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JP5536873B2 - ６−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン（６−（３−ａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ） - Google Patents
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６−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン（６−（３−ａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ） Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、特定の６−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン誘導体、並びにヒト及び他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管及び脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血及び血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。
一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法であり、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。
ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール及びシロスタゾール並びにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、及びチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）又はオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。
アデノシン ５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２と干渉する。
血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。
ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤は第ＩＩＩ相臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。
ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として、国際公開公報第０２／０９８８５６号及び国際公開公報第２００４／０５２３６６号に記載されている。
国際公開公報第２００６／１１４７７４号は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての２−フェニル−４−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリミジン誘導体を記述する。しかしながら、本発明の化合物と異なり、ＷＯ２００６／１１４７７４に開示された化合物は、ピリミジンコア上に、いかなる３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル置換も有さない。
本発明の記載
発明者らは、驚くべきことに、以下に記載する式Ｉの６−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン誘導体もまた、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗特性を有することを見出した。
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）本発明は、第一に式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0005536873
式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（好ましくは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換された、そしてより好ましくは、未置換であるか、又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｚは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はベンジルを表し；
Ｒ２は、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ３、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は−ＮＨＲ５を表すが；
ただし、Ｒ２が−ＣＯＯＲ３を表す場合には、Ｚは、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はベンジルオキシを表し；
Ｒ５は、水素又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し；
Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ７−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−を表し；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルを表し；そして
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルを表す。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を、より好ましくはフッ素を意味する。
−「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせて使用する場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがＲ１の置換基の場合は、この用語は、好ましくはメチル及びエチルを、そして最も好ましくはメチルを意味する。
「Ｚ」が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す場合には、この用語は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを、より好ましくはメチル、エチル及びイソ−プロピルを、そして最も好ましくはイソ−プロピルを意味する。
「Ｒ３」が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す場合には、この用語は、好ましくはメチル及びエチルを、そして最も好ましくはエチルを意味する。
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２個以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、１〜３個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置換されている。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくはトリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基であり、そして最も好ましくはトリフルオロメチルである。
「ヒドロキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、１〜３個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基の代表的な例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル及び１−ヒドロキシ−１−メチル−エチルを含む。
「Ｚ」がヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す場合には、この用語は、好ましくは１−ヒドロキシ−エチルを意味する。
「Ｒ２」がヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す場合には、この用語は、好ましくはヒドロキシ−メチルを意味する。
「カルボキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置換された、１〜３個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。カルボキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基の代表的な例は、カルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル、２−カルボキシ−エチル、１−カルボキシ−プロピル、２−カルボキシ−プロピル、３−カルボキシ−プロピル及び１−カルボキシ−１−メチル−エチルを含む。
「Ｚ」がカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す場合には、この用語は、好ましくはカルボキシ−メチル及び２−カルボキシ−エチルを、そして最も好ましくは２−カルボキシ−エチルを意味する。
「Ｒ２」がカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す場合には、この用語は、好ましくはカルボキシ−メチル及び２−カルボキシ−エチルを、そして最も好ましくはカルボキシ−メチルを意味する。
「シアノ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子がシアノで置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、シアノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１個の水素原子がシアノで置換された、１〜３個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。シアノ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基の代表的な例は、シアノ−メチル、１−シアノ−エチル、２−シアノ−エチル、１−シアノ−プロピル、２−シアノ−プロピル、３−シアノ−プロピル及び１−シアノ−１−メチル−エチルを含む。好ましくはシアノ−メチル及び２−シアノ−エチルであり、そして最も好ましくはシアノ−メチルである。
「Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が（Ｒ６）２（Ｏ）Ｐ−基で置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味し、当該（Ｒ６）２（Ｏ）Ｐ−基はアルキル基にリン原子を介して結合する。例えば、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１個の水素原子が（Ｒ６）２（Ｏ）Ｐ−基で置換された、１〜３個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基の代表的な例は、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチル、１−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−エチル、２−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−エチル、１−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−プロピル、２−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−プロピル、３−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−プロピル及び１−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−１−メチル−エチルを含む。好ましくはＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチル及び２−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−エチルであり、そして最も好ましくはＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチルである。
「１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１個の水素原子が１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換された、１〜３個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基の代表的な例は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル及び１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルを含む。好ましくは１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル及び２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルであり、そして最も好ましくは２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルである。
「Ｒ８−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル−ＮＨ−」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、当該アルキル基はＲ８で置換されている。例えば、Ｒ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−基は、１個の水素原子が、１〜４個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、当該アルキル基はＲ８で置換されている。好ましくは、置換基Ｒ８、及びアミノ基の窒素原子は、アルキル基の同一の炭素原子に結合する。Ｒ８−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル−ＮＨ−基の例は、１−アルコキシカルボニル−エチルアミノ、そして特に１−エトキシカルボニル−エチルアミノを含むが、これらに限定されるものではない。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルカルボニル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、式（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、式中、（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基である。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基は式（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、式中、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基である。（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルカルボニル基の代表的な例は、メチルカルボニル（アセチル）及びエチルカルボニルを含む。好ましくはアセチルである。
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシを含む。
「Ｒ４」が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す場合には、この用語は、好ましくはエトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキシルオキシを意味し、そして最も好ましくはｎ−ブトキシを意味する。
「Ｒ６」が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す場合には、この用語は、好ましくはメトキシ、エトキシ及びｎ−プロポキシを意味し、そして最も好ましくはエトキシを意味する。
「（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ、ｘ’、ｙ及びｙ’はそれぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、ｘ’〜ｙ’個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義した（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシで置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」基は、１個の水素原子が、１〜２個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基で置換された、１〜２個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基の代表的な例は、メトキシ−メチル、エトキシ−メチル、１−メトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル及び２−エトキシ−エチルを含む。好ましくはメトキシ−メチルである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシカルボニル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、式（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、式中、（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基である。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル」基は、式（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、式中、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基である。（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシカルボニル基の代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。
「Ｒ７」が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルを表す場合には、この用語は、好ましくはメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを意味し、そして最も好ましくはエトキシカルボニルを意味する。
「Ｒ８」が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルを表す場合には、この用語は、好ましくはメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを意味し、そして最も好ましくはエトキシカルボニルを意味する。
「（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシカルボニル−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ、ｘ’、ｙ及びｙ’はそれぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、ｘ’〜ｙ’個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義した（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシカルボニル−基で置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」基は、１個の水素原子が、１〜４個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルコキシカルボニル基で置換された、１〜３個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシカルボニル−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基の代表的な例は、（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシカルボニル−メチル、２−（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシカルボニル−エチル及び３−（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシカルボニル−プロピルを含み、式中、（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
さらに、以下の段落では、種々の他の用語を定義をする。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
本明細書で用いられる「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「付近」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
２） 本発明のさらなる態様は、態様１）に従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関し、
式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は、１個のハロゲン（特にフッ素）、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）により置換されたフェニルを表し；
