JP5539485B2

JP5539485B2 - トロキシピドを含有する胃粘膜障害治療剤

Info

Publication number: JP5539485B2
Application number: JP2012269481A
Authority: JP
Inventors: 光敏多々良; 智柳原; 文義小林; 晶子長谷
Original assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd; Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd; Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-10
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2027-01-11
Also published as: JP2013049723A

Description

本発明は、トロキシピドを含有する胃粘膜障害治療剤に関する。

トロキシピドは、胃粘膜の修復促進作用を有する成分として公知である。トロキシピドは、アプレースとしても知られている。
これまで、胃粘膜障害治療剤として、トロキシピドに、制酸剤や、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤としてのシメチジンなど、各種の薬剤を併用することが試みられてきている。

しかしながら、これまで、トロキシピドと併用した場合に、優れた胃粘膜障害治療剤として有効なものは知られていなかった。
ところで、トロキシピドの配合に言及する特許文献として、例えば、以下の特許文献１がある。
特許文献１は、主要成分として式Ｉで示される特定の化合物と併用される消化器疾患治療薬について言及している。そして、特許文献１は、防御因子増強薬として、多くの化合物の中から、トロキシピドとともに、アズレンスルホン酸ナトリウムに言及しているが、特許文献１において、主要成分を含まず、トロキシピドと、アズレンスルホン酸ナトリウムとを併用した薬剤については全く具体的に検討していない。

特開２００６−２０６４９８号公報

本発明者は、偶然にも、トロキシピドに、アズレンスルホン酸又はその塩を併用することにより、優れた胃粘膜障害治療剤が得られることを見出し、本発明に到達したものである。
即ち、本発明者は、トロキシピドに、そのトロキシピド単独に対して、殆ど胃粘膜障害治療効果のないアズレンスルホン酸又はその塩を組合せると、極めて相乗的に、胃粘膜障害治療剤として優れた作用を示すことを見出し、本発明に到達したものである。

従って、本発明は、トロキシピドを含有する胃粘膜障害治療剤に関するものである。
具体的には、本発明は、トロキシピドと、アズレンスルホン酸又はその塩とを含有することを特徴とする胃粘膜障害治療剤に関するものである。これまで、トロキシピドにアズレンスルホン酸又はその塩とを具体的に組合せた場合に、本発明におけるような優れた効果が得られることは全く知られていなかった。

本発明によれば、優れた胃粘膜障害治療剤が得られる。

実施例１の胃粘膜障害治療剤のエタノールによる胃粘膜に対する損傷係数の評価を示す棒グラフ。

以下、本発明について詳述する。
トロキシピドは、下記の構造を有する化合物である。

トロキシピドは、本発明の胃粘膜障害治療剤において、一般に、1〜90質量％、好ましくは、3〜30質量％の量で使用される。
アズレンスルホン酸は、以下の式で示される。

アズレンスルホン酸の塩としては、特にアルカリ金属塩が好適であり、例えば、ナトリウムやカリウムの塩が好適である。

本発明の胃粘膜障害治療剤においては、好ましくは、制酸剤が配合される。制酸剤としては、これまで公知の制酸剤であれば、特に制限なく、任意に配合することができる。好ましい制酸剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、及びロートエキスからなる群から選択される制酸剤が好適である。

制酸剤の配合量は、本発明の胃粘膜障害治療剤において、その作用効果が期待できる量であれば特に制限されないが、例えばロートエキスであれば1日服用量として5〜50mg、好ましくは15〜30mg、沈降炭酸カルシウムであれば300〜5,000mg、好ましくは600〜3,000mgが一般的である。

