａ が、 フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、チオ フェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、またはイソオキサゾール−３−イルから選択される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
前記化合物が、式

を有し、式中、Ｒ ４ が、メチル、エチル、フェニルまたはチオフェン−２−イルであり、Ｒ ６ａ が、 フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、チオ フェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、またはイソオキサゾール−３−イルから選択される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
前記化合物が、式

を有し、式中、Ｒ ２ が、メチル、エチル、フェニルおよびチオフェン−２−イルから選択され、Ｒ ３ が、水素またはメチルであり、Ｒ １ が、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、 オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イルおよびイソオキサゾール−３−イルから選択される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
前記化合物が、式

を有し、式中、Ｒ ２ およびＲ ３ が、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ １ が、 フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される、項目１から８のいずれかに記載の方 法。
（項目４３）
前記化合物が、式

を有するか、またはそのアンモニウム塩である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
Ｒ １ が、
ｉ）それぞれの式

を有する、１，２，３，４−テトラゾール−１−イルおよび１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、
ｉｉ）それぞれの式

を有する、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルおよび［１，２，４］トリアゾール−５−イル、
ｉｉｉ）それぞれの式

を有する、イミダゾール−２−イルおよびイミダゾール−４−イル、
ｉｖ）それぞれの式

を有する、ピロール−２−イルおよびピロール−３−イル、
ｖ）それぞれの式

を有する、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イル、
ｖｉ）それぞれの式

を有する、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イル、
ｖｉｉ）それぞれの式

を有する、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルおよび［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、
ｖｉｉｉ）式

を有する、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、
ｉｘ）それぞれの式

を有する、フラン−２−イルおよびフラン−３−イル、
ｘ）それぞれの式

を有する、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル、
ｘｉ）それぞれの式

を有する、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イル、
ｘｉｉ）それぞれの式

を有する、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル、ならびに
ｘｉｉｉ）それぞれの式

を有する、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルおよび［１，２，４］チアジアゾール−５−イル
から選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であり、
該ヘテロアリール単位置換基が、
ｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖および環式アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ ；ならびに
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ９
から選択され、Ｒ ９ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖および分枝鎖アルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖および分枝鎖アルコキシ；または−ＮＨＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ であり、Ｒ １０ が、水素、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、
Ｒ ４ が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式
から選択される単位である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目４５）
前記化合物が、
（Ｓ）−４−［２−ベンズアミド−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イルエチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）−エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オキソヘキサンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−１メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝−スルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルスルファモイル］メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）チアゾール−５−イルアミノ）２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル））フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−（４−メトキシカルボニル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル−スルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝カルバミン酸メチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（ｓｕｆａｍｉｃ ａｃｉｄ）；
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミデン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛１−［１−（５−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル−カルバモイル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル−カルバモイル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（メトキシ−メチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−（エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル））エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロピオン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミド］−２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）チアゾール−４イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボニル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（メトキシカルボニル）アセトアミド］−３−フェニルプロパンアミド｝エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸
から選択される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目４６）
前記化合物が、式

を有する化合物、および薬学的に許容されるその塩である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目４７）
前記化合物が、式
ｉ）

および
ｉｉ）

を有する化合物から選択される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目４８）
前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、項目１から４７のいずれかに記載の方法。
（項目４９）
ａ）式

を有する有効量の１つまたは複数の化合物
［式中、Ｒは、式

を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ ６ 直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であるか、または
ｖｉｉｉ）Ｒ ２ およびＲ ３ は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式

を有する単位であり、
Ｒ １ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環；または
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ ｙ ［Ｃ（Ｒ ５ａ Ｒ ５ｂ ）］ ｘ ［Ｑ １ ］ ｚ ［Ｃ（Ｒ ６ａ Ｒ ６ｂ ）］ ｗ −
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ １ は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ ２ −；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル；または
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ ７ａ Ｒ ７ｂ ）］ ｔ Ｒ ８
を有する単位であり、
Ｒ ７ａ およびＲ ７ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
Ｒ ８ は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ ６ またはＣ １０ アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール；または
ｖ）置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ ９ 複素環式であり、
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］、または
薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）有効量の１つまたは複数の化学療法剤
（前記１つまたは複数の化合物と化学療法剤は、一緒に、または任意の順序で投与することができる）
とを含む、被験体のがんを治療するための組成物。
（項目５０）
前記化学療法剤が、タキソール、ＩＬ−２、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル、イリノテカンおよびベバシズマブから選択される、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
前記化合物が、式

を有する化合物、および薬学的に許容されるその塩である、項目４９に記載の組成物。
（項目５２）
前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、項目４９に記載の組成物。
（項目５３）
前記化合物が、式
ｉ）