Ｚは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特に１−ヒドロキシ−エチル）、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特に２−カルボキシ−エチル）、シアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にシアノ−メチル）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチル）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特に２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル）又はベンジルを表し；
Ｒ２は、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ３、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にヒドロキシ−メチル）、メトキシ−メチル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にカルボキシ−メチル又は２−カルボキシ−エチル）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は−ＮＨＲ５を表すが；
ただし、Ｒ２が−ＣＯＯＲ３を表す場合には、Ｚは、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にエチル）を表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はベンジルオキシを表し；
Ｒ５は、水素又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｒ７−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−（特にヒドロキシ又はＲ７−ＯＣＨ２Ｏ−）を表し；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル（特にアセチル）又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）を表し；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）を表す。
３） 本発明のさらなる態様は、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関し、
式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は、１個のフッ素、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表し；
Ｚは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にイソ−プロピル）、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−エチル、２−カルボキシ−エチル、シアノ−メチル又は２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルを表し；
Ｒ２は、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、カルボキシ−メチル、２−カルボキシ−エチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は−ＮＨＲ５を表し；
Ｒａは、水素を表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し；そして
Ｒ５は、水素又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
４） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、未置換であるか、又は、１個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、未置換であるか、又は、１個のフッ素、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
６） 本発明のさらなる態様は、Ｚが、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特に１−ヒドロキシ−エチル）、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特に２−カルボキシ−エチル）、シアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にシアノ−メチル）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチル）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特に２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル）又はベンジルを表す、態様１）、２）、４）又は５）に従う式Ｉの化合物に、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）関する。
７） 本発明のさらなる態様は、Ｚが、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にイソ−プロピル）、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−エチル、２−カルボキシ−エチル、シアノ−メチル、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチル（特にホスフォノ−メチル又は［ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリル］−メチル）又は２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルを表す、態様１）、２）又は４）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
８） 本発明のさらなる態様は、Ｚが、イソ−プロピル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−エチル、２−カルボキシ−エチル又は２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルを表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
９） 本発明のさらなる態様は、Ｚが、イソ−プロピル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−エチル又は２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルを表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１０） 本発明のさらなる態様は、Ｚがイソ−プロピルを表す、態様１）〜９）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１１） 本発明のさらなる態様は、Ｚが、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルを表す、態様１）〜９）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１２） 本発明のさらなる態様は、Ｚが２−カルボキシ−エチルを表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１３） 本発明のさらなる態様は、ＺがＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（特にＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチル）を表す、態様１）、２）又は４〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１４） 本発明のさらなる態様は、ＺがＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチル（特にホスフォノ−メチル又は［ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリル］−メチル）を表す、態様１）、２）又は４〜７）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１５） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、カルボキシ−メチル、２−カルボキシ−エチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は−ＮＨＲ５を表す、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１６） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、カルボキシ−メチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は−ＮＨＲ５を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１７） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ−メチル又はメトキシ−メチルを表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１８） 本発明のさらなる態様は、Ｒａが水素を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１９） 本発明のさらなる態様は、Ｒａがメチルを表す、態様１）、２）又は４）〜１７）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２０） 本発明のさらなる態様は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２１） 本発明のさらなる態様は、Ｒ４がエトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ又はｎ−ヘキシルオキシを表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２２） 本発明のさらなる態様は、Ｒ４がｎ−ブトキシを表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２３） 本発明のさらなる態様は、Ｒ５が水素を表す、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２４） 本発明のさらなる態様は、Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｒ７−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−（特にヒドロキシ又はＲ７−ＯＣＨ２Ｏ−）を表す、態様１）、２）、４）〜７）又は１３）〜２３）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２５） 本発明のさらなる態様は、Ｒ６がヒドロキシを表す、態様１）、２）、４）〜７）又は１３）〜２４）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２６） 本発明のさらなる態様は、Ｒ６が、Ｒ７−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−（特にＲ７−ＯＣＨ２Ｏ−）を表す、態様１）、２）、４）〜７）又は１３）〜２４）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２７） 本発明のさらなる態様は、Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル（特にアセチル）又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）を表す、態様１）、２）、４）〜７）、１３）〜２４）又は２６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２８） 本発明のさらなる態様は、Ｒ７がアセチルを表す、態様１）、２）、４）〜７）、１３）〜２４）又は２６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２９） 本発明のさらなる態様は、Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）を表す、態様１）、２）、４）〜７）、１３）〜２４）又は２６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３０） 本発明の好ましい態様は、「Ｚ」が水素ではない場合には、アミノ酸部分の立体中心が、下式ＩＳＴで示される配置を有する、態様１）〜２９）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0005536873
３１） 本発明の好ましい態様は、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル部分が、下式ＡＢＨ１で示される配置を有する、態様１）〜３０）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0005536873
３２） 本発明の別の好ましい態様は、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル部分が、下式ＡＢＨ２に示す配置を有する、態様１）〜３０）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0005536873
３３） 本発明の好ましい態様は、Ｒａがメチルを表す場合には、ピペラジン部分中の立体配置が（Ｒ）−配置である、態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３４） 態様ｉ）に定義した式Ｉの好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択される：
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−プロポキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ペンチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ヘキシルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−シアノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（｛２−フェニル−６−［（１α，５α，６α）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−シアノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（｛２−フェニル−６−［（１α，５α，６β）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６β）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６α）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
（１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−シアノ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−ホスフォノメチル−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリルメチル）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−（Ｒ）−２−［（４−［（１α，５α，６α）−６−エトキシカルボニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−３−オキソ−３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；及び
（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリルメチル）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。上記のいずれの化合物のいずれの立体中心も、明示的に帰属されていない場合は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいことがよく理解されるべきである。
３５） 本発明のさらなる目的は、医薬としての、上記態様１）〜３４）の１つに定義した、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
３６） 従って、本発明は、上記態様１）〜３４）の１つに従う少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。特に、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」 ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を参照されたい）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
３７） 上記態様１）〜３４）に定義した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、以下の目的に適している。
−安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷又は炎症（脈管炎、動脈炎及び糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療又は予防；
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇／子癇の予防；
−ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置）又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
−移植器官拒絶の予防。
−血管れん縮が、血管狭窄、ひいては組織―虚血又は組織―死（壊死）をもたらす状態における合併症の予防。
３８） 従って、本発明の特定の目的は、上記態様１）〜３４）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、上記態様３７）に掲げた使用のための医薬を製造するために、及び一般に血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するために使用することである。
３９） より一般的には、本発明は、上記態様１）〜３４）の１つに定義した式Ｉの化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血管閉塞性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用、並びに、式Ｉの化合物の、ヒト及び他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患又は血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。
４０） 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の、上記態様３８）の医薬の製造のための上記の使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患及び安定狭心症、不安定狭心症の治療又は予防のための医薬の製造のために使用することが好まれる。
４１） 本発明は、さらに、上記態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩の、血液製剤のインビトロでの保存（例えば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（例えば、腎臓透析機又は血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。
４２） 本発明は、また、態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、上記態様３７）に記載の疾患の治療方法にも関する。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式Ｉの化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
本明細書における、式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして、特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式Ｉの化合物について示した好適性は、当然のことながら、式Ｉの化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、疾病の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用、又は本発明に従う、疾病の治療のための当該化合物においても同様に扱われる。
本発明によれば、式Ｉの化合物は、下記の方法に従って製造することができる。
式Ｉの化合物の製造
略語：
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ａｑ． 水性
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬 （メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム
ヒドロキシド