本発明の胃粘膜障害治療剤において、ヒトに投与する場合に、トロキシピドは、例えば、100〜600mg／1日量、好ましくは、150〜300mg／１日量であることが適当である。
トロキシピドと、アズレンスルホン酸又はその塩は、相乗効果を奏するには、特定の比で使用される。本発明においては、トロキシピド対アズレンスルホン酸又はその塩の質量比は、一般に、500対1〜10対1、好ましくは、100対1〜25対1である。
本発明の胃粘膜障害治療剤には、更に、必要に応じて、ケイヒ、センブリ、チンピ、ホミカ等の健胃生薬、ハッカ油、メントール等の精油、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、乾燥酵母、消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、胆汁末、デヒドロコール酸、動物胆、アルジオキサ、グルチルリチン酸、銅クロロフィリン塩、塩酸ヒスチジン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ジメチルポリシロキサン、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩、各種ビタミンなどの有効成分を配合することができる。また、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、着香剤、着色剤、甘味剤などを併用してもよい。
賦形剤としては、例えば、マンニトールや、乳糖、白糖、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、デンプン、結晶セルロースなどを好適に挙げることができる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースや、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを好適に挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどを好適に挙げることができる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムや、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などを好適に挙げることができる。
矯味剤としては、例えば、ウイキョウ油や、ケイヒ油、チョウジ油、ナツメグ油、オレンジ油、Ｌ−メントール、各種香料などを好適に挙げることができる。
着香剤としては、例えば、食用黄色５号色素や、食用赤３号色素、食用青２号色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄（黄色）、酸化チタンなどを好適に挙げることができる。
本発明の胃粘膜障害治療剤は、経口的に投与されることが好適である。服用のし易さを考慮すると、本発明の胃粘膜障害治療剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、内用液剤、舐剤又はカプセル剤など各種の剤形のものを使用することができる。

以下、本発明について、更に、製造例や、実施例を参照して、詳細に説明する。
実施例１

（トロキシピドと、アズレンスルホン酸ナトリウムとの併用の作用）
トロキシピド及びアズレンスルホン酸ナトリウムをそれぞれ200mg/5mL及び4mg/5mLとなるように0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液にて懸濁し、両溶液の併用投与を胃粘膜障害治療剤とした。
比較例１
アズレンスルホン酸ナトリウムを4mg/5mLとなるように0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液にて懸濁し、0.3%のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液との併用投与を比較例1とした。
比較例２
トロキシピドを200mg/5mLとなるように0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液にて懸濁し、0.3%のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液との併用投与を比較例2とした。
比較例３
トロキシピド及びアズレンスルホン酸ナトリウムを含まず、0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液からなるプラセボ（比較例3）を調製した

エタノール損傷実験及びエタノール誘発性胃粘膜障害治療効果の測定
一晩絶食したSD系雄性ラット（動物Ａ〜Ｑの１７個体を使用）の胃内に経口ゾンデを用いて上記実施例１の胃粘膜障害治療剤(トロキシピド及びアズレンスルホン酸ナトリウムの併用)及び比較例１〜３のコントロールを5 mL/kgで注入した。薬物投与１時間後に、エタノールを胃内にゾンデを用いて5mL/kgで注入し、更に、１時間後エーテル麻酔下で開腹し、胃を摘出した。薬物投与から胃を摘出するまで、動物は絶飲絶食下に置いた。その後、摘出した胃に２％中性緩衝ホルマリン溶液にて、簡易固定した。固定された胃を大弯に沿って開き、胃標本とした。胃粘膜の傷害は個別の線状の傷害の長径を測定し、それを損傷係数とした。そして損傷係数を合計することにより、個体ごとの損傷とした。

結果を以下の表１〜４に示す。
表中の平均とは、個体毎に損傷係数を合計して求めた合計値の和を個体の総数で割った算術平均である。

表１

表２

表３

表４

上記の結果及び実施例１、比較例１、比較例２の胃傷害抑制効果を比較例３（プラセボ）に対する損傷抑制値として次式より求めた結果は以下の通りとなる。

損傷抑制値＝実施例１、比較例１、比較例２それぞれの平均値−比較例３の平均値

表５

また、このデータを、図に示すと、図１の通りとなる。
つまり、トロキシピド単独の比較例２の損傷抑制値が51.76であり、アズレンスルホン酸ナトリウム単独の比較例１では損傷が増悪した。一方、実施例１の胃粘膜障害治療剤は、損傷抑制率が63.58であり、比較例２より更に優れており、相乗的な胃粘膜障害治療効果を奏するものである。