および
ｉｉ）

を有する化合物から選択される、項目４９に記載の組成物。
（項目５４）
前記がんが、腎細胞がん、肺がん、悪性黒色腫または膵臓がんである、項目４９から５３のいずれかに記載の組成物。
図１は、マウスにおける腎細胞がん腫瘍（Ｒｅｎｃａ）の経過に伴う腫瘍体積の増大を示すグラフである。ビヒクル対照（□）；１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２を１日２回（◇）；４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（△）；１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（○）。 図２は、２５日目のマウスにおける腎細胞がん腫瘍（Ｒｅｎｃａ）の体積のヒストグラムである。ビヒクル対照（Ａ）；４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（Ｂ）；１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２を１日２回（Ｃ）；１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（Ｄ）。 図３は、マウスにおけるＢ１６黒色腫腫瘍の経過に伴う腫瘍体積の増大を示すグラフである。ビヒクル対照（□）；３００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２を１日２回（◇）；３００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（○）。 図４は、２２日目のマウスにおけるＢ１６黒色腫腫瘍の体積のヒストグラムである。ビヒクル対照（Ａ）；３００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２を１日２回（Ｂ）；３００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（Ｃ）。 図５は、Ｂ１６黒色腫腫瘍を有するマウスの体重のグラフである。ビヒクル対照（□）；１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２を１日２回（◇）；３００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２を１日２回（△）；１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（○）；ならびに３００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（■）。 図６は、マウスにおけるＢ１６黒色腫腫瘍の経過に伴う腫瘍体積の増大を示すグラフである。ビヒクル対照（□）；１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２を１日２回（◇）；ならびに１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（○）。 図７は、２２日目のマウスにおけるＢ１６黒色腫腫瘍の体積のヒストグラムである。ビヒクル対照（Ａ）；１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２を１日２回（Ｂ）；ならびに１００，０００ＩＵ／用量のＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（Ｃ）。 図８は、マウスにおけるＢ１６黒色腫腫瘍の経過に伴う腫瘍体積の増大を示すグラフである。ビヒクル対照（□）；および４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（○）。 図９は、ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕマウスに同所移植した膵臓腫瘍の大きさを示すグラフである。ビヒクル対照（◇）；１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン、ｉ．ｐ．週２回（Ｘ）；１５０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン、ｉ．ｐ．週２回（□）；２０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（○）；１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン、ｉ．ｐ．週２回および２０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（＊）；ならびに１５０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン、ｉ．ｐ．週２回および２０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を１日２回（△）。
以下の本明細書および特許請求の範囲では、いくつかの用語に言及するが、それらは以下の意味を有すると定義される。
本明細書のすべての百分率、比および割合は、別段特定されない限り重量によるものである。すべての温度は、別段特定されない限り摂氏（℃）とする。
「薬学的に許容される」とは、生物学的に望ましくないものではない、またはその他の点でも望ましくないものではない物質を意味し、すなわち該物質は、関連する活性な化合物と共に、臨床的に許容されない生物学的作用を引き起こすことなく、または該化合物を含有する薬学的組成物の他の成分のどれとも有害な方式で相互反応することなく個体に投与することができる。
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む」ならびに「含んでいる」および「含有する」などの他の形の用語は、限定することなく含むことを意味し、例えば他の添加剤、成分、整数またはステップを排除することを意図するものではない。
説明および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって例えば、「１つの組成物」の言及は、２つ以上のかかる組成物の混合物を含み、「１つのフェニルスルファミン酸」は、２つ以上のかかるフェニルスルファミン酸の混合物を含み、「該化合物」は、２つ以上のかかる化合物の混合物等を含む。
「任意選択の」または「任意選択により」は、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよく、事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合をその記載が含むことを意味する。
範囲は、本明細書では「およそ」ある特定の値から、および／または「およそ」もう１つの特定の値までと表すことができる。かかる範囲が表される場合、もう１つの態様は、ある特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」の使用によって、値が近似として表される場合、特定の値は、もう１つの態様を形成することを理解されよう。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他の端点に関連して重要であること、および他の端点とは独立して重要であることの両方を意味することを理解されよう。また、本明細書ではいくつかの値が開示されており、各値は、その値自体に加えて「およそ」その特定の値としても本明細書に開示されることを理解されたい。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されている。また、ある値が開示される場合、当業者によって適切に理解される通り、その値「以下」、「その値以上」、および各値の間の可能な範囲も開示されることを理解されたい。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」ならびに「１０以上」も開示されている。アプリケーションデータを通していくつかの異なるフォーマットが提供され、このデータは、そのデータ点の任意の組合せに関して、端点および起始点および範囲を表すことも理解されたい。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０および１５を超える、それ以上、それ未満、それ以下およびそれに等しい点、ならびに１０と１５の間が開示されると見なされることを理解されたい。また、２つの特定の単位間の各単位も開示されることを理解されたい。例えば１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３および１４も開示されている。
本明細書で使用される場合、用語「管理する」、「管理している」および「管理」は、１つまたは複数の疾患の治癒をもたらさない予防剤または治療剤の投与から被験体が得る有益な効果を指す。特定の実施形態では、被験体は、１つまたは複数の疾患の進行または悪化を予防するように疾患を「管理」するために、１つまたは複数の予防剤または治療剤を投与される。
本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防している」および「予防」は、予防剤の投与によって得られる、被験体の疾患もしくは障害を逃れるもしくは回避し、または被験体の障害の１つもしくは複数の症状の再発もしくは発症を遅延する方法を指す。
本明細書で使用される場合、用語「組合せ（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、２つ以上の予防剤および／または治療剤の使用を指す。用語「組合せ」の使用は、予防剤および／または治療剤が、障害、例えば過剰増殖性細胞障害、特にがんを有する被験体に投与される順序を制限するものではない。第１の予防剤または治療剤は、障害を有していた、障害を有している、または障害に罹患しやすい被験体への第２の予防剤または治療剤の投与の前（例えば、１分、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、障害を有していた、障害を有している、または障害に罹患しやすい被験体への第２の予防剤または治療剤の投与と同時、または障害を有していた、障害を有している、または障害に罹患しやすい被験体への第２の予防剤または治療剤の投与の後（例えば、１分、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に投与することができる。予防剤または治療剤は、本開示の薬剤が他の薬剤と一緒になって作用して、それらが別の方法で投与された場合よりも高い利益をもたらすことができる順序および間隔で被験体に投与される。任意のさらなる予防剤または治療剤を、他のさらなる予防剤または治療剤と共に任意の順序で投与することができる。
本明細書で使用される場合、用語「投与する」は、化合物の投与量を説明する場合に使用される場合、化合物の単回用量または複数回用量を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「がん治療」は、それに限定されるものではないが、化学療法および放射線療法を含む、当技術分野で公知の任意のがん治療を意味する。
本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、悪性腫瘍を含む腫瘍に由来する細胞およびインビトロで不死化した細胞の両方を意味する。「正常な」細胞とは、異常増殖を示さない正常な成長の特徴を有する細胞を指す。
本明細書で使用される場合、用語「がんを有すると同定された個体」および「がん患者」は、交換可能に使用され、がんを有すると診断された個体を指すことを意味する。がんを有する個体を同定するための数々の周知の手段がある。いくつかの実施形態では、がん診断は、ＰＥＴイメージングを使用して行われ、または確認される。本開示のいくつかの実施形態は、がんを有する個体を同定する工程を含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、症状を緩和もしくは予防し、腫瘍の大きさを縮小し、または治療を受ける患者の生存期間を延長するのに有効な活性剤または薬剤の組合せの量を指すことを意味する。治療有効量の決定は、当業者は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして十分に行うことができる。
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」または「阻害」は、活性の統計的に有意な、測定可能な低減を指し、好ましくは対照に対して少なくとも約１０％の低減、より好ましくは約５０％以上の低減、さらにより好ましくは約８０％以上の低減を指す。
本明細書で使用される場合、用語「増大する」または「強化」は、活性の統計的に有意な、測定可能な増加を指し、好ましくは対照に対して少なくとも約１０％の増加、より好ましくは約５０％以上の増加、さらにより好ましくは約８０％以上の増加を指す。
用語「予防する」または「予防」は、局所性再発（例えば疼痛）などの病態、がんなどの疾患、心不全などの複合症候群、または任意の他の病態に関して使用される場合、当技術分野では十分に理解されており、組成物を投与されていない被験体に比較して、被験体の病態の症状の頻度を低減し、または被験体の病態の発症を遅延させる組成物を投与することを含む。したがってがん予防は、例えば統計的および／または臨床的に有意な量で、例えば未治療対照集団に比較して予防治療を受けている患者集団の検出可能ながん成長の数を低減すること、ならびに／あるいは未治療対照集団に対して治療を受けている集団の検出可能ながん成長の出現を遅延させることを含む。感染症の予防は、例えば未治療対照集団に対して治療を受けている集団の感染症の診断数を低減すること、および／または未治療対照集団に対して治療を受けている集団の感染症の症状の発症を遅延することを含む。疼痛予防は、例えば未治療対照集団に対して治療を受けている集団における被験体が経験する疼痛の感覚の程度を低減すること、またはそれを遅延することを含む。
用語「治療」、「治療する」、「治療」等は、望ましい薬理学的および／または生理的効果を得ることを指す。その効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという観点から予防的であってよく、ならびに／あるいは疾患および／または疾患に起因する有害な作用を部分的にまたは完全に治癒するという観点から治療的であってもよい。「治療」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトの疾患の任意の治療を包含し、（ａ）疾患に罹患しやすいが、まだ疾患を有していると診断されていない被験体に生じる疾患を予防すること、（ｂ）疾患を阻害する、すなわちその発生を停止させること、ならびに（ｃ）疾患を緩和する、すなわち疾患を退行させ、および／または１つもしくは複数の疾患の症状を緩和することを含む。「治療」はまた、薬理学的な効果をもたらすために、疾患または病態がない状態でも薬剤を送達することを包含することを意味する。例えば「治療」は、被験体において強化された、または望ましい効果（例えば病原体の負荷の低減、被験体の生理的パラメータの有益な増大、疾患症状の低減等）をもたらすことができる受容体調節因子の送達を包含する。
本願を通して様々な刊行物を参照する。これらの刊行物の開示は、本願が関連する技術の現状をより完全に説明するために、それら全体が参照によって本願に組み込まれる。開示の複数の参考文献はまた、その参考文献が依拠する文において議論されているそれらの参考文献に含まれる資料に関して、個々にかつ具体的に、参照によって本明細書に組み込まれる。
以下の化学的序列は、本開示の範囲を記載し、可能にし、本開示の化合物を含む単位を具体的に指摘し、明確に特許請求するために本明細書を通して使用されるが、別段具体的に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、当業者によって理解される用語と同じである。用語「ヒドロカルビル」は、任意の炭素原子系単位（有機分子）を表し、前記単位は、塩、中でもカルボン酸塩、第４級アンモニア塩を含む無機原子を含む１つまたは複数の有機官能基を任意選択により含有する。広範な意味の用語「ヒドロカルビル」には、「非環式ヒドロカルビル」および「環式ヒドロカルビル」といった種類が含まれ、これらの用語は、ヒドロカルビル単位を、環式および非環式の種類に分類するために使用される。
以下の定義に関する場合、「環式ヒドロカルビル」単位は、環（すなわち、炭素環およびアリール環）中に炭素原子だけを含むことができ、または環（すなわち、炭素環およびアリール環）中に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「炭素環式」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子３個である（シクロプロピル）。「アリール」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子６個である（フェニル）。「複素環式」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子１個である（ジアジリニル）。エチレンオキシドは２個の炭素原子を含み、Ｃ２複素環である。「ヘテロアリール」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子１個である（１，２，３，４−テトラゾリル）。以下は、本明細書で使用される用語「非環式ヒドロカルビル」および「環式ヒドロカルビル」の非限定的な説明である。
Ａ．置換および非置換の非環式ヒドロカルビル
本開示の目的では、用語「置換および非置換の非環式ヒドロカルビル」は、以下の単位の３つの分類を包含する。
１）直鎖または分枝鎖アルキル（その非限定的な例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）等が含まれる）；置換された直鎖または分枝鎖アルキル（その非限定的な例には、ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）等が含まれる）。
２）直鎖または分枝鎖アルケニル（その非限定的な例には、エテニル（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）等が含まれる）；置換された直鎖または分枝鎖アルケニル（その非限定的な例には、２−クロロエテニル（２−クロロビニルとも）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）等が含まれる）。
３）直鎖または分枝鎖アルキニル（その非限定的な例には、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）が含まれる）；置換された直鎖または分枝鎖アルキニル（その非限定的な例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）等が含まれる）。
Ｂ．置換および非置換の環式ヒドロカルビル
本開示の目的では、用語「置換および非置換の環式ヒドロカルビル」は、以下の単位の５つの分類を包含する。
１）用語「炭素環式」は、「３〜２０個の炭素原子を含む環を包含し、前記環を構成する原子は炭素原子に限定され、さらに各環は、１つまたは複数の水素原子を置き換えることができる１つまたは複数の部分で独立に置換されていてもよい」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の炭素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
ｉ）単一の置換または非置換の炭化水素環を有する炭素環（その非限定的な例には、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロオクタニル（Ｃ８）、２，５−ジメチルシクロペンチル（Ｃ５）、３，５−ジクロロシクロヘキシル（Ｃ６）、４−ヒドロキシシクロヘキシル（Ｃ６）および３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル（Ｃ６）が含まれる）。
ｉｉ）２つ以上の置換または非置換の縮合炭化水素環を有する炭素環（その非限定的な例には、オクタヒドロペンタレニル（Ｃ８）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル（Ｃ９）、デカヒドロアズレニル（Ｃ１０）が含まれる）。
ｉｉｉ）置換または非置換の二環式炭化水素環である炭素環（その非限定的な例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが含まれる）。
２）用語「アリール」は、「少なくとも１つのフェニルまたはナフチル環を包含する単位であり、そのフェニルまたはナフチル環に縮合しているヘテロアリールまたは複素環は存在せず、さらに各環は、１つまたは複数の水素原子を置き換えることができる１つまたは複数の部分で独立に置換されていてもよい」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換のアリール環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
ｉ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換のアリール環；置換または非置換いずれかのフェニルおよびナフチル環（その非限定的な例には、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）が含まれる）。
ｉｉ）１つまたは２つの飽和環と縮合してＣ８〜Ｃ２０環系を形成するＣ６またはＣ１０アリール環（その非限定的な例には、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル（Ｃ８）およびインダニル（Ｃ９）が含まれる）。
３）用語「複素環式」および／または「複素環」は、「３〜２０個の原子を有する１つまたは複数の環を含む単位であり、少なくとも１つの環中の少なくとも１つの原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、ＯおよびＳの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含有する環が芳香族環でもない」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
ｉ）１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位（その非限定的な例には、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（ｕｒａｚｏｌｙｌ）（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキザゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ６）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｃ８）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｃ９）が含まれる）。
ｉｉ）１つが複素環である２つ以上の環を有する複素環式単位（その非限定的な例には、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｙｌ）（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（Ｃ９）およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリル（Ｃ１０）が含まれる）。
４）用語「ヘテロアリール」は、「５〜２０個の原子を含む１つまたは複数の環を包含し、少なくとも１つの環の少なくとも１つの原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、ＯおよびＳの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも１つが芳香族環である」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環（その非限定的な例には、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェニル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、２−フェニルピリミジニル（Ｃ４）、ピリジニル（Ｃ５）、３−メチルピリジニル（Ｃ５）および４−ジメチルアミノピリジニル（Ｃ５）が含まれる）。
ｉｉ）１つがヘテロアリール環である２つ以上の縮合環を有するヘテロアリール環（その非限定的な例には、７Ｈ−プリニル（Ｃ５）、９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、６−アミノ−９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ７）、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル（Ｃ７）、１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル（Ｃ８）、キノキサリニル（Ｃ８）、５−メチルキノキサリニル（Ｃ８）、キナゾリニル（Ｃ８）、キノリニル（Ｃ９）、８−ヒドロキシ−キノリニル（Ｃ９）およびイソキノリニル（Ｃ９）が含まれる）。
５）Ｃ１〜Ｃ６アルキレン単位によって分子の別の部分、単位またはコアに連結している、Ｃ１〜Ｃ６テザー化（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）環式ヒドロカルビル単位（炭素環式単位、Ｃ６もしくはＣ１０アリール単位、複素環式単位またはヘテロアリール単位のいずれか）。テザー化環式ヒドロカルビル単位の非限定的な例には、式
を有するベンジルＣ１〜（Ｃ６）が含まれ、
式中、Ｒａは任意選択により、１つまたは複数の独立に選択された水素の置換基である。さらなる例には、他のアリール単位、中でも（２−ヒドロキシフェニル）ヘキシルＣ６〜（Ｃ６）；ナフタレン−２−イルメチルＣ１〜（Ｃ１０）、４−フルオロベンジルＣ１〜（Ｃ６）、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルＣ２〜（Ｃ６）、ならびに置換および非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキレン炭素環式単位、例えば、シクロプロピルメチルＣ１〜（Ｃ３）、シクロペンチルエチルＣ２〜（Ｃ５）、シクロヘキシルメチルＣ１〜（Ｃ６）が含まれる。この分類には、置換および非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレン−ヘテロアリール単位、例えば、式
を有する２−ピコリルＣ１〜（Ｃ６）単位が含まれ、
式中、Ｒａは、先に定義したものと同じである。さらに、Ｃ１〜Ｃ１２テザー化環式ヒドロカルビル単位には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン複素環式単位およびアルキレン−ヘテロアリール単位が含まれ、その非限定的な例には、アジリジニルメチルＣ１〜（Ｃ２）およびオキサゾール−２−イルメチルＣ１〜（Ｃ３）が含まれる。
本開示の目的では、炭素環はＣ３〜Ｃ２０であり、アリール環はＣ６またはＣ１０であり、複素環はＣ１〜Ｃ９であり、ヘテロアリール環はＣ１〜Ｃ９である。
本開示の目的では、本開示の定義に一貫性をもたらすために、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位、ならびにスピロ環、二環等を、ヘテロ原子を含有する環に相当する環式ファミリーによって包含されるものとして特徴付け、また本明細書ではそのように呼ぶが、当業者は代替の特徴付けを有することができる。例えば、式
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本開示の目的では複素環式単位と見なされる。式
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本開示の目的ではヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が、飽和環（複素環）およびアリール環（ヘテロアリール環）の両方にヘテロ原子を含有する場合、本開示を記載する目的で環が本明細書で割り当てられる分類は、主にアリール環によって占められ、アリール環によって決定されることになる。例えば、式
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフトピリジン（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｅ）は、本開示の目的ではヘテロアリール単位と見なされる。
用語「置換されている」は、本明細書を通して使用される。用語「置換されている」は、「置換されている単位または部分が、本明細書で以下に定義の１つまたは複数の置換基によって置き換えられる１つまたは複数の水素原子を有する、非環式または環式いずれかのヒドロカルビル単位または部分である」として本明細書で記載される単位に適用される。単位は、それが水素原子を置換している場合、ヒドロカルビル部分の１つの水素原子、２つの水素原子または３つの水素原子を同時に置き換えることができる。さらにこれらの置換基は、２つの隣接する炭素上の２つの水素原子を置き換えて、前記置換基、新しい部分または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシル等が含まれる。２つの水素原子の置き換えには、カルボニル、オキシイミノ等が含まれる。隣接する炭素原子からの２つの水素原子の置き換えには、エポキシ等が含まれる。３つの水素の置き換えには、シアノ等が含まれる。置換されているという用語は、ヒドロカルビル部分、中でも芳香族環、アルキル鎖が、置換基によって置き換えられる水素原子の１つまたは複数を有することができることを示すために、本明細書を通して使用される。ある部分が「置換されている」と記載される場合、任意の数の水素原子が置き換えられ得る。例えば、４−ヒドロキシフェニルは「置換芳香族炭素環（アリール環）」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは「置換Ｃ８直鎖アルキル単位」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ３直鎖アルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは「置換ヘテロアリール単位」である。
以下は、炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール単位上の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＯＲ１０１；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）Ｒ１０１；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０１；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０１）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＮ（Ｒ１０１）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＮＯ２；
ｘｉｖ）−ＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＲ１０１；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＯ２Ｒ１０１；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＯ３Ｒ１０１；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ１０１は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ１０１単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ１０２ａおよびＲ１０２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字「ａ」は０〜４である。
本開示の目的では、用語「化合物」、「類似体」および「物質の組成物」は、互いを同様に表し、本明細書を通して交換可能に使用される。開示の化合物には、すべての鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、塩等が含まれる。
本明細書に開示の化合物には、すべての塩の形態、例えば塩基性基、中でもアミンの塩、ならびに酸性基、中でもカルボン酸の塩の両方が含まれる。以下の、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等は、プロトン化塩基性基と塩を形成することができるアニオンの非限定的な例である。以下の、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、リジン等は、酸性基と塩を形成することができるカチオンの非限定的な例である。
開示の化合物は、式（Ｉ）
を有し、式中、アミノ単位を有する炭素原子は、次式
で示される（Ｓ）立体化学を有する。
ＲおよびＺを含む単位は、任意の立体配置を有する単位を含むことができ、したがって開示の化合物は、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーの対またはその組合せであってよい。さらに化合物は、塩または水和物として単離することができる。塩の場合、化合物は、一つより多くのカチオンまたはアニオンを含むことができる。水和物の場合、任意の数の水分子またはその一部が存在することができる（例えば類似体の各分子につき１個未満の水分子が存在する）。
Ｒ単位
Ｒは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、多種多様な非炭素原子含有単位（例えば、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ニトロ等）または本明細書に記載の置換および非置換の非環式ヒドロカルビルおよび環式ヒドロカルビル単位などの有機置換基単位から独立に選択することができる置換基である。炭素含有単位は、１〜１２個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ単位が、式
を有するチアゾール−２−イル単位である化合物が含まれ、
式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式から選択され、または
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよい。
以下は、Ｒ２およびＲ３単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＯＲ２０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ２０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｐは０〜４である。
式（Ｉ）の化合物の例は、式
を有するＲ単位を含み、
式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、１−メチルブチル（Ｃ５）、２−メチルブチル（Ｃ５）、３−メチルブチル（Ｃ５）、シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、４−メチルペンチル（Ｃ６）およびシクロヘキシル（Ｃ６）から選択される単位である。
式（Ｉ）の化合物の別の例は、式
を有するＲ単位を含み、
式中、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり、Ｒ３は、メチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である。Ｒのこの態様の非限定的な例には、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルチアゾール−２−イルおよび４，５−ジエチルチアゾール−２−イルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物のさらなる一例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が置換アルキル単位であるＲ単位を含み、前記置換基は、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；ならびに
ｉｉｉ）−ＯＲ１１から選択され、
式中、各Ｒ１１は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。Ｒ単位上のＲ２またはＲ３の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。
Ｒ単位上のＲ２またはＲ３の水素原子を置換することができる単位のさらなる非限定的な例には、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロヘキシルおよび４−クロロシクロヘキシルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物のＲ単位のまたさらなる一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルまたは置換フェニルである単位が含まれ、Ｒ２単位の非限定的な例には、フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロフェニル（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ）、４−クロロフェニルおよび３，４−ジクロロフェニルが含まれ、Ｒの定義に組み込まれる場合には、以下のＲ単位、４−フェニルチアゾール−２−イル、３，４−ジメチルフェニルチアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチアゾール−２−イル、４−シクロプロピルフェニルチアゾール−２−イル、４−ジエチルアミノフェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニルチアゾール−２−イル、４−メトキシフェニルチアゾール−２−イル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、３−クロロフェニルチアゾール−２−イル、４−クロロフェニルチアゾール−２−イルおよび３，４−ジクロロフェニルチアゾール−２−イルをもたらす。
式（Ｉ）の化合物のまたさらなる一例は、Ｒ２が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルから選択され、Ｒ３がフェニルまたは置換フェニルであるＲ単位を含む。Ｒ単位の第１の分類の第５の態様によるＲ単位の非限定的な例には、４−メチル−５−フェニルチアゾール−２−イルおよび４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物の別のさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であるＲ単位を含む。
式（Ｉ）の化合物のさらなる非限定的な例は、Ｒ２が置換または非置換のチオフェン−２−イル、例えばチオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イルおよび５−メチルチオフェン−２−イルであるＲ単位を含む。
式（Ｉ）の化合物のまたさらなる一例は、Ｒ２が置換または非置換のチオフェン−３−イル、例えばチオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−３−イルおよび５−メチルチオフェン−３−イルであるＲ単位を含む。