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＶ カラム容積
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ｄｐｍ １分当たりの壊変数
ＤＰＰＡ ジフェニルホスフォリルアジド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＶ 高度真空
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＨＭＤＳ ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルフォリン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ 室温
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
一般的製造ルート
本発明のさらなる側面は、式Ｉの化合物の製造のための方法である。本発明の式Ｉの化合物は、下記のスキーム（スキーム中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲａは、式Ｉに対して定義した通りである。）に概説した一般的反応シークェンスに従って製造することができる。得られる化合物はまた、それ自体知られた方法で、その薬学的許容される塩に変換してもよい。
一般に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順若しくは実験の部に記載された、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。
式Ｉの種々の化合物は、下記のスキーム１に要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536873
Ｚがカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式Ｉの酸は、Ｚ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、対応する式ＩＩの化合物の、標準的条件下、水と、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な有機溶媒の混合物中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な試薬を用いる塩基性条件下で、あるいはＤＣＭ等の適宜な有機溶媒中、ＴＦＡ等の標準的な試薬を用いる酸性条件下での加水分解により得ることができる（スキーム１）。
Ｚが１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式Ｉのテトラゾール誘導体は、アジ化ナトリウムを用いた周知の方法論を用い、あるいは、ＴＢＡＦの存在下、トリメチルシリルアジドを用いて、Ｚ’がシアノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、対応する式ＩＩのシアノ誘導体の変換により製造することができる（スキーム１）。
Ｒ２が−ＣＯＯＨ又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式Ｉの化合物は、Ｚがカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式Ｉの化合物の合成について既に記載したような標準的条件下で、Ｒ２Ｐが−ＣＯＯＲ３又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、対応する式ＩＩのエステルの加水分解により得ることができる（スキーム１）。
Ｒ２が−ＮＨ２である式Ｉの化合物は、Ｒ２Ｐが−ＮＨ−ＰＧ１（ＰＧ１は、酸性条件下で除くことができるＢｏｃ基等の、アミン官能基の適宜な保護基である。）である式ＩＩの保護アミンの脱保護により得ることができる（スキーム１）。他の適宜なアミン官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である（特に、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。
Ｒ２が１Ｈ−テトラゾール−５−イルである、式Ｉの化合物は、
−Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を用いた、Ｒ２Ｐが−ＣＯＮＨ２である対応する式ＩＩのアミド誘導体の各シアノ誘導体（Ｒ２＝シアノ）への変換；及び
−任意にジブロモ亜鉛の存在下、アジ化ナトリウムを用いる周知の方法論を用いた、シアノ誘導体の各テトラゾール誘導体への変換、
からなる二工程のシークェンスで製造することができる（スキーム１）。
Ｒ２がヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式Ｉの化合物は。式ＩＩの保護アルコール（式中、Ｒ２ＰはＰＧ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ＰＧ２は、酸性条件下で除くことができるＴＢＤＭＳをはじめとするシリル保護基等の、アルコール官能基の適宜な保護基である。）の脱保護により得ることができる（スキーム１）。他の適宜なアルコール官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である（特に、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。
ＺがＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式Ｉの化合物は、下記のスキーム１ａに要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536873
Ｒ６がヒドロキシを表す式Ｉ．１の化合物は、式ＩＩ．１の化合物を、任意に水の存在下、ＴＨＦ、ＥＡ、ジオキサン又はＥｔ２Ｏ等の適宜な有機溶媒中、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌで処理することにより、又は、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、ブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理することにより製造することができる（スキーム１ａ）。
Ｒ６がＲ７−ＯＣＨ２Ｏ−を表す式Ｉ．２の化合物は、適宜な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵ等の適宜な溶媒中における、任意にＮａＩの存在下、そして好ましくは４５と９０℃の間の温度での、式Ｉ．１のホスホン酸と、式Ｒ７−ＯＣＨ２−Ｘの適宜なハライド誘導体（Ｘは塩化物、臭化物又はヨウ化物）との間の反応により製造することができる（スキーム１ａ）。
Ｒ６がＲ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−を表す式Ｉ．２の化合物は、適宜な塩基（例えば、ＮＥｔ３）と、２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３の組み合わせのような、試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適宜な溶媒中、そして好ましくは約６０℃の温度における、式Ｉ．１のホスホン酸と、式Ｒ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ２の適宜なアミノ酸アルキルエステル（好ましくはα−アミノ酸アルキルエステル）との反応により製造することができる（スキーム１ａ）。
式ＩＩ及び式ＩＩ．１の化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記スキーム２及び２ａに要約するルートを用いて製造することができる。残基Ｚ’及びＲ２Ｐの幾つかの意味においては、式ＩＩの化合物はまた式Ｉの化合物でもあることが理解されるべきである。
Ｚ’が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｒ６＝エトキシ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はベンジルである式Ｖの化合物は、Ｚ’が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｒ６＝エトキシ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はベンジルである式ＩＩＩのピペラジン誘導体を、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適宜な塩基の存在下、そしてＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＰｙＢＯＰ又はＨＡＴＵ等の標準的なペプチドカップリング方法を用いて、式ＩＶの化合物とカップリングすることにより得ることができる（スキーム２）。
次いで、得られる式Ｖの中間体は、任意にＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適宜な塩基の存在下、Ｒ２Ｐが−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ３，（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＰＧ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は−ＮＨ−ＰＧ１である式ＶＩの化合物との求核芳香族置換反応により、Ｚ’が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｒ６＝エトキシ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はベンジルであり、かつＲ２Ｐが−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＰＧ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又は−ＮＨ−ＰＧ１である式ＩＩ又は式ＩＩ．１の化合物に変換することができ、この反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、そして好ましくはＲＴと７０℃の間で行われる。
Figure 0005536873
あるいは、式ＩＩの化合物は、下記のスキーム２ａに要約するルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536873
スキーム２（Ｒ４＝ベンジルオキシ）に従って製造した式ＩＩ．２の化合物は水素化することができ（例えば、水素下の、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＥＡ中の木炭上パラジウム）、式ＶＩＩの化合物を与える。ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、そして０℃とＲＴの間での、式ＶＩＩの化合物の式Ｒ４ＣＯＣｌの試薬（Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）との反応により、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである式ＩＩの化合物が得られる。
式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶの化合物は、ＷＯ０６１１４７７４に記載のルート、一般的製造ルート、式ＩＶの化合物の製造、スキーム４ａを用いて製造することができる。
式ＶＩの化合物の製造
Ｒ２Ｐが−ＣＯＯＲ３又は−ＣＯＮＨ２である式ＶＩの化合物は、下記のスキーム３に要約するルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536873
酸誘導体（ＶＩＩＩａ）は、式Ｉの化合物について既に記載したような標準的条件を用いて、式ＶＩＩＩの化合物のけん化反応により得ることができる。続く、ＮＭＭ等の塩基、クロロギ酸イソブチルの存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは−１５℃とＲＴの間での、酸誘導体とＮＨ４ＯＨとの反応により、アミド誘導体（ＶＩＩＩｂ）が得られる。アミド誘導体ＶＩＩＩｂ並びに式ＶＩＩＩのエステル誘導体は、Ｃｂｚ基の除去のための、当業者に周知の標準的な方法を用いて（例えば、水素下の、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＥＡ中の木炭上パラジウム）脱保護でき、式ＶＩの化合物を与える。
Ｒ２ＰがＮＨ−ＰＧ１である式ＶＩの化合物は、トルエン又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴと還流温度の間にて、ＤＰＰＡを用いる標準的条件下で、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移を介して、酸誘導体ＶＩＩＩａを対応する式ＩＸのアミン誘導体に変換し、そして任意にｔｅｒｔ−ブタノールを添加することにより製造することができる（スキーム３ａ）。式ＩＸの中間体は、Ｒ２Ｐが−ＣＯＯＲ３又は−ＣＯＮＨ２である式ＶＩの化合物の合成について既に記載したようなＣｂｚ基除去の標準的な方法を用いて、（ＰＧ１の存在下）環窒素原子において選択的に脱保護することができる（スキーム３を見よ。）。
Figure 0005536873
Ｒ２Ｐが（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はＰＧ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＰＧ２は、シリル保護基等の、アルコール官能基の適宜な保護基である。）である式ＶＩの化合物は、下記スキーム３ｂに要約するルートを用いて製造することができる。式ＸＩのアルコール誘導体は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、−１０℃とＲＴの間にて、ＤＩＢＡＬ等の還元剤を用いて、式Ｘの化合物のエステル官能基の還元により得ることができる。次いで、アルコール官能基を、ＴＢＤＭＳをはじめとするシリル保護基等のアルコール官能基の適宜な保護基で保護することができ、Ｒ９がＰＧ２である式ＸＩＩの化合物を与える。適宜なアルコール官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である（特に、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。
式ＸＩのアルコール誘導体のＯ−アルキル化は、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、ＮａＨ等の適宜な塩基の存在下、式Ｒ９−ＬＧ（式中、ＬＧは、ハロゲン原子等の脱離基を表す。）のアルキル化剤を用いて行うことができ、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである式ＸＩＩの化合物を与える。異なる式ＸＩＩの中間体は、Ｃｂｚ基の除去のための上記の標準的な条件を用いて、最終的に脱保護することができ、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はＰＧ２である式ＶＩｂの化合物を与える。
Figure 0005536873
Ｒ２Ｐが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式ＶＩの化合物は、スキーム３ｃに記載のルートにより製造することができる。式ＸＩのアルコール誘導体は、炭酸水素ナトリウム等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｓ−ペルヨージナン等の既知の酸化剤を用いて酸化することができる。式ＸＩＩＩの中間体アルデヒドは、ＮａＨＭＤＳ等の適宜な塩基の存在下、そしてＴＨＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは−７８℃とＲＴの間の温度にて、メトキシメチルトリフェニル−ホスフォニウム クロリドを用いて、Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化を介して、式ＸＩＶの伸長したアルデヒドに変換することができる。次いで、得られたエノールエーテルは、標準的条件下で（例えば、アセトン中ＨＣｌ）、対応する式ＸＩＶの伸長したアルデヒド誘導体に加水分解することができる。上記伸長したアルデヒド誘導体のその後の酸化は、２−メチル−２−ブテンの存在下、ｔｅｒｔ−ブタノール等の適宜な溶媒中、そしてＲＴ付近の温度にて、亜塩素酸ナトリウムを用いて、Ｐｉｎｎｉｃｋ酸化条件下で行うことができ、式ＸＶの酸誘導体を形成する。標準的条件下における（例えば、ＤＣＭ中、Ｒ３ＯＨ、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ）、式ＸＶの酸誘導体のエステル化により、式ＸＶＩの中間体が得られる。Ｃｂｚ基の開裂により、ｎが０、１又は２である式ＶＩｃの化合物が得られる。
Figure 0005536873
あるいは、Ｒ２Ｐが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルである式ＶＩの化合物は、スキーム３ｄに記載のルートにより製造することができる。式ＸＩＩＩの中間体アルデヒドは、式Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３の適宜な試薬を用い、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、そして好ましくは７５℃付近の温度に加熱して、Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化のための標準的条件を用いて式ＸＶＩＩのα、β−未置換エステルに変換することができる。上記の水素化条件下における、式ＸＶＩＩの中間体からのＣｂｚの除去は、ｎが０又は１である式ＶＩｄのエステル誘導体を与える。
Figure 0005536873
式ＶＩＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩＩ及びＸ（ｎ＝０）の化合物は、Ｂｒｉｇｈｔｙ Ｋ．Ｅ．らによって、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９６）、１０９７−１０９９中に記載されたルートを用いて製造することができる。
式Ｘの化合物の製造
ｎが１である式Ｘの化合物は、スキーム３ｂに記載の第一工程を首尾よく行い、次いで、スキーム３ｃに記載の最初の４工程を行うことにより、ｎが０である式Ｘの化合物の鎖の伸長により製造することができる。
ｎが２である式Ｘの化合物は、ｎが１である式Ｘの化合物の製造について記載したものと同じ手順に従って、ｎが１である式Ｘの化合物の鎖の伸長により製造することができる。
式ＩＩＩの化合物の製造
式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム４に要約するルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536873
式ＸＶＩＩＩの化合物は、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ等の標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、任意にＤＭＡＰの存在下、任意にＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、又はＤＣＭとＴＨＦの混合物等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、式ＸＩＸの酸誘導体（式中、ＰＧ１は、Ｂｏｃ等のアミン官能基の適宜な保護基であり、そしてＺ’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル又はＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｒ６＝エトキシ）である。）とカップリングすることができる。次いで、得られる式ＸＸの中間体は、ＤＣＭ中、ＴＦＡ等の標準的方法を用いて脱保護することができ（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）、式ＩＩＩの化合物を生成する。
式ＸＶＩＩＩの化合物の製造
式ＸＶＩＩＩの化合物は、市販されていない場合には、ＷＯ０６１１４７７４、一般的製造ルート、式Ｖの化合物の製造、スキーム５を用いて製造することができる。
式ＸＩＸの化合物の製造
市販されていない場合には、これらの化合物は、市販で入手可能な化合物から、当業者に標準的な方法に従って製造することができる。
Ｚ’がＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−メチル（Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、そして好ましくはエトキシである。）である式ＸＩＸの化合物は、下記スキーム５ａに要約するルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536873
式ＸＩＸ．１の化合物は、市販のＢｏｃ−３−ヨード−Ａｌａ−ＯＭｅ ＸＸＩから出発して、Ａｒｂｕｚｏｖ反応において、二工程で得ることができ、例えば、還流下、Ｐ（Ｒ６）３（Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、そして好ましくはエチルである。）を用いて化合物ＸＸＩＩを得、次いで、スキーム１について既に記載した標準的な塩基性条件を用いるけん化反応を用いて、式ＸＩＸ．１の化合物を得る。
Ｚ’が２−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−エチル（Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、そして好ましくはエトキシである。）である式ＸＩＸの化合物は、下記のスキーム５ｂに要約するルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536873
まず、当業者に既知の標準的な条件（例えば、Ｃｂｚ−Ｃｌ、ジオキサン中ａｑ．ＮａＯＨ）を用いて、ホモセリンを窒素上においてＣｂｚ基で保護する。得られる分子のジシクロヘキシルアミン塩を調製し、そしてＤＭＦ中、ＲＴ付近の温度にて、ＭｅＩを用いてメチルエステルを得る。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ＰＰｈ３及びＣＢｒ４等の標準的な条件を用いて、ヒドロキシ官能基を臭化物で置換する。次の二工程は、式ＸＩＸ．１の化合物の合成について既に記載したような条件を用いて行われる（スキーム５ａを見よ。）。