以下、本発明の胃粘膜障害治療剤の製造例について説明する。

製造例１
（１）トロキシピド３０００ｇ、炭酸水素ナトリウム９６００ｇ、マンニトール５０００ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース４００ｇを量り、撹拌造粒機に入れ、５分間低速で混合した後、エタノール２０００ｇを注液し、２分間高速で撹拌造粒を行った。５０℃で乾燥後、得られた造粒物を目開き５００μmの篩で篩過し、第一細粒部を得た。
（２）ケイ酸マグネシウム７２００ｇ、沈降炭酸カルシウム６８４０ｇ、ロートエキス３倍散９００ｇ、マンニトール２７５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース４５０ｇを量り、撹拌造粒機に入れ、５分間低速で混合した。これにアズレンスルホン酸ナトリウム６０ｇを２５％（w/w）エタノール３０００ｇに溶解させた液を注液し、２分間高速で撹拌造粒を行った。６０℃で乾燥後、得られた造粒物を目開き５００μmの篩で篩過し、第二細粒部を得た。
（３）ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、ナツメグ油及びオレンジ油の混合物２１．２５ｇにL−メントール３７．５ｇを加え、加温相溶させた。これに軽質無水ケイ酸を加え、乳鉢で混合粉砕し、香料倍散１００ｇを得た。
（４）上記（１）、（２）で得られた細粒及び（３）で得られた香料倍散を用い、３包中の重量比率として、第一細粒：１７９５ｍｇ、第二細粒：１７９５ｍｇ、香料倍散１０ｍｇでそれらを混合し、得られた細粒剤を１包１２００ｍｇでアルミ分包に充填した。得られたアルミ分包中のトロピキシドと、アズレンスルホン酸ナトリウムとの配合量は、それぞれ、100mg及び2mgであった。

製造例２
（１）トロキシピド３０００ｇ、水酸化マグネシウム１００００ｇ、沈降炭酸カルシウム５０００ｇ、ロートエキス３倍散９００ｇ、マンニトール７４５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１４００ｇ、結晶セルロース７００ｇ及びポリビニルピロリドン６００ｇを量り、撹拌造粒機に入れ、５分間低速で混合した。これにアズレンスルホン酸ナトリウム６０ｇを５０％（w/w）エタノール８４００ｇに溶解させた液を注液し、２分間高速で撹拌練合を行った。練合物を目開き１．５ｍｍのスクリーンを用いて押出造粒を行った。６０℃で乾燥後、得られた造粒物を目開き６００μmの篩で篩過し、整粒済み顆粒を得た。
（２）上記（１）で得られた整粒済み顆粒にメントールミクロン香料を０．１重量％及びステアリン酸マグネシウムを１重量％添加して混合し，混合済み顆粒を得た。
（３）上記（２）で得られた混合済み顆粒を用いて、ロータリー式打錠機で９mmφ、１３Rの杵で、１錠の重量として３１５ｍｇで打錠し、素錠を得た。得られた素錠中のトロピキシドと、アズレンスルホン酸ナトリウムとの配合量は、それぞれ、33.33mg及び0.67mgであった。