式（Ｉ）の化合物の別の例は、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成するＲ単位を含む。Ｒ単位の第１の分類の第６の態様の非限定的な例には、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物のさらなる例は、式
を有するチアゾール−４−イル単位であるＲ単位を含み、
式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式から選択される単位である。
以下は、Ｒ４単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＯＲ２０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ２０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｐは０〜４である。
式（Ｉ）の化合物の一例は、Ｒ４が水素であるＲ単位を含む。
式（Ｉ）の化合物のさらなる一例は、Ｒ４が、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であるＲ単位を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例には、２−メチルチアゾール−４−イル、２−エチルチアゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）チアゾール−４−イルおよび２−（イソ−プロピル）チアゾール−４−イルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物のまたさらなる一例は、Ｒ４が置換または非置換のフェニルであるＲ単位を含み、その非限定的な例には、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニルおよび４−メトキシフェニルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物のまたさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールであるＲ単位を含み、その非限定的な例には、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イルおよび３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルが含まれる。
５員環のＲ単位の別の例には、式
を有する置換または非置換のイミダゾリル単位が含まれる。
イミダゾリルＲ単位の一例には、式
を有するイミダゾール−２−イル単位が含まれ、
式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式から選択され、あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよい。
以下は、Ｒ２およびＲ３単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＯＲ２０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、置換まもしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ２０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｐは０〜４である。
Ｒ単位の一例には、Ｒ単位が式
を有する化合物が含まれ、
式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である。
Ｒ単位の別の例には、Ｒ２が、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり、Ｒ３が、メチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である化合物が含まれる。Ｒのこの態様の非限定的な例には、４，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルイミダゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルイミダゾール−２−イルおよび４，５−ジエチルイミダゾール−２−イルが含まれる。
Ｒ単位の一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が選択された置換アルキル単位である化合物が含まれ、前記置換基は、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；ならびに
ｉｉｉ）−ＯＲ１１から選択され、
式中、各Ｒ１１は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。
Ｒのこの実施形態を含む単位の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。
Ｒ単位のまたさらなる一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルである単位が含まれる。Ｒ単位のまたさらなる一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である単位が含まれる。
Ｚ単位
Ｚは、式
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択される。
以下は、Ｒ１単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＯＲ３０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ３０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＮ（Ｒ３０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＲ３０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＯ２Ｒ３０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＯ３Ｒ３０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ３０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ３０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｑは０〜４である。
Ｒ１単位の一例には、置換または非置換のフェニル（Ｃ６アリール）単位が含まれ、各置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖アルキルまたは環式アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２および−ＳＯ２Ｒ１１から選択され、各Ｒ１１は、独立に、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖、環式アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換または非置換のフェニルまたはベンジルであり、あるいは２つのＲ１１単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができる。
Ｒ１単位の別の例には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される置換Ｃ６アリール単位が含まれる。
Ｒ１単位のさらなる一例には、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、および２，４，６−トリクロロフェニルから選択される置換または非置換のＣ６アリール単位が含まれる。
Ｒ１単位のまたさらなる一例には、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、および４−イソプロピルフェニルから選択される置換Ｃ６アリール単位が含まれる。
Ｒ１単位のまたさらなる別の例には、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルから選択される置換Ｃ６アリール単位が含まれる。
Ｒ１は、ヘテロアリール単位を含むことができる。ヘテロアリール単位の非限定的な例には、
が含まれる。
Ｒ１ヘテロアリール単位は、置換または非置換であってよい。水素を置換できる単位の非限定的な例には、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖および環式アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ならびに
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９から選択される単位が含まれ、
式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖および分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖および分枝鎖アルコキシ、または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
Ｒ１の一例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換されている単位に関する。
Ｒ１の別の例には、置換または非置換のフェニルおよびベンジルによって置換されている単位が含まれ、該フェニルおよびベンジル置換基は、１つまたは複数の
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；
ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ１１；および
ｖ）−ＮＨＣＯＲ１６から選択され、
式中、Ｒ１１およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ１の別の例は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を有するカルボキシ単位によって置換されているフェニルおよびベンジル単位に関し、Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチルおよびエトキシから選択される。
Ｒ１のさらなる一例には、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９を有するアミド単位によって置換されているフェニルおよびベンジル単位が含まれ、Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
Ｒ１のまたさらなる一例には、１つまたは複数のフルオロまたはクロロ単位によって置換されているフェニルおよびベンジル単位が含まれる。
Ｌ単位
Ｌは、添え字ｎが１に等しい場合に存在する連結単位であるが、添え字ｎが０に等しい場合には存在しない。Ｌ単位は、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有し、
式中、ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。
添え字ｙが１に等しい場合、Ｑが存在する。添え字ｙが０に等しい場合、Ｑは存在しない。添え字ｚが１に等しい場合、Ｑ１が存在する。添え字ｚが０に等しい場合、Ｑ１は存在しない。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキルである。
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式である。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルである。
添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４である。
以下は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＯＲ４０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｖ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＮ（Ｒ４０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＲ４０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＯ２Ｒ４０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＯ３Ｒ４０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ４０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ４０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ４１ａおよびＲ４１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｒは０〜４である。
Ｌ単位の一態様は、式
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＮＨＣ（Ｏ）−
を有する単位に関し、
式中、Ｒ５ａは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、添え字ｘは、１または２である。一実施形態は、式
ｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）−；または
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
を有する連結単位に関し、
Ｒ５ａは、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；
ｉｉｉ）エチル；
ｉｖ）イソプロピル；
ｖ）フェニル；
ｖｉ）ベンジル；
ｖｉｉ）４−ヒドロキシベンジル；
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル；または
ｉｘ）１−ヒドロキシエチルである。
添え字ｘが１に等しい場合、この実施形態は、Ｌ単位の以下の非限定的な例を提供する。
添え字ｘが２に等しい場合、この実施形態は、Ｌ単位の以下の非限定的な例を提供する。
Ｌ単位の別の実施形態には、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−であり、添え字ｘおよびｚが０に等しく、ｗが１または２に等しく、第１のＲ６ａ単位が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され、第２のＲ６ａ単位が水素であり、Ｒ６ｂ単位が水素である単位が含まれる。例えば連結単位は、式
を有する。
Ｌのこの実施形態のさらなる一例には、本明細書で先に記載した置換または非置換のヘテロアリール単位である、本明細書で先に示した第１のＲ６ａ単位が含まれる。
Ｌのこの実施形態のまたさらなる一例には、式
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する単位が含まれ、
式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素であり、添え字ｗは、１または２に等しく、前記単位は、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
Ｌ単位の別の実施形態には、式
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＣ（Ｏ）−
を有する単位が含まれ、
式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であり、添え字ｘは、１または２に等しく、前記単位は、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択される。
Ｌ単位のまたさらなる一実施形態には、式
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ−
を有する単位が含まれ、
式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であり、添え字ｗは、０、１または２に等しく、前記単位は、
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
Ｌ単位のまたさらなる一例には、式
−ＳＯ２［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する単位が含まれ、
式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素またはメチルであり、添え字ｗは、０、１または２に等しく、前記単位は、
ｉ）−ＳＯ２−；
ｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
血管漏出制御
開示の化合物（類似体）をいくつかの分類に割り当てて、本明細書で明確には例示されていない類似体を調製するのに合理的な合成方略を調合者が適用するための一助にする。各分類への割当ては、本明細書に記載の物質の組成物のいずれかに対する効率の高さまたは低さを意味するものではない。
本明細書で先に記載の通り、開示の化合物は、すべての薬学的に許容される塩の形態を含む。式
を有する化合物は、塩、例えばスルファミン酸塩
を形成することができる。
化合物は、双性イオンの形態、例えば
または強酸の塩、例えば、
として存在することもできる。
本開示の分類Ｉの第１の態様は、Ｒが、式
を有する置換または非置換のチアゾール−２−イル単位である化合物に関し、その一実施形態は、式
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位はチアゾール−２−イル単位であり、それが置換されている場合には、Ｒ２およびＲ３単位で置換されている。ＲおよびＲ５ａ単位を、表Ｉにさらに記載する。
本開示の分類Ｉの第１の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＩに概説し、実施例１に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；０℃、２０分。（ｉｉ）ＮＨ３；０℃、３０分間。
試薬および条件：（ｂ）ローソン試薬、ＴＨＦ；室温、３時間。
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、３時間。
試薬および条件：（ｄ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、２時間。
（実施例１）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（５）
［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の調製：０℃の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸およびＮ−メチルモルホリン（１．１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、イソ−ブチルクロロホルメート（１．２５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後ＮＨ３（ｇ）を反応混合物に０℃で３０分間通過させる。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％クエン酸、水、５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、それをＥｔＯＡｃ／石油エーテル混合物で摩砕して、所望の生成物２．２ｇ（７４％）を白色固体として得る。
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の調製：［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（０．２６２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮して残渣を得、それをシリカで精製して、所望の生成物０．３５０ｇ（８３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ． Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）。
１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（３）の調製：［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブタノン（０．１２５ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、３時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物０．２４２ｇ（収率９０％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ ２７８（Ｍ＋１）。
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．３９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２２０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１２７ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１５９ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジイソプロピルアミン（０．２０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．３４５ｇを得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ ５２５（Ｍ＋１）。
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩（５）の調製：｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４（０．３４５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．３１４ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（５０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．２２２ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５０−６．７２ （ｍ， １０Ｈ）， ５．４４−５．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３−２．７６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
開示の阻害剤は、遊離酸として単離することもできる。この手順の非限定的な例を、本明細書の以下の実施例４に記載する。
以下は、本開示の分類Ｉの第１の態様のこの実施形態に包含される化合物の非限定的な例である。
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ）： δ ７．２２−７．０２ （ｍ， １０Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４−２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
分類Ｉのこの態様の別の実施形態は、式
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位およびＲ５ａ単位を、表ＩＩにさらに記載する。
この実施形態の化合物は、先のスキームＩに概説し、実施例１に記載した手順に従って、ステップ（ｄ）の（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を適切なＢｏｃ−β−アミノ酸に置き換えることによって調製することができる。
以下は、この実施形態の化合物の非限定的な例である。
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
｛１−［１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００−７．２３（ｍ， ７Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
本開示の分類Ｉの第２の態様は、Ｒが、式
を有する置換または非置換のチアゾール−４−イルである化合物に関し、その一実施形態は、式
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位およびＲ５ａ単位を、表ＩＩＩにさらに記載する。
本開示の分類Ｉの第２の態様に包含される化合物を、本明細書の以下のスキームＩＩに概説し、実施例２に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩＩ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２０分。（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；室温、３時間。
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）チオベンズアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
（実施例２）
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸（９）
（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：０℃の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後イソ−ブチルクロロホルメート（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、濾過する。濾液を、ジアゾメタン（約１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で０℃において処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製して、所望の生成物１．１ｇ（収率８２％）をわずかに黄色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．６， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート（７）の調製：０℃の（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで反応物を０℃において飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物０．４００ｇを得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（８）の調製：チオベンズアミド（０．１１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中混合物を、２時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加すると、中間体２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチルアミンが沈殿し、それを濾過によって臭化水素酸塩として単離する。臭化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．４２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．３９５ｇ（収率９０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ ５７３（Ｍ＋１）。
（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニル）スルファミン酸（９）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、８（０．３６０ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．２９６ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０５０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００−７．２３（ｍ， ７Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
本開示の分類ＩＩの第１の態様は、Ｒが、式
を有する置換または非置換のチアゾール−４−イル単位である化合物に関し、その一実施形態は、式
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位はチアゾール−４−イル単位であり、それが置換されている場合には、Ｒ４単位で置換されている。ＲおよびＲ５ａ単位を、表ＩＶにさらに記載する。
本開示の分類ＩＩの第２の態様に包含される化合物を、本明細書の以下のスキームＩＩＩに概説し、実施例３に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）プロパンチオアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
（実施例３）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１３）
メチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（１２）の調製：プロパンチオアミド（６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中混合物を、２時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加すると、中間体２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチルアミンが沈殿し、それを濾過によって臭化水素酸塩として単離する。臭化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−メトキシカルボニル−アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．３００ｇ（収率８１％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ＭＳ ４８３（Ｍ＋１）。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸アンモニウム塩（１３）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、１２（０．３００ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（２２３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１２ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２５ｍｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．１４−７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９７−７．０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３−３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および６．３ ＨＺ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
本開示の過程をもう１度繰り返す際、化合物１３ならびに本開示を構成する他の類似体は、本明細書で以下に記載の手順を適合することによって遊離酸として単離することができる。
試薬および条件：（ａ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、４０時間。
試薬および条件：（ｂ）ＳＯ３−ピリジン、ＣＨ３ＣＮ；加熱、４５分。
（実施例４）
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸［遊離酸形態］（１３）
｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル（１２ａ）の調製：Ｐａｒｒ水素化容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、１２（１８．０５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および固体としてのＰｄ／Ｃ（Ｃ上１０％Ｐｄ、５０％湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、２．６８ｇ、１５ｗｔ％）を入れる。ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）を添加して懸濁液を得る。容器をＰａｒｒ水素化装置上に置く。容器を、Ｎ２（３×２０ｐｓｉ）を用いる充填／真空による排出過程にかけて不活性にし、その後Ｈ２（３×４０ｐｓｉ）を用いて同じ手順を行う。容器をＨ２で充填し、容器を４０ｐｓｉで約４０時間振とうする。容器から排出し、雰囲気をＮ２（５×２０ｐｓｉ）でパージする。一定分量を濾過し、ＨＰＬＣによって分析して、完全な変換を確実にする。懸濁液を、セライト紙を介して濾過して触媒を除去し、均一な黄色濾液を、ロータリーエバポレーションさせることによって濃縮して、所望の生成物１６．０６ｇ（収率９５％）を黄褐色固体として得、それをさらなる精製なしに使用する。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１３）の調製：１００ｍＬのＲＢＦに、本明細書で先に記載のステップで調製した｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル、１２ａ（１０．３６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れる。アセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を添加し、黄色懸濁液を室温で撹拌する。第２の５００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、ＳＯ３・ｐｙｒ（５．１３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびアセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を入れ、白色懸濁液を室温で撹拌する。｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステルを含有する反応溶液が赤色−オレンジ色になるまで、両方の懸濁液を穏やかに加熱する（一般に、この例については約４４℃）。この基質含有溶液を、３５℃でＳＯ３・ｐｙｒの撹拌懸濁液に一度に注ぐ。得られた不透明な混合物（３９℃）を激しく撹拌すると同時に、ゆっくり室温に冷却する。４５分間撹拌した後、ＨＰＬＣによって反応が終了したと決定される。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）をオレンジ色の懸濁液に添加して、ｐＨ約２．４の黄色−オレンジ色の均一な溶液を得る。濃縮したＨ３ＰＯ４を、１２分かけてゆっくり添加して、ｐＨを約１．４に下げる。このｐＨ調節中に、オフホワイト色の沈殿物が形成し、溶液を室温で１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを濾液で洗浄する。フィルターケーキをフィルター上で終夜空気乾燥させて、所望の生成物１０．８９ｇ（収率８９％）を黄褐色固体として得る。
以下は、本開示の分類ＩＩの第２の態様のさらなる非限定的な例である。
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９７−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．００−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１−３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２−３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．１６−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２−３．６７（ｍ， ３Ｈ）， ３．１８−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．３６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ３．６， １４．５Ｈｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ７．２， １３．８Ｈｚ）， ２．８５−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ）。