Ｚ’が３−［Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２］−プロピル（Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、そして好ましくはエトキシである。）である式ＸＩＸの化合物は、下記のスキーム５ｃに要約するルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536873
ヒドロキシ化合物は、Ｎ−メチルモルフォリン等の適宜な塩基の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、そして好ましくは約−１５℃にて、クロロギ酸エステル試薬を用いて、Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−ＯＭｅの酸官能基上に混成無水物を形成することにより得ることができる。混成無水物を、ＭｅＯＨの存在下、−１５℃付近の温度にて、ＮａＢＨ４等の適宜な還元剤を用いて還元する。次いで、ヒドロキシ官能基は、イミダゾール、ＰＰｈ３及びＩ２等の標準的な条件を用いて、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ヨウ化物により置換することができる。次の二工程は、式ＸＩＸ．１の化合物の合成について既に記載したような条件を用いて行うことができる（スキーム５ａを見よ。）。
実施例
使用した定性分析法：
ＬＣ−ＭＳの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ａ Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０６％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０６％ギ酸。溶出液の流速は３ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 0005536873
使用した分取ＬＣ−ＭＳ法：
分取ＬＣ−ＭＳによる精製は、下記の条件を用いて行った。
特に断らない限り、下記の条件を用いる：Ａ Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（ＰｒｅｐＨＴ ＳＢ．Ａｑ ５ｍｍ、２１．２×５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．２％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．２％ギ酸。溶出液の流速は９５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 0005536873
Figure 0005536873
Figure 0005536873
Figure 0005536873
Figure 0005536873
ＶＩ） 分取ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０ｕ、２２．５×５ｃｍ）；溶出液：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ；流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ；
Figure 0005536873
下記の実施例において、中間体Ａは、ＷＯ０６１１４７７４、実施例２４、中間体２４．３に記載の通りに製造された６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を意味する。
実施例１：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
１．１． （１α，５α，６α）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボン酸 ３−ベンジルエステル ６−エチルエステル：
ジアゾ酢酸エチル（３１ｍＬ）のジクロロエタン（２４０ｍＬ）中の溶液を、ベンジル３−ピロリン−１−カルボキシレート（１０．６ｍＬ）と酢酸ロジウム（ＩＩ）（１４１ｍｇ）の、ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の、８０℃に加熱した混合物に、ゆっくりと（５ｈ以上）添加した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨｅｐｔ／ＥＡ、１／１中に取り、そして中性アルミナを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、そして残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、３／１から２／１へ）により精製して、４．６３ｇの所望のｅｘｏ ｉｓｏｍｅｒ（１α，５α，６α）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボン酸 ３−ベンジルエステル ６−エチルエステル並びに３．１１ｇのｅｎｄｏ ｉｓｏｍｅｒ（１α，５α，６β）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボン酸 ３−ベンジルエステル ６−エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｅｘｏ ｉｓｏｍｅｒ） ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．３０。
１．２． （１α，５α，６α）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１（２００ｍｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ、５％、８０ｍｇ）を用いて、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で７ｈ水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、そして蒸発させた。ＨＶ乾燥により、１００ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５６．２５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１３（ｑ、２Ｈ）；３．０９（ｄ、２Ｈ）；２．９８（ｄ、２Ｈ）；２．０３（ｓ、２Ｈ）；１．４６（ｓ、１Ｈ）；１．２８（ｔ、３Ｈ）。
１．３． ４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−ベンジル−ピペラジン（１．９７ｍＬ）とＮＥｔ３（１．９ｍＬ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ｎ−ブチル（１．４７ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、３．１３ｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．４２。
１．４． ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．１を中間体１．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：２２６．３９。
１．５． ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１０ｇ）、ＨＯＢＴ水和物（５ｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（６．３ｇ）、中間体１．４（６ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ／ＴＨＦ（１／１、８４ｍＬ）に溶解した。混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液を、混合物に添加し、そして相を分離した。有機相を１Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。組成物のＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／２）により１３．８ｇの所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．４９。
１．６． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 酢酸塩：
中間体１．１を中間体１．５で置き換え、そしてＥｔＯＨの代わりにＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１００／１）を用いて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．４９。
１．７． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体Ａ（６３０ｍｇ）とＰｙＢＯＰ（１．５４ｇ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を、ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。中間体１．６（１ｇ）とＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて３ｈ攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして有機相をさらにＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物のＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、８／９２から６６／３４へ）により、９７０ｍｇの所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．１６。
１．８． （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、中間体１．２（４７ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（９６μＬ）を添加した。得られた混合物を、６０℃にて変換が完了するまで攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで洗浄し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、２０２ｍｇの所望の化合物を黄色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０７．２５。
１．９． （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中の溶液を、水酸化リチウムの溶液（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、０．２ｍＬ／０．５ｍＬ中２４ｍｇ）で処理した。ＲＴにて一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、そしてＨ２ＯとＥｔ２Ｏを添加した。水相を酸性化（１Ｍ ＨＣｌ溶液）し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。得られた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物のＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１から１／１へ）により、４１ｍｇの所望の化合物をベージュ色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．２１。
実施例２：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
２．１． （１α，５α，６β）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボン酸 ３−ベンジルエステル ６−エチルエステル：
実施例１、工程１．１に記載のように、本化合物を中間体１．１と共に得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｅｎｄｏ ｉｓｏｍｅｒ） ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．３２。
２．２． （１α，５α，６β）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１を中間体２．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１５（ｑ、２Ｈ）；３．２６（ｄ、２Ｈ）；３．１２（ｄ、２Ｈ）；１．９２（ｄ、２Ｈ）；１．７０（ｔ、１Ｈ）；１．３０（ｔ、３Ｈ）。
２．３． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０７．３３。
２．４． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体２．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．２５。
実施例３：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．８（８７ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．４７ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて４ｈ攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１）により、８１ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５１．３１。
実施例４：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．８を中間体２．３で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５１．３３。
実施例５：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
５．１． （１α，５α，６α）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボン酸 ３−ベンジルエステル：
中間体１．８を中間体１．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．２７。
５．２． （１α，５α，６α）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体５．１（１９８ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．２１１ｍＬ）、ジフェニルリン酸アジド（０．１６４ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（０．７１１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ、そして一晩攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／２）により精製して、７９ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１４。
５．３． （１α，５α，６α）−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．１を中間体５．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．５７。
５．４． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体５．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７５０．３７。
５．５． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体５．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６９４．１３。
実施例６：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６．１． （１α，５α，６β）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボン酸 ３−ベンジルエステル：
中間体１．８を中間体２．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．３３。
６．２． （１α，５α，６β）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体５．１を中間体６．１で置き換えて、本化合物を実施例５、工程５．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．２９。
６．３． （１α，５α，６β）−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．１を中間体６．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．５６。
６．４． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体６．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７５０．３８。
６．５． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体６．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６９４．１５。
実施例７：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体５．４で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．２３。
実施例８：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体６．４で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．２３。
実施例９：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
９．１． （１α，５α，６α）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．１（４００ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を−１０℃に冷却した。ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中のＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液を滴下し、そして反応混合物を２ｈに渡ってＲＴに温めた。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そして相を分離した。有機相を希釈ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水相をＤＣＭとＥＡで再抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、３０９ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．３４。
９．２． （１α，５α，６α）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体９．１（１５０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１００ｍｇ）とイミダゾール（４１ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて３ｈ攪拌し、ＴＢＤＭＳＣｌ（４５ｍｇ）とイミダゾール（２０ｍｇ）をさらに添加し、そして反応混合物さらに２ｈ攪拌した。水を添加し、そして相を分離した。有機相をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、２２２ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．１９。
９．３． （１α，５α，６α）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン：
中間体１．１を中間体９．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１５。
９．４． ４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛６−［（１α，５α，６α）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体９．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７７９．２６。
９．５． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体９．４で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．３４。
実施例１０：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１０．１ （１α，５α，６α）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体９．１（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７２ｍｇ）、次いでＭｅＩ（０．１１４ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて４８ｈ攪拌した。水とＥＡを添加し、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物を分取用ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／１）で精製して、１２８ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．１１。