製造例３
（１）水酸化マグネシウム１００００ｇ、沈降炭酸カルシウム５０００ｇ、マンニトール６５００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８５０ｇ、軽質無水ケイ酸６７５ｇ及びポリビニルピロリドン２５０ｇを量り、撹拌造粒機に入れ、５分間低速で混合した。これにアズレンスルホン酸ナトリウム６０ｇを２５％（w/w）エタノール８４００ｇに溶解させた液を注液し、２分間高速で撹拌練合を行った。練合物を目開き１．５ｍｍのスクリーンを用いて押出造粒を行った。７０℃で乾燥後、得られた造粒物を目開き６００μmの篩で篩過し，整粒済み顆粒を得た。
（２）上記（１）で得られた整粒済み顆粒にメントールミクロン香料を０．１重量％及びステアリン酸マグネシウムを０．５重量％添加して混合し，外層顆粒を得た。
（３）トロキシピド３０００ｇ、ロートエキス３倍散９００ｇ、マンニトール３０００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５５０ｇ、軽質無水ケイ酸２５０ｇ及びポリビニルピロリドン２５０ｇを量り、撹拌造粒機に入れ、５分間低速で混合した。６０℃で乾燥後、得られた造粒物を目開き６００μmの篩で篩過し，整粒済み顆粒を得た。
（４）上記（３）で得られた整粒済み顆粒にビオジアスターゼ（でんぷん，たん白，せんい素消化酵素）１２００ｇ、リパーゼ（脂肪消化酵素）４５０ｇ、ニューラーゼ（たん白、脂肪消化酵素）１２００ｇ、アクジゾルを４重量％及びステアリン酸マグネシウムを０．５重量％添加して混合し、内層顆粒を得た。
（５）上記（２）及び（４）で得られた顆粒を用い、三層打錠機で９mmφ、平型隅角の杵で、１錠中の重量として、第一外層：１５０ｍｇ、内層：１２５ｍｇ、第二外層：１２０ｍｇ．合計重量：３９５ｍｇで打錠し、三層錠を得た。得られた三層錠中のトロピキシドと、アズレンスルホン酸ナトリウムとの配合量は、それぞれ、33.33mg及び0.67mgであった。

製造例４
（１）トロキシピド３０００ｇ、水酸化マグネシウム１００００ｇ、沈降炭酸カルシウム５０００ｇ、ロートエキス３倍散９００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８００ｇ、結晶セルロース８００ｇ及びポリビニルピロリドン８０ｇを量り、撹拌造粒機に入れ、５分間低速で混合した。これにアズレンスルホン酸ナトリウム６０ｇを５０％（w/w）エタノール６０００ｇに溶解させた液を注液し、２分間高速で撹拌練合を行った。練合物を目開き２．０ｍｍのスクリーンを用いて押出造粒を行った。６０℃で乾燥後、得られた造粒物を目開き５００μmの篩で篩過し、整粒済み顆粒を得た。
（２）上記（１）で得られた整粒済み顆粒にタルクを１．５重量％及びステアリン酸マグネシウムを０．５重量％添加して混合し、混合済み顆粒を得た。
（３）上記（２）で得られた混合済み顆粒を用いて、カプセル充填機で１号カプセルに、内容量として３５０ｍｇで充填し、カプセル剤を得た。得られたカプセル剤中のトロピキシドと、アズレンスルホン酸ナトリウムとの配合量は、それぞれ、33.33mg及び0.67mgであった。

Claims

トロキシピドと、アズレンスルホン酸又はその塩を含有することを特徴とする胃粘膜障害治療剤であって、トロピキシドと、アズレンスルホン酸又はその塩との配合割合が、１００対１〜２５対１であることを特徴とする胃粘膜障害治療剤。
トロキシピドと、アズレンスルホン酸又はその塩を含有することを特徴とするエタノール誘発性胃粘膜障害治療剤。
更に、制酸剤を含有する請求項１又は２に記載の胃粘膜障害治療剤。
前記制酸剤が、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、及びロートエキスからなる群から選択される請求項３に記載の胃粘膜障害治療剤。
散剤、顆粒剤、錠剤、内服液剤、舐剤又はカプセル剤である請求項１又は２に記載の胃粘膜障害治療剤。