JP5539716B2

JP5539716B2 - テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン中間体

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Publication number: JP5539716B2
Application number: JP2009518971A
Authority: JP
Inventors: クイベル，マーティン; ナリー，ジェイムズ; ペイシェント，リー; ワン，イーカン; ダゴスティン，クラウディオ; ポールワッツ，ジョン
Original assignee: グリューネンタ−ル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2006-07-14
Filing date: 2007-07-13
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2027-07-13
Also published as: AU2007274021A1; EP2081919B1; CN101506185A; US8039641B2; BRPI0714223A2; CN101506185B; WO2008007132A1; GB0614040D0; US20090192322A1; EP2081919A1; CA2657797A1; AU2007274021B2; JP2009543772A; CA2657797C

Description

本発明は、システイニルプロテイナーゼ阻害剤、特にＣＡＣ１阻害剤の作製に有用である５，５−二環式ビルディングブロックを作製するためのプロセスに関する。詳細には、本発明は、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、及びその置換誘導体の作製ための新規な方法を提供することを目的とする。

発明の背景
プロテイナーゼは、莫大な範囲の生物学的プロセスに関与しており、いくつかの完了したゲノム配列決定プログラムの分析後に同定された全遺伝子産物の約２％を占める。プロテイナーゼは、天然に存在する無数のタンパク質内のペプチドアミド結合の開裂によってその作用をもたらす。

この加水分解作用は、タンパク質の特定の三次元電子表面の認識、及びそれに続くそれとの結合を含み、それによって、開裂する結合がプロテイナーゼの触媒部位へ正確に位置合わせされる。次に、プロテイナーゼ自身のアミノ酸側鎖を介して、又はプロテイナーゼと結合してこれに活性化される水分子の作用を通して開裂されるアミド結合の求核攻撃により、触媒加水分解が開始される。

攻撃する求核剤がＣｙｓ残基のチオール側鎖であるプロテイナーゼは、システインプロテイナーゼとして知られる。「システインプロテイナーゼ」の一般的な分類には、ウイルス、細菌、原生動物、植物、及び菌類から哺乳類まで、幅広い範囲の生物にわたって見られる多くのメンバーが含まれる。

システインプロテイナーゼは、その三次元構造、又はプロテイナーゼ一次配列内の触媒残基の保存配列の類似性に基づいて、「クラン（ｃｌａｎ）」に分類される。さらに、「クラン」は、プロテイナーゼ活性を担う部分を構成するアミノ酸配列の部分を比較した場合、各プロテイナーゼが他のメンバーと統計的に有意な関係を共有する「ファミリー」にさらに分類することができる（詳細な議論に関しては、Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ，ｉｎ’ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃＥｎｚｙｍｅｓ’，Ｅｄｓ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，ａｎｄＷｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｐｕｂｌ．ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９９８、を参照）。

現在まで、システインプロテイナーゼは、５種類のクラン、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＤ、及びＣＥに分類されてきた（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ，１９９８）。熱帯性パパイアの果実由来のプロテイナーゼ「パパイン」がクランＣＡの基礎を形成し、これには、現在、種々の配列データベースにおいて８０を超える数の異なる登録があり、進行中のゲノム配列への取り組みからのさらに多くの登録が予想される。

近年にわたって、システイニルプロテイナーゼは、広範囲にわたる疾患関連の生物学的機能を示すことが明らかにされてきた。特に、クランＣＡ／ファミリーＣ１（ＣＡＣ１）のプロテイナーゼが、多くの疾患プロセスに関連付けられてきた（（ａ）Ｌｅｃａｉｌｌｅ，Ｆ．ｅｔａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，４４５９；（ｂ）Ｃｈａｐｍａｎ，Ｈ．Ａ．ｅｔａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，５９，６３；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃＥｎｚｙｍｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９８）。例えば、カテプシンＫ（骨粗鬆症）、カテプシンＳとＦ（自己免疫障害）、カテプシンＢ（腫瘍の浸潤／転移）、及びカテプシンＬ（転移／自己免疫障害）などのヒトプロテイナーゼ、並びに、ファルシパイン（ｆａｌｃｉｐａｉｎ）（マラリア原虫プラスモジウムファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ））、クルジパイン（ｃｒｕｚｉｐａｉｎ）（トリパノソーマクルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｃｒｕｚｉ）感染）、及びリーシュマニア症に関連するＣＰＢプロテイナーゼなどの寄生虫のプロテイナーゼが挙げられる（Ｌｅｃａｉｌｌｅ，Ｆ．ｅｔａｌ，同上，Ｋａｌｅｔａ，Ｊ．，同上）。

システイニルプロテイナーゼ活性の阻害は、現在非常に注目されている分野へと発展してきた（（ａ）Ｏｔｔｏ，Ｈ．−Ｈ．ｅｔａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７，９７，１３３；（ｂ）Ｈｅｒａｎａｎｄｅｚ，Ａ．Ａ．ｅｔａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００２，６，４５９；（ｃ）Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．ｅｔａｌ，Ｃｕｒ．Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｄｅｖ．２０００，３，３６２−３６９；（ｄ）Ｌｅｕｎｇ−Ｔｏｕｎｇ，Ｒ．ｅｔａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，９，９７９）。これらのＣＡＣ１プロテイナーゼのいずれかの選択的な阻害は、非常に大きな治療上の可能性をもたらし、従って、ヒトへの投与に適する化合物の開発に向けて、製薬業界は一斉に動いてきた（例えば、（ａ）Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ｅｔａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００２，８，１６３９−１６５８；（ｂ）Ｋｉｍ，Ｗ．ｅｔａｌ，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ２００２，１２（３），４１９、を参照）。現在まで、これらの取り組みは、主に、低分子量基質に基づいたペプチド模倣阻害剤が中心であり、最も開発の進んだものは、初期の臨床評価の段階である。

現在までに研究されてきたシステイニルプロテイナーゼ阻害剤としては、ペプチド及びペピチド模倣ニトリル（例えば、ＷＯ０３／０４１６４９、を参照）、直鎖、及び環状のペプチド及びペピチド模倣ケトン、ケトヘテロ環系（例えば、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．ｅｔａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤｅｖ．，３（４），３６２−３６９，２０００、を参照）、モノバクタム（例えば、ＷＯ００／５９８８１、ＷＯ９９／４８９１１、ＷＯ０１／０９１６９、を参照）、α−ケトアミド（例えば、ＷＯ０３／０１３５１８、を参照）、シアノアミド（ＷＯ０１／０７７０７３、ＷＯ０１／０６８６４５）、ジヒドロピリミジン（例えば、ＷＯ０２／０３２８７９、を参照）、並びにシアノ−アミノピリミジン（例えば、ＷＯ０３／０２０２７８、ＷＯ０３／０２０７２１、を参照）、が挙げられる。

カテプシンＫの従来の環状阻害剤

最初のＧＳＫの環状阻害剤は、強力で、選択性があり、可逆的である、３−アミド−テトラヒドロフラン−４−オン［１’ａ］、３−アミドピロリジン−４−オン［１’ｂ］、４−アミド−テトラヒドロピラン−３−オン［１’ｃ］、４−アミドピペリジン−３−オン［１’ｄ］、及び４−アミドアゼパン−３−オン［１’ｅ、１’ｆ］（上記）に基づいたものであった（（ａ）Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，７２５、及びその引用文献；（ｂ）Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１３８０、及びその引用文献；（ｃ）Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｄ．Ｓ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（５），１５９７−１６１２、を参照）。

さらなる研究により、環状ケトン［１’］、特に５員環類似体［１’ａ］及び［１’ｂ］が、ケトンに対してα位に位置する中心での容易なエピマー化により、立体配置上の不安定性を抱えていることが明らかとなった（Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１３８０；Ｆｅｎｗｉｃｋ，Ａ．Ｅ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１９９；ＷＯ００／６９８５５）。このことは、式［１’ａ−１’ｄ］の阻害剤の前臨床での最適化の妨げとなり、より立体配置が安定であるアゼパノン類［１’ｅ］の開発へと繋がり、カテプシンＫ阻害剤の臨床候補であるレラカチブ（ｒｅｌａｃａｔｉｂ）［１’ｆ］が提供された。しかし、文献には、アゼパノンは依然としてエピマー化する傾向があると明記されており、実際、レラカチブ［１’ｆ］は、４−Ｓ及び４−Ｒ異性体の９：１の熱力学的混合物として存在すると報告されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｄ．Ｓ．ｅｔａｌ，同上）。環を拡大させる手法に代わるものとして、α−炭素をアルキル化すると、環状ケトン［１’］がα−エノール化を起こす能力が取り除かれ、従って、立体構造の安定性に繋がる。しかし、３−アミドピロリジン−４−オン［１’ｂ］系のα−メチル化によって、カテプシンＫに対する効力がＫ_i,appでおよそ０．１８から５０ｎＭへと大きく損なわれる結果となることが研究により示された。

より最近の研究では、ＣＡＣ１プロテイナーゼの阻害剤として、例えば、Ｎ−（３−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）アシルアミド二環式ケトン［２’］（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．；Ｒａｍｊｅｅ，Ｍ．Ｋ．，ＷＯ０２／５７２４６；（ｂ）Ｗａｔｔｓ，Ｊ．ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（２００４），２９０３−２９２５）、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンに基づく骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）［３’］（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ＷＯ０２／５７２７０；（ｂ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（２００４），５６８９−５７１０）、シス−６−オキソヘキサヒドロ−２−オキサ−１，４−ジアザペンタレン及びシス−６−オキソヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾールに基づく骨格［４’］（Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５），１３２７−１３３１）、並びにシス−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンに基づく骨格［５’］（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ＷＯ０４／０７５０１；（ｂ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２００５），６０９−６２５）、などの５，５−二環系が研究されてきた。

ＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼの５，５−二環式阻害剤

研究により、上述の５，５−二環系が、治療という面で魅力的である、様々な哺乳類及び寄生虫のＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼ標的の阻害剤として有望な効力を示すことが明らかとなった。さらに、この５，５−二環系は、トランス縮合配置よりもシス縮合配置の方がエネルギー的な選択性が非常に高いことから、キラル安定である。このキラル安定性は、キラル不安定性のために前臨床開発の可能性が制限されることの多い単環系に比べて、大きな進歩である。

５，５−二環式中間体の合成は、様々な経路が文献に報告されている。一つの例としては、ジアゾメチルケトンの環化経路がＷＯ０２／０５７２７０に記載されている（スキーム１）。

スキーム１：３−ヒドロキシプロリンに基づく５，５−二環式中間体への環化経路

アロフラノース中間体の調製、及びそれに続く環化、続いてのアノマー酸素の還元によって６−フルオロ置換を誘導するさらなる例が、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｍ．ｅｔａｌ（ＷＯ０５／０６６１８０）によって詳細に示されている（スキーム２）。Ｄ−グルコースを出発物質とする類似の考え方の経路が、Ｇｕｒｊａｒ，Ｍ．Ｋ．，ｅｔａｌ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２６Ｂ，１１１５−１１２０，１９８７、に詳細に示されている。

スキーム２：アロフラノースに基づく６−フルオロ−５，５−二環式中間体への経路

文献に記載のその他の５，５−二環式中間体への経路としては、これらに限定されないが、キラルα，β−エポキシイミンの立体制御されたビニル化（Ａｙａｄ，Ｔ．；ｅｔａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，６，８６６−８６８，２００１、参照）；４，５−二置換オキサゾリジン−２−オンの作製とそれに続く塩基による環化を組み込んだ工程（ＤｅｌｌｅＭｏｎａｃｈｅ，Ｇ．，ｅｔａｌ，Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．，１０（１５），２９６１−２９７３，１９９９、参照）；１−トシル−２−ビニルピロリジン−３−イルメタンスルホン酸のジヒドロキシル化とそれに続く塩基触媒による閉環（Ｌｉｎ，Ｇ−Ｑ．ａｎｄＳｈｉ，Ｚ−Ｃ．，Ｔｅｔ．，５３（４），１３６９−１３８２，１９９７、参照）が挙げられる。

別の選択肢としてのさらなる経路としては、スキーム３に詳述するように、ジヒドロフランから誘導される中間体に基づく合成があり、これは、別の選択肢としての５，５−ヘテロ二環系の合成で発明者らが先駆けとなった立体選択的エポキシ化の化学反応が可能である（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５；（ｂ）Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５，１３２７−１３３１，２００５、を参照）。合成は、対応するメシレート誘導体のシアニド置換による２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルの同族体化、又はエポキシド中間体への同族体化で開始することができる（スキーム３）。特に、エポキシド中間体は、ＨＩＶ−１プロテアーゼヒドロキシエチルアミン阻害剤の合成に代表される種類のアミンによる開環反応に適用できる（例えば、Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，３４４０−３４４８，１９９７、を参照）。

スキーム３：２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルの同族化を含む経路

本発明は、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製に有用である５，５−二環式ビルディングブロックの合成のための改良されたプロセスを提供することを目的とする。より詳細には、本発明は、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、及びその置換誘導体の合成のための新規な方法を提供することを目的とする。本発明はさらに、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の合成に有用な新規な中間体を提供することも目的とする。

発明の説明
本発明の第一の局面は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、若しくはプロドラッグを作製するためのプロセスに関し、

ここで：
Ｒ¹は、Ｈ、Ｎ₃、ＮＨ₂、ＮＨＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＨ、ＯＲ⁶、ＯＴｓ、ＯＭｓ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＨ、ＳＲ⁷、ＳＯＲ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＨ−ＰＧ₂、Ｏ−ＰＧ₃、及びＳ−ＰＧ₄から選択され、ここで、ＰＧ₂、ＰＧ₃、及びＰＧ₄は、各々独立して、保護基であり、Ｔｓ及びＭｓは、各々、トシル基及びメシル基であり；
Ｒ²は、Ｈ、又は保護基ＰＧ₁、又は式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基であり；
Ｒ^3-7は、各々独立して、アルキル、若しくはシクロアルキル、若しくはアリールであるか；又は、Ｒ⁴及びＲ⁵は結合して、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；Ｙは、ＣＲ⁸Ｒ⁹−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（アルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、Ｒ⁴⁹によって置換されていてもよく、又は、Ｒ⁸及びＲ⁹は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル基を形成し；
（Ｘ）_o基において、Ｘは、ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｏは、０、１、２、又は３であり；
（Ｗ）_n基において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）₂、又はＮＲ¹²であり、ここで、Ｒ¹²は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｎは、０又は１であり；
（Ｖ）_m基において、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）₂、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又はＣＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｍは、０、１、２、又は３であり；ｍが１より大きい場合、（Ｖ）_mは、最大１個のカルボニル又はスルホニル基を含み；
Ｙ₂は、ＯＣ（Ｏ）−、ＳＣ（Ｏ）−又は

であるか；又は、
（Ｕ）_p、（Ｘ₂）_s、及び（Ｙ₁）_kが存在しない場合、Ｙ₂は、Ｒ⁴⁷ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ⁴⁷ＳＣ（Ｏ）−、又はＲ¹⁵Ｒ⁴⁵ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ⁴⁷は、アルキル又はアリールであり、Ｒ¹⁵及びＲ⁴⁵は、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又は、Ｒ¹⁵及びＲ⁴⁵は、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；
（Ｙ₁）_k基において、Ｙ₁は、各々独立して、

であり、ｋは、０、１、２、又は３であるか；又は、
ｋが１の場合、Ｙ₁は、さらに、

から選択することができ、
ここで、Ｙ₃は、メチレンか、又は存在せず；
Ｒ¹⁸は、

から選択され；
ｊは、１、２、３、又は４であり、ここで、ｊが２、３、又は４の場合、１個のＲ¹⁸は、さらに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ²³、及び−Ｎ（Ｒ²³）Ｃ（Ｏ）−から選択することができ；又は、
ｋが１、２、又は３であり、（Ｕ）_p及び（Ｘ₂）_sが存在しない場合、末端のＹ₁基は、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ⁴³、及び、

から選択され、
Ｒ²⁶は、

から選択され；
Ｒ²⁷は、

から選択され；
ただし、Ｒ²⁶がＯの場合、Ｒ²⁷は、

から選択され；
Ｒ²⁸は、

から選択され；
（Ｘ₂）_s基において、Ｘ₂は、各々独立して、

であり；
ｓは、０、１、又は２であり、ただし、（Ｙ₁）_kが存在しない場合、（Ｘ₂）_sは、ＣＲ³⁸Ｒ³⁹か、又は存在せず、さらに、ただし、ｓが２の場合、（Ｘ₂）_sは、少なくとも１個の

を含み、（Ｕ）_pが存在せず、ｓが１又は２の場合、末端のＸ₂基は、ＣＲ³⁸Ｒ³⁹Ｒ⁴⁴であり；
Ｕは、各々独立して、５員環〜７員環の単環式環、又は８員環〜１１員環の二環式環であり、飽和又は不飽和であり、以下に示すように最大４個までのヘテロ原子を含み：

ここで、Ｒ⁴¹は：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂であり、又は、ＣＨＲ⁴¹基若しくはＣＲ⁴¹基の一部の場合、Ｒ⁴¹は、ハロゲンであってよく；
Ａは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴¹は、上記で定める通りであり；Ｒ⁴²は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され；
Ｂ、Ｄ、及びＧは、各々独立して：

（ここで、Ｒ⁴¹は上記で定める通りであり）、Ｎ及び

から選択され；
Ｅは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²は、上記で定める通りであり；
Ｋは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴²は、上記で定める通りであり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ₂、Ｔ₃、及びＴ₄は、独立して：ＣＲ⁴¹（ここで、Ｒ⁴¹は上記で定める通りであり）、Ｎ及び

から選択され；
Ｔ₅は：
ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ₆は：

から選択され；
Ｔ₇は：

から選択され；
ｑは、１、２、又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ^16-17、Ｒ^19-22、Ｒ^24-25、Ｒ^29-30、Ｒ^32-33、Ｒ^35-36、Ｒ^38-39、及びＲ^43-44は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、及びハロゲンから選択され；
Ｒ²³、Ｒ³¹、Ｒ³⁴、Ｒ³⁷、Ｒ⁴⁰、及びＲ⁴⁶は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、及びＡｒから選択され；
Ｒ⁴⁹は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂、又はハロゲンであり；
前記のプロセスは：

（Ａ）
（ｉ）式ＩＶａの化合物であって、ここで、Ｒ⁴⁸がアルキル、又はトシル、又はメシルである化合物を、酸化剤で処理して式Ｖａの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）該式Ｖａの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉａ若しくはＩｃの化合物へ変換するか、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ）
（ｉ）式ＩＶｂの化合物であって、ここで、Ｒ⁴⁸がアルキル、又はトシル、又はメシルである化合物を、酸化剤で処理して式Ｖｂの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）該式Ｖｂの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉｂ若しくはＩｄの化合物へ変換するか、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と；
を含む。

有利に、ジヒドロフラン環に対してアルファ位に比較的かさ高い置換基（−ＯＲ⁴⁸）が存在することにより、酸化工程の間に所望のアンチエポキシドを形成する強い面立体選択性（ｓｔｅｒｅｏｆａｃｉａｌｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）が付与される。これは、以降、「配向性効果（ｄｉｒｅｃｔｉｎｇｅｆｆｅｃｔ）」と称し、対応する無置換類似体での先行技術の反応と対照的であり、この場合、面立体選択性はほとんど見られない。

本発明の第二の局面は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を作製するためのプロセスに関し、

ここで：
Ｒ²は、保護基ＰＧ₁、又は式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基であり、ここで、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｙ₂、Ｙ₁、Ｘ₂、ｏ、ｎ、ｍ、ｋ、ｓ、及びｐは、上記で定める通りであり；
前記のプロセスは：

（Ａ’）
（ｉ）Ｘ₃がハロゲン、ＯＴｓ、又はＯＭｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと；又は、別の選択肢として、水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物に変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ’）
（ｉ）Ｘ₃がハロゲン、ＯＴｓ、又はＯＭｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと；又は、別の選択肢として、水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する工程と；
を含む。

上述のプロセスは、エナンチオマーとして純粋であるジアステレオマーＩＩＩａ及びＩＩＩｂを作製するための別の経路を提供し、これらは、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製のための５，５−二環式ビルディングブロックの合成に有用である重要な中間体である。有利に、この反応は、高収率のワンポット反応として行うことができ、これは、現在までこれらの誘導体を作製するために使用されてきた先行技術の多段階プロセスに対する大きな改善点を示している。

本発明の第三の局面は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、若しくはＶｂ、又はこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、若しくはプロドラッグに関し、

ここで：
Ｒ⁴⁸は、アルキル、トシル、又はメシルであり；
Ｒ²は、保護基ＰＧ₁、又は式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基であり、ここで、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｙ₂、Ｙ₁、Ｘ₂、ｏ、ｎ、ｍ、ｋ、ｓ、及びｐは、上記で定める通りである。

有利に、上述の化合物は、容易に入手可能な、エナンチオマーとして純粋である中間体であり、広範囲の種々のシステイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製に有用である。

本発明の第四の局面は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、又はＶｂの化合物の、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製における中間体としての使用に関する。

第五の局面は、本発明のプロセスを用いることを含む、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製方法に関する。

詳細な説明
定義
上述のように、本発明の第一の局面は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄ、又はこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、若しくはプロドラッグを作製するためのプロセスに関する。

文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書を通して、同じ一般構造を有する異なるエナンチオマーは、各々、「ａ」及び「ｂ」と表示される。番号で表示される個々の化合物に対しては、その番号のみは（すなわち、「ａ」又は「ｂ」の表示なし）一つのエナンチオマーを意味し、他方のエナンチオマーは「ｂ」で表示される。

本明細書で用いる「アルキル」という用語は、置換されていても（モノ置換又はポリ置換）、置換されていなくてもよい、飽和の直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。適切な置換基の例としては、ハロ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ₂が挙げられる。アルキル基は、１若しくは２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、例えば、エーテル、チオエーテル、スルフォン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、エステル、カルボキシアミドなどを与える。ヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、１若しくは２個の水素原子で適切に置換される。好ましくは、アルキル基は、Ｃ_1-20アルキル基であり、より好ましくはＣ_1-15であり、さらにより好ましくはＣ_1-12アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ_1-7アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ_1-6アルキル基であり、より好ましくはＣ_1-3アルキル基である。

特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。

本明細書で用いる「アリール」又は「Ａｒ」という用語は、置換されていても（モノ置換又はポリ置換）、置換されていなくてもよい、Ｃ_6-12芳香族基を意味する。典型的な例としては、フェニル及びナフチルなどが挙げられる。適切な置換基の例としては、アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ₂が挙げられる。

本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、置換されているか（モノ置換又はポリ置換）、又は置換されていない、Ｃ_4-12芳香族基を意味し、１若しくは２個以上のヘテロ原子を芳香環の一部として含む。好ましいヘテロアリール基としては、ピロール、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ピリミジン、イミダゾール、ピラジン、ピリジン、キノリン、トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。ここでも、適切な置換基としては、例えば、ハロ、アルキル、ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ₂が挙げられる。