１０．２ （１α，５α，６α）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン：
中間体１．１を中間体１０．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３３（ｓ、３Ｈ）；２．９９（ｄ、２Ｈ）；２．８２（ｄ、２Ｈ）；１．４２（ｓ、２Ｈ）；１．３１（ｓ、１Ｈ）；１．００−０．８７（ｍ、３Ｈ）。
１０．３． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体１０．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７９．３２。
１０．４． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体１０．３で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．２８。
実施例１１：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
１１．１． ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨ（４００ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９９１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ）、ＨＯＢＴ水和物（２９８ｍｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（４２３ｍｇ）及び中間体１．４（３４３ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴにて６ｈ攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に添加し、そして相を分離した。有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、８４４ｍｇの所望の化合物をベージュ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．４２。
１１．２． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
中間体１．８を中間体１１．１で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．２５。
１１．３． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６を中間体１１．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．０７。
１１．４． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体１１．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．２９。
１１．５． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体１１．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．０５。
実施例１２：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
１２．１． （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体１１．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．１１。
１２．２． （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体１２．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．１１。
実施例１３：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
１３．１． ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル：
Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨ（２ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ）とＨＡＴＵ（５．２ｇ）を添加した。ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルの溶液を添加し、そして得られた反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。水を添加し、そして相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、９．３ｇの所望の化合物をベージュ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．９３。
１３．２． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．８を中間体１３．１で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．２６。
１３．３． ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．６を中間体１３．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、７／３）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．９６。
１３．４． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体１３．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５５．０６。
１３．５． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１を中間体１３．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．０７。
１３．６． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１３．５（１４７ｍｇ）とＮＥｔ３（４７μＬ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロギ酸エチル（２７μＬ）を添加した。反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて１ｈ攪拌した。水を添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）により精製して、８９ｍｇの無色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．９８。
１３．７． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体１３．６で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．０３。
実施例１４：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−プロポキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
１４．１． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−プロポキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
クロロギ酸エチルをクロロギ酸プロピルに置き換えて、本化合物を実施例１３、工程１３．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．９０。
１４．２． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−プロポキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体１４．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．９８。
実施例１５：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ペンチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
１５．１． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ペンチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
クロロギ酸エチルをクロロギ酸ペンチルに置き換えて、本化合物を実施例１３、工程１３．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０３。
１５．２． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ペンチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体１５．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．８５。
実施例１６： （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ヘキシルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
１６．１． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ヘキシルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
クロロギ酸エチルをクロロギ酸ヘキシルに置き換えて、本化合物を実施例１３、工程１３．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．０７。
１６．２． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ヘキシルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体１６．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．０３。
実施例１７：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１７．１． （１α，５α，６α）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体５．１（８４０ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、−１５℃に冷却した溶液に、ＮＭＭ（０．３９ｍＬ）、次いでクロロギ酸イソブチル（０．４６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−１５℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。ＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２５％、０．４８ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて２ｈ攪拌した。ＮＨ４ＯＨ（水中２５％、０．２４ｍＬ）を添加し、そして混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。Ａｑ．１Ｍ ＫＨＳＯ４を添加し、そして混合物でＥＡで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、６６２ｍｇの所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．１０。
１７．２． （１α，５α，６α）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 アミド：
中間体１．１を中間体１７．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２７．４８。
１７．３． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７を中間体１１．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体１７．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／２、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．０４。
実施例１８：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−シアノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１７．３（２５６ｍｇ）のＤＣＭ（１２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３６１ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ３０攪拌し、そして真空濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／５）で精製した。得られた不純化合物をＥＡ中に取り、水、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣を再びＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／５）で精製して、２１８ｍｇの所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．１０。
実施例１９：４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（｛２−フェニル−６−［（１α，５α，６α）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例１８の化合物（１１０ｍｇ）に、ＮａＮ３（１３．７ｍｇ）、次いでＺｎＢｒ２（４３ｍｇ）と水（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波オーヴン内において１１０℃で一晩攪拌した。ＮａＮ３（７ｍｇ）、次いでＺｎＢｒ２（２１ｍｇ）を添加し、そして混合物を１１０℃にて一晩さらに加熱した。混合物を酸性化し、そしてＥＡを添加した。相を分離し、そして水相をＥＡで洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物のＣＣ（Ｅａ／ＭｅＯＨ、９／１）により、８８ｍｇの所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．０８。
実施例２０：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２０．１． （１α，５α，６β）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体５．１を中間体６．１で置き換えて、本化合物を実施例１７、工程１７．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．１３。
２０．２． （１α，５α，６β）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 アミド：
中間体１．１を中間体２０．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２７．４７。
２０．３． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１７．２を中間体２０．２で置き換えて、本化合物を実施例１７、工程１７．３と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１。２回行った。）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．０２。
実施例２１：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−シアノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１７．３を中間体２０．３で置き換えて、本化合物を実施例１８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．０１。
実施例２２：４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（｛２−フェニル−６−［（１α，５α，６β）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例１８の化合物を実施例２１の化合物で置き換えて、本化合物を実施例１９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．０９。
実施例２３：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２３．１． ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例１１、工程１１．３に記載の反応を行うことにより、本化合物を中間体１１．３と共に得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．０５。
２３．２． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７を中間体２３．１で置き換え、そして中間体１．２を中間体６．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６４．１０。
２３．３． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体２３．２で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ、１／１へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．０９。
実施例２４：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２４．１． （１α，５α，６α）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．１（３ｇ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の、−２５℃に冷却した溶液に、ＤＩＢＡＬの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−２５℃にて１０ｍｉｎ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そして有機相を水で洗浄した。水相をＤＣＭとＥＡで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、１．２８ｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．０６。
２４．２． （１α，５α，６α）−６−ホルミル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
ＤＭＰ（ＤＣＭ中１５％、２０ｍＬ）を、中間体２４．１（１．２７ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液にＲＴにて添加した。ＲＴにて２ｈ４０攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物のＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１２／８８からＥＡへ）により、６２０ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．０４。
２４．３． （１α，５α，６α）−６−（２−メトキシ−ビニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
（メトキシメチル）−トリフェニルホスフォニウムクロリド（１．８１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０７ｇ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて１ｈ攪拌し、そして中間体２４．２（２６０ｍｇ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ、そしてＲＴにて１ｈ攪拌した。ＥＡと水を添加し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物のＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）により、２４９ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．１２。
２４．４． （１α，５α，６α）−６−（２−オキソ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
ＨＣｌ（２５％の水、２．２ｍＬ）中の溶液を、中間体２４．３（１７２ｍｇ）のアセトン（４．４ｍＬ）中の溶液に添加した。５ｍｉｎの攪拌後、混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、そしてＥＡで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、１５９ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．１２。