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．１５−７．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９６−６．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ６．８６−６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）， ４．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０６−１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６−７．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．８３−７．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．４４−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９−７．２７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．１４−７．１１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ５．２２−５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４０−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ５．０１−４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９２−６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１１−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚおよび９．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６１−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．０１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４−５．２１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ４．３８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．８０ （ｍ， １Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７８−７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ７．３６−７．１４ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ４．５４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−２．９８ （ｍ， ４Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ７．１５−６．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ４．３１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）．
４−｛［（Ｓ）−２−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５４−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−６．７９ （ｍ， １０Ｈ）， ６．５５−６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４−６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２−５．００ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ４．１６−４．１４ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．２７（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９−７．２１（ｍ， ８Ｈ）， ５．１８−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−３．０８（ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．１および６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−５．１６ （ｍ． ９Ｈ）， ５．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．０７−６．８８ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ４．２９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
本開示の分類ＩＩＩは、Ｒが、式
を有する置換または非置換のチアゾール−２−イル単位である化合物に関し、その一実施形態は、式
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位はチアゾール−２−イル単位であり、それが置換されている場合には、Ｒ２およびＲ３単位で置換されている。ＲおよびＲ５ａ単位を、表Ｖにさらに記載する。
本開示の分類ＩＩＩに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＩＶに概説し、実施例５に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩＶ
試薬および条件：（ａ）Ａｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
（実施例５）
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（１５）
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−３−フェニルプロパンアミド（１４）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．３４３ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．２１８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１６１ｇ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．２６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２０１ｇ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．３１３ｇ（収率７０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ ４６７（Ｍ＋１）。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１５）の調製：（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド、１４（０．３１３ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．３２０ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．２１５ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．２３−６．９８ （ｍ， １０Ｈ）， ５．３７ （ｔ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ３．２６−２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
以下は、本開示の分類ＩＩＩに包含される化合物のさらなる非限定的な例である。
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．２２−７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−６．９３ （ｍ， １１Ｈ）， ５．５４−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．０６ （３Ｈ）， ２．８６−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）。
本開示の分類ＩＶの第１の態様は、Ｒが、式
を有する置換または非置換のチアゾール−２−イル単位である化合物に関し、その一実施形態は、式
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位およびＲ５ａ単位を、表ＶＩにさらに記載する。
本開示の分類ＩＶに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＶに概説し、実施例６に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶ
試薬および条件：（ａ）Ｂｏｃ−Ｖａｌ；ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、２時間。
（実施例６）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１７）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１６）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．２００ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル酪酸（０．１３３ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１１８ｇ）を添加し、その後ジイソプロピルアミン（０．１５１ｇ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．２１９ｇ（収率８２％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ ４７７（Ｍ＋１）。
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１７）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート、１６（０．２１９ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１４６ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．１４８ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ）： δ ７．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ０．８３ （ｓ， ６Ｈ）。
以下は、本開示の分類ＩＶの第２の態様のさらなる非限定的な例である。
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ）： δ ７．０９−６．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ３．６０−２．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１９−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５０−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ７．５， １８Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ８．１， １３．８Ｈｚ）， ２．７９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８， １４．７Ｈｚ）， １．７０−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ）， ０．９２ （ｑ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６， １０．８Ｈｚ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．６１−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．６Ｈｚ）， ７．０９−６．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３０−５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．３３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９５−０．８９ （ｍ， ６Ｈ）．
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセトアミド−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ）： δ ７．０９−６．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ３．６０−２．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
分類ＩＶのさらなる実施形態は、式
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位およびＲ５ａ単位を、表ＶＩＩにさらに記載する。
分類ＩＶのこの実施形態に包含される化合物は、スキームＶに概説し、実施例６に記載した手順に従って、Ｂｏｃ−保護試薬を対応するメチルカルバメートに置き換えることによって生成することができる。以下は、この実施形態の非限定的な例である。
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１２−７．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ５．４０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ）， ４．１６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．９， １１．２Ｈｚ）， １．６６−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ）， ０．９６−０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．１２−７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ３．８３−３．６８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６−５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， 溶媒により不明瞭）， ３．０８ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ９．９， ９Ｈｚ）， ２．７９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．１， ７．２Ｈｚ）， ２．０５−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９−０．７５ （ｍ， １Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ）， ７．６２−７．５７ （ｍ， Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．６Ｈｚ）， ７．１０−６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３０−５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ６．９， １３．５Ｈｚ）， ３．１１ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ７．８， １３．６Ｈｚ）， １．６５−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−０．８８ （ｍ， ６Ｈ）．
本開示の分類ＶＩは、式
を有する化合物に関し、Ｒは、置換または非置換のチオフェン−２−イルまたはチオフェン−４−イル単位であり、Ｒ２の非限定的な例を、表ＶＩＩＩにさらに記載する。
本開示の分類ＩＶに包含される化合物は、本明細書の以下のＶＩに概説し、実施例７に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶＩ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＣＨ３ＣＮ；還流、１．５時間。（ｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、２時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；還流。（ｉｉ）Ｓ
Ｏ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
（実施例７）
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）の調製：［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２（０．３４３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトフェノン（０．２３１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、１．５時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．２４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、それをシリカで精製して、所望の生成物０．１７６ｇ（３９％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ ４２６（Ｍ＋１）。
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製：［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１８（０．１７６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１９５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０８０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１３−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５および１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６および１４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
以下は、本開示の分類ＩＶのさらなる非限定的な例である。
（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ ）： δ ７．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１−５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３−３．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２および１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８および１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５および１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４１−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１および１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７および９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９４−８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４８−５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１および１４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２および１４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６−７．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９２−６．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ５．５０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１１−８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．９６−７．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６７−６．６４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ５．５５−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．３８−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−ピバルアミド−２−（４−（チオフェン−２−イルメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８８−７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （２， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１９−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１−６．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ５．５１−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５１−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６３−７．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ７．４９−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４３−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−（ビフェン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ）： δ ８．０４−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４８−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ５．５０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）， ３．５７−３．１５ （ｄ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ６．９９−７．００２（ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．１８−７．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０６−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ７Ｈ）， １．３３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ０．９８８ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ８Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（メトキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４−７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７−１．３１ （ｍ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．２２−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．００−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−チアゾール−２−イル）−エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０４−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８および１４．１ ＨＺ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚおよび１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０４−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１および１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３および１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−（ピバロイルオキシ）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ６．９５ （ｓ， ４Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．５および４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ５．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０７−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｍ， １Ｈ），７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１７−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ５．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０７−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ，Ｓ）−２−（２−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］チアゾール−４−イル｝アセチルアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ６．８５−６．９４ （ｍ， ９Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−［１−｛１−オキソ−４−［２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニル）エチル］−１Ｈ−１λ４−チアゾール−２−イル｝−２−（４−スルファミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．２２−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝３．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５（ｓ， ４Ｈ）， ５．１５−５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ８Ｈ）， １．３２ （ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８６−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１０−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ６．９９−７．００２（ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）。
本開示の分類Ｖの第１の態様は、式
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬを、本明細書の以下の表ＩＸでさらに定義する。
本開示の分類Ｖの第１の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＶＩＩに概説し、実施例８に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶＩＩ
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
（実施例８）
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセチルアミド）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２１）
Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド（２０）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．３９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（０．１９０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．２６０ｇ（収率６０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＥＳＩ＋ＭＳ ３９６（Ｍ＋１）。
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセチルアミド）エチル］−フェニル｝スルファミン酸（２１）の調製：Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド、２０（０．２６０ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．１３６ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．３３−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６−７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４４−５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， 溶媒により不明瞭）， ３．０３ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １４．１， ９．６Ｈｚ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １０．５， ７．８Ｈｚ） １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．６Ｈｚ）。
以下は、本開示の分類Ｖの第１の態様の非限定的な例である。
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６５（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２９−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．０３ （ｍ， ７Ｈ）， ５．４６−５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （１Ｈ）， ３．０４ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １３．８， ９．６Ｈｚ）， ２．８１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １５．６， ３．９Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）． １９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ４３．６４．
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．３２ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６， １４．２Ｈｚ）， ７．１０−６．９１ （ｍ， ８Ｈ）， ５．４７−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （１Ｈ）， ３．１１ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ９．６， １４．１Ｈｚ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６， １５．１Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）． １９Ｆ ＮＭＲ δ ４７．４２．
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１６−７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， 溶媒により不明瞭）， ３．０３ （１Ｈ）， ２．８０ （ｑ， Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ７．８Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．２３−７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８８−６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （１Ｈ）， ３．０２ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １４．１， ９．９Ｈｚ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ７．８Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）． １９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ２２．１８， １９．４５．
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３９−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−６．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４９−５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．７Ｈｚ）， ３．３２ （１Ｈ）， ３．０４ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ９．３， １３．９Ｈｚ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８， １５．３Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３３−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４３ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１， ９．６Ｈｚ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （１Ｈ）， ３．０３ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ９．９， １４．１Ｈｚ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５， １５Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１６−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３−７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， 溶媒により不明瞭）， ３．０４ （ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １４．１， ９．６Ｈｚ）， ２．８９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １５， ７．５Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１−６．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ １４．１， ５．１Ｈｚ）， ３．０６ （１Ｈ ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １３．８， ８．４Ｈｚ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１， １５．６Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ １．２Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．１２−７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）， ５．４５−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， 溶媒により不明瞭）， ３．０８ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １１．８， ５．１Ｈｚ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １５， ７．５Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２５−６．９８ （ｍ， ９Ｈ）， ５．４３−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ １４．１， ９．６Ｈｚ）， ２．９７ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １０．９， ３Ｈｚ）， ２．５８−２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．８， ７．２Ｈｚ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１２−７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （１Ｈ）， ３．０３ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １４．１， ９．６Ｈｚ）， ２．７９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ７．２Ｈｚ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．１１−６．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）， ５．４９−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， 溶媒により不明瞭）， ３．０６ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １３．９， ９Ｈｚ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．８， ７．５Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２７−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１， ９．４Ｈｚ）， ３．２８ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ５．１， １４．１Ｈｚ）， ２．９７ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ９．３， １３．９Ｈｚ）， ２．８８−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１８−７．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ）， ６．８２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）， ５．４０−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ １５， ５．４Ｈｚ）， ３．００ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １０．５， ７．５Ｈｚ）， ２．８８−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．１， ６Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１９−７．００ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ １３．９， ５．４Ｈｚ）， ２．９８ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １４．１， ９．６Ｈｚ）， ２．８６−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．７， １．２Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１３−６．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８２−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （１Ｈ）， ２．９７ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １３．３， １１．４Ｈｚ）， ２．８３−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４， ３．３Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６−５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １６．２Ｈｚ）， ３．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １７．６Ｈｚ）， ３．５９−３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６−３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １０．８， １３．９Ｈｚ）， ２．８２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９， １５Ｈｚ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）。