「ヘテロアリール（アルキル）」という用語は、上述の用語アルキル及びヘテロアリールを組み合わせたものとして用いられる。

本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、置換されていても（モノ置換又はポリ置換）置換されていなくてもよい、環状アルキル基を意味する。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ_3-6シクロアルキル基である。適切な置換基としては、例えば、ハロ、アルキル、ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、及びアルコキシが挙げられる。

「シクロアルキル（アルキル）」という用語は、上述の用語アルキル及びシクロアルキルを組み合わせたものとして用いられる。

「アラルキル」という用語は、上述の用語アルキル及びアリールを組み合わせたものとして用いられる。好ましいアラルキル基としては、ＣＨ₂Ｐｈ、及びＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈなどが挙げられる。

本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、１若しくは２個以上の炭素−炭素二重結合を含む基を意味し、分岐していても分岐していなくてもよく、置換されていても（モノ置換又はポリ置換）置換されていなくてもよい。好ましくは、アルケニル基は、Ｃ_2-20アルケニル基であり、より好ましくは、Ｃ_2-15アルケニル基であり、さらにより好ましくは、Ｃ_2-12アルケニル基であり、又は、好ましくは、Ｃ_2-6アルケニル基であり、より好ましくは、Ｃ_2-3アルケニル基である。適切な置換基としては、例えば、アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、及びアルコキシが挙げられる。

本明細書で用いる「脂環式」という用語は、任意に１若しくは２個以上のヘテロ原子を含み、任意に置換されている環状脂肪族基を意味する。好ましい脂環式基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。より好ましくは、脂環式基は、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、及びＮ−モルホリニルから選択される。適切な置換基としては、例えば、アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、及びアルコキシが挙げられる。

「脂肪族」という用語は、本技術分野における通常の意味を有し、アルカン、アルケン、及びアルキン、並びにこれらの置換誘導体などの非芳香族基を含む。

ＰＧ₁及びＰＧ₂は、各々独立して、窒素保護基である。適切な窒素保護基は、当業者によく知られているであろう（例えば、”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｂｙＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓａｎｄＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，２^nd Ｅｄｉｔｉｏｎ、を参照）。好ましい窒素保護基は後述する。

ＰＧ₃は、酸素保護基である。適切な酸素保護基は、当業者によく知られているであろう（例えば、”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｂｙＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓａｎｄＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，２^nd Ｅｄｉｔｉｏｎ、を参照）。好ましい酸素保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及びベンジル（ＰｈＣＨ₂）エーテル、又は置換ベンジルエーテル（例：４−ＭｅＯＰｈＣＨ₂）が挙げられる。

ＰＧ₄は、硫黄保護基である。適切な硫黄保護基は、当業者によく知られているであろう（例えば、”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓａｎｄＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，２^nd Ｅｄｉｔｉｏｎを参照）。好ましい硫黄保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルチオエーテル（Ｂｕ^t−Ｓ）、ｔｅｒｔ−ブチルチオスルフィド（Ｂｕ^tＳ−Ｓ）、ベンジルチオエーテル（ＰｈＣＨ₂−Ｓ）若しくは置換ベンジルチオエーテル（例：４−ＭｅＯＰｈＣＨ₂−Ｓ）、トリチルチオエーテル（［Ｐｈ］₃Ｃ−Ｓ）若しくは置換トリチルチオエーテル、又はＳ−アセタミドメチル（Ａｃｍ）が挙げられる。

塩、水和物、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグ
本発明は、本明細書で述べる化合物のすべての塩、水和物、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグの作製及び使用に関する。「化合物」という用語は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、そのようなすべての塩、水和物、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグを含むことを意図している。

適切な薬理学的に及び獣医学的に許容される塩としては、有機酸の塩、特に、これらに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、カンホレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ウンデカン酸塩、及びコハク酸塩を含むカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンホルスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；並びに、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸、及び硫酸などの無機酸の塩が挙げられる。薬理学的に又は獣医学的に許容されない塩でも、中間体としての価値がある場合もある。

本発明は、さらに、様々な結晶体、多形体、及び含水物（無水物）の形態の化合物の作製に関する。化学化合物が、精製の方法、及び／又はそのような化合物の合成に用いた溶媒からの単離の方法を若干変更することによって、そのような形態のいずれかで単離することができることは、製薬業界において十分に確立されている。

二環系のケトン基は、水和物などの別の形態で存在することができ、本発明が、そのような別の形態のすべてにまで及ぶことは理解されるであろう。

酸化工程Ａ（ｉ）、（Ｂ）（ｉ）
本プロセスの工程Ａ（ｉ）及び（Ｂ）（ｉ）は、酸化によるエポキシド中間体（Ｖａ、Ｖｂ）の形成を含む。

一つの好適な態様では、酸化剤はｍＣＰＢＡである。

別の好適な態様では、酸化剤は、過酸化水素とアルキルニトリルとの混合物である。

酸化剤として、過酸化水素をアルキルニトリルと共に使用することは、文献に詳しく述べられている（（ａ）Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄＢａｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２６），５１９６−５１９８，（１９８２）；（ｂ）ｖｏｎＨｏｌｌｅｂｅｎ，Ｍ．Ｌ．Ａ．，ｅｔａｌ，Ｊ．Ｂｒａｚ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２（１），４２−４６，（２００１）、を参照）。

別の好適な態様では、酸化剤はジオキシランである。

酸化剤として、オキシランを使用することは、文献に詳しく述べられている（（ａ）Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，３１０（２００２）；（ｂ）Ａｄａｍ，Ｗ．ｅｔａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２２，２０５，（１９８９）；（ｃ）Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３８８７，（１９９５）；（ｄ）Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３８９０，（１９８８）；（ｅ）Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．ｅｔａｌ，Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，６７（５），８１１（１９９５）；（ｆ）Ｅｍｍｏｎｓ，Ｗ．Ｄ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９，（１９５５）、を参照）。

好ましくは、ジオキシランは、ＫＨＳＯ₅とケトンとの反応によってｉｎｓｉｔｕで生成される。しかし、工程（ｉ）は、例えば、アセトンから形成されたジオキシランのストック液など、単離されたジオキシランを用いて実施することもできる。

より好ましくは、ジオキシランは、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を用いてｉｎｓｉｔｕで生成され、これは、有効成分としてＫＨＳＯ₅を含有する市販の酸化剤である。

従って、一つの好適な態様では、請求されるプロセスの工程（ｉ）は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄）、及び共反応物であるケトンを用いたｉｎｓｉｔｕでのエポキシ化を含む。

上述のように、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の有効成分は、一般的にはモノ過硫酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｍｏｎｏｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）として知られるペルオキシ一硫酸カリウム、ＫＨＳＯ₅（ＣＡＳ−ＲＮ１００５８−２３−８）であり、これは、２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄という式の三成分の複塩（ｔｒｉｐｌｅｓａｌｔ）の成分として存在する（カリウム水素ペルオキシ一硫酸硫酸（５：３：２：２）、ＣＡＳ−ＲＮ７０６９３−６２−８；ＤｕＰｏｎｔより市販）。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の酸化力は、その過酸化学に由来し；これは、ペルオキシ一硫酸、Ｈ₂ＳＯ₅（カロ酸としても知られる）の第一の中和塩である。
Ｋ^+-Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）₂（−ＯＯＨ）
モノ過硫酸カリウム

わずかに塩基性である条件下において（ｐＨ７．５−８．０）、過硫酸塩は共反応物であるケトンと反応し、両方の酸素がケトンのカルボニル炭素と結合する３員環環状過酸化物（ジオキシラン）を形成する。このように形成された環状過酸化物は、次に、シン特異的なアルケン結合への酸素の移動により、式ＩＩＩの化合物をエポキシ化する。

好ましくは、ケトンは、式ＸＶＩＩであり、

ここで、Ｒ^a及びＲ^bは、各々独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はハロアリールである。

Ｒ^a及び／又はＲ^bがアルキルの場合、アルキル基は、直鎖アルキル基であっても分岐鎖アルキル基であってもよい。好ましくは、アルキル基は、Ｃ_1-20アルキル基であり、より好ましくはＣ_1-15であり、さらにより好ましくはＣ_1-12アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ_1-7若しくはＣ_1-6アルキル基であり、より好ましくはＣ_1-3アルキル基である。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。

本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、１若しくは２個以上の水素がハロゲンで置換された上述のアルキル基を意味する。

Ｒ^a及び／又はＲ^bがアリールの場合、アリール基は、通常、Ｃ_6-12芳香族基である。好ましい例としては、フェニル及びナフチルなどが挙げられる。

本明細書で用いる「ハロアリール」という用語は、１若しくは２個以上の水素がハロゲンで置換された上述のアリール基を意味する。

例として、ＫＨＳＯ₅（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））と式ＸＶＩＩのケトンとの反応の場合、式：

のジオキシランが形成され、ここで、Ｒ^a及びＲ^bは、上記で定める通りである。

より好ましくは、Ｒ^a及びＲ^bは、各々独立して、アルキル又はハロアルキルである。

非常に好適な態様では、Ｒ^a及びＲ^bの少なくとも一方がハロアルキルであり、より好ましくは、ＣＦ₃又はＣＦ₂ＣＦ₃である。

一つの好適な態様では、Ｒ^a及びＲ^bは、各々独立して、メチル又はトリフルオロメチルである。

本発明の一つの好適な態様では、ケトンは、アセトン及び１，１，１−トリフルオロアルキルケトンから選択される。

本発明のより好適な態様では、トリフルオロアルキルケトンは、１，１，１−トリフルオロアセトン又は１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンであり、より好ましくは、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンである。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの好ましい構造
一つの好適な態様では、Ｙは、ＣＲ⁸Ｒ⁹−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、又は、Ｒ⁸及びＲ⁹は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル基を形成する。

一つの好適な態様では、Ｒ²は、上記で定めるように、保護基ＰＧ₁、又は式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基である。

本発明の一つの特に好適な態様では、Ｒ²は、保護基ＰＧ₁であり、すなわち、本プロセスは、式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、又はＩｈの化合物を作製するために用いられる。

好ましくは、ＰＧ₁は、ウレタン保護基である。

より好ましくは、ウレタン保護基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選択される。

さらにより好ましくは、ウレタン保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、又はフルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。

本発明の一つの好適な態様では、Ｒ⁴⁸は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトシルである。

本発明の一つの好適な態様では、Ｒ¹は、Ｈ、Ｎ₃、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯ、ＭｅＯ、ＭｅＳ、又はＯＴｓである。

本発明の一つの非常に好適な態様では、Ｒ¹は、Ｈである。

本発明の別の非常に好適な態様では、Ｒ¹は、Ｆ又はＣｌである。

本発明のプロセスは、広範囲にわたる５，５−二環式構造であって、ここで、Ｒ²が、式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基である構造、すなわち、式Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、及びＩｌの化合物、又は、式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基である構造、すなわち、式Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、及びＩｐの化合物、の作製にも適している。

好ましいＹ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、及びＵ基は、ＷＯ０２／０５７２７０（ＩｎｃｅｎｔａＬｉｍｉｔｅｄ）、に記載されている。

カテプシンＫの強力な阻害剤としては、好ましいＹ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、及びＵ基が、同時係属中の国際出願であって、ＧＢ０６１４０４６．１からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンス（Ａｇｅｎｔ’ｓｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）Ｐ０２４６４０ＷＯ）；ＧＢ０６１４０３７．０からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２４６４１ＷＯ）；ＧＢ０６１４０７３．５からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２５１９８ＷＯ）；ＧＢ０６１４０４４．６からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２５１９９ＷＯ）；ＧＢ０６１４０５２．９からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ００２５２００ＷＯ）；ＧＢ０６１４０４２．０からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２５２０１ＷＯ）；及び、ＧＢ０６１４０５３．７からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２５２０２ＷＯ）（ＡｍｕｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬｔｄ）に記載されている。

特に好ましいＵ、Ｘ、Ｙ₁、及びＹ₂基は、ＷＯ０７／０２３２８１（ＡｍｕｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬｉｍｉｔｅｄ）、に記載されている。

好ましくは、Ｙは、ＣＨＲ⁹ＣＯであり、ここで、Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ_1-7−アルキル、又はＡｒ−Ｃ_1-7−アルキルから選択され、例えば、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキル鎖、直鎖若しくは分岐鎖ヘテロアルキル鎖、任意に置換されているアリールアルキル鎖、又は任意に置換されているアリールへテロアルキル鎖である。さらに、Ｒ⁹は、Ｃ_3-6−シクロアルキル、又はＣ_3-6−シクロアルキル（アルキル）であってよく、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルである。

別の好適な態様では、Ｙは、ＣＲ⁸Ｒ⁹ＣＯであり、ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹は、隣接するバックボーン炭素原子と結合して５員環又は６員環のスピロシクロアルキル基を形成する。

好ましい（Ｘ）ｏ−Ｙ−基としては、以下のものが挙げられ：

ここで、Ｒ⁴⁹は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂、又はハロゲンであり；
Ｒ⁵⁰は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、Ａｒ／アリールは上記で定める通りである。

より好ましいＲ⁹基としては、Ｃ_1-5−アルキル、又はＣ_4-6−シクロアルキル、又はＣ_3-6−シクロアルキルメチル、又はＡｒ−Ｃ_1-4−アルキルが挙げられ、ここで、アリール基は、Ｒ⁴⁹で置換されていてもよく；ここで、Ｒ⁴⁹及びＲ⁵⁰は、各々独立して、上記で定める通りである。

さらに好ましいＲ⁹基には、Ｃ_4-5−アルキル、又はＣ_5-6−シクロアルキル、又はＣ_5-6−シクロアルキルメチルが含まれる。さらに、さらにより好ましいＲ⁹基には、Ａｒ−ＣＨ₂−が含まれ、ここで、芳香環は、任意に置換されているフェニル又はヘテロアリール−ＣＨ₂−であり、ここで、ヘテロアリール基は、単環系である。さらに、さらにより好ましいＲ⁹基には、ベンジルスルファニルメチル又はベンジルスルホニルメチルなどのヘテロアルキル鎖も含まれる。さらにより好ましい（Ｘ）ｏ−Ｙ−置換基の例としては、以下のものが挙げられ、

ここで、Ｒ⁴⁹及びアリールは、上記で定める通りである。

Ｘ基において、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々、Ｈ、Ｃ_1-7−アルキル、又はＡｒ、Ａｒ−Ｃ_1-7−アルキルから選択され、例えば、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキル鎖、直鎖若しくは分岐鎖ヘテロアルキル鎖、任意に置換されているアリールアルキル鎖、又は任意に置換されているアリールへテロアルキル鎖であることが好ましい。

より好ましくは、Ｒ¹⁰は、水素であり、Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＮＲ⁵⁰Ｒ⁵⁰、ＣＯＯＲ⁵⁰、若しくはＣＯＮＲ⁵⁰で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであり；又は、Ａｒ−Ｃ_1-4−アルキルであって、ここで、アリール基は、Ｒ⁴⁹で置換されていてもよく、ここで、Ｒ⁴⁹及びＲ⁵⁰は、各々独立して、上記で定める通りである。

好ましい（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−基の例としては、以下に示すものが挙げられ：

さらにより好ましくは、Ｘは、メチレンなどの単純なアルキル基であり、ｏは、０又は１である。

（Ｗ）_n基において、Ｗは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、又はＮＲ⁵¹であり、ここで、Ｒ⁵¹は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキルであり；ｎは、０又は１である。

より好ましい（Ｗ）_n基としては、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｃ（Ｏ）、及びＮＨが挙げられ、ここで、ｎは、０又は１である。

さらにより好ましい（Ｗ）_n基としては、ＮＨが挙げられ、ここで、ｎは、１である。

（Ｖ）ｍ基において、Ｖは、好ましくは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＣＨＲ⁵²であり、ここで、Ｒ⁵²は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキルであり；ｍは、０又は１である。

さらにより好ましい（Ｖ）_m基としては、Ｃ（Ｏ）が挙げられ、ここで、ｍは、１である。

好ましいＵ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−の組み合わせとしては、これらに限定されないが：

が挙げられる。

さらに、好ましいＵ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の組み合わせとしては、これに限定されないが：

が挙げられる。

より好ましいＵ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の組み合わせとしては、これらに限定されないが：

が挙げられる。

好ましくは、Ｕは、任意に置換されている、５員環若しくは６員環で、飽和若しくは不飽和のヘテロ環又はＡｒ基、又は、任意に置換されている、飽和若しくは不飽和で、９員環若しくは１０員環のヘテロ環又はＡｒ基を含む。そのような好ましいＵ環の例としては以下のものが挙げられ：

ここで、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ₂、Ｔ₃、Ｔ₄、及びＲ⁴¹は、上記で定める通りである。

より好ましくは、Ｕ基は、アリール、Ａｒのパラ位に、分岐鎖アルキル基、又はシクロアルキル基、又は脂環式基、又はアリール基を有する。さらに、より好ましい化合物は、メタ又はパラのビアリール、Ａｒ−Ａｒを含み、ここで、Ａｒは、上記で定める通りである。より好ましいＵ基の例は：

であり、ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、及びＴ₅は、上記で定める通りであり、Ｒ⁵³は、Ｈ又はＣ_1-4−アルキルである。

さらにより好ましくは、Ｕ基は、脂環式基、又はアリール基、又はヘテロアリール基をアリール環のパラ位に有する６員環のＡｒ環を含む。さらにより一層好ましくは、Ｕ基は、以下から選択され：

ここで、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、及びＴ₅は、上記で定める通りであり、Ｒ⁵⁴は、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_3-6−シクロアルキルである。

Ｒ²が式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基である式Ｉｉ〜Ｉｌの化合物は、式Ｉｅ〜Ｉｈの前駆体（ここで、Ｒ²は、保護基ＰＧ₁）から作製することができる。通常、保護基ＰＧ₁は、従来の手段で除去され、Ｒ²が水素である対応する遊離塩基の化合物が得られる。

式Ｉｉ〜Ｉｌの化合物は、（１）Ｙ、（Ｘ）_o、（Ｗ）_n、（Ｖ）_m、及びＵに相当するＰ２及びＰ３シントン（後述の説明を参照）を、二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンへ段階的に添加することにより；又は、（２）二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンとＵ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−前駆体分子（すなわち、Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−基がすでに構築されている）との反応により；又は、（３）二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンの形成前に、すなわち、酸化工程の前若しくは分子内環化工程の前に、Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−基をＲ²置換基として導入することにより、作製することができる。

同様に、式Ｉｍ〜Ｉｐの化合物は、（１）Ｙ₂、（Ｙ₁）_k、（Ｘ₂）_s、及び（Ｕ）_pに相当するＰ２及びＰ３シントン（後述の説明を参照）を、二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンへ段階的に添加することにより；又は、（２）二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンと（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−前駆体分子（すなわち、（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−基がすでに構築されている）との反応により；又は、（３）二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンの形成前に、すなわち、酸化工程の前若しくは分子内環化工程の前に、（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−基をＲ²置換基として導入することにより、作製することができる。

本発明の一つの好適な態様では、式Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｏ、Ｉｐの化合物は、例えば、ＱｕｉｂｅｌｌＭ，ｅｔａｌ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４，特に、スキーム３とセクション３．２、及びその引用文献を参照：並びに、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５，スキーム５とセクション２．２、及びその引用文献を参照）に記載のように、従来の固相化学反応を用いて作製することができる。この合成方法は、本技術分野で既に報告されている一般的なマルチピン（ｍｕｌｔｉｐｉｎ）法（ＷａｔｔｓＪ．ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１１），２９０３，２００４；ＱｕｉｂｅｌｌＭ．，ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６８９−５７１０，２００４；ＧｒａｂｏｗｋｓａＵ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００，２（５），４７５）を用いた、ヒドラジドリンカー結合を通してのケトン官能基の可逆的な固定に基づいている。

本発明の別の選択しとしての好適な態様では、式Ｉｉ〜Ｉｐの化合物は、例えば、ＱｕｉｂｅｌｌＭ，ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５（特に、スキーム３及びスキーム４を参照）、に記載のように、従来の固相化学反応を用いて作製することができる。

式Ｉｇ〜Ｉｈの化合物、ＰＧ₁、は、Ｉｃ〜Ｉｄの阻害剤分子の固相合成に用いることができる。アルデヒド又はケトンの固相結合は、種々の方法が既に報告されている（例えば、（ａ）Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｗ．，１９９９，（ｂ）Ｌｅｅ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２１（４３），９９０７−９９１４，１９９９，（ｃ）Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２、を参照）。Ｉｈなどのアルキルケトン官能基の可逆的な結合に適用可能な適切な方法は、既に報告されている化学反応の組み合わせによるものである。スキーム４に示すように、セミカルバジド、４−［［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２）、を用いることができ、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（Ｉｈ；Ｒ²＝Ｆｍｏｃ）の結合によって例示される。

スキーム４：（ａ）９０％ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／１．５当量ＮａＯＡｃ／４−［［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩中、（Ｉｈ）を２時間還流；（ｂ）３当量コンストラクトＸＩＸ／３当量ＨＢＴＵ／３当量ＨＯＢｔ／６当量ＮＭＭ、ＮＨ₂−固相、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ；（ｃ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、３０分；（ｄ）Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−又はＵ−Ｘ₂−Ｙ₁−Ｙ₂−を導入するための種々の化学反応：（ｅ）ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）、ＲＴ、２時間。引用を簡略化するために、スキーム４では、Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の代わりにＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−を、及び（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の代わりにＵ−Ｘ₂−Ｙ₁−Ｙ₂−を用いた。これらの用語は、全文を通して交換可能に用いられる。

コンストラクトＸＩＸは、水性エタノール／酢酸ナトリウム中での還流によるリンカー分子とテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、Ｉｈ（ＰＧ₁＝Ｆｍｏｃ）、との反応を通して作製される。標準的な固相法（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．ａｎｄＳｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．，１９８９、を参照）を用い、ＸＩＸの遊離のカルボン酸官能基を通して、このコンストラクトをアミノ官能化された固相に固定し、固定（ｌｏａｄｅｄ）コンストラクトＸＸを得る。固定コンストラクトＸＸを、市販の又は文献に記載の広範囲にわたる様々なカルボン酸と反応させることで、左側の部分「Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ」を導入することができる。別の選択肢として、「（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂」基は、クロロホルメート（Ｙ₂がＯＣ（Ｏ）−、（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ）、クロロチオホルメート（Ｙ₂がＳＣ（Ｏ）−、（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−ＳＣ（Ｏ）Ｃｌ）、イソシアネート（Ｙ₂がＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、又は塩化カルバモイル（Ｙ₂がＮＲ¹⁵Ｃ（Ｏ）−、（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−ＮＲ¹⁵ＣＯＣｌ）を用い、一段階反応によって導入される。

化合物Ｉｌ及びＩｐは、トリフルオロ酢酸／水で処理することで最終的に固相から脱離され、続いて、蒸発、真空凍結乾燥、及び標準的な分析による同定が行われる。類推により、化合物Ｉｋ及びＩｏは、Ｉｈについて述べた方法と同じ方法で作製することができるが、出発物質はＩｇである。