２４．５． （１α，５α，６α）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体２４．４（１５５ｍｇ）の、ｔＢｕＯＨ（１２．５ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（０．６３２ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＣｌＯ２（８１ｍｇ）を添加した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そして蒸発させた。残渣を水／ＤＣＭ中に取った。相を分離し、水相をａｑ．ＨＣｌ２５％で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、１８５ｍｇの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．１２。
２４．６． （１α，５α，６α）−６−エトキシカルボニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体２４．５（１８０ｍｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＨ（０．１１４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（８０ｍｇ）及びＤＣＣ（１３５ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。水を添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、３６４ｍｇの所望の化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．１６。
２４．７． （１α，５α，６α）−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−酢酸 エチルエステル：
中間体１．１を中間体２４．６で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．１５。
２４．８． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−エトキシカルボニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体２４．７で置き換え、そして中間体１．７を中間体１１．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／２）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．１１。
２４．９． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体２４．８で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．９４。
実施例２５：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２５．１． （１α，５α，６β）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．１を中間体１．２で置き換えて、本化合物を実施例２４、工程２４．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．０６。
２５．２． （１α，５α，６β）−６−ホルミル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体２４．１を中間体２５．１で置き換えて、本化合物を実施例２４、工程２４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．０３。
２５．３． （１α，５α，６β）−６−（２−メトキシ−ビニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体２４．２を中間体２５．２で置き換えて、本化合物を実施例２４、工程２４．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．１５。
２５．４． （１α，５α，６β）−６−（２−オキソ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体２４．３を中間体２５．３で置き換えて、本化合物を実施例２４、工程２４．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．１３。
２５．５． （１α，５α，６β）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体２４．４を中間体２５．４で置き換えて、本化合物を実施例２４、工程２４．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．１７。
２５．６． （１α，５α，６β）−６−エトキシカルボニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体２４．５を中間体２５．５で置き換えて、本化合物を実施例２４、工程２４．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．１６。
２５．７． （１α，５α，６β）−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−酢酸 エチルエステル：
中間体２４．６を中間体２５．６で置き換えて、本化合物を実施例２４、工程２４．７と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．１２。
２５．８． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−エトキシカルボニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体２５．７で置き換え、そして中間体１．７を中間体１１．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／２）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．１１。
２５．９． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２４．８を中間体２５．８で置き換えて、本化合物を実施例２４、工程２４．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．８１。
実施例２６：４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６β）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２６．１． （１α，５α，６β）−６−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスフォラン（２６６ｍｇ）と中間体２５．２（６５ｍｇ）の、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を、７５℃にて１ｈ３０攪拌した。水／ＥＡを添加し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物をＨｅｐｔ／ＥＡ、１／１中に取り、そしてシリカのパッドを通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）で精製して、４３ｍｇの所望の化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１０。
２６．２． （１α，５α，６β）−３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−プロピオン酸 メチルエステル：
中間体１．１を中間体２６．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．１２。
２６．３． ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６β）−６−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体２６．２で置き換え、そして中間体１．８を中間体１１．３で置き換えて、本化合物を１．７実施例１、工程と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１から１／２へ、次いでＨｅｐｔ／ＥＡ、１／２）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０２。
２６．４． ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６β）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体２６．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．０３。
実施例２７：４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６α）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２７．１． （１α，５α，６α）−６−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体２５．２を中間体２４．２で置き換えて、本化合物を実施例２６、工程２６．１と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１２／８８からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．０９。
２７．２． （１α，５α，６α）−３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−プロピオン酸 メチルエステル：
中間体１．１を中間体２７．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．１２。
２７．３． ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６α）−６−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体２７．２で置き換え、そして中間体１．７を中間体１１．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１から１／２へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０９。
２７．４． ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６α）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体２７．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．０２。
実施例２８：（１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
２８．１． ４−フルオロ−ベンズアミジン：
ヘキサメチルジシラザン（７ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．６ｍＬ）、次いで４−フルオロベンゾニトリル（２ｇ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。０℃で１０ｍｉｎ攪拌した後、混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて２０ｈ攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により混合物をｐＨ１に酸性化し、そしてＣＨＣｌ３で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３とＮａＯＨの添加により水相をｐＨ１４に塩基性化し、そしてＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の化合物（１．５９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３９．２１。
２８．２． ６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
ＷＯ２００６／１１４７７４（実施例１、工程１．３及び実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３を見よ。）に記載のものと類似の方法を用いて、本化合物を中間体２８．１から４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．２４。
２８．３． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体Ａを中間体２８．２で置き換え、そして中間体１．６を中間体１１．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、７／３からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．９５。
２８．４． （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体２８．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、４／６からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３９．５１。
２８．５． （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体２８．４（２５２ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。反応混合物をＲＴにて２４ｈ攪拌し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、そしてＥＡで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、１７３ｍｇの所望の生成物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１０．９７。
実施例２９：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
２９．１． ６−クロロ−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボン酸：
ＷＯ２００６／１１４７７４（実施例１、工程１．３、実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３を見よ。）に記載のものと類似の方法を用いて、本化合物を４−メチル−ベンズアミジンから４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．２８。
２９．２． ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体Ａを中間体２９．１で置き換え、そして中間体１．６を中間体１１．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、７／３からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．８９。
２９．３． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体２９．２で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０５。
２９．４． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体２８．４を中間体２９．３で置き換えて、本化合物を実施例２８、工程２８．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．５２。
実施例３０：（１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３０．１． ６−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
ＷＯ２００６／１１４７７４（実施例１、工程１．３、実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３を見よ。）に記載のものと類似の方法を用いて、本化合物を３−トリフルオロメチルベンズアミジンから４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．６９。
３０．２． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体Ａを中間体３０．１で置き換え、そして中間体１．６を中間体１１．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、７／３からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．８８。
３０．３． （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体３０．２で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８９．０４。
３０．４． （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体２８．４を中間体３０．３で置き換えて、本化合物を実施例２８、工程２８．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．０６。
実施例３１：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３１．１． （Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル：
ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルを（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例１３、工程１３．１のものと類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、６／４）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．０８。
３１．２． （Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．８を中間体３１．１で置き換えて、本化合物を実施例３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．１３。
３１．３． （Ｒ）−４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル：
ベンジル １−ピペラジンカルボキシレートを中間体３１．２で置き換え、そしてＢｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨを中間体Ａで置き換えて、本化合物を実施例１３、工程１３．１のものと類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、６／４）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．９９。
３１．４． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体３１．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）、次いで分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６８．９７。
３１．５． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１を中間体３１．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．００。
３１．６． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
クロロギ酸エチルをクロロギ酸ブチルで置き換え、そして中間体１３．５を中間体３１．５で置き換えて、本化合物を実施例１３、工程１３．６と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０５。
３１．７． （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体３１．６で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．８８。
実施例３２：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体３１．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．６８。
実施例３３：（１α，５α，６β）−３−｛６−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３３．１ ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｂｏｃ−グリシン（２３５１ｍｇ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ水和物（２３５８ｍｇ）とＥＤＣＩ塩酸塩（３１００ｍｇ）を添加し、そして混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、中間体１．４（２５００ｍｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。１Ｎ ＮａＨＳＯ４水溶液を混合物に添加し、形成された固形物をろ去し、そしてろ液の２相を分離した。ろ液を分離した。有機相をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、４６２０ｍｇの所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．２７。