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ）： δ ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６−７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３−４．１８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ３．２４−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ５．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）， ３．３２−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．１０−７．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３−３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．７１−８．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．１０−７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６７−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６−５．４１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２−２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ）： δ ７．０４−６．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．２５−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６１ （ｍ， ４Ｈ） １．９３ （ｓ， ２Ｈ） １．２２−１．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
本開示の分類Ｖの第２の態様は、式
を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関し、Ｒ１、Ｒ４およびＬを、本明細書の以下の表Ｘでさらに定義する。
本開示の分類Ｉの第２の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＩＩに概説し、実施例９に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、５時間。
試薬および条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
（実施例９）
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２３）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エタンアミン臭化水素酸塩（２２）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（７．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボチオ酸アミド（３．１４ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物を、５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物７．１４ｇ（収率８７％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ ３３２（Ｍ＋１）。
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（２３）の調製：２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン２−イルチアゾール−４−イル）エチルアミン、２２（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル酢酸（０．１７０ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１９０ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．２９０ｇ（収率６０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＥＳＩ−ＭＳ４８２（Ｍ−１）。
（Ｓ）−（４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセチルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル）スルファミン酸（２４）の調製：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド、２３（０．２９０ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０７８ｇをアンモニウム塩として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ）， ７．４１−７．３５ （ｍ，
１Ｈ）， ７．２８−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−６．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ）， ３．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．９Ｈｚ）， ３．２３ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ６．６， １３．８Ｈｚ）， ３．０７ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ８．１， １３．５Ｈｚ）．
以下は、本開示の分類Ｖの第２の態様に包含される化合物の非限定的な例である。
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．６１−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．２Ｈｚ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ６．３， １３．６Ｈｚ）， ３．０６ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ８．１， １３．８Ｈｚ）．
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ）， ７．６１−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８−５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ６．２， １３．８Ｈｚ）， ２．９６ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ８．４， １３．６Ｈｚ）．
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７７．５Ｈｚ）， ６．８７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．１８ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ６．６， １３．８Ｈｚ）， ２．９７ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ７．８， １３．８Ｈｚ）， ２．８７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ）， ２．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）．
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ）， ７．０２−６．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ ６．６， １３．９Ｈｚ）， ３．０６ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ８．４， １３．６Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９８−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．３３−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３Ｈｚ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．６Ｈｚ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ）， ５．４２−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．６Ｈｚ）， ３．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．９Ｈｚ）， ３．６０−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ９．９， １３．８Ｈｚ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ）．
本開示の分類Ｖの第３の態様は、式
を有する化合物に関し、連結単位Ｌはフェニル単位を含み、前記連結基は、式
−Ｃ（Ｏ）［（ＣＲ５ａＨ）］［（ＣＲ６ａＨ）］−
を有し、Ｒ１は水素であり、Ｒ６ａはフェニルであり、Ｒ５ａはフェニルまたは置換フェニルであり、単位Ｒ２、Ｒ３およびＲ５ａの非限定的な例を、本明細書の以下の表ＸＩでさらに例示する。
本開示の分類Ｖの第３の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＩＸに概説し、実施例１０に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩＸ
試薬および条件：（ａ）ジフェニルプロピオン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＭＦ；０℃〜室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
（実施例１０）
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸（２６）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド（２５）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．９５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジフェニルプロピオン酸（０．６０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１８０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．５０２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．９０３ｇ（収率７０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２６）の調製：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド、２５（０．９０３ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．６２１ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．４１５ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５９−８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．０４ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９７−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （１Ｈ， ＡＢＸのＡ， 溶媒により不明瞭）， ３．１５ （１Ｈ， ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ ５．４， ３３．８Ｈｚ）， ２．９９−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
分類Ｖの第３の態様を構成するＺ単位の多くの前駆体は、容易には入手できない。以下の手順は、本開示の様々なＲ５ａ単位を提供するために使用できる手順の例を示すものである。当業者は、スキームＸに概説し、実施例１１に記載した手順を使用して、過度の実験なしに本開示によって包含されるＲ５ａ単位を得るための改変を加えることができる。
スキームＸ
試薬および条件：（ａ）臭化ベンジル、ＬＤＡ、ＴＨＦ；０℃〜室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；室温、１８時間。
（実施例１１）
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２８）
メチル２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート（２７）の調製：５００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（２−メトキシフェニル）アセテート（８．４９６ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れる。均一な混合物を氷浴で０℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液２３．５ｍＬ）を添加し、温度を３℃未満に維持する。反応物を、この低温で４５分間撹拌する。臭化ベンジル（５．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加する。反応物を徐々に室温に温め、１８時間撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、等量のＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカで精製して、所望の化合物４．４３３ｇ（３５％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ ２９３（Ｍ＋Ｎａ）。
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２８）の調製：メチル２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート（４．４３３ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦおよびメタノールの１：１（ｖ：ｖ）混合物１００ｍＬに溶解する。水酸化ナトリウム（３．２８ｇ、８２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物を、次いでＨ２Ｏに注ぎ、１ＮのＨＣｌを添加することによってｐＨを２に調節する。白色沈殿物が形成し、それを濾過によって除去する。得られた溶液を、ジエチルエーテル３部で抽出する。抽出物をプールし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカで精製して、所望の化合物２．１０７ｇ（５１％）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ２５５（Ｍ−１）、２１１（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）。
中間体２８を、スキームＩＸに概説し、実施例１０に記載した手順に従って進めて、分類Ｖの第３の態様の以下の化合物を生成することができる。
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３２−７．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９−６．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
以下は、本開示の分類Ｉの第３の態様の化合物のさらなる非限定的な例である。
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３３−６．８７ （ｍ， １４Ｈ）， ５．３９−５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ δ ４７．５９。
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）．
本開示の分類Ｖの第４の態様は、式
を有する化合物に関し、連結単位Ｌはフェニル単位を含み、前記連結基は、式
−Ｃ（Ｏ）［（ＣＲ５ａＨ）］［（ＣＲ６ａＨ］−
を有し、Ｒ１は水素であり、Ｒ６ａはフェニルであり、Ｒ５ａは置換または非置換のヘテロアリールであり、単位Ｒ２、Ｒ３およびＲ５ａを、本明細書の以下の表ＸＩＩでさらに例示する。
本開示の分類Ｖの第４の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＶに概説し、実施例５に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＩ
試薬および条件：（ａ）２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｋ２ＣＯ３、トルエン；還流、１８時間
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）塩化スズ（ＩＩ）、ＥｔＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
（実施例１２）
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（３１）
エチル２−ベンジル−３−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］−３−オキソプロパノエート（２９）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．４０６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．２７７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１９１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３０６ｇ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．１６９ｇ（収率３１％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド（３０）の調製：エチル２−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−３−オキソプロパノエートをトルエン（５ｍＬ）に溶解して、加熱還流する。炭酸カリウム（８０ｍｇ）およびアセトアミドオキシム（４３ｍｇ）を添加し、炭酸カリウム８０ｍｇおよびアセトアミドオキシム４３ｍｇで還流下において処理する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物０．２２１ｇ（９４％）を黄色油として得る。
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（３１）の調製：Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド、３０（０．２２１ｇ）および塩化スズ（ＩＩ）（５０７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を４時間還流させる。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）飽和溶液を添加し、溶液を１時間撹拌する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、それをピリジン（０．１４３ｇ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１４３ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０７１ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．２９−６．８７ （ｍ， １０Ｈ）， ５．３８−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３８−２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４−１．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
本開示の分類ＶＩは、式
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬを、本明細書の以下の表ＸＩＩＩにおいて本明細書でさらに定義する。
本開示の分類ＶＩに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＸＩＩに概説し、実施例１３に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶＩ
試薬および条件：（ａ）３−ベンゾイルプロピオン酸、ＳＯＣｌ２、Ｎ−メチルイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
（実施例１３）
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸（３３）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド（３２）の調製：３−ベンゾイルプロピオン酸（０．２５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルイミダゾール（０．３３３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を０℃に冷却し、その後塩化チオニル（０．３２０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を滴下添加する。０．５時間後、（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン、３（０．３８８ｇ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物質をシリカで精製して、所望の生成物０．４１５ｇを得る。
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）−エチル］フェニルスルファミン酸（３３）の調製：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド、３２（０．２ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５３ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０９０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ８．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．８０−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．６９−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
以下は、本開示の分類ＩＩに包含される化合物の非限定的な例である。以下の中間体ニトロ化合物は、スキームＩの中間体４の形成について本明細書で先に記載した条件下で、適切な４−オキソ−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）と中間体３をカップリングさせることによって調製することができる。
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オキソヘキサンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ）， ５．４０−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４−２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．０９ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０， ２．２ Ｈｚ）。
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ）， ７．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， ５．４２−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０−２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６７−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）， δ ８．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．２１−７．１１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ）， ３．９０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ）， ３．８８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ３．２２−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６３−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．６９ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ８．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ）， ７．９１−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．３６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．２１−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ）， ２．５７−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２−７．４７ （ ｍ，２ Ｈ）， ７．１１（ｓ，４Ｈ）， ７．０３ （ｓ，１Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ５．４１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ）， ４．３１ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， ３．２４−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６２−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）。
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）， δ ７．１０ （ｓ ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．５２−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）。
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｑ，１Ｈ， ３．７ Ｈｚ）， ４．１５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．２８−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ２．５４−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。
本開示の分類ＶＩＩの第１の態様は、式
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の非限定的な例を、本明細書の以下の表ＸＩＶにさらに記載する。
本開示の分類ＶＩＩに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＸＩＩＩに概説し、実施例１４に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）ベンジルイソシアネート、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
（実施例１４）
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（３５）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］尿素（３４）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．３６０ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ溶液に、ベンジルイソシアネート（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、所望の生成物０．４２５ｇ（収率９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（３５）の調製：（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］尿素、３４（０．４２５ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．２２０ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．１４３ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３２−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ）， ５．３５−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１−３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １０．２， １３．０Ｈｚ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ）．
以下は、本開示の分類ＶＩＩの第１の態様に包含される化合物の非限定的な例である。
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３６−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ） ３．１２−２．９８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４−１．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
本開示の分類ＶＩＩの第２の態様は、式
を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関し、Ｒ１およびＲ４の非限定的な例を、本明細書の以下の表ＸＶにさらに記載する。
本開示の分類ＶＩＩの第２の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＸＩＶに概説し、実施例１４に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＩＶ
試薬および条件：（ａ）ベンジルイソシアネート、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
（実施例１５）
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸（３７）
１−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝尿素（３６）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エタン−アミン臭化水素酸塩、８およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液に、ベンジルイソシアネート（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、所望の生成物０．４４５ｇ（収率９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（３７）の調製：１−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝尿素、３６（０．４４５ｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１１０ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０８０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３３−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−６．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）。
本開示の分類ＶＩＩＩは、式
を有する２−（チアゾール−４−イル）に関し、Ｒ１、Ｒ４およびＬを、本明細書の以下の表ＸＶＩにおいて本明細書でさらに定義する。
本開示の分類ＶＩＩＩに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＸＶに概説し、実施例１６に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＶ
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；０℃〜室温、１４時間。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
（実施例１６）
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（３９）
（Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド（３８）の調製：２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン２−イルチアゾール−４−イル）エチルアミン、８（３３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後塩化フェニルメタンスルホニル（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温で１４時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカで精製して、所望の生成物２１０ｍｇを白色固体として得る。
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（３９）の調製：（Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド、３８（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０６０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．５２−７．６３ （ｍ， ６．７０−７．２８ （ｍ， １１Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および７．８ Ｈｚ， １Ｈ）． １０１３７７０。
スキームＸＶのステップ（ａ）で使用するための中間体は、本明細書の以下のスキームＸＶＩに概説し、実施例１７に記載した手順によって好都合に調製することができる。
スキームＸＶＩ
試薬および条件：（ａ）Ｎａ２ＳＯ３、Ｈ２Ｏ；２００℃のマイクロ波、２０分。
試薬および条件：（ｂ）ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３；５０℃、３時間。
（実施例１７）
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（４１）
（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホン酸ナトリウム（４０）の調製：４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（２５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、亜硫酸ナトリウム（２２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、２００℃で２０分間、マイクロ波照射にかける。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄する。水層を濃縮して、所望の生成物０．３６８ｇを黄色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ １９４（Ｍ＋１、遊離酸）。
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（４１）の調製：（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホン酸ナトリウム、４０（３５７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶解し、五塩化リン（３４５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．０９５ｇを褐色油として得る。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ ２１１（Ｍ＋１）。中間体は、さらなる精製の必要なしにスキームＩＸに従って進めるのに十分な純度で得られる。
（Ｓ）−（４−（２−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド）−２−（２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニル）スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７１−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ４．８７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ４．３０−４．１６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ）， ３．３４−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）．
以下は、本開示の分類ＶＩＩＩに包含される化合物の非限定的な例である。
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝−スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．２７−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５−７．６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−（４−（２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（（３−エトキシフェニル）メチルスルホンアミド）エチル）−フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ． １Ｈ）， ６．９４−７．０８ （ｍ，４Ｈ）， ６．８８−６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０−４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ ＨＺ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルスルファモイル］メチル｝−安息香酸メチルエステル：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９０−７．９４− （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−４．０８ （４， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８−１．４４ （ｍ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．５４ （ｓ， １Ｈ， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８−３．１４ （ｍ，３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３および１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６２−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６−７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ３．７１−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．５６−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−７．１９（ｍ， ９Ｈ）， ６．９４−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２−３．３０ （ｍ， ２Ｈ））， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８−２．８７ （ｍ， ４Ｈ）．
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．５６−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−７．１７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６７−７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．２５−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
本開示の分類ＩＸの第１の態様は、式
を有する化合物に関し、本明細書の以下の表ＸＶＩＩにさらに記載の通り、Ｒ１は置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキルである。
Ｒ１の置換または非置換のチアゾール−４−イル単位を含む分類ＩＸの第１の態様による化合物は、本明細書の以下のスキームＸＶＩＩに概説し、実施例１８に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＶＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ、還流；２４時間。
試薬および条件：（ｂ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｃ）ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ；室温、２時間。
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；還流、４時間、（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
（実施例１８）
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５ーイルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（４５）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩（４２）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（１．６２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびチオベンズアミド（０．６３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物１．２ｇ（収率６７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ ３２６（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−２−フェニルチアゾール（４３）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩、４２（７２６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（７１６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＣＣｌ４（３ｍＬ）を添加し、その後チオホスゲン（０．２８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、それをシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望の生成物４８０ｍｇ（７３％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．０ Ｈｚ）。
（Ｓ）−メチル５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４４）の調製：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、メチルイソシアノアセテート（６５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｓ）−２−フェニル−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール、４３（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。粗残渣をシリカで精製して、所望の生成物３２３ｍｇ（収率約１００％）をわずかに黄色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９−８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−７ ９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１−４．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５ーイルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（４５）の調製：（Ｓ）−メチル５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート、４４（３２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（６１２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、溶液を還流させる。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、溶液を１時間撹拌する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、それをピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０７１ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９７−８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｒ１の置換または非置換のチアゾール−２−イル単位を含む分類ＩＸの第１の態様の化合物は、本明細書の以下のスキームＸＶＩＩＩに概説し、実施例１９に記載した手順によって調製することができる。中間体４６は、チオフェン−２−カルボチオ酸アミドをシクロプロパン−カルボチオ酸アミドに置き換えることによって、スキームＩＩおよび実施例２に従って調製することができる。
スキームＸＶＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、２４時間。
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
（実施例１９）
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２ーイルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（４９）
（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−チオ尿素（４７）の調製：（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタン−アミン臭化水素酸塩、３２（４．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（２．１８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／水（２５ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（１．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、それをその後アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、１２０ｍＬ）で処理し、それをシリカで精製して、所望の生成物２．９０ｇを赤色−褐色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ−３４７（Ｍ−１）。
（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン（４８）の調製：（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−チオ尿素、４７（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３’−メトキシ−アセトフェノン（２５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ３ｍＬ中で混合し、２４時間加熱還流する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、生成物０．１７２ｇを黄色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ ４７９（Ｍ＋１）。
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−チアゾール−２ーイルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（４９）の調製：（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン、４８（０．１７２ｇ）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン５ｍＬに溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１１４ｍｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液１０ｍＬを添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０３３ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３３−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−６．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ２．３６ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ）， １．２０−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９９ （ｍ， ２Ｈ）。
以下は、分類ＩＸの第１の態様に包含される化合物の非限定的な例である。
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）チアゾール−５−イルアミノ）２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−｛５−［１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）−１−Ｈ−インドール−３−イル］オキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， Ｊ ＝ １３．５および８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５および１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５−７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．０４−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．０３−７．２７ （ｍ， １０ Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５−５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−｛４−｛２−［５−（４−メトキシカルボニル）フェニル］オキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．０３−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７９−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９−５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３３−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−６．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ２．３６ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ）， １．２０−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７９−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．０３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．２９−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｑ， ２．４０， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， １．２３−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８９−７．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．１０−６．９６ （ｍ， ８Ｈ）， ５．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ２．３８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， １．２１−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．００ （ｍ， ２Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０６−８．０２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ７．１２−６．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．２２−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， １．２２−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．２２−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９−６．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７８−６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， １．１９−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．００ （ｍ， ２Ｈ）．
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝カルバミン酸メチルエステル：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ６．９７−７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２−３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
本開示の分類Ｖの第２の態様は、式
を有する化合物に関し、本明細書の以下の表ＸＶＩＩＩにさらに記載の通り、Ｒ１は置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルおよび置換または非置換のヘテロアリールである。
Ｒ１の置換または非置換のチアゾール−４−イル単位を含む分類ＩＸの第２の態様の化合物は、スキームＸＩＸ、ＸＸおよびＸＸＩに概説し、本明細書の以下の実施例２０、２１および２２に記載の手順によって調製することができる。
スキームＸＩＸ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２０分。（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；０℃〜室温、３時間。
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
試薬および条件：（ｄ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ；還流、２時間。（ｉｉ）ＰＯＣｌ３、室温、１８時間；５０℃。２時間。
試薬および条件：（ｆ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
（実施例２０）
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２ーイルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（５５）
［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）の調製：０℃の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した後、イソ−ブチルクロロホルメート（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を、ジアゾメタン（約１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で０℃において処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製して、所望の生成物１．１ｇ（収率８２％）をわずかに黄色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および６．６， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５および６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
［３−ブロモ−１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１）の調製：０℃の［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５０（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、０℃において飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物０．４００ｇを得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩（５２）の調製：［３−ブロモ−１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５１（１．６２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびベンゾチオアミド（０．６３０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物１．０５９ｇ（６３％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ ３２６（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−フェニルチアゾール（５３）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩、５２（２．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／水（１０：７．５ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（０．４６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、それをシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望の生成物１．７１ｇ（収率９３％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ ３６８（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５４）の調製：（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−フェニルチアゾール、５３（３３２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（６５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、２時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶液を５０℃に２時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、約８のｐＨを維持するまで、得られた溶液を１ＮのＮａＯＨで処理する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物０．３４５ｇ（収率９３％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ＋ ＭＳ ４２４ （Ｍ＋１）。
（Ｓ）−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２ーイルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（５５）の調製：（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、５４（０．４０４ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加し、反応が終了したと判断されるまで、混合物を水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．３０４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（５０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物０．０５２ｇ（収率１１％）をアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．００−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１−７．０４ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ５．１８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．３４−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ− ＭＳ ４７２ （Ｍ−１）。
スキームＸＸ
試薬および条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、５時間
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
（実施例２１）
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２ーイルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（５８）
（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−チオ尿素（５６）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩、８（１．２３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（０．５９７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（０．４１２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、それをその後アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、２９．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）で処理し、それをシリカで精製して、所望の生成物０．４９０ｇを赤色−褐色固体として得る。ＥＳＩ＋ＭＳ ３９９（Ｍ＋１）。
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チアゾール−２−アミン（５７）の調製：（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−チオ尿素、５６（２６５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）をブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（１７１ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）で処理して、生成物０．２２１ｇを黄色固体として得る。ＥＳＩ＋ＭＳ ５２１（Ｍ＋１）。
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（５８）の調製：４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チアゾール−２−アミン、５７（０．２２９ｇ）を、ＭｅＯＨ１２ｍＬに溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン６ｍＬに溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１４０ｍｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌した後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液１０ｍＬを添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０３３ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−６．９５ （ｍ， ９Ｈ）， ５．１５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｒ１の置換または非置換のオキサゾール−２−イル単位を含む分類ＩＸの第２の態様の化合物は、スキームＸＸＩに概説し、本明細書の以下の実施例２２に記載した手順によって調製することができる。中間体３９は、スキームＸＶＩＩおよび実施例１８に従って調製することができる。
スキームＸＸＩ
試薬および条件：（ａ）１−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン、ＰＰｈ３、ジオキサン、９０℃、２０分。
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
（実施例２２）
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（６１）
［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン（６０）の調製：（Ｓ）−４−（イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−２−フェニルチアゾール、５３（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．８ｇ、ポリマー結合したもの、約３ｍｍｏｌ／ｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を、９０℃で２０分間加熱する。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカで精製して、所望の生成物３００ｍｇ（収率７４％）を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９−７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４２−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）。
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（６１）の調製：［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン、６０（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０４２ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５０ （ｍ， ３Ｈ），７．２３−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４−７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４および２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および８．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
以下は、本開示の分類ＩＸの第２の態様の非限定的な例である。
（Ｓ）−４−（２−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９７−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ５．２９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．３５−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５９−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．３２−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．７６−１．６３ （ｈ， ６Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ０．９７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）．