一般式Ｉｃ〜Ｉｄの化合物の第二の合成方法は：
（ａ）Ｉｅ及びＩｆなどの適切に官能化され、保護された５，５−二環式アルコールビルディングブロックの溶液中での作製（液相化学反応での好ましい保護基は、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びＮα−ベンジルオキシカルボニル基である）；
（ｂ）（ａ）で形成されたビルディングブロックを、一般式Ｉａ〜Ｉｂの化合物へ変換するための標準的な有機化学的方法；
（ｃ）一般式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の、一般式Ｉｃ〜Ｉｄの化合物への酸化；
を含む。

最も簡単な例では、阻害剤分子の左側の部分全体を、従来の有機化学的方法によって溶液中で作製し、ビルディングブロック（ａ）とカップリングさせることができる（６−Ｒ¹−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＸＩの作製と使用によって例示されるスキーム５を参照）。

スキーム５：（ａ）ジオキサン中、４ＭのＨＣｌ、０℃、２時間；（ｂ）（ｉ）あらかじめ作製されたＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−ＯＨ／活性化、例：ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ／ＮＭＭ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ、又は（ｉｉ）段階的なＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−の構築；（ｃ）酸化。

類推により、スキーム５のカルボン酸試薬に代えて、上記で詳細に述べたクロロホルメート、クロロチオホルメート、イソシアネート、塩化カルバモイルなどのＵ−Ｘ₂−Ｙ₁−Ｙ₂−試薬を用いることもできる。アルコール酸化経路は、一般式Ｉｃ〜Ｉｄの化合物が、固相スキーム４で最後に用いる試薬であるトリフルオロ酢酸に対して不安定である置換基を含む場合に特に有用である。

保護されたビルディングブロックへのＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−の付加が多段階有機反応を含む、化合物の第三の合成方法は：
（ａ）Ｉｇ又はＩｈなどの、適切に官能化され、保護されたテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンビルディングブロックの溶液中での作製（この特定の液相化学反応での好ましい保護基としては、Ｎα−ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる）；
（ｂ）例えば、ジメチルケタールとしてなどの、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンのケトン官能基の保護；
（ｃ）工程（ｂ）からのビルディングブロックを、一般式Ｉｃ〜Ｉｄの化合物へ変換するための標準的な有機化学的方法；
を含む。

このような方法は、６−Ｒ¹−３，３−ジメトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ベンジルエステルＸＸＩＶの作製及び使用により、スキーム６で詳細に例示する。

スキーム６：（ａ）トリエチルオルソホルメート／ｐＴＳＡ／ＭｅＯＨ；（ｂ）Ｈ₂、Ｐｄ−Ｃ；（ｃ）（ｉ）あらかじめ作製されたＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−ＯＨ／活性化、例：ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ／ＮＭＭ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ、又は（ｉｉ）段階的なＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−の構築；（ｄ）トリフルオロ酢酸／ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏ。

類推により、スキーム６のカルボン酸試薬に代えて、上記で詳細に述べたクロロホルメート、クロロチオホルメート、イソシアネート、塩化カルバモイルなどのＵ−Ｘ₂−Ｙ₁−Ｙ₂−試薬を用いることもできる。

式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物の合成
一つの特に好適な態様では、前記の式ＩＶａの化合物は、式ＩＩＩａの化合物から作製される。

好ましくは、前記の式ＩＶｂの化合物は、式ＩＩＩｂの化合物から作製される。

一つの好適な態様では、Ｒ⁴⁸は、Ｍｅである。本態様において、このプロセスは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、酸化銀（Ｉ）触媒の存在下にて、ＭｅＩで処理する工程を含むことが好ましい。この反応は、溶媒としてアセトニトリルを用いて行われることが好ましい。

さらにより好適な態様では、Ｒ⁴⁸は、Ｍｅであり、このプロセスは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）、及びモレキュラーシーブにて、ジクロロメタン中で処理する工程を含む。

別の好適な態様では、Ｒ⁴⁸は、ｔｅｒｔ−Ｂｕである。本態様において、このプロセスは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、濃Ｈ₂ＳＯ₄の存在下、ジクロロメタン中にて気体の２−メチルプロペンで処理する工程を含むことが好ましい。

別の好適な態様では、Ｒ⁴⁸は、トシルである。本態様において、このプロセスは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ピリジン中、塩化トシルで処理する工程を含むことが好ましい。

本発明の一つの好適な態様では、前記の式ＩＩＩａの化合物は：

（ａ）Ｘ₃がハロゲン又はＯＴｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコール、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物に変換する工程と；
によって作製される。

本発明の一つの好適な態様では、前記の式ＩＩＩｂの化合物は：

（ａ）Ｘ₃がハロゲン又はＯＴｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコール、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する工程と；
によって作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、ワンポットプロセスであり、すなわち、工程（ａ）の生成物は、反応混合物から単離も精製もされない。

一つの特に好適な態様では、Ｒ²は、ベンジルオキシカルボニルであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）で形成された混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することを含む。

好ましくは、Ｘ³は、Ｉ、Ｂｒ、又はＯＴｓである。

好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコール又はエタノールである。

本発明の一つの好適な態様では、前記の式ＩＩａの化合物は、式ＸＶＩＩＩａの化合物から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、前記の式ＸＶＩＩＩａの化合物をメチルリチウムで処理することを含む。

本発明の一つの非常に好適な態様では、前記の式ＩＩａの化合物は、化合物（１３）であり、すなわち、Ｘ₃がＯＴｓであり、化合物（１３）は、化合物（３８）から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、化合物（３８）をメチルリチウムで処理することを含む。

より好ましくは、化合物（３８）は、化合物（３９）から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、化合物（３９）を、ＤＭＦ中、ヨウ化ナトリウムで処理することを含む。

好ましくは、化合物（３９）は、化合物（４０）から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４０）を、ピリジン中、塩化トシルで処理することを含む。

本発明の一つの好適な態様では、前記の式ＩＩｂの化合物は、式ＸＶＩＩＩｂの化合物から作製される。

本発明の一つの非常に好適な態様では、前記の式ＩＩｂの化合物は、化合物（１４）であり、すなわち、Ｘ₃がＯＴｓであり、化合物（１４）は、化合物（４１）から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、前記の化合物（４１）をメチルリチウムで処理することを含む。

より好ましくは、化合物（４１）は、化合物（４２）から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４２）を、ＤＭＦ中、ヨウ化ナトリウムで処理することを含む。

好ましくは、化合物（４２）は、化合物（４３）から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４３）を、ピリジン中、塩化トシルで処理することを含む。

さらに、市販の糖類、イソマンニド及びイソソルビドを出発物質として、本発明は、アルコール（１３）及び（１４）の別の選択肢としての作製方法も提供する。一つの非常に好ましい作製方法を、以下のスキーム１５に示す。

スキーム１５：（ａ）ＴｓＣｌ、トリエチルアミン、ＤＣＭ、２５℃→５０℃、Ａｒ下２０時間；（ｂ）ＬｉＢｒ、ＤＭＳＯ、１１０℃→１２０℃、Ａｒ下１０時間；（ｃ）Ｚｎ、ⁱＰｒＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ₂Ｏ、ＮＨ₄Ｃｌ、ＲＴ、１６時間；（ｄ）（ｉ）ＮＨ₄ＯＨ、ＮＨ₃、ⁱＰｒＯＨ中、７５℃、１６時間；（ｉｉ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、水

イソソルビド（４３）は、ジトシレート（４２）に変換され、これは、メタノールからの再結晶後、９７％の収率で得られる。モノ臭素化は、２．５当量の臭化リチウムにより、ＤＭＳＯ（又はＤＭＦ）中、温度を１１０℃から１２０℃へ制御することで実施される。臭素化生成物は、抽出操作、並びにカラムクロマトグラフィ（７４％）によるか、若しくは大スケールの場合に魅力的であり、５５％の第一の回収物と、バッチランからプールしておき、後に精製することができる良質の物質を含む母液とが得られるメタノールからの再結晶によるか、いずれかの精製の後、単離される。これは、特に魅力的で、簡便で、スケール変更に適応できる、立体化学が明らかであるモノブロモトシレート（４７）への経路である。次に、スキーム１５の反応（ｃ）は、糖類中間体を開環してジヒドロフランとする新規な方法を形成する。ハロ類似体（ハロトシレート、ジブロミド、ジヨージド）のアルキルリチウム試薬での処理が、Ｐａｏｌｕｃｃｉによって報告されている。ヨード類似体（ヨージドトシレート又はジヨージド）を考える場合、メチルリチウムによる収率は高い。しかし、ジトシレートのヨウ素化によるモノヨードトシレート又はジヨージドの作製は、生成物が混合物となる場合があり、実際には、所望のモノヨードトシレート又はジヨージドは、アルキルリチウム処理の前にクロマトグラフィで精製を行い、そうでなければ、続いてアルコールの混合物（１１−１４）が生成してしまう。従って、スキーム１５の方法による立体化学が明らかであるモノブロモトシレート（４７）の作製は、大スケールへの適用に対して魅力的である。しかし、Ｐａｏｌｕｃｃｉの条件下、−７０℃での、メチルリチウム／ヨウ化リチウム複合体、又はメチルリチウム、又はブチルリチウムによるモノブロモトシレートの処理では、単離されるアルコール（１４）の収率は、各々、２０、３８、及び２７％であった。別の選択肢として、モノブロモトシレートをブチルリチウムで処理し、そのワンポット変換を完了することにより、アルコール（１８）が収率２２％で得られた。恐らくスケールアップは可能であると思われるが、大スケールでの作製のためには、これらの条件を大きく改良する必要があろう。

発明者らは、モノブロモトシレート（４７）を、単に、有機／水性混合物中（最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウムの混合物）、室温にて、亜鉛ダストで処理することにより、単離収率８０％でアルコール（１４）が得られることを見出した。さらに、ワンポット変換を完了することにより、出発物質であるモノブロモトシレートからの収率５８％で、アルコール（１８）が得られた。

スキーム１６：（ａ）２．２当量ＴｓＣｌ、ＫＯＨ（水溶液）、ＤＣＭ、ＣＣｌ₄、０℃、Ａｒ下２４時間；（ｂ）（ｉ）０．５当量ＴｓＣｌ、ＫＯＨ（水溶液）、ＤＣＭ、ＣＣｌ₄、０℃、Ａｒ下７時間、又は（ｉｉ）１．０当量ＴｓＣｌ、ピリジン、０℃→ＲＴ、１時間；（ｃ）ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、１００℃、２７時間；（ｄ）ＣＢｒ₄、Ｐｈ₃Ｐ、ピリジン、６５℃、Ａｒ下２時間；（ｅ）Ｚｎ、ⁱＰｒＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ₂Ｏ、ＮＨ₄Ｃｌ、ＲＴ、１６時間；（ｆ）（ｉ）ＮＨ₄ＯＨ、ＮＨ₃、ⁱＰｒＯＨ中、７５℃、１６時間；（ｉｉ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、水

イソマンニド（４０）の、水酸化カリウム／ジクロロメタン／四塩化炭素の二相混合物中、０℃での塩化トシル（２．２当量）による処理（スキーム１６）により、単純なろ過及びメタノールによる粉砕の後、ジトシレート（３９）が収率４８％で得られる。別の選択肢として、イソマンニド（４０）の、水酸化カリウム／ジクロロメタン／四塩化炭素の二相混合物中、０℃での塩化トシル（０．５当量）による処理により、単純な抽出及び四塩化炭素からの再結晶の後、モノトシレートが収率３８％で得られる（条件は、ＵＳ６，８５８，６３２、に記載）。モノトシレートは、イソマンニド（４０）をピリジン中にて塩化トシルで処理することによって、より高い収率で得ることができるが、現在のところ、精製には大スケールでは好ましくないであろうカラムクロマトグラフィが必要である。次に、モノブロモトシレート（４６）は、ジトシレート（３９）を、ＤＭＦ中、臭化リチウムで処理することにより（クロマトグラフィ後、収率２９％）、又は、モノトシレートを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、四臭化炭素で処理することにより（クロマトグラフィ後、収率６３％）作製することができる。最後に、モノブロモトシレート（４６）の、有機／水性混合物中（最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウムの混合物）、室温における亜鉛ダストによる単純な処理という発明者らの新規な条件を適用することにより、単離収率７５％でアルコール（１３）が得られた。モノヨードトシレートを同様に亜鉛ダストで処理することによっても、アルコール（１３）が高収率で得られる。さらに、ワンポット変換を完了することにより、出発物質であるモノブロモトシレート（４６）からの収率５３％で、アルコール（１７）が得られた。

本発明の一つの態様は、式（４６）の化合物から式（１３）の化合物を作製するためのプロセスに関する。

好ましくは、化合物（４６）は、有機／水性混合物中、室温にて亜鉛ダストで処理される。より好ましくは、有機／水性混合物は、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、及び塩化アンモニウムの混合物である。

より好ましくは、化合物（４６）は、化合物（３９）から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、臭化リチウムによる、化合物（３９）のモノ臭素化を含む。好ましくは、溶媒は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦである。

好ましくは、化合物（３９）は、化合物（４０）、イソマンニド、から作製される。好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４０）をピリジン中にて塩化トシルで処理することを含む。

本発明の別の態様は、式（４７）の化合物から式（１４）の化合物を作製するプロセスに関する。

好ましくは、前記の化合物（４７）は、有機／水性混合物中、室温にて亜鉛ダストで処理される。より好ましくは、有機／水性混合物は、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、及び塩化アンモニウムの混合物である。

より好ましくは、化合物（４７）は、化合物（４２）から作製される。

好ましくは、上記のプロセスは、前記の化合物（４２）を臭化リチウムで処理することを含む。好ましくは、溶媒は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦである。

より好ましくは、化合物（４２）は、化合物（４３）、イソソルビド、から作製される。好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４３）を、トリエチルアミンを含むジクロロメタン中にて、塩化トシルで処理することを含む。

工程Ａ（ｉｉ）／Ｂ（ｉｉ）
一つの特に好適な態様では、
工程Ａ（ｉｉ）は、式Ｖａの化合物を式ＶＩａの化合物へ変換し、及び、該式ＶＩａの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉａ若しくはＩｃの化合物へ変換するか、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程を含み；並びに、
工程Ｂ（ｉｉ）は、式Ｖｂの化合物を式ＶＩｂの化合物へ変換し、及び、該式ＶＩｂの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉｂ若しくはＩｄの化合物へ変換するか、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程を含む。

より好ましくは、このプロセスは、式Ｖａ又はＶｂの化合物を水素化ナトリウムで処理することを含む。好ましくは、この反応は、ＴＨＦ中で行われる。

本発明の別の選択肢としての好適な態様では、Ｒ²は、保護基ＰＧ₁であり、化合物Ｖａ又はＶｂの分子内環化は、保護基ＰＧ₁の除去によって誘発される。好ましくは、本態様において、Ｒ²は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、このプロセスは、パラジウム触媒の存在下、式Ｖａ又はＶｂの化合物を水素化する工程を含む。

別の好適な態様では、
工程Ａ（ｉｉ）は、さらに、式ＶＩａの化合物を式ＶＩＩａの化合物へ変換し、及び、任意に、該式ＶＩＩａの化合物を、式Ｉｃの化合物へ変換する工程を含み；並びに、
工程Ｂ（ｉｉ）は、さらに、式ＶＩｂの化合物を式ＶＩＩｂの化合物へ変換し、及び、任意に、該式ＶＩＩｂの化合物を、式Ｉｄの化合物へ変換する工程を含む。

ＶＩａ又はＶＩｂの二級アルコール群を対応するケトンに変換するには、適切ないかなる酸化剤も用いることができる。適切な酸化剤は、当業者によく知られているであろう。例として、酸化は、デス−マーチンペルヨージナン反応（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅｒｅａｃｔｉｏｎ）（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５；Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７）、又はスワーン酸化（Ｓｗｅｒｎｏｘｉｄａｔｉｏｎ）（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２４８０）によって実施することができる。別の選択肢として、酸化は、ＳＯ₃／ピリジン／Ｅｔ₃Ｎ／ＤＭＳＯ（Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，５５０５；ＵＳ３，４４４，２１６，Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔａｌ．）、Ｐ₂Ｏ₅／ＤＭＳＯ、又はＰ₂Ｏ₅／Ａｃ₂Ｏ（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．Ｍ．ｅｔａｌ，ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００４，８，７７７）を用いて実施することもできる。その他の別の選択肢としての酸化剤としては、活性化ジメチルスルホキシド（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．，Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１６５）、ピリジニウムクロロクロメート（Ｐｉａｎｅａｔｅｌｌｉ，Ｇ．ｅｔａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，２４５）、及びジョーンズ試薬（Ｖｏｇｅｌ，Ａ，Ｉ．，ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，６^th Ｅｄｉｔｉｏｎ）が挙げられる。

より好ましくは、このプロセスは、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物をデス−マーチンペルヨージナンで処理することを含む。好ましくは、この反応は、ジクロロメタンを溶媒として用いて実施される。

一つの非常に好適な態様では、Ｒ²は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり：
工程（Ａ）（ｉｉ）は：
式ＶＩＩＩａの化合物を、式ＩＸａの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式ＩＸａの化合物を、式Ｘａの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式Ｘａの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉｃの化合物へ、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉｃ若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と、
を含み；
工程（Ｂ）（ｉｉ）は：
式ＶＩＩＩｂの化合物を、式ＩＸｂの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式ＩＸｂの化合物を、式Ｘｂの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式Ｘｂの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉｄの化合物へ、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉｃ若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と、
を含む。

より好ましくは、このプロセスは、パラジウム触媒の存在下、ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂの化合物を水素化する工程と、このようにして生成した中間体をＦｍｏｃ−Ｃｌと反応させる工程とを含む。

本発明の一つの特に好適な態様では、Ｒ⁴⁸は、トシルであり、すなわち、前記の式ＶＩＩＩａの化合物が、サブ式ＸＩａの化合物である（及び、前記の式ＶＩＩＩｂの化合物が、サブ式ＸＩｂの化合物である）。本態様において、好ましくは、
工程（Ａ）（ｉｉ）は、式ＸＩａの化合物を、ＸＩＩａの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）は、式ＸＩｂの化合物を、ＸＩＩｂの化合物へ変換する工程を含む。

本態様において、さらにより好ましくは、このプロセスは、式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を、ＤＭＦ中、ナトリウムアジドで処理することを含む。

さらにより好適な態様では、
工程（Ａ）（ｉｉ）は、式ＸＩＩａの化合物を、式ＸＩＩＩａの化合物へ変換する工程をさらに含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）は、式ＸＩＩｂの化合物を、式ＸＩＩＩｂの化合物へ変換する工程をさらに含む。

好ましくは、本態様において、このプロセスは、式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂの化合物を、（ａ）トリフェニルホスフィンで処理する工程と；（ｂ）工程（ａ）で形成された中間体を保護基、ＰＧ₂、で保護する工程と、を含む。

さらにより好ましくは、ＰＧ₂は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、このプロセスは、工程（ａ）で形成された生成物を、ジオキサン／水混合物中にて、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート及びＮａ₂ＣＯ₃と反応させる工程を含む。

本発明のさらにより好適な態様では、
工程（Ａ）（ｉｉ）は、式ＸＩＩＩａの化合物を、式ＸＩＶａの化合物へ変換するさらなる工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）は、式ＸＩＩＩｂの化合物を、式ＸＩＶｂの化合物へ変換するさらなる工程を含む。

さらにより好ましくは、Ｒ²は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、ＰＧ₂は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であるか、又は、サブ式ＸＩＩＩの標準的な水素化によるＣｂｚの除去、及びＦｍｏｃ−Ｃｌによる処理の後、Ｒ²は、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）へ変換される。

前述のように、適切ないかなる酸化剤を用いても、この二級アルコール群を対応するケトンに変換することができる（上述のように）。

さらにより好ましくは、このプロセスは、式ＸＩＩＩａ又はＸＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中、デス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む。

別の選択肢としての好適な態様では、本発明のプロセスにより、６位が無置換の５，５−二環式化学種を作製することができる（例えば、下記の式ＸＶ及びＸＶＩの化合物を参照）。

本態様では、好ましくは、
工程（Ａ）（ｉ）は、式ＸＩａの化合物を、式ＸＶの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉ）は、式ＸＩｂの化合物を、式ＸＶの化合物へ変換する工程を含む。

好ましくは、本態様は、式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物をリチウムトリエチルボロヒドリドで処理する工程を含み；ここで、Ｒ²は、ＰＧ₁又は水素から選択される。

より好ましくは、本態様は、式ＸＩｂの化合物をリチウムトリエチルボロヒドリドで処理する工程を含み、ここで、Ｒ²は、ＰＧ₁又は水素から選択される。

一つの特に好適な態様では、本発明のプロセスは、式ＸＩｂの化合物を水素化リチウムアルミニウムで処理する工程を含み、ここで、Ｒ²は、水素が選択されることが好ましい。

一つの非常に好適な態様では、
工程（Ａ）（ｉｉ）は、式ＸＶの化合物をＸＶＩの化合物へ変換する工程を含む。

還元反応に対する一つの非常に好適な態様では、Ｒ²は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

還元反応に対する別の非常に好適な態様では、Ｒ²は、水素である。

酸化反応に対するさらに非常に好適な態様では、Ｒ²は、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。好ましくは、このプロセスは、式ＸＶの化合物を、ジクロロメタン中、デス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む。

システイニルプロテイナーゼ阻害剤の合成
本発明のプロセスは、溶液化学、固相化学、又は技術の組み合わせによる、種々の合成方法を含む。

本発明の一つの好適な態様では、式Ｉｃ及びＩｄの化合物において、Ｒ²は、式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基である。これらの化合物は、都合良く、各々プロテアーゼの結合部位Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３を占める３個のビルディングブロック（Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３）の組み合わせと見なすことができる（酵素−基質、又は酵素−阻害剤複合体内での酵素のＳサブサイト及び基質のＰサブサイトという名称に関する説明については、Ｂｅｒｇｅｒ，ＡａｎｄＳｃｈｅｃｈｔｅｒ，Ｉ．，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．［Ｂｉｏｌ．］，２５７，２４９−２６４，１９７０、を参照）。Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３という理論上の概念は、本明細書において便宜上使用するのみであって、上述の化合物は、結合モードに限らず、本発明の範囲内であることを意図している。

実例として、Ｒ²がＵ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−である化合物の好ましい例を以下に示す。本質的には、以下に図示するように、Ｐ１ビルディングブロックは、一般式Ｉｃ及びＩｄの置換５，５−二環部分を表しており、一方、Ｐ２ビルディングブロックは、中央のアミノ酸部分を表し、そして、Ｐ３ビルディングブロックは、置換アロイル又はヘテロアロイル部分を表している。

従って、適切に保護された、及び／又は活性化されたビルディングブロックを作製し、続いて他のビルディングブロックと化学的に結合（カップリング）させることにより、上記一般式の化合物を得ることができる。ビルディングブロックのカップリングは異なる順序が可能であり、例えば、Ｐ２＋Ｐ１→Ｐ２−Ｐ１、続いてＰ３の付加→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１、又は、Ｐ３＋Ｐ２→Ｐ３−Ｐ２、続いてＰ１への付加→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１、などである。これらに各々の組み合わせにおいて、Ｐ１、Ｐ２、又はＰ３ビルディングブロックの各々は、カップリング後にさらに変換されて最終化合物を与えるさらなる別の官能基を含むことができる。例えば、Ｐ１ビルディングブロックのケトン官能基は、ビルディングブロックのカップリングの間はケタールとして保護し、カップリング反応の完了後、加水分解によって最終化合物のケトンに変換することができる。別の選択肢として、Ｐ１ビルディングブロックのケトン官能基は、対応するアルコールなど、低酸化状態でまず導入し、カップリング反応の完了後、そのアルコールの酸化によって再導入することもできる。別の選択肢として、Ｐ１ビルディングブロックのケトン官能基は、固相合成に適するセミカルバゾンを通して保護し（例えば、ＷＯ０２／０５７２７０、及びその引用文献を参照）、カップリング反応の完了後、酸分解反応によって固相から分離することができる。