３３．２ ４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１（４６２０ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。粗製物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨと塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、３１２０ｍｇの所望の化合物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．４９。
３３．３ ４−｛２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６を中間体３３．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．１０。
３３．４ （１α，５α，６β）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．１を中間体６．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２８．３３。
３３．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．７を中間体３３．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体３３．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．０５。
実施例３４：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３４．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．１９。
３４．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体３４．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．１４。
３４．３ ４（Ｓ）−｛２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６を中間体３４．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．０２。
３４．４ （１α，５α，６α）−３−｛６−（Ｓ）−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体３４．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．９８。
３４．５ （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体３４．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．９６。
実施例３５：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３５．１ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体３４．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．００。
３５．２ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：：
中間体１．８を中間体３５．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．２５。
実施例３６：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３６．１ ４−（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．１１。
３６．２ ４−（Ｓ）−（２−アミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体３６．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．１９。
３６．３ ４−（Ｓ）−｛２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体Ａ（２５５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ）及びＨＡＴＵ（６１９ｍｇ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した中間体３６．２（３２４ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗製物のＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２／１）により、３８０ｍｇの所望の化合物をベージュ色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．０２。
３６．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体３６．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．９３。
３６．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体３６．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．９６。
実施例３７：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３７．１ ４−（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−Ｌ−ノルバリンで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．２５。
３７．２ ４−（Ｓ）−（２−アミノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体３７．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１７。
３７．３ ４−（Ｓ）−｛２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３６．２を中間体３７．２で置き換えて、本化合物を実施例３６、工程３６．３と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、６／４）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．９８。
３７．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体３７．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．０５。
３７．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体３７．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．９９。
実施例３８：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３８．１ ４−（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−ＮＬｅ−ＯＨで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．０９。
３８．２ ４−（Ｓ）−（２−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体３８．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．２０。
３８．３ ４−（Ｓ）−｛２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３６．２を中間体３８．２で置き換えて、本化合物を実施例３６、工程３６．３と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．９４。
３８．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−（Ｓ）−［１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体３８．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０５。
３８．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体３８．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．９３。
実施例３９：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
３９．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．１１。
３９．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体３９．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．２１。
３９．３ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３６．２を中間体３９．２で置き換えて、本化合物を実施例３６、工程３６．３と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．９３。
３９．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−（Ｓ）−［１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体３９．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０５。
３９．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体３９．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．９１。
実施例４０：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４０．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロプロピル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−ベータ−シクロプロピル−Ａｌａ−ＯＨで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．０７。
４０．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体４０．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．１７。
４０．３ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−シクロプロピル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３６．２を中間体４０．２で置き換えて、本化合物を実施例３６、工程３６．３と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、４／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．１３。
４０．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４０．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．０３。
４０．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４０．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．９７。
実施例４１：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４１．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロプロピル−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−Ｌ−シクロプロピルグリシンで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．７６。
４１．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体４１．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．６９。
４１．３ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−シクロプロピル−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３６．２を中間体４１．２で置き換えて、本化合物を実施例３６、工程３６．３と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、７／２）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．０２。
４１．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４１．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．０４。
４１．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４１．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．９９。
実施例４２：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４２．１ ４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＨに置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．９５。
４２．２ ４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体４２．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．１６。
４２．３ ４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［６−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６を中間体４２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．９５。
４２．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４２．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．００。
４２．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４２．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．００。
実施例４３：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４３．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．１１。
４３．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体４３．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．１５。
４３．３ ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６を中間体４３．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１４．９７。
４３．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４３．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０３。
４３．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４３．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．３０。
実施例４４：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４４．１ （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４４．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０５。
４４．２ （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４４．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．９１。
実施例４５：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４５．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．１０。
４５．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体４５．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．１９。
４５．３ ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６を中間体４５．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４８．９８。
４５．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４５．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６９．０４。
４５．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４５．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４１．３０。
実施例４６：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４６．１ （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４５．３で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６９．０７。
４６．２ （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４６．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．５９。
実施例４７：（１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４７．１． ６−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
ＷＯ２００６／１１４７７４（実施例１、工程１．３、実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３を見よ。）に記載のものと類似の方法を用いて、本化合物を２−フルオロ−ベンズアミジンから４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．０８。
４７．２． ４−｛（Ｓ）−（２−［（６−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体Ａを中間体４７．１で置き換え、そして中間体１．６を中間体１１．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、３／１からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．９９。
４７．３． （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４７．２で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１からＥＡへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．８５。
４７．４． （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体２８．４を中間体４７．３で置き換えて、本化合物を実施例２８、工程２８．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１０．９７。
実施例４８：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−シアノ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４８．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
Ｃｂｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＢｏｃ−ベータ−シアノ−Ａｌａ−ＯＨで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．９６。