４−（（Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５−６．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２−３．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０８−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１−７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（５−（（メトキシカルボニル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４８−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−６．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）。
４−（（Ｓ）−２−（５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０３ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ５．１４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０６−８．０２ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．５９−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０１−６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．３６−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）。
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０２−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ５．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ４．３５−４．２８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．３８−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ４．１７−４．１０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ５．３２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．５１−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０３−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．５３−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．４０−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）．
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０４−８．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９２−７．８９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ７．５３−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４３−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．００−６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ４．１６−４．０９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．１４−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）．
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９７−８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）．
（Ｓ）−４−［２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９４−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９２−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ０）， ５．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）．
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９７−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９７−７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１５−５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．５５−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．１５ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７７−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．３６（ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１および８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．００−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ６．９７−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
本開示の分類Ｘの第１の態様は、式
を有する化合物に関し、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ４を、本明細書の以下の表ＸＩＸにさらに記載する。
分類Ｘの第１の態様の化合物は、スキームＸＸＩＩに概説し、本明細書の以下の実施例２３に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＸＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
試薬および条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
（実施例２３）
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（６４）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エタンアミン臭化水素酸塩（６２）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（３８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボキサミド（１４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから利用可能）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得、それを次のステップで精製なしに使用することができる。
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（６３）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エタンアミンＨＢｒ、４７（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル−酢酸（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して所望の生成物を得、それをさらなる精製なしに使用する。
−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（６４）の調製：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド、６３（３ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をアンモニウム塩として得ることができる。
本開示の分類Ｘの第２の態様は、式
を有する化合物に関し、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２およびＲ３を、本明細書の以下の表ＸＸにさらに記載する。
分類Ｘの第２の態様の化合物は、スキームＸＸＩＩＩに概説し、本明細書の以下の実施例２４に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＸＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
試薬および条件：（ｂ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
（実施例２４）
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルアミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸（６７）
（Ｓ）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン（６５）の調製：［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、４．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、１８時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去し、さらなる精製なしに使用する。
Ｎ−［１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド（６６）の調製：（Ｓ）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン、６５（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（１．９０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（２．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して所望の生成物を得、それをさらなる精製なしに使用する。
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルアミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸（６７）の調製：Ｎ−［１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド、６６（０．２６０ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
方法
開示の化合物は、ヒトおよび動物の腫瘍転移を予防、軽減、最小化、制御および／または低減するために使用することができる。開示の化合物はまた、原発腫瘍の成長速度を緩慢にするために使用することができる。開示の化合物は、治療を必要としている被験体に投与される場合、がん細胞の拡大を停止するために使用できる。したがって本明細書に開示の化合物は、１つもしくは複数の薬物または他の医薬品との併用療法の一部として投与することができる。併用療法の一部として使用する場合、開示の化合物によって得られる転移の低減および原発腫瘍の成長の低減により、患者を治療するために使用される任意の薬学的療法または薬物による療法を、より有効に効率的に使用することができる。さらに、開示の化合物による転移の制御によって、疾患をある部位に集中させる高い能力が被験体に付与される。
本明細書では、悪性腫瘍または他のがん性細胞の転移を予防し、腫瘍成長速度を低減する方法が開示される。該方法は、有効量の開示の化合物の１つまたは複数を、悪性腫瘍もしくはがん性細胞を有すると診断された被験体、または腫瘍もしくはがん性細胞を有する被験体に投与する工程を含む。
さらに本明細書では、悪性腫瘍または他のがん性細胞の転移を予防し、腫瘍成長を緩慢にする薬剤の製造のための開示の化合物の使用が開示される。
以下は、開示された方法および組成物により治療され得るがんの非限定的な例である：急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質がん；小児副腎皮質がん；虫垂がん；基底細胞がん；肝臓外胆管がん；膀胱がん；骨がん；骨肉腫および悪性線維性組織球腫；小児脳幹部神経膠腫；成人脳腫瘍；小児脳腫瘍，小児脳幹神経膠腫；小児脳腫瘍，小児中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚性腫瘍；小脳星状細胞腫；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；頭蓋咽頭腫；上衣芽腫；上衣腫；髄芽腫；髄上皮腫；中間分化型松果体実質腫瘍（ｐｉｎｅａｌ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）；テント上未分化神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫；視覚路および視床下部神経膠腫；脳腫瘍および脊髄腫瘍；乳がん；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍；消化管カルチノイド腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚性腫瘍；中枢神経系リンパ腫；小脳星状細胞腫；小児期大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；子宮頸がん；小児脊索腫；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸がん；結腸直腸がん；頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；食道がん；ユーイングファミリー腫瘍（Ｅｗｉｎｇ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒ）；性腺外胚細胞腫瘍；肝臓外胆管がん；目のがん，眼球内黒色腫；目のがん，網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃がん（Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ、Ｓｔｏｍａｃｈ Ｃａｎｃｅｒ）；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫；小児脳幹部神経膠腫；神経膠腫、小児大脳星状細胞腫；小児視覚路および視床下部神経膠腫；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞がん（肝臓がん）；ランゲルハンス細胞組織球症；ホジキンリンパ腫；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｔｙｐｅｓ／ｈｏｄｇｋｉｎｓｌｙｍｐｈｏｍａ／下咽頭がん；視床下部および視覚路神経膠腫；眼球内黒色腫；膵島細胞腫瘍；腎臓がん（腎細胞がん）；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭がん；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；口唇がんおよび口腔がん；肝臓がん；非小細胞肺がん；小細胞肺がん；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；バーキットリンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；髄芽腫；黒色腫；眼球内黒色腫（目）；メルケル細胞がん；中皮腫；原発不明転移性扁平上皮性頸部がん（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ Ｏｃｃｕｌｔ Ｐｒｉｍａｒｙ）；口のがん；多発性内分泌腫瘍症候群（小児）；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成疾患／骨髄増殖性疾患；慢性骨髄性白血病；成人急性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；多発性骨髄腫；慢性骨髄増殖性疾患；副鼻腔がんおよび鼻腔がん；鼻咽頭がん；神経芽腫；非小細胞肺がん；口腔がん（Ｏｒａｌ Ｃａｎｃｅｒ）；口腔がん（Ｏｒａｌ Ｃａｖｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ）；口腔咽頭がん；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；卵巣上皮がん；卵巣胚細胞腫瘍；境界悪性卵巣腫瘍；膵臓がん；膵臓がん，膵島細胞腫瘍；乳頭腫症；副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん；褐色細胞腫；中間分化型松果体実質腫瘍；松果体芽腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；原発性中枢神経系リンパ腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞がん（腎臓がん）；腎盂と尿管の移行上皮がん；染色体１５上でのＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；カポジ肉腫；軟部組織肉腫；子宮肉腫；セザリー症候群；皮膚がん（非黒色腫）；皮膚がん（黒色腫）；メルケル細胞皮膚がん；小細胞肺がん；小腸がん；軟部組織肉腫；扁平上皮がん、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん；胃がん（Ｓｔｏｍａｃｈ Ｃａｎｃｅｒ、Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ）；テント上未分化神経外胚葉性腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；精巣がん；咽頭がん；胸腺腫および胸腺がん；甲状腺がん；腎盂と尿管の移行上皮がん；妊娠性絨毛腫瘍；尿道がん；子宮内膜がん；子宮肉腫；膣がん；外陰がん；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍。
インビボ抗転移試験
合計５０匹の５〜６週齢のＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雄性マウスを、以下のインビボ試験のために選択した。Ｈ４６０−ＧＦＰヒト腫瘍細胞を、ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雄性マウスの皮下で増殖させ、その後得られた腫瘍を収集した。収集後、この試験のレシピエントとしてのＮＣｒ ｎｕ／ｎｕマウスに、外科手術による同所移植（ＳＯＩ）によって腫瘍断片を移植した。各動物をイソフルラン（ｉｓｏｆｕｒａｎｅ）で麻酔し、手術領域をヨウ素およびアルコールで殺菌した。一ちょうの外科用ハサミを使用して、マウスの左胸壁に約１．５ｃｍの長さの横切開を施した。第３と第４肋骨の間で肋間切開を行い、左肺を露出させた。Ｈ４６０−ＧＦＰ腫瘍断片の２片を、８−０外科用ナイロン縫合糸を用いて肺の表面に移植した。６−０絹製縫合糸を用いて胸壁を閉じた。２５Ｇ１ １／２針を備えた３ｃｃのシリンジを使用して、肺を胸腔内穿刺によって再度膨張させて、胸腔内の残りの空気を抜いた。６−０外科用絹製縫合糸を使用して胸壁を閉じた。上記の操作のすべての手順を、ＨＥＰＡフィルター付き層流フード（ｌａｍｉｎａｒ ｆｌｏｗ ｈｏｏｄ）の下で７倍拡大率の顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ）を用いて実施した。
治療したマウスを、それぞれ１０匹のマウスを含む５つの群に分けた。群Ｉ（対照）には、薬物ビヒクル１００μＬを１日２回で１５日間投与した。群ＩＩには、１５ｍｇ／ｋｇのタキソールを６、９、１２および１５日目に静脈内投与した。群ＩＩＩには、１５ｍｇ／ｋｇのタキソールを６、９、１２および１５日目に静脈内投与し、１５ｍｇ／ｋｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸、Ｄ９１（試験化合物）を１日２回、３日目から１５日目まで投与した。群ＩＶには、１０ｍｇ／ｋｇのタキソールを６、９、１２および１５日目に静脈内投与し、１５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を１日２回、３日目から１５日目まで投与した。群Ｖには、１５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を１日２回、３日目から１５日目まで投与した。すべての動物を２８日目に屠殺した。
各動物を、縦隔リンパ節のＧＦＰオープンイメージングによって原発腫瘍および転移について週２回検査した。いずれの他の器官にも転移は見出されなかった。試験終了前に対照群の６匹のマウスが死亡したが、腫瘍および／または細胞転移について評価した。以下の表ＸＸＩは、このインビボ転移試験の結果の概説である。
インビボ抗がん研究
Ｂ１６黒色腫
黒色腫の治療剤としての開示の化合物の有効性を試験した。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齢、雌性、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍ）に、Ｂ１６黒色腫細胞を接種した（５×１０４個の細胞／部位、ｓ．ｃ．）。接種の４日後、マウス（５匹／群）を、をビヒクル対照（ｂｉｄ、ｉ．ｐ．）、低用量のＩＬ−２（１００，０００ＩＵ／マウス、ｂｉｄ、ｉ．ｐ．）、高用量のＩＬ−２（３００，０００ＩＵ／マウス、ｂｉｄ、ｉ．ｐ．）またはＤ９１（４０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｓ．ｃ．、ＩＬ−２の３０分前に投与した）とのそれらの組合せで治療した（５日／週、月曜日〜金曜日）。腫瘍体積を記録した。別の実験では、Ｂ１６黒色腫細胞を同様に接種したマウスを、ビヒクル対照（ｂｉｄ、ｉ．ｐ．）、ＩＬ−２（３００，０００ＩＵ／マウス、ｂｉｄ、ｉ．ｐ．）、高用量のＤ９１（４０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｓ．ｃ．）、低用量のＤ９１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｓ．ｃ．）またはＩＬ−２（３００，０００ＩＵ／マウス、ｂｉｄ、ｉ．ｐ．）と低用量のＤ９１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｓ．ｃ．、ＩＬ−２の３０分前に投与した）の組合せで治療した（５日／週、月曜日〜金曜日）。腫瘍体積を記録した。
図３に示した通り、高用量のＩＬ−２（◇）は対照（□）と比較して期待通り腫瘍体積を低減したが、高用量のＩＬ−２を高用量のＤ９１（○）と組み合わせた治療では、高用量のＩＬ−２（◇）のみと比較して腫瘍体積を著しく低減した。図４は、対照（Ａ）、高用量のＩＬ−２（Ｂ）および高用量のＩＬ−２／高用量のＤ９１（Ｃ）を投与した動物の腫瘍体積を表すヒストグラムである。図５に示したデータは、試験中の動物の体重増加が各群で一致していたが、治療選択に起因する作用を全く示さなかったことを示している。
図６に示した通り、低用量のＩＬ−２を高用量のＤ９１（○）と組み合わせた治療は、対照（□）と比較して腫瘍体積を著しく低減したが、低用量のＩＬ−２（◇）のみは、２２日目の試験の最後に測定可能な腫瘍体積の低減を示さなかった。図７は、対照（Ａ）、低用量のＩＬ−２（Ｂ）および低用量のＩＬ−２／高用量のＤ９１（Ｃ）を投与した動物の腫瘍体積を表すヒストグラムである。図８は、４０ｍｇ／ｋｇのｂ．ｉ．ｄ．Ｄ９１（○）対ビヒクル対照（□）による治療の、Ｂ１６黒色腫腫瘍の体積に対する有効性を示す。
腎細胞がん
腎細胞がんに対する治療剤としての開示の化合物の有効性を試験した。Ｂａｌｂ／ｃマウス（６〜８週齢、雌性、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍ）に、Ｒｅｎｃａ腎臓がん細胞（５×１０５個の細胞／部位）を接種した。接種の４日後、マウスを無作為に４群（マウス４匹／群）に分け、ビヒクル対照（ｂｉｄ、ｉ．ｐ．）、ＩＬ−２（１００，０００ＩＵ／マウス、ｂｉｄ、ｉ．ｐ．）、Ｄ９１（４０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｓ．ｃ．、ＩＬ−２の３０分前に投与した）または組合せで治療した（５日／週、月曜日〜金曜日）。腫瘍体積を記録した。
図１および図２に示した通り、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸、Ｄ９１は、腎臓の腫瘍成長を著しく低減し、腫瘍体積を低減するのにＩＬ−２と同様に有効であった。さらに、Ｄ９１とＩＬ−２の組合せは、腫瘍体積をさらに低減した。
膵臓がん
膵臓がんは、膵臓の悪性新生物である。米国では、毎年約４２，０００人がこの病態と診断され、この疾患により３５，０００人が死亡している（「Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ − Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｕ．Ｓ． Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ」（２００９年））。予後は相対的に悪いものの改善されている。３年生存率は現在約３０パーセントであるが、診断を受けた５パーセント未満は診断の５年後も生存している。むしろ、完全な寛解はまだまれである（Ｇｈａｎｅｈ Ｐら、（２００７年８月）、「Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ」、Ｇｕｔ ５６巻（８号）：１１３４〜１１５２頁）。
膵臓がんの治療剤としての開示の化合物の有効性を試験した。６０匹の５〜６週齢のＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雄性マウスに、外科手術による同所移植（ＳＯＩ）によって、飼育動物から回収したＭｉａＰａＣａ−２−ＲＦＰ腫瘍断片を使用して移植した。動物をイソフルランで麻酔し、手術領域をヨウ素およびアルコールで殺菌した。一ちょうの外科用ハサミを使用して、ヌードマウスの左上腹部に約１．５ｃｍの長さの切開を施した。膵臓を露出させ、次いで移植部位の被膜を剥いだ後、２ｍｍ３のＭｉａＰａＣａ−２−ＲＦＰ腫瘍断片の２片を８−０外科用縫合糸（ナイロン）を用いてマウスの膵臓に移植した。腹部を６−０外科用縫合糸（絹）で閉じた。上記の操作のすべての手順を、ＨＥＰＡフィルター付き層流フードの下で７倍拡大率の顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ）を用いて実施した。
動物への投与を、腫瘍移植の３日後に開始した。高用量のゲムシタビンは１５０ｍｇ／ｋｇであった。低用量のゲムシタビンは１００ｍｇ／ｋｇであった。Ｄ９１を２０ｍｇ／ｋｇで投与した。ゲムシタビンはｉ．ｐ．投与し、Ｄ９１はｓ．ｃ．投与した。
動物を、表ＸＸＩＩに示す通り、それぞれ動物１０匹の以下の群に分けた。表ＸＸＩＩに示す通り、Ｄ９１を１日２回投与し、ゲムシタビンを週２回投与した。
図９に示した通り、Ｄ９１を２０ｍｇ／ｋｇで投与すると、２８日目に膵臓の腫瘍体積に著しい低減が示された（○）。さらに、低用量のゲムシタビンと２０ｍｇ／ｋｇのＤ９１の組合せ（＊）は、低用量のゲムシタビン（ｇｅｎｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｘ）またはＤ９１のみ（○）よりも腫瘍体積の大きな低減を示した。
本明細書では、有効量の開示の化合物の１つまたは複数を、がんを有する被験体に投与する工程を含む、被験体のがんを治療する方法が開示される。
また本明細書では、有効量の開示の化合物の１つまたは複数を被験体に投与する工程を含む、がんと診断された被験体を治療する方法が開示される。
さらに本明細書では、
ａ）有効量の開示の化合物の１つまたは複数と、
ｂ）有効量の抗がん薬と
を含む組成物を、がんを有する被験体に投与する工程を含む、被験体のがんを治療する方法が開示される。
またさらに本明細書では、
ａ）有効量の開示の化合物の１つまたは複数と、
ｂ）腫瘍成長を阻害する有効量の化合物と
を含む組成物を、がんを有する被験体に投与する工程を含む、被験体のがんを治療する方法が開示される。
またさらに本明細書では、
ａ）有効量の開示の化合物の１つまたは複数と、
ｂ）有効量の抗がん薬と
を含む組成物を、がんと診断された被験体に投与する工程を含む、がんと診断された被験体を治療する方法が開示される。
またさらに本明細書では、
ａ）有効量の開示の化合物の１つまたは複数と、
ｂ）腫瘍成長を阻害する有効量の化合物と
を含む組成物を、がんと診断された被験体に投与する工程を含む、がんと診断された被験体を治療する方法が開示される。
組成物
本明細書では、有効量の本明細書に開示の化合物の１つまたは複数を含む、被験体のがん細胞の転移を予防するために使用できる組成物が開示される。さらに本明細書では、ヒトまたは他の哺乳動物の腫瘍を治療するために使用できる組成物が開示される。
一態様は、
ａ）有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される成分と
を含む組成物に関する。
別の態様は、
ａ）有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量の１つまたは複数の化学療法剤と
を含む組成物に関し、開示の化合物と化学療法剤は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
一実施形態は、
ａ）有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量のタキソールと
を含む組成物に関し、開示の化合物とタキソールは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
別の一実施形態は、
ａ）有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量のゲムシタビンと
を含む組成物に関し、開示の化合物とゲムシタビンは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
さらなる一実施形態は、
ａ）有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量のエルロチニブと
を含む組成物に関し、開示の化合物とエルロチニブは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
またさらなる一実施形態は、
ａ）有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量のドキシルと
を含む組成物に関し、開示の化合物とドキシルは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
またさらなる一実施形態は、
ａ）有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量のイリノテカン（ｉｒｉｎｏｒｔｅｃａｎ）と
を含む組成物に関し、開示の化合物とイリノテカンは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
またさらなる一実施形態は、
ａ）有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量のベバシズマブと
を含む組成物に関し、開示の化合物とベバシズマブは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
「化学療法剤」または「化学療法用化合物」は、がんの治療に有用な化合物である。本明細書に開示の薬剤と併用できるがん化学療法剤には、それに限定されるものではないが、有糸分裂阻害剤（ビンカアルカロイド）が含まれる。これらには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびＮａｖｅｌｂｉｎｅ（商標）（ビノレルビン−５’−ノルアンヒドロブラスチン（ｎｏｒａｎｈｙｄｒｏｂｌａｓｔｉｎｅ））が含まれる。さらなる他の実施形態では、がん化学療法剤には、カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤が含まれる。本明細書で使用される場合、「カンプトテシン化合物」には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（イリノテカンＨＣＬ）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（商標）（トポテカンＨＣＬ）ならびにカンプトテシンおよびその類似体由来の他の化合物が含まれる。本開示の方法および組成物において使用できるがん化学療法剤のもう１つの分類が、エトポシド、テニポシドおよびミトポドジドなどのポドフィロトキシン誘導体である。本開示はさらに、腫瘍細胞の遺伝物質をアルキル化するアルキル化剤として公知の他のがん化学療法剤を包含する。これらには、それに限定されるものではないが、シスプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、トリメチレンチオホスホラミド、カルムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、ベルスチン、ウラシルマスタード、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎ）およびダカルバジンが含まれる。本開示は、代謝拮抗剤を化学療法剤として包含する。これらの種類の薬剤の例には、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｍｅ）およびプロカルバジンが含まれる。本開示の方法および組成物において使用できるがん化学療法剤のさらなる分類には、抗生物質が含まれる。例には、それに限定されるものではないが、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトマイシン（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃおよびダウノマイシンが含まれる。これらの化合物のための数々のリポソーム製剤が市販されている。本開示はさらに、それに限定されるものではないが、抗腫瘍抗体、ダカルバジン、アザシチジン、アムサクリン、メルファラン、イホスファミドおよびミトキサントロンを含む他のがん化学療法剤を包含する。
本明細書の開示の化合物は、単独で、または細胞傷害性／抗新生物薬および抗脈管形成薬を含む他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することができる。細胞傷害性／抗新生物薬は、がん細胞を攻撃し、死滅させる薬剤と定義される。いくつかの細胞傷害性／抗新生物薬は、腫瘍細胞の遺伝物質をアルキル化するアルキル化剤、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、トリメチレンチオホスホラミド、カルムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、ベルスチン、ウラシルマスタード、クロマファジンおよびダカルバジン（ｄａｃａｂａｚｉｎｅ）である。他の細胞傷害性／抗新生物薬は、腫瘍細胞の代謝拮抗剤、例えば、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｉｒｉｎｅ）、アザチオプリンおよびプロカルバジンである。他の細胞傷害性／抗新生物薬は、抗生物質、例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンＣおよびダウノマイシンである。これらの化合物のための数々のリポソーム製剤が市販されている。さらに他の細胞傷害性／抗新生物薬は、有糸分裂阻害剤（ビンカアルカロイド）である。これらには、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびエトポシドが含まれる。種々の細胞傷害性／抗新生物薬には、タキソールおよびその誘導体、Ｌ−アスパラギナーゼ、抗腫瘍抗体、ダカルバジン、アザシチジン、アムサクリン、メルファラン、ＶＭ−２６、イホスファミド、ミトキサントロンおよびビンデシンが含まれる。
抗脈管形成薬は、当業者に周知である。本開示の方法および組成物における使用に適した抗脈管形成薬には、ヒト化抗体およびキメラ抗体を含む抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦアプタマーならびにアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。新脈管形成の他の公知の阻害剤には、アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロン、インターロイキン１（αおよびβを含む）インターロイキン１２、レチノイン酸ならびにメタロプロテイナーゼ−１および−２の組織阻害剤（ＴＩＭＰ−１および−２）が含まれる。抗脈管形成活性を有するトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であるラゾキサンなどのトポイソメラーゼを含む小分子を使用することもできる。
開示の化合物と併用できる他の抗がん剤には、それに限定されるものではないが、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；マイトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトーテン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。他の抗がん薬には、それに限定されるものではないが、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；新脈管痙性阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリクス；抗背方化形態形成（ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ）タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺がん；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニン脱アミノ酵素；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルルン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスタミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性の二糖ペプチド；親油性の白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多数の腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節因子；窒素酸化物（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビ


ス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａに基づく免疫調節因子；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ）阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節因子；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプト酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過度活動性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化（ｂｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。一実施形態では、抗がん薬物は、５−フルオロウラシル、タキソールまたはロイコボリンである。
用語「有効量」は、本明細書で使用される場合、「所望の結果または治療結果を達成するのに必要な投与量および期間において有効な、１種または複数のフェニルスルファミン酸の量」を意味する。有効量は、治療を受けるヒトまたは動物の病状、年齢、性別および体重などの、当技術分野で公知の因子に従って変わり得る。本明細書では、特定の投与計画を例示することができるが、当業者は、最適な治療反応を得るために投与計画を変更し得ることを理解されよう。したがって、正確な「有効量」を特定することは可能ではない。例えば、１日にいくつかの分割用量を投与することができ、またはその用量は、治療状況の危急によって示される場合には比例的に低減することもできる。さらに、本開示の組成物は、治療量を達成するのに必要な頻度で投与することができる。
本開示の特定の実施形態を例示し、説明してきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく様々な他の変更および改変を加え得ることが当業者には明らかとなる。したがって、添付の特許請求の範囲では、本開示の範囲内にあるかかるすべての変更および改変を包含するものとする。

Claims (10)

  1. 式
    を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、被験体におけるがん細胞の転移を予防するための組成物。
  2. 式

    を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、がんを有する被験体を治療するための組成物。
  3. 式

    を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、がんと診断された被験体を治療するための組成物。
  4. Ａ）式
    を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩と
    Ｂ）有効量の１つまたは複数の化学療法剤
    とを含む、被験体における転移を予防するための組成物。
  5. 前記化学療法剤が、タキソール、ＩＬ−２、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル、イリノテカンおよびベバシズマブから選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
  7. ａ）式
    を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、
    ｂ）有効量の１つまたは複数の化学療法剤
    （前記１つまたは複数の化合物と化学療法剤は、一緒に、または任意の順序で投与することができる）
    とを含む、被験体のがんを治療するための組合せ。
  8. 前記化学療法剤が、タキソール、ＩＬ−２、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル、イリノテカンおよびベバシズマブから選択される、請求項７に記載の組合せ。
  9. 前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、請求項７に記載の組合せ。
  10. 前記がんが、腎細胞がん、肺がん、悪性黒色腫または膵臓がんである、請求項７に記載の組合せ。
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