ビルディングブロックのカップリングによって形成される化学結合は、活性化カルボン酸と、一級及び二級アミンとの反応によって各々形成される、二級アミド（Ｐ３−Ｐ２）、又は三級アミド（Ｐ２−Ｐ１）である。アミンへのカップリンの前にカルボン酸を活性化する利用可能な多くの方法が存在し、本発明では、これらの方法のいずれをも使用することができる。カルボン酸を活性化する典型的な方法を例示すると、これらに限定されないが、アジド法、混合無水物法（ｍｉｘｅｄａｎｈｙｄｒｉｄｅｍｅｔｈｏｄ）（例：イソブチルクロロホルメートによる）、カルボジイミド法（例：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、による）、活性エステル法（ａｃｔｉｖｅｅｓｔｅｒｍｅｔｈｏｄ）（例：ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、による）、ウロニウム法（例：ＨＢＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＢＯＰの添加による）、カルボニルジイミダゾール法、又はフッ化アシル若しくは塩化アシルをあらかじめ形成することによる方法、などが挙げられる。場合によっては、カップリング反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ジメチルアミノピリジンなどのさらなる活性化触媒の添加によって促進することができる。カルボン酸の活性化技術及び活性化用添加剤の使用に関する一般的な説明は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．’ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２^nd ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、及びその引用文献に見出すことができる。

Ｐ２アミノ酸ビルディングブロックのα−アミノ基は、通常、望ましくない自己縮合物の形成を避けるため、Ｐ１ビルディングブロックへのカップリング反応の間は保護される。α−アミノ保護の技術はペプチド化学において公知であり（例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．’ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２^nd ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、及びその引用文献を参照）、保護基の例としては、これらに限定されないが、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、及びトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｅｏｃ）が挙げられる。Ｆｍｏｃ基は、固相合成に特に適しており（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．；Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．ｉｎ ’ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ’，ＩＲＬＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕ．Ｋ．，１９８９、を参照）、通常は、ジメチルホルムアミド中の２０％ｖ／ｖピペリジン、又はジメチルホルムアミド中の１％ｖ／ｖ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７で処理することによって除去される。Ｂｏｃ基は、液相合成に特に適しており、通常は、トリフルオロ酢酸を主体とする混合物、又はジオキサン中のＨＣｌ、又は酢酸エチルで処理することによって除去される。Ｃｂｚ基はも、液相合成に特に適しており、通常は、水素とパラジウム触媒による接触水素化、又は酢酸中のＨＢｒでの処理によって除去される。一連のカップリング反応が完了すると、いずれの保護基も、保護基の選択によって決まるいかなる方法によっても除去される（保護基、及びその各々の安定性、及び除去方法に関する一般的な説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．’ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１、及びその引用文献を参照）。

通常、合成の最初の段階は、官能化され、適切に保護されたＰ１ビルディングブロックの溶液中での作製である。好ましいＰ１ビルディングブロックは、これらに限定されないが、以下の一般式（１ａ〜８ａ）；

（１ａ）（３ａＳ，６ａＲ）−アルキル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（２ａ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−アルキル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（３ａ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−アルキル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（４ａ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−アルキル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（５ａ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−アルキル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（６ａ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−アルキル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（７ａ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−アルキル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（８ａ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−アルキル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート、
が挙げられる。

このようなＰ１ビルディングブロック内において、Ｒ^x基は、アミンウレタン保護基（Ｒ^xＯＣ（Ｏ））の一部分を形成し、中間体化合物に特定の化学的性質を付与する。例えば、Ｒ^xが９−メチル−９Ｈ−フルオレンの場合、保護基はよく知られるＦｍｏｃ基であり、（２ｂ）のアルコール官能基の対応するケトン官能基への酸化により（例えば、二環式アルコールの一般的な酸化については、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５、を参照）、固相合成で特に有用であるＰ１ビルディングブロック（２ｃ）が得られる（固相合成におけるＦｍｏｃ保護二環式ケトンの利用については、（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４，（ｂ）ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０、を参照）。さらなる例として、Ｒ^xがベンジルの場合、保護基はよく知られるＣｂｚ基であり、アルコール官能基の対応するケトン官能基への酸化、及びそれに続く、例えばジメチルケタールなどのケタールとしてのケトンの保護により、保護された中間体（２ｄ）が得られる。（２ｄ）からのＣｂｚ保護の、通常は接触水素化による除去により、液相合成において特に有用であるＰ１ビルディングブロック（２ｅ）が得られる（液相合成における二環式アミノケタールの一般的な利用については、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５、を参照）。さらなる例として、Ｒ^xがｔｅｒｔ−ブチルの場合、保護基はよく知られるＢｏｃ基であり、保護された中間体（２ｆ）が得られる。酸分解によるＢｏｃ基の除去、及びアミン塩の中和により、液相合成において特に有用であるＰ１ビルディングブロック（２ｇ）が得られる（液相合成における二環式アミノアルコールの一般的な利用については、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５、を参照）。Ｐ１ビルディングブロック（２ｇ）は、数多くの別の選択肢としての中間体を通しての入手も可能であり、例えば、これらに限定されないが、（２ｂ）からのＦｍｏｃ基の除去、又は対応するＣｂｚ保護二環式アルコールからのＣｂｚ基の除去、などである。

後述する類似体（３ｂ〜３ｇ）、（４ｂ〜４ｇ）、（５ｂ〜５ｇ）、（６ｂ〜６ｇ）、（７ｂ〜７ｇ）、及び（８ｂ〜８ｇ）などの（２ｂ−２ｇ）に対応する同等の類似体も、二環系の６位にさらなる官能基を有する化合物の合成に有用である。有機合成の熟練者であれば、（３ａ）及び（４ａ）（二環系の６位にアルコール官能基）、又は（７ａ）及び（８ａ）（二環系の６位に一級アミン官能基）など、Ｐ１ビルディングブロック内にさらなる反応性官能基が存在する場合も、続いて行われる合成反応の間の保護が必要であることは認識されるであろう。例えば、６位の置換基が、酸不安定性のｔｅｒｔ−ブチルエーテル（（３ａ）、（４ａ）のように）、又は酸不安定性のＢｏｃ基（（７ａ）及び（８ａ）のように）によって保護される場合、アミンウレタン保護基（Ｒ^xＯＣ（Ｏ））は、オルトゴナルな不安定性（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌａｂｉｌｉｔｙ）を有するはずである（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．’ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１、及びその引用文献を参照）。液相合成で特に有用な組み合わせは、酸不安定性Ｂｏｃアミン保護、又はｔｅｒｔ−ブチルエーテルアルコール保護、又はジメチルケタール保護によるケトン保護と組み合わせたＣｂｚアミンウレタン保護基（ＢｚＯＣ（Ｏ））である。

本発明は、ジヒドロフラン誘導中間体が、最終生成物が高い光学純度となる広範囲にわたる６位置換二環式中間体（例：ビルディングブロック３〜８）、並びに対応する６位無置換（本明細書において、飽和、と称する）類似体（例：ビルディングブロック１及び２）の好都合な入手方法を与えるという発見に基づいている。

ジヒドロフラン中間体の確固とした入手方法が、Ｐａｏｌｕｃｃｉとその共同研究者らによって報告されている（（ａ）Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２，１４１５−１４１９，１９９７；（ｂ）Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３６（４４），８１２７−８，１９９５；（ｃ）Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１），１６９−１７５，１９９５；（ｄ）Ｃｅｒｅ，Ｖ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８（１７），４５６７−７１，１９９３；（ｅ）Ｃｅｒｅ，Ｖ．ｅｔａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３０（４８），６７３７−４０，１９８９、参照）。上述の参考文献では、ハロジヒドロフラン（１１）、（１２）、並びにジヒドロフリルパラ−トルエンスルホネート（トシレート、Ｔｓ）（１３）及び（１４）に容易に変換される市販の糖類、イソマンニド及びイソソルビドを出発物質としている。

さらに、Ｐａｏｌｕｃｃｉとその共同研究者らは、アルコール（１１〜１４）を塩基（例：メタノール中のナトリウムメトキシド）で処理することによって対応するキラルエポキシド（１５）及び（１６）が得られることについて詳細に報告している（Ｃｅｒｅ，Ｖ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８（１７），４５６７−７１，１９９３；Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１），１６９−１７５，１９９５、参照）。

中間体ＩＩａ及びＩＩｂの合成
上述のように、本発明の一つの局面は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を作製するための新規なプロセスに関する。該プロセスは：

（Ａ’）
（ｉ）Ｘ₃がハロゲン若しくはＯＴｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと；又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物に変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ’）
（ｉ）Ｘ₃がハロゲン若しくはＯＴｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと；又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する工程と；
を含む。

好ましくは、工程（Ａ’）（ｉ）及び工程（Ｂ’）（ｉ）は、ワンポットプロセスである。

一つの好適な態様では、Ｒ²基は、ウレタン保護基ＰＧ₁である。好ましい保護基は、本発明の第一の局面において上記で定める通りである。

一つの好適な態様では、保護基ＰＧ₁は、ベンジルオキシカルボニルであり、工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）で形成された混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルで処理する工程を含む。

一つの好適な態様では、Ｘ₃は、Ｉ又はＢｒである。

有利に、上記のプロセスは、エナンチオマーとして純粋であるジアステレオマーＩＩＩａ及びＩＩＩｂを作製するための別の選択肢としての経路を提供し、これらは、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製のための５，５−二環式ビルディングブロックの合成に有用である重要な中間体である。

実例として、ハロ−ジヒドロフラン（１１）、又はジヒドロフリルトシレート（１３）を、アンモニア水溶液／アルコール（例：イソプロパノール又はエタノール）混合物と共に加熱し、続いてアミンウレタン保護を行うことにより、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）が高い収率で得られる。類推により、ハロ−ジヒドロフラン（１２）、又はジヒドロフリルトシレート（１４）からの一連のワンポット手順により、ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）が得られる。この一連の手順において、アンモニアは、最初、塩基として作用し、中間体の閉環（及び転化）を促進してキラルエポキシド（１５）及び（１６）を与え、これらは次に、アンモニアが求核体として作用することで開環される。

さらに、ヨード−ジヒドロフラン（１１）、（１２）は、以下のスキーム７に示すように、脱ヨウ素化によるアルコール（１９）への転換、次に、メシレート（２０）、アジド（２１）への標準的な転換、アジドの還元によるアミン（２２）への転換（例えば、Ｍａｎｄｖｉｌｌｅ，Ｇ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，１１２２，１９９６、参照）、及びアミンウレタン保護（２３）（Ｐａｏｌｕｃｃｉの参考文献参照）を経て、アルケン中間体（２３）へ転換することができる。

スキーム７：（Ｒ）−ベンジル２−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメートへの経路の例；（ａ）ⁿＢｕ₃ＳｎＨ、ＴＨＦ、Ｈ₂Ｏ、過酸化ベンゾイル、０℃；（ｂ）Ｅｔ₃Ｎ、ＭｅＳＯ₂Ｃｌ；（ｃ）ＮａＮ₃、ＤＭＦ、６０℃；（ｄ）Ｐｈ₃Ｐ、Ｈ₂Ｏ、ＲＴ→４５℃；（ｅ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ、０℃

アルケン（２３）は、次に、スキーム８で詳細に示す条件に従って、二環式ケトン（２ｃ）へ変換することができる。アルケン（２３）のエポキシ化は、多くの条件下で達成することが可能である（例えば、（ａ）Ｂｏｎｉｎｉ，Ｃ．ａｎｄＲｉｇｈｉ，Ｇ．Ｔｅｔ．５８，４９８１−５０２１，２００２；（ｂ）Ｙａｎｇ，Ｄ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３７，４９７−５０５，２００４；（ｃ）Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄＢａｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２６），５１９６−５１９８，１９８２、参照）。しかし、所望のアンチ−（２４ａ）に対する立体選択性の比率は、比較的低いものが得られるだけであった。次に、（２４ａ）の（２ｃ）への変換は、別の選択肢としての５，５−ヘテロ二環系について上記で詳述したものと類似の方法によって進められる（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５；（ｂ）Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５，１３２７−１３３１，２００５、参照）。水素化によって（２４ａ）からウレタン保護を除去することにより、遊離のアミン中間体が得られ、これは自発的に分子内環化を起こして５，５−二環式骨格を与える。例えば、標準的なショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）条件下にて、Ｆｍｏｃ−Ｃｌで保護することにより、アルコール（２ｂ）が得られ、これを、例えば、ＤＣＭ中、デス−マーチンペルヨージナンで酸化することで、ケトンビルディングブロック（２ｃ）を得ることができる。別の選択肢として、アンチ−（２４ａ）を、無水ＴＨＦ中、水素化ナトリウムで処理することにより、Ｆｍｏｃ−二環式アルコール（２ｂ）のＣｂｚウレタン類似体が得られる。

スキーム８：（ａ）（ｉ）３０％Ｈ₂Ｏ₂、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃、ＭｅＯＨ、ＣＨ₃ＣＮ、ＲＴ若しくは５５℃；又は（ｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、ＲＴ；又は（ｉｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ₃、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ₃ＣＮ、Ｈ₂Ｏ、Ｎａ₂．ＥＤＴＡ、０℃；（ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ₂、エタノール；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ、ＲＴ

これを発展させて考えると、Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−である式Ｉｃ又はＩｄの化合物は、スキーム９に詳述するように、スキーム８の変形によって直接作製することができる。中間体アミン（２２）を、別の選択肢として、Ｐ３−Ｐ２−ＣＯＯＨビルディングブロックで直接アシル化することで、アルケン（２３ｂ）を得ることができる。アルケン（２３ｂ）のエポキシ化によりアンチ−エポキシド（２４ｃ）が得られ、これは、水素化ナトリウムで処理することによって、アルコール（２５）への分子内環化を起こすことができる。そして、アルコールの最終的な酸化により、一般式Ｉｃ及びＩｄのケトン化合物を得る。さらに発展させると、このような経路は、６位が官能化された誘導体へとつながる対応するビルディングブロックにも適用され、すなわち、アルコール（１７）及び（１８）、並びに各々の遊離アミンから誘導される適切に保護された中間体を経由する。Ｐ３−Ｐ２ビルディングブロック内の化学部位が、エポキシ化、水素化ナトリウム、及び最終的な酸化条件と完全に適合するこのような経路は、魅力的なものである。

スキーム９：（ａ）エポキシ化；（ｂ）ＮａＨ、無水ＴＨＦ；（ｃ）酸化、例：デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ、ＲＴ

式Ｉａ〜Ｉｄの６位置換誘導体の合成
上述のように、本発明の一つの局面は、以下に示すように、中間体ＩＶａ及びＶａ（又は、ＩＶｂ及びＶｂ）を通しての式Ｉａ〜Ｉｄの化合物の合成に関する。

実例として、ジアステレオ異性体アルコール（１７）及び（１８）の制御された合成により、５，５−二環式環の６位に水素以外の置換基を持つ一般式Ｉａ〜Ｉｄの化合物（すなわち、Ｒ¹≠Ｈ）の作製に有用な魅力的な中間体が提供される。

例えば、（１７）のアルコール官能基は、例えば、酸不安定性のｔｅｒｔ−ブチルエーテルで保護して、以下のスキーム１０に詳述のように用いることができ、ここで、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）は、アンチ−エポキシド、ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート（２８）を経由して進行する。類似の反応スキームをベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）に適用することができ、類似のアンチ−エポキシド、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート（２８ｂ）を経由して進行する。ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの作製は、通常、ジクロロメタンなどの溶媒中、酸触媒の存在下でのアルコールと２−メチルプロペンとの反応によって実施される（例えば、Ｗｕｎｓｃｈ，Ｅ．ａｎｄＪｅｎｔｓｃｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９７，２４９０，１９６４、参照）。

スキーム１０：（ａ）２−メチルプロペン（ｇ）、ＤＣＭ、触媒：濃Ｈ₂ＳＯ₄、−７８℃；（ｂ）（ｉ）１０当量ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、又は（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ₃、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ₃ＣＮ、Ｈ₂Ｏ、Ｎａ₂．ＥＤＴＡ；（ｃ）ＮａＨ、無水ＴＨＦ；（ｄ）（ｉ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ₂、エタノール若しくはメタノール（ｉｉ）１．０５当量Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、２．１当量Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｅ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ；（ｆ）標準的なリンカー−コンストラクト、及び「固相」、例：ＷＯ０２／０５７２７０ｐｇ１０５−１０６、１２４−１２７、１３５−１３６、参照

有利に、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル保護により、アルケン（２３）での観察と比較して、エポキシ化の立体選択性が著しく向上する（表１）。ｔｅｒｔ−ブチルエーテル異性体（２６［Ｓ，Ｓ］、２６ｂ［Ｓ，Ｒ］）のいずれかの存在により、ｏｘｏｎｅを主体とする試薬をエポキシ化に用いた場合、飽和類似体（２３）と比較して、所望のアンチ−エポキシド（２８、２８ｂ）の収率が著しく向上する。同様の比率の向上は、過酸化水素／例えばアセトニトリルなどのアルキルニトリルの試薬を用いた場合にも観察することができる（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄＢａｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２６），５１９６−５１９８，１９８２、及び表２のトシレート（３２、３２ｂ）のデータを参照）。

さらなる例として、（１７）のアルコール官能基は、メチルエーテル（３０）として誘導体化し、スキーム１１で詳述するように用いることができ、ここで、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）は、アンチ−エポキシドであるベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１）を経由して進行する。類似の反応スキームをベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）に適用することができ、これは、類似のアンチ−エポキシドであるベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１ｂ）を経由して進行する。メチルエーテルの作製は、通常、アセトニトリルなどの溶媒中、酸化銀（Ｉ）触媒の存在下でのアルコールとヨウ化メチルとの反応によって実施される（例えば、Ｆｉｎｃｈ，Ｎ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０６，１９７５、及びその引用文献参照）。別の選択肢として、メチルエーテル（３０）及び（３０ｂ）は、アルコール（１７）及び（１８）から、ジクロロメタン中、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）、及びモレキュラーシーブを用いた反応によって作製される。

スキーム１１：（ａ）ＭｅＩ、Ａｇ₂Ｏ、ＣＨ₃ＣＮ、７５〜８０℃；又は、Ｍｅ₃ＯＢＦ₄、４Åシーブ、プロトンスポンジ、ＤＣＭ；（ｂ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ₃、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ₃ＣＮ、Ｈ₂Ｏ、Ｎａ₂．ＥＤＴＡ、０℃；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ₂、エタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｅ）デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ；（ｆ）標準的なリンカー−コンストラクト、及び「固相」、例：ＷＯ０２０５７２７０ｐｇ１０５−１０６、１２４−１２７、１３５−１３６、参照。

ここでも、アルケン（２３）での観察と比較して、メトキシ置換化合物３０、３０ｂに対するエポキシ化の立体選択性の向上が見られる。（３０ｂ）の（Ｒ）−メチルエーテル部分の存在により、ｏｘｏｎｅを主体とする試薬をエポキシ化に用いた場合、飽和類似体（２３）と比較して、所望のアンチ−エポキシド（３１ｂ）の収率が３倍に向上する。

さらなる例として、（１８）のアルコール官能基は、パラ−トルエンスルホネート（Ｔｓ）として誘導体化して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）を与え、スキーム１２で詳述するように用いることができ、アンチ−エポキシドである（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３ｂ）を経由して進行する。類似の反応スキームをベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）に適用することができ、これは、類似のアンチ−エポキシドである（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３）を経由して進行し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４）、及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５）を得ることができる。

スキーム１２：（ａ）ＴｓＣｌ、ピリジン；（ｂ）（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、又は（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ₃、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ₃ＣＮ、Ｈ₂Ｏ、Ｎａ₂．ＥＤＴＡ、０℃、又は（ｉｉｉ）３０％Ｈ₂Ｏ₂、ＣＨ₃ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＮａＨＣＯ₃；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ₂、エタノール；（ｄ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｅ）Ｂｏｃ₂Ｏ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ

有利に、アルコール（１７）及び（１８）のトシル保護により、アルケン（２３）での観察と比較して、エポキシ化の立体選択性が著しく向上する（表２）。トシル異性体（３２、３２ｂ）のいずれかの存在により、ｏｘｏｎｅを主体とする試薬をエポキシ化に用いた場合、飽和類似体（２３）と比較して、所望のアンチ−エポキシド（３３、３３ｂ）の収率が著しく向上する。比率の著しい向上は、例えば、過酸化水素／例えばアセトニトリルなどのアルキルニトリルの試薬を用いた場合にも観察される（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄＢａｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２６），５１９６−５１９８，１９８２）。

さらに、二環式中間体（３４）、（３４ｂ）、（３５）、（３５ｂ）のトシル基は、適切な求核体を用いることで脱離基として作用し、さらなる６位置換類似体の入手経路を提供することができる。

例えば、スキーム１３に示すように、トシレート（３４ｂ）を、ジメチルホルムアミド中、加熱しながらナトリウムアジドで処理することにより、６−アジド類似体、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−アジド−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３６ｂ）が得られる。例えばトリフェニルホスフィン／水などによるアジドのアミンへの還元（例えば、Ｍａｎｄｖｉｌｌｅ，Ｇ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，１１２２，１９９６、参照）により、６−アミノ中間体が得られ、これは、標準的なショッテン−バウマン条件下でＢｏｃ−保護され、（３７ｂ）を与える。次に、ＣｂｚからＦｍｏｃ−保護への変換、及び酸化により、ビルディングブロック（８ｂ）及び（８ｃ）が得られ、これらを固相法に用いて、一般式Ｉｃ及びＩｄの６−アミノ類似体を作製することができる。類似の一連の反応をトシレート（３４）に適用することにより、逆の６−アミノエピマーである（７ｂ）及び（７ｃ）を得ることができる。当業者であれば、トシレート（３４）、（３４ｂ）、（３５）、（３５ｂ）が、広範囲にわたる種々の６位置換化合物への合成経路を開く極めて多用途の類似体であることが理解されるであろう。

スキーム１３：（ａ）２．０当量ナトリウムアジド、ＤＭＦ、１３５℃、一晩；（ｂ）１．５当量トリフェニルホスフィン、１０当量水、ＴＨＦ、４５℃、一晩；（ｃ）１．５当量ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、２．１当量Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｄ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ₂、エタノール又はメタノール；（ｅ）１．０５当量Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、２．１当量Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｆ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ；（ｇ）標準的なリンカー−コンストラクト、及び「固相」、例えば、ＷＯ０２０５７２７０ｐｇ１０５−１０６、１２４−１２７、１３５−１３６、参照。