４８．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体４８．１で置き換えて、本化合物を実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．１５。
４８．３ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−シアノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６を中間体４８．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、４／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．９７。
４８．４ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−シアノ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体４８．３で置き換え、そして中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．９８。
４８．５ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−シアノ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４８．４で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．０５。
実施例４９：（１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
４９．１ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体４８．４（２４ｍｇ）に、トリメチルシリルアジド（７ｍｇ）、次いでＴＢＡＦ ３Ｈ２Ｏ（７ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃にて一晩攪拌した。ＥＡを添加し、そして混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、２２ｍｇの所望の化合物をわずかに茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．１８。
４９．２ （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸：
中間体１．８を中間体４９．１で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．１４。
実施例５０：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
５０．１． （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオン酸 メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ（９．４ｇ）を亜リン酸トリエチル（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を１３０℃にて一晩加熱し、そして蒸発乾固して、黄色のオイル（８．３７ｇ）を得た。化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．０９。
５０．２． （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオン酸：
水酸化リチウム水和物（５ｍＬ中２．０７ｇ）の水溶液を、中間体５０．１（８．３７ｇ）のＴＨＦ（９９ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そしてＤＣＭとＨＣｌ水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）を添加した。相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、５．８ｇの所望の生成物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．１３。
５０．３． ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５０．２（７．３７ｇ）の、ＤＣＭ（９５ｍＬ）、ＴＨＦ（２４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１６．３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（３．８３ｇ）とＥＤＣ−ＨＣｌ（４．７８ｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。次いで、ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（５．３１ｇ）を添加し、そして混合物をＲＴにて２．５ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：０から９：１へ）による精製により、７．６６ｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．００。
５０．４ ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル塩酸塩
中間体５０．３（７．６６ｇ）のＥｔＯＡｃ（７．７５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１５．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、そして反応混合物を反応が完結するまでＲＴにて攪拌した。混合物を濃縮乾固し、そして残渣を一晩乾燥して、６．５９ｇの所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．４３。
５０．５． ４−［（Ｒ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体Ａ（４７７ｍｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、中間体５０．４（８００ｍｇ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ）とＰｙＢＯＰ（１．１６ｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＨＳＯ４（１ｘ）、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄した。後でそれぞれの水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。化合物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５へ）により精製して、６７８ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１０．７３。
５０．６． （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−（ジエトキシ−ホスフォリル−メチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７を中間体５０．５で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１から９６：４へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７２９．８３。
実施例５１：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−ホスフォノメチル−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
４Ｍ ＨＣｌ中の中間体５０．６（２０３ｍｇ）の、ジオキサン（３．５ｍＬ）中の懸濁液を、４５℃にて１ｄ攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして蒸発乾固した。４５ｍｇの粗製物質をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＶＩ）で精製して、２８ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７２．９０。
実施例５２：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリルメチル）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
実施例５１（５０ｍｇ）とＥｔ３Ｎ（０．０４１ｍＬ）の、ＮＭＰ（０．６ｍＬ）中の茶色の溶液を、ＲＴにて２０ｍｉｎ攪拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル（０．０９２ｍＬ）、次にＮａＩ（１３ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を４５℃で２２ｈ攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして５×水で洗浄した。後でそれぞれの水層をトルエン（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３）により９ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１７．３８。
実施例５３：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−（Ｒ）−２−［（４−［（１α，５α，６α）−６−エトキシカルボニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−３−オキソ−３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド：
実施例５１（１００ｍｇ）、ＨＣｌ Ｈ−Ａｌａ−ＯＥｔ（６８ｍｇ）及びＮＥｔ３（０．１２４ｍＬ）の、ａｂｓ．ピリジン（１ｍＬ）中の混合物を、６０℃に１０ｍｉｎ加熱した。次いで、２，２’−ジピリジルジスルフィド（１１４ｍｇ）とＰＰｈ３（１３６ｍｇ）の、ａｂｓ．ピリジン（０．５ｍＬ）中の、ＲＴにて５ｍｉｎ前もって攪拌した混合物を添加し、そして反応混合物を６０℃にて３ｄ攪拌した。反応混合物を塩水１０ｍｌで希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で攪拌し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔａｎ／ＥＡ、１：１から０：１へ）により精製して、１４ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８７１．３９。
実施例５４：（１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリルメチル）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル：
ブロモ酢酸メチルを（ＷＯ２００４０９２１８９に記載の通りに製造した）炭酸クロロメチルエチルで置き換えて、本化合物を実施例５２のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８７７．３７。
生物学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２４穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー（５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗浄した。ついで、細胞を、１ウェルあたり０．５ｍｌの、トリチウムラベル ２−メチル−チオ−アデノシン ５’−ジホスフェート（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１００，０００から３００，０００ｄｐｍ／ウェル）含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で２時間の培養後、細胞を結合バッファーで３回洗浄した。次いで、可溶化バッファー（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍｌを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ液２．０ｍｌを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
式Ｉの化合物に対して得られた結果
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の手順を用いて、式Ｉの化合物について、下記の表に示す結果が得られた：
Figure 0005536873
Figure 0005536873

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 0005536873
     式中、
    Ｒ１は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキルからなる群より独立に選択され；
    Ｚは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はベンジルを表し；
    Ｒ２は、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ３、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は−ＮＨＲ５を表すが；
    ただし、Ｒ２が−ＣＯＯＲ３を表す場合には、Ｚは、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
    Ｒａは、水素又はメチルを表し；
    Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はベンジルオキシを表し；
    Ｒ５は、水素又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し；
    Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ７−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−を表し；
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルを表し；そして
    Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルを表す。
  2. Ｒ１が、未置換であるか、又は、１個のフッ素、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表し；
    Ｚが、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−エチル、２−カルボキシ−エチル、シアノ−メチル又は２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルを表し；
    Ｒ２が、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、カルボキシ−メチル、２−カルボキシ−エチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は−ＮＨＲ５を表し；
    Ｒａが水素を表し；
    Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し；そして
    Ｒ５が、水素又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  3. Ｒ１が、未置換であるか、又は、１個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  4. Ｚが、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、シアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はベンジルを表す、請求項１又は３に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  5. ＺがＰ（Ｏ）（Ｒ６）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す、請求項１、３又は４の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  6. Ｒ２が、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、カルボキシ−メチル、２−カルボキシ−エチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は−ＮＨＲ５を表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  7. Ｒａが水素を表す、請求項１〜６の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  8. Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す、請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  9. Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｒ７−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−を表す、請求項１又は３〜８の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  10. Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニルを表す、請求項１又は３〜９の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  11. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−カルボキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−プロポキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ペンチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ヘキシルオキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−シアノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（｛２−フェニル−６−［（１α，５α，６α）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−カルバモイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−シアノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（｛２−フェニル−６−［（１α，５α，６β）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６α）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（１α，５α，６β）−６−カルボキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６β）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（１α，５α，６α）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−［６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−シアノ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６β）−３−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−ホスフォノメチル−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリルメチル）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−（Ｒ）−２−［（４−［（１α，５α，６α）−６−エトキシカルボニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−２−フェニル−ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−３−オキソ−３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；及び
    （１α，５α，６α）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリルメチル）−２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 エチルエステル；
    又はそのような化合物の塩。
  12. 医薬として使用するための、請求項１〜１１の１項に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１〜１１の１項に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１１の１項に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 血管閉塞性疾患の治療のための、請求項１〜１１の１項に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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