式Ｉａ〜Ｉｄの６位無置換化合物の合成
本発明は、式Ｉａ〜Ｉｄの６位無置換、すなわち、Ｒ¹がＨである化合物を作製するための別の選択肢としての経路も提供する。

上述のスキーム１２と同様に、スキーム１４に示すように、（１８）のアルコール官能基は、パラ−トルエンスルホネート（Ｔｓ）として誘導体化して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）を得ることができ、これは、アンチ−エポキシドである（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３ｂ）を経由して進行する。類似の反応スキームをベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）に適用し、類似のアンチ−エポキシドである（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３）を経由して進行し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４）、及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５）を得ることができる。

続いて、トシレート（３５ｂ）をスーパーヒドリド（ｓｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｉｄｅ）で処理することにより（一般的な参考文献としては、（ａ）Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５（１），１−１２，１９８０；（ｂ）Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，ＳａｎｄＢｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（１８），３０６４−３０６６，１９７６、参照）、トシル基が還元除去されて飽和二環式中間体が得られ、これは、ＢｏｃのＦｍｏｃ−保護への変換を通して、ビルディングブロック（２ｂ）及び（２ｃ）への別の経路を提供する。別の選択肢として、アミノトシレート（７４）をスーパーヒドリドで処理することにより（一般的な参考文献としては、（ａ）Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５（１），１−１２，１９８０；（ｂ）Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，ＳａｎｄＢｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（１８），３０６４−３０６６，１９７６、参照）、トシル基が還元除去されて飽和二環式中間体（２ｇ）が得られ、これは、Ｆｍｏｃ−保護して、ビルディングブロック（２ｂ）及び（２ｃ）へ誘導することができる。さらに、アミノトシレート（７４）を水素化リチウムアルミニウムで処理することにより、トシル基が還元除去されて飽和二環式中間体（２ｇ）が得られ、これは、Ｆｍｏｃ−保護して、ビルディングブロック（２ｂ）及び（２ｃ）へ誘導することができる。驚くべきことに、水素化リチウムアルミニウムによるトシレート（３５ｂ）の類似の還元は、著しく効率の悪い反応であり、スーパーヒドリドで観察される効率の良い還元反応と対照的である。このような（２ｂ）及び（２ｃ）への経路は、飽和アルケン（２３）では比較的低い立体選択性しか得られないのに対して、トシル基が存在することにより、所望のアンチ−エポキシドを得るエポキシ化が誘導されるという利点を有する。従って、この６位無置換誘導体への経路は、追加的な合成工程を含むものの、エポキシ化の立体選択性を制御して所望のアンチ−エポキシドを遥かに高い収率で得ることができる。

スキーム１４：（ａ）ＴｓＣｌ、ピリジン；（ｂ）（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、又は（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ₃、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ₃ＣＮ、Ｈ₂Ｏ、Ｎａ₂．ＥＤＴＡ、０℃、又は（ｉｉｉ）３０％Ｈ₂Ｏ₂、ＣＨ₃ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＮａＨＣＯ₃；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ₂、エタノール；（ｄ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｅ）Ｂｏｃ₂Ｏ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｆ）Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）、ＴＨＦ、３５℃；（ｇ）ジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ、ＲＴ、１時間；（ｈ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｉ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ

式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、及びＶｂの中間体
本発明の別の局面は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、又はＶｂの化合物、並びにこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、又はプロドラッグに関し、

ここで、上記で定めるように、Ｒ⁴⁸は、アルキル又はトシル、及びＲ²は、保護基ＰＧ₁、又は式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基である。有利に、上記の化合物は、容易に入手可能でエナンチオマーとして純粋である中間体であり、広範囲にわたるシステイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製に有用である。

まとめとして、本発明は、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンなどの酸素二環式構造への新規の合成経路を提供する（例えば、ＷＯ０２／０５７２７０に開示のように）。有利に、本プロセスは、市販の出発物質（イソマンニド、イソソルビドなど）を用い、改良された「ワンポットアンモニア反応」と組み合わせることによって、エナンチオマーとして純粋である重要なジアステレオマー（例えば、化合物１７及び１８）を与え、これらは文献で一般的に知られているが、今まではより長い別の経路で得られていたものである。本発明はさらに、イソマンニド及びイソソルビドのモノブロモトシレート誘導体を、有機／水性混合物中、室温にて亜鉛ダストで単に処理することによる、各々のアルコール誘導体（１３）及び（１４）を作製するための改良されたプロセスも提供する。

本発明は、さらに、式ＩＶａ及びＩＶｂのアルコール保護された化合物（例えば、１７及び１８のアルコール保護類似体）で、特にｔｅｒｔ−ブチル、トシルなどのかさ高い基で保護された化合物が、対応するエポキシドへの酸化の際に、所望のアンチ−エポキシドへの強い面立体選択性をもたらすという発見にも関する。この「配向性効果」は、無置換類似体（化合物２３など）での対応する反応とまったく対照的であり、この場合、面立体選択性はほとんど見られない。

さらに、本発明のプロセスは、直接合成（例：−ＯＨ、６−ＯＭｅ、など）、又は６−トシレート（例：化合物３４／３５及び７４）若しくは６−メシレートの求核置換反応のいずれかにより、６位に水素以外の置換基を有する（すなわち、Ｒ¹≠Ｈ）５，５−二環式化合物の入手を可能にするものである。例として、トシル類似体（化合物３４ｂ）のアジドによる求核置換反応によって、６−アジド類似体（Ｒ¹＝Ｎ₃）が得られ；当業者であれば、この類似体内のアルコール官能基の保護（例：トリメチルシリルによる）、及びそれに続く６−アジドの６−アミノ官能基への還元（例：スキーム１３に詳述のように）によって一級アミンが得られ、これをＮ−アルキル化して（例：ハロゲン化アルキル（Ｒ³−ハロゲン）の置換、又は還元アミノ化（Ｒ^zＣＨＯなどのアルデヒド若しくはＲ^yＲ^zＣ＝Ｏなどのケトンによる））、Ｒ¹＝ＮＲ⁴Ｒ⁵である化合物を得ることができることは理解されるであろう。別の選択肢として、トシル類似体（化合物３４ｂ）のメチルアミンによる求核置換により、Ｒ¹＝ＮＨＭｅであるＮ−アルキル化化合物へのさらなる経路が提供される。当業者であれば、別の選択肢としてのアルキルアミン試薬を用いることによって、別の６−アルキルアミノ類似体の入手経路が提供されることは理解されるであろう。さらに、ＮＲ³Ｒ⁴においてＲ³又はＲ⁴の一方が水素である場合、この二級アミノ官能基が、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などでさらに保護され、Ｒ²がＣｂｚ、及びＲ¹がＢｏｃＮＲ⁴である式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を提供することが好ましい。別の選択肢として、トシル類似体（化合物３４又は３５）を、ジメチルアセタミド中、９０℃にてナトリウムチオメトキシド（ＣＡＳ５１８８−０７−８）で求核置換することにより、６−ＳＭｅ類似体が得られ；当業者であれば、別の選択肢としてのチオアルキル試薬を用いることによって、別の６−アルキルスルフィド類似体（式Ｉａ、ｂで、Ｒ¹がＳＲ⁷であり、ここで、Ｒ⁷は、上記で定める通り）の入手経路が提供されることは理解され；さらに、当業者であれば、６−アルキルスルフィド類似体の酸化により、６−スルホキシド（式Ｉａ、ｂで、Ｒ¹がＳＯＲ⁷であり、ここで、Ｒ⁷は、上記で定める通り）、及び６−アルキルスルホン（式Ｉａ、ｂで、Ｒ¹がＳＯ₂Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁷は、上記で定める通り）の入手経路が提供されることは理解されるであろう。Ｒ¹がアルコキシ（ＯＲ⁶）である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、直接合成によって作製することができる（例えば、スキーム１１を参照）。別の選択肢として、例えば、Ｒ¹＝エトキシの類似体は、通常、加熱下、エタノール中でナトリウムエトキシドによって実施されるトシレート（例：３５ｂ）の置換により作製することができる。当業者であれば、別の選択肢としてのアルコキシ試薬を用いることによって、別の６−アルコキシ類似体の入手経路が提供されることは理解されるであろう。炭素環及びヘテロ炭素環内でのハライドによる二級トシレートのハライドによる求核置換は、文献中で公知である。例えば、モルヒネトシレート類似体をフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムと熱で処理することにより、転化されたフルオロ類似体が非常に高い収率で得られる（Ｚｈａｎｇ，Ａ．ｅｔａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７（１５），３２３９、参照）；ピロリジントシレート類似体のフッ化カリウムと熱による処理（Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｇ．ｅｔａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９５，１，５５；Ｂｏｕｚａｒｄ，Ｄ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３（５），１３４４、参照）；ヌクレオシドトシレート類似体のフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムと熱による処理（例えば、ＥＰ５７６２３１；Ｂｒｉｍａｃｏｍｂｅ，Ｊ．Ｓ．ｅｔａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，４８（２４），３９４６、参照）；トシレート（３４ｂ）及び（７４）のＴＢＡＦと熱によるフッ素置換反応は効率的に進行し；又は、アセタミド中、フッ化カリウムと熱による処理（例えば、Ｒｅｉｃｈｍａｎ，Ｕ．ｅｔａｌ，ＣａｒｂｏｈｙｄａｔｅＲｅｓ．，１９７５，４２（２），２３３、参照）、若しくはフッ化カリウム／クリプトフィックス（ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）と熱による処理により、転化されたフルオロ類似体が非常に高い収率で得られ（Ｃａｉ，Ｌ．．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７（９），２２０８、参照）、後者の条件下では、トシル類似体（化合物３４ｂ）の求核置換によって６−フルオロ類似体が得られる；マクロライドトシレート類似体のＨＦ．ピリジンによる処理により、転化されたフルオロ類似体が高い収率で得られる（Ｍｒｏｚｉｋ，Ｈ．．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２（２），３７５）；ステロイドトシレートのフッ化カリウムと熱による処理により、転化されたフルオロ類似体が非常に高い収率で得られる（Ｂａｄｏｎｅ，Ｄ．．ｅｔａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９８７，１０，９２１）。別の選択肢として、塩化リチウムを主体とする条件下での置換により、広範囲にわたる種々の基質上の炭素環及びヘテロ炭素環トシレートからクロロ類似体を得ることに成功している（例：ヌクレオシド、Ｍｉｋｈａｉｌｏｐｕｌｏ，Ｉ．Ａ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８（１５），５８９７、参照；ステロイド、Ｂａｃｋ，Ｔ．Ｇ．ｅｔａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２（４５），６５１７、参照；モルヒネ類似体、Ｂｅｒｅｎｙｉ，Ｓ．ｅｔａｌ，ＡｃｔａＣｈｉｍｉｃａＨｕｎｇａｒｉｃａ，１９８９，１２６（２），２７５、参照）。トシレート（３４ｂ）の塩化リチウムによる置換により、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）が得られ；又は、トシレート（３４）から（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７６）が；又は、トシレート（７４）から（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（６９）が得られる。ピリジン．ＨＣｌをヌクレオシドトシレート基質に用いることも成功している（例えば、Ｌｅｅ，Ｃ．Ｋ．ｅｔａｌ，ＣａｒｂｏｈｙｄａｔｅＲｅｓ．，１９８８，１７７，２４７；Ｍａｋｉｎａｂａｋａｎ，Ｏ．ｅｔａｌ，ＣａｒｂｏｈｙｄａｔｅＲｅｓ．，１９９６，２８０（２），３３９、参照）。

その他の置換試薬が、その他の６位官能化類似体の入手経路に適する場合があり、例えば、ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、熱は、６−Ｂｒ類似体への経路；メチルリチウムなどのアルキル金属試薬（例えば、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２（１３），５２７６−５２９０、参照）は、６−Ｍｅ類似体への経路；トリフルオロメチルトリメチルシラン（例えば、Ｓｅｖｅｎａｒｄ．Ｄ．Ｖ．ｅｔａｌ，Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，３７９−３８１、参照）、又はヨウ化トリフルオロメチルマグネシウムなどのトリフルオロメチル化試薬は、６−ＣＦ₃類似体への経路である。従って、このようなトシル類似体は、エポキシ化の工程での面立体選択性を誘導するだけでなく、６位置換二環式化学種のホスト化合物を入手するための多用途の中間体をも提供する。

最後に、上述のトシル類似体（３５ｂ）、（７４）は、還元することで、対応する無置換類似体（すなわち、６位が無置換である５，５−二環系であり、ここで、Ｒ¹がＨ）を提供することもでき、これは、追加の合成工程を含むが、エポキシ化の立体選択性を制御して、最終的にははるかに高い収率で所望のアンチ−エポキシドを得ることができるという利点がある。

本発明を、以下の限定されない例を用いてさらに説明する。

一般手順
特に断りのない限り、溶媒はＳｐＳ又はＨｉ−Ｄｒｙグレードのものを英国、ＲＯＭＩＬＬｔｄより購入した。¹ＨＮＭＲ及び¹³ＣＮＭＲは、ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ４００（¹Ｈ周波数４００ＭＨｚ、及び¹³Ｃ周波数１００ＭＨｚ；ＱＸＩプローブ）、又はＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ５００ＭＨｚ（ＡＴＭ付きＴＸＩプローブ）により、表記の溶媒を用いて得た。ケミカルシフトは、百万分率（δ）で表し、溶媒の残留シグナルを基準としている。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表す。分析用ＨＰＬＣは、すべて、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＪｕｐｉｔｅｒＣ₄、５μ、３００Å、２５０×４．６ｍｍ上、溶媒Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液）と溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％溶媒Ａ）との混合溶媒を用い、２１５及び／又は２５４ｎｍのＵＶ検出による自動Ａｇｉｌｅｎｔシステムより得た。特に断りのない限り、完全な分析用ＨＰＬＣは、流速１．５ｍＬ／分にて、２５分間かけての溶媒Ａ中１０〜９０％の溶媒Ｂという勾配によって実施した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤで実施し、自動ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣシステムを用い、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ₈、５μ、３００Å、５０×２．０ｍｍ上、１０分間かけての溶媒Ａ中１０〜９０％の溶媒Ｂという勾配で、流速は０．６ｍＬ／分とした。半分取用（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣによる精製は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＪｕｐｉｔｅｒＣ₄、５μ、３００Å、２５０×１０ｍｍ上、２５分間かけての溶媒Ａ中１０〜９０％の溶媒Ｂという勾配、流速４ｍＬ／分により、２１５及び／又は２５４ｎｍのＵＶ検出による自動Ａｇｉｌｅｎｔシステムで実施した。フラッシュカラム精製は、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ９３８５）上、又はＩｓｏｌｕｔｅＳＰＥフラッシュシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｈｅｎｇｏｅｄ、英国）を用いて実施した。

ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）の作製
（ｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（３９）の作製。ピリジン中（１５０ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（５２ｇ、２７３ｍｍｏｌ）溶液を、ピリジン中（１５０ｍＬ）のイソマンニド（４０）（１９．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ１５分かけて添加し、次に、室温にて５時間攪拌した。この混合物を９０℃で１．２５時間加熱し、次に、室温で１６時間攪拌し、続いて、９０℃で１．２５時間加熱した後、氷水（１Ｌ）へ注ぎ入れた。この水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５０ｍＬ）で抽出し、次に、有機相を水で洗浄し（２×５００ｍＬ）、ジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量してオイル（６０．３ｇ）を得た。このオイルを熱メタノール（４００ｍＬ）から再結晶し、白色固体を減圧ろ過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧乾燥してジトシレート（３９）を得た（４４．０ｇ、７４％）。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝２０．５１３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、９３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺、［α］_D ²⁰ ＋９９．２°（ｃ＝１．８３９、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４４（６Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．７１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５５及び７．６７Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．８９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５７及び６．６７Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．４４−４．４７（２Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨＯＴｓ）、４．８０−４．８５（２Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、７．３３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．７９（４Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６７９（ＣＨ₃）、７０．０７３（ＣＨ₂）、７７．７９０（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．９１０（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、１２７．９６１及び１２９．８９８（芳香族ＣＨ）、１３２．９９０（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４５．２８８（ＣＨ₃Ｃ四級）。

（ｉｉ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３．６−ジヨードヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン（４８）、及び（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３．６−ジヨードヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン（４９）、及び（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−６−ヨードヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（３８）の作製。ヨウ化ナトリウム（１１６ｇ、７７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジメチルホルムアミド中（２５０ｍＬ）のジトシレート（３９）（４３．８ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１００℃で２時間、次に、１２５−１３５℃で３．５時間加熱し、続いて、室温で１６時間静置した。この反応物を１３５℃で１．５時間加熱し、次に、室温まで冷却させた後、水（５００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出し、次に、有機相を水（３×２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイル（３５ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜２０：８０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離の順に）白色固体としてジヨージド（４８）とジヨージド（４９）との混合物（それぞれ、およそ３：１）（２０．３５ｇ、５８％）、並びに白色固体としてヨードトシレート（３８）（６．０４ｇ、１５％）が得られた。ヨードトシレート（３８）のデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１７．０４４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、８４３．０［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２１及び８．７２Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９９及び６．３４Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９９及び６．２２Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．９８−４．０３（１Ｈ、ｍ、ＣＨＩ）、４．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５６及び７．５６Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．３９及び４．５７（各々１Ｈ、ｔ、それぞれＪ＝４．５１及び４．９４Ｈｚ、ＣＨＣＨＣＨＩ）、４．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７７及び６．２０Ｈｚ、ＣＨＯＴｓ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．８２（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．２５８（ＣＨＩ）、２１．６８８（ＣＨ₃）、７０．５６９（ＣＨ₂ＣＨＯＴｓ）、７５．９９８（ＣＨ₂ＣＨＩ）、７９．０２１、７９．３８３、及び８２．３８７（ＣＨＣＨＣＨＯＴｓ）、１２７．９５８及び１２９．８８３（芳香族ＣＨ）、１３３．２０８（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４５．２０６（ＣＨ₃Ｃ四級）。

（ｉｉｉ）（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１３）の作製。メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（２．６８ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、２．６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（１０ｍＬ）のヨードトシレート（３８）（０．８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃にて２分間かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、水（１０ｍＬ）で希釈し、次に、生成物をジクロロメタン中（２×５０ｍＬ）へ抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１３）（６４８ｍｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１２．６７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^16.5 −７２．１°（ｃ＝７．０７２、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４５（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６７及び５．１５Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、３．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６７及び３．７５Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、４．４５−４．４７（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＯＣＨ）、４．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．７４及び５．９５（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．３４（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．８１（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６７３（ＣＨ₃）、６２．１４８（ＣＨ₂ＯＨ）、７５．８３６（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８３．８４４及び８５．０９９（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、１２５．３９６、１２７．８９１、１２９．０２７、及び１２９．８１５（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．５８３（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４５．０３６（ＣＨ₃Ｃ四級）。

（ｉｖ）アルコール（１３）（４．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）、及び２−プロパノール中のアンモニア（１５ｍＬ、２．０Ｍ、３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、密封管中、７０℃で１６時間加熱し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルと共沸させることで、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．０１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ１３０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。水（２０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２．３５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（２．６４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）溶液を、５分間かけて滴下した。この混合物を１．５時間攪拌し、次に、水（４０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）へ抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルコール（１７）（２．６２ｇ、６７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ２個の主ピークＲ_t＝１０．９１３及び１１．０６１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^14.5 −８８．１°（ｃ＝３．４６、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８３Ｈｚ、ＯＨ）、３．２２−３．２７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．４２−３．４８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６４−３．６９（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、４．６０−４．６４（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．７４−４．７７（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、５．１０（２Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、５．２３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．７９−５．８４及び６．００−６．０３（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．２８−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４３．８４６（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、６６．８３８（ＣＨ₂Ｐｈ）、７２．７１９（ＣＨＯＨ）、７５．７１９（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８７．２８４（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．０９３、１２８．０９３、１２８．１２５、１２８．５１０、及び１２８．８７７（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及びＣｂｚ芳香族ＣＨ）、１３６．４２３（Ｃｂｚ四級）、１５６．８８７（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）の別の選択肢としての作製；亜鉛及び「ワンポット」による手順水（１．５ｍＬ）による塩化アンモニウム（１４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、プロパン−２−オール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のヨードトシレート（３８）（８００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。続いて、亜鉛ダスト（１４０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を一部分ずつ５分間かけて添加し、次に、この懸濁液を１６時間攪拌後、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、１５ｍＬ）をろ液に加え、続いて、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣（０．５４ｇ）を、水酸化アンモニウム（４．５ｍＬ）及びアンモニアの２−プロパノール溶液（３ｍＬ、２．０Ｍ、６ｍｍｏｌ）へ溶解し、次に、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し（メタノールで移動を補助）、次に、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）と共沸後、水酸化アンモニウム（４．５ｍＬ）及びアンモニアの２−プロパノール溶液（３ｍＬ、２．０Ｍ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し（メタノールで移動を補助）、次に、残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）と共沸させることで（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（４ｍＬ）による炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（１．９５ｍｍｏｌと推定）溶液へ、攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（０．４２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この混合物を０℃で９５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（１．３１ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１７）（２７８ｍｇ、５４％）を得た。［α］_D ¹⁸ −７２．９５°（ｃ＝６．０１、ＣＨＣｌ₃）。

ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の作製
（ｉ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヨードエタノール（１２）の作製。メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（４０．６ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、４０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（１４０ｍＬ）の（４８）と（４９）とのジヨージド混合物（１３．５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液へ、窒素下、−７０℃にて１２分間かけて滴下した。この濁った白色懸濁液を２．５時間攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１７５ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。水（２００ｍＬ）を添加し、次に、この混合物を室温まで温めた。生成物をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）へ抽出し、有機相を食塩水と水との混合物（１：１、２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、無色オイルを得た（８．６ｇ）。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜２０：８０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、黄褐色オイルとしてヨードアルコール（１２）（５．４１ｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝７．１１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２２３．０［Ｍ−１８＋Ｈ］⁺、２５８．０、２６３．０［Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁹ −１１１．１°（ｃ＝０．２７０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．８３−３．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＯＨ）、４．３０−４．３４（１Ｈ、ｍ、ＣＨＩ）、４．６０−４．６５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．７３−４．７８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．８３−４．８７（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＩ）、５．７５−５．７８及び６．０７−６．１０（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４１．７１７（ＣＨＩ）、６６．２８２（ＣＨ₂ＯＨ）、７６．７９４（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８７．０５８（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２７．９７７及び１２９．０３７（ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）。

（ｉｉ）ヨードアルコール（１２）（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２．０ｍＬ）、及び２−プロパノール中のアンモニア（２．０ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、密封管中、８０℃で３．５時間加熱し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）と共沸させることで、黄色オイルとして（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．０１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、ＨＰＬＣ−ＭＳ１３０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。水（１．７５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール溶液へ、攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（７５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で２５分間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１×１０ｍＬ、続いて２×５ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（０．１２８ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルコール（１８）（７２ｍｇ、７７％）が得られ、これは、−２０℃での保存後、白色固体へと固化した。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン４：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１０．９１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２２０．１、２６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ⁷ −５９．１°（ｃ＝３．６３６、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、ＯＨ）、３．１５−３．２２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．４９−３．５６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６７−３．７３（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、４．５８−４．６７（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．７６−４．８３（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．９７−５．１３（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、５．２２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．８４−５．８９及び５．９８−６．０２（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４３．５２６（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、６６．９９１（ＣＨ₂Ｐｈ）、７３．６２９（ＣＨＯＨ）、７５．７２３（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８７．３５２（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．０３６、１２８．１２１、１２８．１７９、及び１２８．５２９（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、及びＣｂｚ芳香族ＣＨ）、１３６．３０５（Ｃｂｚ四級）、１５７．４２６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉｉ）別の選択肢としての「ワンポット」手順。メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（４２．８ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、４２．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（１５０ｍＬ）のジヨージド（４８）とジヨージド（４９）との７：３混合物（１２．５３ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃にて５分間かけて滴下した。この混合物を２．２５時間攪拌し、次に、水酸化アンモニウム溶液（１４０ｍＬ）を３分間かけて滴下した。この混合物を室温まで温め、次に、減圧下で減量することで、オイルとしてヨードアルコール混合物（１１、１２）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

ヨードアルコール混合物（１１、１２）を、水酸化アンモニウム（８０ｍＬ）及びエタノール中のアンモニア溶液（５０ｍＬ、２．０Ｍ、１００ｍｍｏｌ）に溶解し、次に、密封管中にて、７５℃で３時間加熱した。室温で１６時間静置した後、この溶液をメタノールを用いて移動し、続いて、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）と共沸させることで、アルコール（１３）及び（１４）の混合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（１００ｍＬ）による炭酸ナトリウム（７．６２ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（５０ｍＬ）のアルコール（１３）及び（１４）（３４．２４ｍｍｏｌと推定）の溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（５０ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（７．３３ｍＬ、５１．３６ｍｍｏｌ）溶液を、１５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜３５：６５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして、アルコール（１８）とアルコール（１７）との７：１の部分的に分離された混合物を得た（５．８４ｇ、６５％）。

（ｉｖ）別の選択肢としての「ワンポット」手順。メチルリチウム溶液（７．４ｍＬ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１１．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のジヨージド（４８）と（４９）との１．１２：１混合物（３．４６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液へ、窒素下、−７０℃にて５分間かけて滴下した。この混合物を２．２５時間攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、水（７５ｍＬ）で希釈し、次に、生成物をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）へ抽出した。有機相を食塩水と水との混合物（１：１、７５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで、オイルとしてヨードエタノール混合物（１１、１２）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

ヨードエタノール混合物（１１、１２）を、水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）及び２−プロパノール中のアンモニア溶液（１０ｍＬ、２．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、次に、三等分し、３本の密封管中で、７５℃にて１６時間加熱した。この管のうち２本を一つにまとめ（移動の補助にメタノールを使用）、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで、黄褐色オイルとして（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールの混合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（１２ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（１２ｍＬ）の（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（５．８６ｍｍｏｌと推定）の溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（１．２５ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）溶液を、１５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に、水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た（１．８６ｇ）。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして、アルコール（１８）とアルコール（１７）との２．９：１の部分的に分離された混合物を得た（０．７５ｇ、４９％）。

（ｖ）別の選択肢としての「ワンポット」手順。メチルリチウム溶液（１．１ｍＬ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１．７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（６ｍＬ）のジヨージド（４８）及び（４９）の１．１２：１混合物（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液へ、窒素下、−７０℃にて５分間かけて滴下した。この混合物を２．２５時間攪拌し、次に、水酸化アンモニウム溶液（１．１ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、減圧下で減量することで、オイルとしてヨードエタノール混合物（１１、１２）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

ヨードエタノール混合物（１１、１２）を、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）及び２−プロパノール中のアンモニア溶液（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）に溶解し、密封管中で、７５℃にて２．７５時間加熱した。室温で１６時間静置した後、メタノールを用いて溶液を移動させ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールの混合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（３ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（３ｍＬ）の（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（１．３７ｍｍｏｌと推定）の溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（０．２９３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）溶液を、５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た（０．３７ｇ）。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして、アルコール（１８）とアルコール（１７）との２．７：１の部分的に分離された混合物を得た（２１６ｍｇ、６０％）。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の作製メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（５．４ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、５．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（２５ｍＬ）のヨードトシレート（４１）（参考文献：Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｄ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，１６９−１７５，１９９５）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−２０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌し、次に、メチルリチウムヨウ化リチウム複合体（０．５４ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、さらに３０分間攪拌し、続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、水（１０ｍＬ）で希釈し、次に、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）へ抽出した。有機相を洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１：２〜１：１の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（６４８ｍｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２）、分析用ＨＰＬＣ主ピークＲ_t＝１２．５分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３０２．１、５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．１２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、２．４８（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、４．５４−４．５８（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＯＣＨ）、４．９４−４．９８（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．６４−５．６７及び５．９７−６．００（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．３３（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．７９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６６０（ＣＨ₃）、６２．３０３（ＣＨ₂ＯＨ）、７５．９４０（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８２．７２０及び８５．２２１（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、１２４．７９２、１２７．９７７、１２９．４７９、及び１２９．７４９（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、及び芳香族ＣＨ）、１３３．４９６（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４４．９７３（ＣＨ₃Ｃ四級）。

（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（３９）の別の選択肢としての作製イソマンニド（４０）（５０ｇ、３４２．５ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４３．６ｇ、７５３．２ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（３００ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、及び水（２５０ｍＬ）の混合物中へ溶解した。このフラスコを０℃まで冷却し、水（４２ｍＬ）による水酸化カリウム（４２．０ｇ、７５０．０ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、攪拌しながら、２時間かけて滴下した。得られた二相混合物を０℃で２４時間激しく攪拌した。モノ及びビストシレートの混合物（およそ１：１）を含む得られた白色系の析出物を減圧ろ過で回収した。フィルターケーキを水で洗浄し、次に、メタノール（５００ｍＬ）で粉砕した。この固体を減圧ろ過で単離することで、白色系粉末としてジトシレート（３９）を得た（７５ｇ、４８％）。［α］_D ¹⁸ ＋９６．７°（ｃ＝１０．５、ＣＨＣｌ₃）。

（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４６）の作製Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中（１００ｍＬ）のジトシレート（３９）（１６．９ｇ、３７．２２ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（４．８５ｇ、５５．８４ｍｍｏｌ）との攪拌混合物を、１００℃で２７時間加熱した。この混合物を冷却させ、次に、水（１５０ｍＬ）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１×１００ｍＬ、続いて５×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで無色のオイルが得られ、静置することで固化した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜８０：２０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてブロモトシレート（４６）を得た（２．８６ｇ、２９％）。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４５、ジエチルエーテル：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ：Ｒ_f＝１６．７６８分；ＨＰＬＣ−ＭＳ：３６３．１／３６５．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、３８０．１／３８２．１、７４９．０／７５１．０［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ ＋６４．７°（ｃ＝８．５、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６０及び７．０５Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６０及び６．４７Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、４．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、ＣＨＢｒ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０３Ｈｚ、ＣＨＣＨ）、４．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．４８Ｈｚ、ＣＨＯＴｓ）、４．８７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ）、７．３６（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．８３（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）。δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６９（ＣＨ₃）、５０．０６（ＣＨＢｒ）、７０．２６（ＣＨ₂ＣＨＯＴｓ）、７６．５４（ＣＨ₂ＣＨＢｒ）、７８．２７（ＣＨＯＴｓ）、８０．１７及び８８．８０（ＣＨＣＨＣＨＯＴｓ）、１２７．９８及び１２９．９４（芳香族ＣＨ）、１３３．０１（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４５．２８（ＣＨ₃Ｃ四級）。

（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５０）の作製イソマンニド（４０）（１０ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．５３ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）の混合物中へ溶解した。このフラスコを０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）による水酸化カリウム（１．９２ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）溶液を、攪拌しながら、３０分かけて滴下した。得られた二相混合物を０℃で７時間攪拌した。次に、白色系の析出物を減圧ろ過で回収し、続いて、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して無色固体を得た。四塩化炭素からの再結晶により、無色顆粒としてモノトシレート（５０）を得た（３．９２ｇ、３８％）。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ主ピークＲ_t＝１０．６９２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３１８．２、３２３．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６２３．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ ＋７２．２°（ｃ＝５．４、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３１及び７．２３Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１８及び７．５９Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＴｓ）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３６及び６．４５Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、４．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３３及び６．６４Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＴｓ）、４．２６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、４．４２及び４．４８（各々１Ｈ、ｂｒｔ、それぞれＪ＝５．０３及び５．００Ｈｚ、ＣＨＣＨＣＨＯＨ及びＣＨＣＨＣＨＯＴｓ）、４．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１５及び６．８４Ｈｚ、ＣＨＯＴｓ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６９（ＣＨ₃）、７０．０３（ＣＨ₂ＣＨＯＴｓ）、７２．２９（ＣＨＯＴｓ）、７４．０２（ＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８０．００（ＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８１．３６（ＣＨＣＨＯＴｓ）、８１．７６（ＣＨＣＨＯＨ）、１２８．００及び１２９．８９（芳香族ＣＨ）、１３３．０４（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４５．２６（ＣＨ₃Ｃ四級）。

（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５０）の別の選択肢としての作製ピリジン中（１５０ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２４．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）溶液を、ピリジン中（１５０ｍＬ）のイソマンニド（４０）（１９．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃にて１時間かけて添加し、次に、室温で１時間攪拌した。この混合物を氷水（１Ｌ）へ注ぎいれ、次に、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてモノトシレート（５０）を得た（２３．４ｇ、６０％）。

（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４６）の別の選択肢としての作製ピリジン中（１００ｍＬ）の四臭化炭素（１８．１２ｇ、５４．６３ｍｍｏｌ）溶液を、ピリジン中（１５０ｍＬ）のモノトシレート（５０）（１４．９ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２６．１ｇ、９９．３２ｍｍｏｌ）との溶液へ３０分かけて添加し、次に、この混合物をアルゴン雰囲気下にて６５℃で１．５時間加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、次に、水相をジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで残渣が得られ、これをトルエン（５×５０ｍＬ）と共沸させた。シリカ上、ジエチルエーテル：ヘプタン０：１００〜１００：０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてブロモトシレート（４６）（７．７０ｇ、４３％）を得た。［α］_D ¹⁷ ＋６８．６°（ｃ＝０．５１、ＣＨＣｌ₃）。

（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１３）の別の選択肢としての作製水（１．２５ｍＬ）による塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）溶液、次に亜鉛ダスト（１００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びプロパン−２−オール（２．５ｍＬ）中のブロモトシレート（４６）（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、次に、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１３）（２９２ｍｇ、７５％）を得た。［α］_D ¹⁵ −６４．８°（ｃ＝９．８、ＣＨＣｌ₃）。

ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）の別の選択肢としての作製；亜鉛及び「ワンポット」による手順水（７ｍＬ）による塩化アンモニウム（５６０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液を、プロパン−２−オール中（１４ｍＬ）のブロモトシレート（４６）（２．８６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。次に亜鉛ダスト（５６０ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を、一部分ずつ４分間かけて添加し、続いて、この懸濁液を１６時間攪拌した後、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）を添加し、次に、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。この残渣を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）及びプロパン−２−オール中のアンモニア溶液（１２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）に溶解し、次に、三等分し、密封管内で、７５℃にて１６時間加熱した。メタノールを用いて混合物を一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（１６ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（７．８８ｍｍｏｌと推定）溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（１．６９ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下した。この混合物を０℃で８５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（７５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（３．１ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１７）を得た（１．１０ｇ、５３％）。［α］_D ¹⁸ −８３．１°（ｃ＝９．９、ＣＨＣｌ₃）。

（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４２）の作製ピリジン中（３１５ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（５７．４ｇ、３０１ｍｍｏｌ）及びイソソルビド（４３）（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下、９５℃で４．５時間加熱し、次に、室温で１６時間静置した後、氷水（１Ｌ）へ注ぎ入れた。水相をジクロロエタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して粘性オイル（６５．２２ｇ）を得た。このオイルを、熱メタノール（３５０ｍＬ）から結晶化させた。減圧ろ過により白色固体を回収し、次に、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、白色固体としてジトシレート（４２）（４５．８７ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝２０．２１９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、９３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²⁰ ＋５７．２°（ｃ＝１０．２、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４４（６Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８０及び６．４６Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．８２−３．８７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２８Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４４Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＴｓ）、４．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７４Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＴｓ）、４．８２−４．８６（２Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、７．３２−７．３６（４Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．７４−７．８０（４Ｈ、ｍ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）。

（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４２）の別の選択肢としての作製トリエチルアミン（１２３．２ｍＬ、８７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（６００ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５６．６ｇ、８２２ｍｍｏｌ）及びイソソルビド（４３）（４０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、１５分間かけて滴下した。この混合物を２５℃で１６時間、続いて５０℃で４時間攪拌後、ジクロロメタン（１Ｌ）で希釈した。有機層を水（２×１Ｌ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、次に、減圧下で減量して粘性オイルを得た。このオイルを、熱メタノール（６００ｍＬ）から結晶化させ、白色固体としてジトシレート（４２）（１２０．１ｇ、９７％）を得た。［α］_D ¹⁵ ＋５６．３°（ｃ＝１１．２、ＣＨＣｌ₃）。

（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４２）の別の選択肢としての作製トリエチルアミン（１２３．２ｍＬ、８７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（６００ｍＬ）のイソソルビド（４３）（４０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５６．６ｇ、８２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、１５分間かけて添加した。この混合物を２５℃で４時間、続いて５０℃で４時間加熱した。ジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、次に、この混合物を水（２×１Ｌ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、次に、減圧下で減量して粘性オイルを得た。このオイルを、メタノール（６００ｍＬ）から結晶化させ、白色系固体としてジトシレート（４２）（１２３．７ｇ、９９％）を得た。

（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３イル４−メチルベンゼンスルホネート（４７）の作製臭化リチウム（９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド中（１００ｍＬ）のジトシレート（４２）（２０．０ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１１０℃で５時間加熱し、次に、室温で３日間静置し、続いて、９０℃で３．５時間加熱した。この混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×１２５ｍＬ）で抽出し、次に、有機相を水（３×１２５ｍＬ）、食塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイル（１６．８ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体としてブロモトシレート（４７）（１１．８８ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３）；分析用ＨＰＬＣ主ピークＲ_t＝１８．０５０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３８１．０／３８３．０［Ｍ＋Ｈ₂Ｏ＋Ｈ］⁺、３８５．０／３８７．０［Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ ＋５１．０°（ｃ＝５．０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．１９及び３．５１Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．０５−４．１５（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４０Ｈｚ、ＣＨＢｒ）、４．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３７Ｈｚ、ＣＨＣＨ）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、ＣＨＯＴｓ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３７Ｈｚ、ＣＨＣＨ）、７．３６（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．７９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）。

（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３イル４−メチルベンゼンスルホネート（４７）の別の選択肢としての作製臭化リチウム（３８．４ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド中（４００ｍＬ）のジトシレート（４２）（８０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１１０℃で８時間加熱した。この混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出し、次に、有機相を水（３×５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイル状残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルで粉砕し、次に、減圧ろ過で固体を回収することで、白色系固体としてブロモトシレート（４７）（２２．０２ｇ）を得た。ジエチルエーテル層は減圧濃縮し、次に、残渣をメタノール（５０ｍＬ）から再結晶して、淡褐色固体としてブロモトシレート（４７）（１７．６ｇ）を得た（収率は合わせて６２％）。

（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３イル４−メチルベンゼンスルホネート（４７）の別の選択肢としての作製臭化リチウム（１９．２ｇ、２２０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド中（２００ｍＬ）のジトシレート（４２）（４０．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１１０℃で８時間、続いて、１２０℃で１．７５時間加熱した。この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×２５０ｍＬ）、続いて食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して橙色固体を得た。メタノール（１００ｍＬ）からの再結晶により、淡黄色固体としてブロモトシレート（４７）（１７．４７ｇ、５５％）を得た。［α］_D ¹⁵ ＋４９．５°（ｃ＝１１．７、ＣＨＣｌ₃）。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次に亜鉛ダスト（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール中（１．５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液を減圧下で減量して残渣（１１１ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５３ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２）；分析用ＨＰＬＣ主ピークＲ_t＝１２．５４３分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３０２．１、５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁵ −８６．８°（ｃ＝５．３、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．１２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、２．４４（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、４．５４−４．５８（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＯＣＨ）、４．９４−４．９８（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．６４−５．６７及び５．９７−６．００（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．３３（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．７９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６６０（ＣＨ₃）、６２．３０３（ＣＨ₂ＯＨ）、７５．９４０（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８２．７２０及び８５．２２１（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、１２４．７９２、１２７．９７７、１２９．４７９、及び１２９．７４９（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．４９６（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４４．９７３（ＣＨ₃Ｃ四級）。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、次に亜鉛ダスト（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、プロパン−２−オール中（１５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）懸濁液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをプロパン−２−オール（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液を減圧下で減量して残渣（１．４３ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５６６ｍｇ、７２％）を得た。［α］_D ¹⁶ −８５．８°（ｃ＝１０．２、ＣＨＣｌ₃）。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製水（２．５ｍＬ）による塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液、次に亜鉛ダスト（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（１０ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）をろ液に添加し、次に、有機相を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（０．８２ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５４４ｍｇ、７０％）を得た。［α］_D ¹⁵ −８６．１°（ｃ＝１０．８、ＣＨＣｌ₃）。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製水（２．５ｍＬ）による塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液、次に亜鉛ダスト（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びプロパン−２−オール（５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、次に、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１．０６ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５２８ｍｇ、６８％）を得た。［α］_D ¹⁶ −８２．７°（ｃ＝１１．３、ＣＨＣｌ₃）。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（６．６ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（２５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物を２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、次に、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１．５ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２５：７５〜３５：６５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（３１５ｍｇ、２０％）を得た。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製ｎ−ブチルリチウム溶液（４．１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（２５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、次に、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（０．９３５ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２５：７５〜３５：６５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５９０ｍｇ、３８％）を得た。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製メチルリチウム溶液（６．６ｍＬ、ジエチルエーテル中０．９８Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（２５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物を２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、次に、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１．８ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２５：７５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（４１９ｍｇ、２７％）を得た。

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製水（５０ｍＬ）による塩化アンモニウム（４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）溶液、次に亜鉛ダスト（４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びプロパン−２−オール（１００ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に塩酸（１Ｍ、４００ｍＬ）を添加し、次に、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとしてアルコール（１４）（１１．２８ｇ、７２％）を得た。［α］_D ¹⁴ −７７．１°（ｃ＝９．１５、ＣＨＣｌ₃）。

ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の別の選択肢としての作製アルコール（１４）（４．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）、及びアンモニアの２−プロパノール溶液（２０ｍＬ、２．０Ｍ、８０ｍｍｏｌ）へ溶解した。この溶液を二等分し、次に、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。この混合物をメタノールを用いて一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。

水（２４ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（３０ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（１５．１ｍｍｏｌと推定）の懸濁液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（２．７ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この混合物を０℃で４５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（５．２ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（３．０９ｇ、７８％）を得た。［α］_D ^16.5 −５８．７°（ｃ＝５．８８、ＣＨＣｌ₃）。

ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の別の選択肢としての作製；亜鉛及び「ワンポット」による手順水（７．５ｍＬ）による塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、プロパン−２−オール中（１５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（３．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。次に、亜鉛ダスト（６００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ４分間かけて添加し、この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）をろ液に加え、続いて、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）及びアンモニアのプロパン−２−オール溶液（１２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）へ溶解し、次に、これを二等分し、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。メタノールを用いて混合物を一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（１６ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１．８４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（８．２６ｍｍｏｌと推定）懸濁液へ、攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（１．７７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で５５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（７５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（３．７ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（１．２６ｇ、５８％）を得た。［α］_D ¹⁶ −６２．０°（ｃ＝５．０、ＣＨＣｌ₃）。

ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の別の選択肢としての作製；亜鉛及び「ワンポット」による手順２水（５０ｍＬ）による塩化アンモニウム（４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）溶液、次に、亜鉛ダスト（４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びプロパン−２−オール（１００ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。この混合物を６時間攪拌し、続いて、亜鉛ダスト（４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、４００ｍＬ）をろ液に加え、続いて、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。この残渣を、水酸化アンモニウム（９２ｍＬ）及びアンモニアの２−プロパノール溶液（６０ｍＬ、２．０Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）へ部分的に溶解し、次に、これを六等分し、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。メタノールを用いて混合物を一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（８０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１２．２６ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン中（１００ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（５５ｍｍｏｌと推定）溶液へ、攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（９．６９ｍＬ、６８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で４５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で再抽出した。有機層を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜６５：３５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとしてアルコール（１８）（１１．５８ｇ、８０％）を得た。

ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の別の選択肢としての作製；「ワンポット」による手順３；水性条件（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（０．９５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（４ｍＬ）中に懸濁させ、次に、密封管中、７５℃で６時間加熱攪拌し、この間、２つの液相が一相の溶液となった。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、次に、水（６ｍＬ）による炭酸ナトリウム（７４５ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）溶液を、粗（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（３．３５ｍｍｏｌと推定）へ攪拌しながら添加し、次に、この混合物を０℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート（０．５９７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下し、次に、この混合物を０℃で４時間攪拌後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で再抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、橙色オイル（１．１４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜５５：４５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（６１３ｍｇ、７０％）を得た。［α］_D ²² −３８．５°（ｃ＝２．９９、ＣＨＣｌ₃）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（８０）の作製（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム中（８ｍＬ）に懸濁させ、次に、密封管中、７５℃で６．５時間加熱攪拌し、この間、２つの液相が一相の溶液となった。この混合物を室温で２日間静置し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

酢酸エチル（２０ｍＬ）、次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、粗（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（３．５２ｍｍｏｌと推定）へ攪拌しながら添加し、次に、この懸濁液を３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。この混合物を３時間攪拌し、次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（９３０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２．５時間攪拌し、次に、水（７５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で再抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、淡黄色オイル（２．０３ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルコール（８０）（６３７ｍｇ、７９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝６．７７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ１３０．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕＯＣＯ］⁺、１７４．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、２５２．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、４８１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²⁴ −７１．３°（ｃ＝３．７１５、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．４２（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃）、３．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２及び７．５Ｈｚ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１及び２．３Ｈｚ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６２−３．６７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、４．５７−４．６７（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．７３−４．８０（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、５．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．８５−５．８９及び５．９６−６．００（各々１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２８．３２７（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、４３．２７２（ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ）、７３．９２４（ＣＨＯＨ）、７５．６７４（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７９．８００（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、８７．３９１（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．３８１及び１２８．２２０（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、１５７．１９０（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。

（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８１）の作製ピリジン中（５ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（７９９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）溶液を、アルコール（８０）（６００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を２３時間攪拌し、次に、水（４０ｍＬ）で希釈し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して橙色オイル状固体（１．１１ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてトシレート（８１）（８８３ｍｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１５．８６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２８４．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕＯＣＯ］⁺、３２８．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、７８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²³ −２８．１８°（ｃ＝２．３０７、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．４１（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２．４３（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．２１−３．２７及び３．４８−３．５６（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、４．４２（１Ｈ、ｂｒｄｄ、Ｊ＝１２．８３及び６．１１Ｈｚ、１ｘＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．５２（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２．９３Ｈｚ、１ｘＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．６１−４．６６（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．７９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、４．８５−４．９０（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．６８−５．７３及び５．９３−５．９８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．３２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５５及び０．６０Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６６７（アリール−ＣＨ₃）、２８．３１７（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、４０．５７８（ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ）、７５．９１３（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７９．６４２（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、８２．８０１（ＣＨＯＴｓ）、８５．６９１（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２４．７２４、１２７．８２５、１２９．４９１、及び１２９．７８４（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．８９６（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４４．７９２（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５５．７５０（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８２）の作製アセトニトリル（６ｍＬ）及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）中のトシレート（８１）（２５０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）溶液へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．７ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）溶液を、あらかじめ冷却したシリンジにより０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（４６１ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．２４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を１時間５０分攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を水（２５ｍＬ）、次に亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、２５ｍＬ）、次に水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して淡黄色オイル（２１７ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アンチ−エポキシド（８２）（１３９ｍｇ、５３％）を白色固体として、及び二環式の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）（２６ｍｇ、１０％）を得た。アンチ−エポキシド（８２）のデータ：ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１４．８１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３００．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕＯＣＯ］⁺、３４４．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、４２２．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．４２（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２．４２（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．２３−３．３０及び３．５１−３．６８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４９Ｈｚ、１ｘＯＣＨ₂ＣＨ）、３．７４及び３．７９（各々１Ｈ、ｄ、それぞれＪ＝２．６９及び２．８６Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１ｘＯＣＨ₂ＣＨ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、４．５９−４．６５（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、４．８０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６８１（アリール−ＣＨ₃）、２８．２８３（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、４１．４６５（ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ）、５６．２９３及び５６．９８７（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６７．６７８（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７６．８３３（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．８６８（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、８０．０８８（ＣＨＯＴｓ）、１２７．７５６及び１３０．００７（芳香族ＣＨ）、１３３．４４３（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４５．３２９（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５５．６４１（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。

（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２）の作製ピリジン中（７．０ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びアルコール（１７）（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を２４℃にて２日間攪拌し、次に、水（１５ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２０ｍＬ）へ抽出し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン７：９３〜２０：８０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてトシレート（３２）（２８２ｍｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１９．０２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、８５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹¹ −８６．１°（ｃ＝１．１０３、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．３７（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．２９−３．３７及び３．５０−３．５６（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、４．５３−４．５６（トータル２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．６２−４．６６（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．８５−４．９０（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．０２−５．０８（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．６５−５．７０及び５．９４−５．９８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．２９−７．３７（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６０９（アリール−ＣＨ₃）、４１．７４９（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、６６．８３３（ＣＨ₂Ｐｈ）、７５．９３９（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８１．２３５（ＣＨＯＴｓ）、８５．２０３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２４．７０２、１２７．８８７、１２８．０２６、１２８．１２８、１２８．５０４、１２９．６８７、及び１２９．７５７（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．５９１（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１３６．３６８（Ｃｂｚ四級）、１４４．９０６（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５６．２７１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２）の別の選択肢としての作製ピリジン中（１０．０ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（７６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及びアルコール（１７）（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃にて合計６時間攪拌し、２４℃で１６時間静置し、次に、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）へ抽出し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてトシレート（３２）（７８９ｍｇ、８３％）を得た。

（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）の作製ピリジン中（１．５ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（３６８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）溶液を、アルコール（１８）（３３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を１４℃にて１６時間、及び２４℃にて３．５時間攪拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して淡黄色オイル（０．７１２ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１５：８５〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてトシレート（３２ｂ）（４２９ｍｇ、８１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．７５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１８．９３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３７４．２、４１８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、８５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^18.5 −３０．２°（ｃ＝１．３２６、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．３９（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．２９−３．３７及び３．５３−３．６２（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、４．４４−４．５０及び４．５２−４．５７（トータル２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．５９−４．６５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．８７−４．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．０５（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、５．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．６９−５．７３及び５．９４−５．９８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．２９−７．３７（５Ｈ、フェニルＣＨ）、７．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６２７（アリール−ＣＨ₃）、４１．１１９（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、６６．８５６（ＣＨ₂Ｐｈ）、７５．９８７（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８２．３５２（ＣＨＯＴｓ）、８５．６２２（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２４．７９２、１２７．８２５、１２８．０２７、１２８．１２６、１２８．５０４、１２９．３５７、及び１２９．５３７（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．６７４（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１３６．３４８（Ｃｂｚ四級）、１４４．９４１（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５６．２７３（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）の別の選択肢としての作製ピリジン中（２００ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２１．７４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）溶液を、アルコール（１８）（１７．１５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を４０℃にて１６時間攪拌し、次に、水（１５０ｍＬ）で希釈し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、抽出液をデカンテーションにより回収した。ジエチルエーテル相を減圧濃縮することで淡黄色固体としてトシレート（３２ｂ）（２０．４ｇ）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに使用した。

（３ａＳ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ）の作製；経路１
（ｉ）（Ｒ）−２−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルメタンスルホネート（２０）の作製。水素化トリブチルスズ（７．６ｍＬ、２８．１８ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（７０％、残量は水、２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン中（６５ｍＬ）のヨードエタノール（１２）（４．４１ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃で順に添加した。この混合物を、２０分後及び４５分後に同量の過酸化ベンゾイル（それぞれ７０％、残量は水、２０ｍｇ）をさらに２回添加しながら２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて、続いて、塩化メタンスルホニル（２．８ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、次に、この濁った懸濁液を１時間攪拌した。この混合物をアセトニトリル（７５０ｍＬ）で希釈し、次に、ヘプタン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリル層を乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、黄褐色オイルとしてメシレート（２０）（３．９２ｇ、９０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ１９３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、２１５．０［Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^18.5 −４４．４°（ｃ＝５．５２４、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８５−１．９１及び２．０５−２．１１（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｓ）、３．００（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ₃）、４．３３−４．３６、４．５８−４．６８、及び４．９２−４．９７（トータル５Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｓ）、５．７８−５．８１及び５．９２−５．９５（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３５．１７７（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｓ）、３７．２３５（ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、６７．０７８（ＣＨ₂ＯＭｓ）、７５．２０２（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８２．１２３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２７．３３６及び１２８．６７７（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）。

（ｉｉ）（Ｒ）−ベンジル２−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメート（２３）の作製。ナトリウムアジド（２１８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、を、ジメチルホルムアミド中（５．０ｍＬ）のメシレート（２０）（５８５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加し、次に、この混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃で２時間加熱した後、室温まで冷却させた。水（０．５ｍＬ）、次にトリフェニルホスフィン（１．２０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、この混合物を室温で２時間攪拌し、４５℃で２時間加熱した。反応液を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）で希釈し、次に、水（１２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（０．６８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を０℃に冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（０．５４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）溶液を３０分間かけて滴下した。反応液を３０分間攪拌し、次に、水（７５ｍＬ）で希釈した。生成物を、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）へ抽出し、次に、有機層を食塩水と水との混合物（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（２．４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜３０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルケン（２３）（０．４６ｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ主ピークＲ_t＝１４．２２３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、５１７．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁹ −４７．１°（ｃ＝４．４５８、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．６２−１．７０及び１．８０−１．８８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、３．２６−３．３８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、４．５６−４．６８（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．９１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨＣＨ₂）、５．０８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｐｈ）、５．２７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．７３−５．７７及び５．８３−５．９１（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．２８−７．３６（５Ｈ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３４．９９７（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、３８．３７９（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、６６．５０８（ＣＨ₂Ｐｈ）、７５．１４８（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８５．０３３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２７．０００、１２８．０２７、１２８．１０７、１２８．４６９、１２８．５１２、及び１２９．１７７（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３６．６９６（Ｃｂｚ四級）、１５６．３７６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉｉ）（Ｒ）−ベンジル２−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメート（２３）によるエポキシ化の研究
（ａ）アセトニトリル（０．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．１１５ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）を、メタノール中（１ｍＬ）のアルケン（２３）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１日攪拌した後、アセトニトリル（０．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．１１５ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）を添加した。この混合物をさらに３日間攪拌し、次に、減圧下で減量し、続いて、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の¹ＨＮＭＲ分析より、アンチ−（２４ａ）：シン−（２４ｂ）がそれぞれ２：１の混合物であることが示された。上述のように作製された残渣のサンプルを、シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィで精製することで、分光分析用の部分的に分離された２種類のエポキシドジアステレオマーの混合物が得られた。分析用ＨＰＬＣ２個の主ピークＲ_t＝１１．２８６及び１１．４４３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。アンチ−（２４ａ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．４６−１．５５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、１．６６−１．７５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、３．２８−３．４３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６７Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６２Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７７Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６６Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、４．１１−４．１６（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ₂ＣＨ₂）、５．０８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｐｈ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３０．３３１（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、３８．３０９（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５５．７０３及び５８．７４２（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６５．８９８（ＯＣＨ₂ＣＨ）、６６．６５８（ＣＨ₂Ｐｈ）、７６．２２０（ＯＣＨＣＨ₂ＣＨ₂）、１２８．０４４、１２８．１２１、及び１２８．５１１（芳香族ＣＨ）、１３６．５０１（Ｃｂｚ四級）、１５６．３７６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。シン−（２４ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝−０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１１．６２６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８０−１．９７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、３．２８−３．４３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５８Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、３．６５（１Ｈ、ｂｒｓ、エポキシドＣＨ）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．００Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．８４−３．８８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ₂ＣＨ₂）、４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、５．０８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｐｈ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３０．２４８（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、３８．３０９（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５５．７８３及び５７．５０８（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６６．５６０（ＣＨ₂Ｐｈ）、６７．５３９（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７６．００５（ＯＣＨＣＨ₂ＣＨ₂）、１２８．０４４、１２８．１２１、及び１２８．４７９（芳香族ＣＨ）、１３６．５０１（Ｃｂｚ四級）、１５６．３７６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｂ）３−クロロ過安息香酸（１８６ｍｇ、≦７７％、０．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（４ｍＬ）のアルケン（２３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１．５時間攪拌し、次に、３−クロロ過安息香酸（３００ｍｇ、≦７７％、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間攪拌し、次に、３−クロロ過安息香酸（４１０ｍｇ、≦７７％、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、ジクロロメタン及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％）で希釈し、続いて、３０分間攪拌した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の¹ＨＮＭＲ分析より、アンチ−（２４ａ）：シン−（２４ｂ）がそれぞれ１７：１９の混合物であることが示された。

（ｃ）アセトニトリル中（１．５ｍＬ）のアルケン（２３）（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（１．５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．２８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、あらかじめ冷却したシリンジにより、０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（１８５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（０．５０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を５５分間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を水（１０ｍＬ）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、７．５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の¹ＨＮＭＲ分析より、過剰酸化物を含む、アンチ−（２４ａ）：シン−（２４ｂ）がそれぞれ５：４の混合物であることが示された。

（ｄ）３−クロロ過安息香酸（１８ｇ、≦７７％、８０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（４０ｍＬ）のアルケン（２３）（１．９８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ一部分ずつ３０分間かけて添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２×２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して無色オイル（２．１２ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアンチ−（２４ａ）：シン−（２４ｂ）がそれぞれ５：６の混合物（１．６５ｇ、７８％）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに使用した。

（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｂ）の作製。１０％木炭担持パラジウム（１５０ｍｇ）懸濁液及びエタノール中（４０ｍＬ）のエポキシド混合物（２４ａ、２４ｂ）を、水素雰囲気下で７５分間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで無色オイル（１．０ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。水（３０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１．６７ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の水素化残渣溶液へ攪拌しながら添加した。この溶液を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（１０ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（１．９６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて滴下した。この混合物を４０分間攪拌し、次に、水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量してオイル状の残渣（３．６ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜３５：６５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチルカルバメートを不純物として含む２バッチのアルコール（２ｂ）（０．６６０ｇ及び０．７２０ｇ）が白色固体として得られた。分析用ＨＰＬＣにより、各バッチのアルコール（２ｂ）の純度は、各々、９０％及び４０％（すなわち、５９４ｍｇ及び２８８ｍｇ、３１％）と算出された。アルコール（２ｂ）のデータ。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１５．８１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７２５．１［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチルカルバメートのデータ。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１６．６８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁶ −１９．８°（ｃ＝２．６５、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８２−１．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、３．３０−３．４５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６５−３．７０（２Ｈ、ｍ、１×エポキシドＣＨ及び１×ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７９Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．８４−３．８８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ₂ＣＨ₂）、４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６９Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、４．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ）、４．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂）、５．２０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．７６（８Ｈ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３０．２６９（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）、３８．２２３（ＣＨ₂ＮＨ）、４７．２７５（ＦｍｏｃＣＨ）、５５．８４２及び５７．５２１（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６６．５６６（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６７．５６７（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７５．９１５（ＯＣＨＣＨ₂ＣＨ₂）、１１９．９３０、１２５．０８４、１２６．９９６、及び１２７．６２２（芳香族ＣＨ）、１４１．２８４及び１４４．００８（Ｆｍｏｃ四級）、１５６．４５４（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｖ）アルコール（２ｂ）のケトン（２ｃ）への酸化。デス−マーチンペルヨージナン（１．５２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（２５ｍＬ）のアルコール（２ｂ）（純度およそ９０％で６６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、窒素雰囲気下にて添加した。この混合物を１．２５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１）で、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次に食塩水で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてケトン（２ｃ）（６１１ｍｇ、定量的）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣブロードな主ピークＲ_t＝１５．３１１−１７．９６０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、３７２．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、３９０．２［Ｍ＋Ｈ₂Ｏ＋Ｎａ］⁺、７２１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁶ −１３３．２°（ｃ＝１．８４、ＣＨＣｌ₃）。¹Ｈ及び¹³ＣＮＭＲの分析により、３°アミド結合の周囲の回転異性体の存在が示された。¹ＨＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．６１−１．９７／２．１０−２．１５（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、３．３２−３．４５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、３．６６−３．７５／３．８５−３．９５（２×０．５Ｈ、ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、３．９５／４．１０（２Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨ_2A＋ＣＯＣＨ_2B）、４．１５−４．３０（３Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＨ−９＋ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．４０−４．６０／４．８０−４．９２（２Ｈ、複雑、ＦｍｏｃＮＣＨ＋ＯＣＨＣＨ₂）、７．２０−７．３０（２Ｈ、ＦｍｏｃＨ−２及びＨ−７）、７．３１−７．４２（２Ｈ、ＦｍｏｃＨ−３及びＨ−６）、７．５０−７．５７／７．６０−７．６６（２Ｈ、ＦｍｏｃＨ−１及びＨ−８）、７．６８−７．７６（２Ｈ、ＦｍｏｃＨ−４及びＨ−５）；δ_C（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３１．７６／３２．２８（ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、４５．５９／４５．９５（ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、４７．６４（ＦｍｏｃＣ−９）、６２．２６／６２．７７（Ｃ_α）、６８．０３／６８．６５（ＦｍｏｃＣＨ₂）、７１．２８（ＣＯＣＨ₂）、８２．１７／８３．１１（Ｃ_β）、１２０．３８（ＦｍｏｃＣ−４及びＣ−５）、１２５．４１／１２５．５９／１２５．８８（ＦｍｏｃＣ−１及びＣ−８）、１２７．４５／１２７．４９（ＦｍｏｃＣ−２及びＣ−７）、１２８．１３（ＦｍｏｃＣ−３及びＣ−６）、１４１．７３（ＦｍｏｃＣ−４’及びＣ−５’）、１４４．１６／１４４．３７／１４４．８８（ＦｍｏｃＣ−１’及びＣ−８’）、１５５．３３（ＯＣＯＮ）、２０９．３２（ＣＯＣＨ₂）。

（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）によるエポキシ化の研究
（ａ）３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、≦７７％、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１．５ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次に、３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、≦７７％、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、２４℃で１日攪拌を続け、次に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（０．０３８ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離した順に）無色粘性オイルとしてアンチ−（３３ｂ）（１６ｍｇ、４３％）、及び白色固体としてシン−エポキシド（９ｍｇ、２４％）を得た。アンチ−（３３ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１７．９９９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁷ ＋２５．６°（ｃ＝２．５４、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４１（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．３１−３．３８及び３．６０−３．６６（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４６Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．７５及び３．８１（各々１Ｈ、ｄ、それぞれＪ＝２．５０及び２．７５Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５７Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、４．６０−４．６４（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、４．９７−５．０１（１Ｈ、ｂｒｔ、ＮＨ）、５．０８（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂Ｐｈ）、７．２９−７．３７（７Ｈ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ及びフェニルＣＨ）、７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６６５（アリール−ＣＨ₃）、４２．０５４（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５６．１７５及び５７．０４８（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６７．０３１（ＣＨ₂Ｐｈ）、６７．６７２（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７６．７３２（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．３８８（ＣＨＯＴｓ）、１２７．７７６、１２８．１０８、１２８．２２２、１２８．５４４、及び１３０．０４３（芳香族ＣＨ）、１３３．２４９（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１３６．１９２（Ｃｂｚ四級）、１４５．４８７（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５６．２２４（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。シン−エポキシドのデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピーク、Ｒ_t＝１８．００９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４０（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．４０−３．４７及び３．５８−３．６３（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６２及び３．７２（各々１Ｈ、それぞれｄ及びｄｄ、それぞれＪ＝２．８４及び３．０１、０．６０Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、３．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、３．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６７Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、４．６５−４．７０（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．００−５．０４（１Ｈ、ｂｒｔ、ＮＨ）、５．０５（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂Ｐｈ）、７．２９−７．３７（７Ｈ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ及びフェニルＣＨ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６６４（アリール−ＣＨ₃）、４１．９５８（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５５．９４８及び５６．４２５（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６６．８２３（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．００８（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７６．４９８（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７８．３９５（ＣＨＯＴｓ）、１２７．９８６、１２８．０７２、１２８．１１０、１２８．４９３、及び１２９．９２８（芳香族ＣＨ）、１３３．１８９（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１３６．３８３（Ｃｂｚ四級）、１４５．１７７（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５６．２０２（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｂ）アセトニトリル中（４ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（２６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．６７ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を、あらかじめ冷却したシリンジにより、０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（０．４４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．２０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ５５分間かけて添加した。この混合物を２．５時間攪拌し、次に、水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（３１０ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１５：８５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色粘性オイルとしてアンチ−（３３ｂ）（２１６ｍｇ、７９％）を得た。

（ｃ）アセトニトリル中（２６０ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（４．７４ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（８０ｍＬ、０．４ｍＭ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（１２．１９ｍＬ、１３６．２４ｍｍｏｌ）を、あらかじめ冷却したシリンジにより、０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（８．０１ｇ、９５．３７ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（２１．６４ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、水（５００ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、２００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）から再結晶することで白色固体としてアンチ−（３３ｂ）（０．６８ｇ、１４％）を得た。［α］_D ¹⁶ ＋３０．１°（ｃ＝７．１４、ＣＨＣｌ₃）。

（ｄ）アセトニトリル中（８５ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（１．４８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（２５ｍＬ、０．４ｍＭ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（３．８１ｍＬ、４２．５４ｍｍｏｌ）を、あらかじめ冷却したシリンジにより、０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（６．７６ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、水（１５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して得られた残渣をプロパン−２−オール（１５ｍＬ）から再結晶することで白色系固体としてアンチ−（３３ｂ）（０．５４ｇ、３５％）を得た。母液を減圧濃縮して残渣（０．９８ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１：２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アンチ−（３３ｂ）（０．５５５ｇ、３６％）を得た。

（ｅ）アセトニトリル（０．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．２７１ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）を、メタノール中（３ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を５日間攪拌した後、アセトニトリル（０．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．２７１ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この混合物をさらに２日間攪拌した後、アセトニトリル（０．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．２７１ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を１日攪拌し、次に、減圧下で減量し、続いて、残渣を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５ｍＬ）との間で分配させた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の¹ＨＮＭＲ分析より、アンチ−（３３ｂ）：シン−エポキシド：出発物質アルケン（３２ｂ）が、各々およそ１０：１：３の比率で存在することが示された。

（ｆ）アセトニトリル中（６００ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（２１．２６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（４００ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（５４ｍＬ、６０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（３５ｇ、４１７ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（９３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を０．５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（２Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、次に、水層をジクロロメタン（５００ｍＬ、続いて１Ｌ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１Ｌ）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、１Ｌ）、次いで水（１Ｌ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色粘性オイルとしてアンチ−（３３ｂ）（１８．０２ｇ、８２％）を得た。

（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２）によるエポキシ化の研究
（ａ）アセトニトリル中（１０ｍＬ）のアルケン（３２）（７６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（１０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（１．９８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（１．２９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（３．４９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１．５時間かけて添加した。この混合物を１．５時間攪拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離した順に）白色固体としてアンチ−（３３）（５９７ｍｇ、７５％）、及び白色固体としてシン−エポキシド（３５ｍｇ、４％）を得た。アンチ−（３３）のデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１７．９８９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、８８９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^11.5 −４９．０８°（ｃ＝１．６３０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．３８（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．３０−３．３７及び３．４４−３．５０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．７３及び２．７４（各々２Ｈ、ｄ、それぞれＪ＝２．７８及び２．７３Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０８Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１２Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、４．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０４Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、４．８３−４．８６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、４．８９−５．００（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．３９Ｈｚ、ＮＨ）、５．０２−５．０９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｐｈ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．３１−７．３８（５Ｈ、フェニルＣＨ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６３６（アリール−ＣＨ₃）、４２．０８５（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５６．４１４及び５７．２１７（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６６．９７７（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．５８２（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７６．８４６（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．９７９（ＣＨＯＴｓ）、１２７．６６８、１２８．０７３、１２８．２４１、１２８．５５１、及び１３０．００１（芳香族ＣＨ）、１３３．４８９（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１３６．１７２（Ｃｂｚ四級）、１４５．３２２（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５６．２４７（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。シン−エポキシドのデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ主ピーク、Ｒ_t＝１７．９０２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、８８９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^12.5 −３８．４°（ｃ＝２．２７７、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．３９（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．４９−３．５８及び３．５８−３．６６（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．８８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１０．６２Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．８８（１Ｈ、ｂｒｓ、エポキシドＣＨ）、３．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、４．６９−４．７４（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．０２−５．１１（３Ｈ、ｍ、ＮＨ及びＣＨ₂Ｐｈ）、７．２８−７．３８（７Ｈ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ及びフェニルＣＨ）、７．８０（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６３４（アリール−ＣＨ₃）、４１．４５０（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５５．３９１及び５５．７４１（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６６．８２８（ＣＨ₂Ｐｈ）、６７．７２４（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７６．５２６（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．６３２（ＣＨＯＴｓ）、１２７．８０５、１２８．９５８、１２８．１０２、１２８．１１７、１２８．５０４、１２８．５５０、１２８．５９６、１２９．７４２、１３０．００２、及び１３０．１７７（芳香族ＣＨ）、１３３．０９３（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１３６．３３０（Ｃｂｚ四級）、１４４．９９０（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５６．３４４（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｂ）３−クロロ過安息香酸（２６８ｍｇ、≦７７％、１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（２．０ｍＬ）のアルケン（３２）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を室温で２０時間攪拌し、続いて、２４℃で２６時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）との間で分配させた。水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の¹ＨＮＭＲ分析（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）より、アンチ−（３３）及びシン−エポキシドがそれぞれ３：１の混合物であることが示された。

（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メタンスルホネート（５１）によるエポキシ化の研究
（ｉ）（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルメタンスルホネート（５１）の作製。トリエチルアミン（０．５９４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、次に、塩化メタンスルホニル（０．３０９ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１５ｍＬ）のアルコール（１７）（７００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）へ抽出し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてメシレート（５１）（５８４ｍｇ、６４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１４．２１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７０５．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^12.5 −６７．０°（ｃ＝１．０３４、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３．０２（３Ｈ、ｓ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、３．４８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．８０及び６．４０Ｈｚ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．７１及び６．２４Ｈｚ、ＣＨ₂ＮＨ）、４．６１−４．７１（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及びＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．９３−４．９７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＭｓ）、５．１０（２Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、５．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．８２−５．８７及び６．０６−６．１１（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．２８−７．３７（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３８．４８７（ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、４２．０６３（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、６７．００２（ＣＨ₂Ｐｈ）、７５．７６８（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８１．２３５（ＣＨＯＭｓ）、８５．４８５（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２４．８３５、１２８．０９６、１２８．１７７、１２８．５１９、及び１３０．１０４（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３６．２７５（Ｃｂｚ四級）、１５６．５００（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチルメタンスルホネートアンチ−（５２）の作製。アセトニトリル中（７ｍＬ）のメシレート（５１）（４３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（１．３８ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（０．９０７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（２．４５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ８０分間かけて添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（１×１０ｍＬ及び２×２０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離した順に）無色オイルとしてアンチ−（５２）（２７１ｍｇ、５９％）、及びシン−エポキシド（７１ｍｇ、１５％）を得た。アンチ−（５２）のデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１３．５５６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、３８０．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７３７．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^12.5 −２８．８°（ｃ＝１．９１０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．９９（３Ｈ、ｓ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、３．４７及び３．５０（トータル１Ｈ、各々ｂｒｔ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．６０及び３．６３（トータル１Ｈ、各々ｂｒｔ、それぞれＪ＝５．５９及び５．６３、ＣＨ₂ＮＨ）、３．８６−３．９０（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、３．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７０Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＭｓ）、４．８３−４．８７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＭｓ）、５．０８−５．１４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｐｈ）、５．２３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．３０−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３８．５７０（ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、４２．２１７（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５６．２３１及び５７．０６２（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６７．１７６（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．３５３（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７７．０６３（ＯＣＨＣＨＯＭｓ）、７９．４３５（ＣＨＯＭｓ）、１２８．２０９、１２８．３４３、及び１２８．５８７（芳香族ＣＨ）、１３６．０８９（Ｃｂｚ四級）、１５６．５２８（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。シン−エポキシドのデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２９、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ主ピーク、Ｒ_t＝１３．６３９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、７３７．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^12.5 −９．２°（ｃ＝３．５４３、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３．０４（３Ｈ、ｓ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、３．６０−３．８０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５４Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９０Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＭｓ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、４．７８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２５及び４．２５Ｈｚ、ＣＨＯＭｓ）、５．０７−５．１４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｐｈ）、５．２９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．３７（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３８．２３４（ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、４２．２４１（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５５．５７１及び５６．０８１（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、６７．０４７（ＣＨ₂Ｐｈ）、６７．８５２（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７６．６６２（ＯＣＨＣＨＯＭｓ）、８０．６１５（ＣＨＯＭｓ）、１２８．０２３、１２８．１９５、及び１２８．５３１（芳香族ＣＨ）、１３６．２１２（Ｃｂｚ四級）、１５６．６５３（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（３ａＳ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ）の作製；経路２
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）の作製。１０％木炭担持パラジウム（２０ｍｇ）とアンチ−（３３ｂ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、エタノール（１．５ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を４．５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２×３ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（０．７５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（０．７５ｍＬ）のアミノアルコール（７４）溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（０．５ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて滴下し、次に、この混合物を１時間攪拌した後、１，４−ジオキサン中（０．２５ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）溶液のさらなるアリコートを１分間かけて滴下した。この混合物を７０分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１３２ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１５：８５〜４５：５５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（３５ｂ）（５８．９ｍｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１６．５４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３４４．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、８２１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^18.5 −３０．３°（ｃ＝６．１０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．４４（６Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃ、メジャー）、１．４６（３Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃ、マイナー）、１．９８（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、ＯＨマイナー）、２．４４（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、２．６９（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８８Ｈｚ、ＯＨメジャー）、３．０８−３．１５（０．３３Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、３．２６−３．３２（０．６６Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、３．７５−３．８７（２Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ及び１×ＢｏｃＮＣＨ₂）、３．９４−４．０２（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、４．０７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＢｏｃＮＣＨ）、４．３５（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．４１（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．５２（０．６６Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨメジャー）、４．６５（０．３３Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨマイナー）、４．７２−４．７８（１Ｈ、ｍ、ＴｓＯＣＨＣＨ）、７．３４（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．８２（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６８１（アリール−ＣＨ₃）、２８．２９４／２８．３８６（（ＣＨ₃）₃Ｃ）、４６．８１０／４８．１７７（ＢｏｃＮＣＨ₂）、６８．１５３／６８．４８４（ＢｏｃＮＣＨ）、７５．４８４／７５．６９７（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７６．２２８／７６．９８０（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７６．２６９／７６．５８５（ＴｓＯＣＨＣＨ）、７９．３９１／８０．２３３（ＴｓＯＣＨＣＨ）、８１．０７９／８１．１３９（（ＣＨ₃）₃Ｃ四級）、１２７．９７３、１２９．９１１、１２９．９６６、及び１３０．１２５（芳香族ＣＨ）、１３３．１４４（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４５．２４７（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５３．１６１／１５４．２４４（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）の別の選択肢としての作製。１０％木炭担持パラジウム（２ｇ）を、エタノール中（３００ｍＬ）のアンチ−（３３ｂ）（１８．０２ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）溶液へ、一部分ずつ０℃で添加した。この混合物を、水素雰囲気下にて室温で１６時間攪拌した後、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４３（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、２．４９（２Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ及びＮＨ）、２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６３及び８．１７Ｈｚ、１×ＣＨ₂ＮＨ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６２及び６．６２Ｈｚ、１×ＣＨ₂ＮＨ）、３．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、ＣＨＮＨ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１５及び３．４５Ｈｚ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、４．１３−４．１５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、４．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ）、４．６７−４．７２（１Ｈ、ｍ、ＴｓＯＣＨ）、７．３３（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．８２（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６６０（アリール−ＣＨ₃）、４８．６０７（ＣＨ₂ＮＨ）、６８．５３０（ＣＨＮＨ）、７５．９６８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７８．３９７、７９．９６０、及び８０．１５８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ及びＴｓＯＣＨＣＨ）、１２７．９２４及び１２９．８４８（芳香族ＣＨ）、１３３．４００（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４４．９８３（ＣＨ₃Ｃ四級）；［α］_D ²² ＋４８．０°（ｃ＝１．９８、ＣＨＣｌ₃）。

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．１ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中（３００ｍＬ）のアミノアルコール（７４）（４１．６２ｍｍｏｌと推定）溶液へ添加した。この混合物を２５℃で４０分間攪拌し、続いて、減圧下で減量して黄色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１３．３８ｇ、８１％）を得た。

（ｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）の別の選択肢としての作製。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、アンチ−エポキシド（８２）（２９．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）へ添加し、続いて、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を添加した。この懸濁液を５分間攪拌し、次に、３０秒間超音波処理した。攪拌を３０分間続けた。ＨＰＬＣ−ＭＳにおいて、他の生成物と共に二環式化合物（３５ｂ）に対応する新しいピークの出現が見られた。二環式化合物（３５ｂ）のデータ：分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１４．５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３４４．０［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、８２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｆ）の作製。Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１２．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中（２０ｍＬ）の二環式アルコール（３５ｂ）（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、２分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で１時間加熱し、次に、Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１２．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）のアリコートを追加添加した。この混合物を４０℃で１時間加熱し、次に、０℃まで冷却した。水（１００ｍＬ）を注意深く添加し、生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）へ抽出した。有機相を食塩水と水との混合物（１：１、５００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量してオイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性オイルとして二環式アルコール（２ｆ）（４１６ｍｇ、７２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ１７４．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、２５２．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、４８１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹³ −７２．８°（ｃ＝４．２６、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比５：３の混合物；１．４５及び１．４９（トータル９Ｈ、各々ｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃ）、１．８３−１．９３及び１．９８−２．０５（トータル２Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ₂ＣＨ₂）、２．０８（０．３８Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、ＯＨマイナー）、２．８５（０．６２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、ＯＨメジャー）、３．１８−３．２８、３．５３−３．５８、及び３．６７−３．７３（トータル３Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ₂ＣＨ₂及びＢｏｃＮＣＨ）、３．９２−３．９６（０．３８Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、３．９９−４．１０（１．６２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、４．３４（０．３８Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．３７（０．６８Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．７１（０．６２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＮメジャー）、４．７５（０．３８Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＮマイナー）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２８．４３３／２８．５３３（（ＣＨ₃）₃Ｃ）、３１．２７３／３１．５５７（ＢｏｃＮＣＨ₂ＣＨ₂）、４４．８６６／４５．２６０（ＢｏｃＮＣＨ₂）、６９．７７７／７０．３９２（ＢｏｃＮＣＨ）、７４．１１６／７４．３７５（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７７．０９２／７７．７０８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８０．１１３／８０．１５４（（ＣＨ₃）₃Ｃ四級）、８１．８０３／８２．６３４（ＯＣＨＣＨＮ）、１５３．６９０／１５４．７９８（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。

（ｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｆ）の別の選択肢としての作製。Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（６１．６５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、６１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中（５０ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４．９２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、１５分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で３時間加熱し、次に、０℃まで冷却した。水（１５０ｍＬ）を注意深く添加し、生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）へ抽出した。有機相を食塩水と水との混合物（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量してオイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．７２ｇ、６１％）を得た。さらに、純度のより低い（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレートを含む画分を回収し、減圧下で減量し、次に、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）へ溶解した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で、続いて水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して純粋な（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．６９７ｇ、２５％）を得た。

（ｖｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｆ）の別の選択肢としての作製。ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジエチルエーテル中（１．５ｍＬ）の水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、３５℃で２．７５時間加熱した。反応物のＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、少量の（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｆ）及び（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（２ｇ）の両方と共に出発物質であるトシレート（３５ｂ）の存在が示された。

（ｖｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｂ）の作製。アルコール（２ｆ）（５５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中（１４．０６ｍＬ）の４ＭのＨＣｌへ溶解し、室温で１時間静置した。溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（３×２０ｍＬ）から共沸させることで、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（２ｇ）の塩酸塩が得られ、直接次の工程で使用した。

水（４ｍＬ）による炭酸ナトリウム（０．５４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（１０ｍＬ）のアミノアルコール（２ｇ）のＨＣｌ塩の溶液へ攪拌しながら添加した。この溶液を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（１０ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（０．６６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）溶液を３０分間かけて滴下した。この混合物を２時間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量してオイル状の残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１５：８５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（２ｂ）（０．３２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を得た。アルコール（２ｂ）のデータ。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１５．８１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７２５．１［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｖｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（２ｇ）の別の選択肢としての作製。Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中（１ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、２分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で１．５時間加熱し、次に、氷水で冷却することで、アミノアルコール（２ｇ）を含む溶液が得られ、これを直接次の工程で使用した。

（ｉｘ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（２ｇ）の別の選択肢としての作製。ジエチルエーテル（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジエチルエーテル中（１ｍＬ）の水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、３５℃で２時間加熱した。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加し、続いて、３５℃での加熱を４５分間続けた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間３５分攪拌し、次に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、アミノアルコール（２ｇ）を含有するこの溶液を直接次の工程で使用した。

（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８３）の作製Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中（１ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、２分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で１．５時間加熱し、次に、氷水で冷却することで、アミノアルコール（２ｇ）を含む溶液が得られた。水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を注意深く添加し、続いて、ベンジルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、ジクロロメタンン（１０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して無色オイル（１４３ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８３）（４３ｍｇ、５０％）、及び１０％の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）を不純物として含む純度のより低いアルコール（８３）のサンプル（２２ｍｇ）を得た。二環式化合物（８３）のデータ。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）；ＨＰＬＣ−ＭＳ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²² −６３．８°（ｃ＝０．９４、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．８３−１．９３及び２．０３−２．０９（トータル２Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ₂ＣＨ₂）、２．５６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．２５−３．３４（１Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂ＣＨ₂）、３．６５−３．８０（２Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ及び１×ＣｂｚＮＣＨ₂ＣＨ₂）、３．９１（０．３３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９６及び４．３３Ｈｚ、１ｘＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、３．９８（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７８及び４．９１Ｈｚ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．１２−４．１６（１Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ）、４．３３（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．４３（０．６６Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝３．７８Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．７３−４．７８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＣＨＯＨ）、５．０８−５．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｐｈ）、７．３０−７．３９（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３１．３５９／３１．６７１（ＣｂｚＮＣＨ₂ＣＨ₂）、４５．１８７／４５．５０６（ＣｂｚＮＣＨ₂）、６７．１５９／６７．２７７（ＣＨ₂Ｐｈ）、６９．５６６／７０．６７９（ＣｂｚＮＣＨ）、７４．３７８／７４．４５１（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７６．５１６／７７．３８２（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８１．６８６／８２．６２２（ＯＣＨＣＨＮ）、１２７．８９２、１２７．９９２、１２８．１３１、１２８．２８３、１２８．５２３、及び１２８．６９７（芳香族ＣＨ）、１３６．３６８／１３６．４１４（Ｃｂｚ四級）、１５４．２２８／１５５．０９０（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８３）の別の選択肢としての作製ジエチルエーテル（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジエチルエーテル中（１ｍＬ）の水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、３５℃で２時間加熱した。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加し、次に、３５℃で４５分間加熱を続けた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間３５分攪拌し、次に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を注意深く添加した。この濃厚な懸濁液を５分間攪拌し、次に、ベンジルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、次に、ジクロロメタンン（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（９５ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性オイルとして二環式アルコール（８３）（２３．３ｍｇ、１６％）、及び８％の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）を不純物として含む純度のより低い二環式アルコール（８３）のサンプル（１３．８ｍｇ）を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチルカルバメート（８４）の作製テトラヒドロフラン中（１．５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン中（１ｍＬ）の水素化リチウムアルミニウム（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下、２分間かけて滴下した。この混合物を３時間攪拌し、次に、ｐＨ＝１になるまで塩酸（１Ｍ、続いて５Ｍ）を注意深く添加した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）をｐＨ＝１４になるまで添加し、続いて、塩酸（１Ｍ）をｐＨ＝２になるまで添加した。溶媒を減圧留去し、次に、残渣をトルエン（３×５ｍＬ）と共沸させることによってアミノアルコール（２ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

ジメチルホルムアミド中（０．７５ｍＬ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロペンチル酸（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｃｉｄ）（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４−メチルモルホリン（０．０７７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を５分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド中（１ｍＬ）のアミノアルコール（２ｇ）（０．３３ｍｍｏｌと推定）の攪拌懸濁液へ添加した。２．２５時間後、ジメチルホルムアミド中（０．７５ｍＬ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロペンチル酸（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４−メチルモルホリン（０．０７７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を５分間攪拌し、次に、反応混合物へ添加した。この反応液を１時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）との間で分配させた。水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出し、次に、一つにまとめた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイル（１４１ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２５：７５〜８０：２０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、およそ１５％の副生物を不純物として含むｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチルカルバメート（８４）（２８．７ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン４：１）；分析用ＨＰＬＣ主ピークＲ_t＝１１．５４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２９９．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３７７．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５）の作製１０％木炭担持パラジウム（５０ｍｇ）とアンチ−（３３）（５７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１．５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネートが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（１０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２９７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（７ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（３ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、この混合物を２時間攪拌し、続いて、４℃で１６時間保存後、水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（３５）（２９２ｍｇ、５５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３８、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピーク、Ｒ_t＝１６．８０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３４４．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、８２１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁵ −３６．５°（ｃ＝３．４２、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．４３（６Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃ、メジャー）、１．４７（３Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃ、マイナー）、２．１９（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０６Ｈｚ、ＯＨマイナー）、２．８０（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１０Ｈｚ、ＯＨメジャー）、２．４５（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、３．２７（０．３３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４８及び３．６５Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、３．３５（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３７及び３．８３Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、３．７２−３．８２（３Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ及び１×ＢｏｃＮＣＨ₂）、４．２１−４．２４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＢｏｃＮＣＨ）、４．３７（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．４４（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．４６（０．６６Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．６２Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨメジャー）、４．６４（０．３３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨマイナー）、４．７４（０．３３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、ＴｓＯＣＨマイナー）、４．７７（０．６６Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝３．４３Ｈｚ、ＴｓＯＣＨメジャー）、７．３５（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．７８（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６７９（アリール−ＣＨ₃）、２８．３０８／２８．４３４（（ＣＨ₃）₃Ｃ）、５０．４８７／５１．１８６（ＢｏｃＮＣＨ₂）、６８．０００／６８．５５３（ＢｏｃＮＣＨ）、７４．３３０／７４．４５８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．４９９／７６．３３５（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８０．１８７／８０．９１４（ＴｓＯＣＨＣＨ）、８０．８４９（（ＣＨ₃）₃Ｃ四級）、８３．５９９／８４．６６２（ＴｓＯＣＨＣＨ）、１２７．８１６、１２７．８５２、及び１３０．１２５（芳香族ＣＨ）、１３３．０８１／１３３．２６８（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１４５．３７１（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５３．２５９／１５４．１１９（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５３）の作製１０％木炭担持パラジウム（５ｍｇ）とアンチ−（５２）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（２ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イルメタンスルホネート溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、この混合物を３時間攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１×１０ｍＬ及び２×１５ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（５３）（２７ｍｇ、４９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２６８．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、３４６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６６９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^12.5 −４６．１°（ｃ＝２．８２０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．４５（６Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃメジャー）、１．４９（３Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃマイナー）、２．２０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．０５（１Ｈ、ｓ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃ マイナー）、３．０６（２Ｈ、ｓ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃ メジャー）、３．４３（０．３３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５６及び２．７０Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、３．５０（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３６及び３．７５Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、３．８２−３．８７（２Ｈ、ｍ、１．３３×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ及び０．６６×ＢｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、３．９０（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４６及び２．７７Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、３．９６（０．３３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１３．４８Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、４．２６（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９２Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨマイナー）、４．３０（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５８Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨメジャー）、４．４２（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．５０（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．７２（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８７Ｈｚ、ＭｓＯＣＨＣＨメジャー）、４．８０（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、ＭｓＯＣＨＣＨマイナー）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ、ＭｓＯＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２８．３５２／２８．４４６（（ＣＨ₃）₃Ｃ四級）、３８．６４４／３８．７１１（ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、５０．６７５／５１．４０１（ＢｏｃＮＣＨ₂）、６８．０７８／６８．６３１（ＢｏｃＮＣＨ）、７４．５０５／７４．５９０（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．６６２／７６．４０２（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７９．７７６／８０．２７４（ＭｓＯＣＨＣＨ）、８１．０１３／８１．１８１（Ｃ（ＣＨ₃）₃四級）、８３．８７２／８４．７８５（ＭｓＯＣＨＣＨ）、１５３．４５２／１５４．２６６（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。

（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４ｃ）の作製
（ｉ）ベンジル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメート（２６）の作製。アルコール（１７）（２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのガラス製圧力管内にて無水ジクロロメタン（８ｍＬ）へ溶解し、−７８℃まで冷却した。イソブタン（約３ｍＬ）をこの溶液内へ凝縮させ、濃Ｈ₂ＳＯ₄（２５μＬ）を添加した。圧力管を封管し、室温で一晩攪拌した。封管した圧力管を−７８℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（６０μＬ、濃Ｈ₂ＳＯ₄に対して１当量）を添加し、２時間かけて攪拌しながら室温まで温め、開封した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、有機相をｐＨ３のＨＣｌ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧留去して黄褐色オイルを得た。この粗オイルを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル９：１→６：１の勾配溶離によって精製した。所望の画分を一つにまとめ、減圧下で減量することで、透明ガムとしてエーテル（２６）（２２２ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（ＫＭｎＯ₄染色、Ｒ_f＝０．４６、ヘプタン：酢酸エチル１：２）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１７．１０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒ_t＝２．９１分の単一のＵＶ主ピーク、２６４．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、３４２．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６６１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺）；［α］_D ¹⁸ −９４．３°（ｃ＝１．９６２、ＣＨＣｌ₃）。

（ｉｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートシン−（２７）とベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートアンチ−（２８）とのエポキシド混合物の作製。方法１；メタ−クロロ過安息香酸。エーテル（２６）（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）へ溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（１．４８ｇ、７７％試薬、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、アルゴン下、室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、有機相を１０％の水酸化ナトリウムｗ／ｖ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで透明ガム（２００ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル９：１→７：１の勾配溶離によって精製した。共溶離したエポキシドを含む所望の画分を一つにまとめ、減圧下で減量することで粘性オイル（１８３ｍｇ、８２．７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０（シン及びアンチエポキシドの混合物８個の値）、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２３６．１、２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｉｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートシン−（２７）とベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートアンチ−（２８）とのエポキシド混合物の別の選択肢としての作製。方法２；Ｏｘｏｎｅ。アセトニトリル中（０．１５ｍＬ）のエーテル（２６）（９．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（０．１５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．０３２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（５７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を５０分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の¹ＨＮＭＲ分析により、ベンジルアンチ−（２８）とシン−（２７）がそれぞれ１０：１の混合物であることが示された（６．７ｍｇ）。

（ｉｖ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートシン−（２７）、及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２９）の作製。エポキシド混合物（２７、２８）（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中（３ｍＬ）へ溶解し、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液）（２６．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、有機相を食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して不透明ガム（約１５０ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル９：１→５：１の勾配溶離によって精製し、２種類の生成物を得た：
（ａ）粘性オイルとしてシン−エポキシド（２７）（３９．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２２．４％）、ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３７、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１５．６１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。
（ｂ）粘性オイルとして二環式アルコール（２９）（８０．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４６％）、ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１５．１７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２３６．１、２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −４６．０°（ｃ＝８．０４、ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ１．１８（ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、９Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＯＨ、０．４Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＯＨ、０．６Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、ＣｂｚＮＣＨ₂、０．６Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、ＣｂｚＮＣＨ₂、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ₂、０．４Ｈ）、３．７０−３．９２（ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、２Ｈ）、４．０４（ｂ、ＣＨＯＢｕ^t、１Ｈ）、４．２６（ｂ、ＮＣＨＣＨＯＨ、１Ｈ）、４．３６（ｂ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、０．４Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、Ｂｕ^tＯＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、４．４８（ｂ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、０．６Ｈ）、５．０９−５．２６（ｍ、ＯＣＨ₂Ｐｈ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｂｍ、５Ｈ芳香族）；¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ２８．０８／２８．１２（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、５３．４８／５３．７１（ＣｂｚＮＣＨ₂）、６７．１１／６７．２９（ＯＣＨ₂Ｐｈ）、６８．３１／６９．２７（ＮＣＨＣＨＯＨ）、７２．５１／７３．２９（ＣＨＯＢｕ^t）、７３．８８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７４．７２／７４．７８（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、７５．８０／７６．６２（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８６．８９／８７．５２（Ｂｕ^tＯＣＨＣＨＯ）、１２７．８１／１２７．９３／１２８．０６／１２８．２３／１２８．５０／１２８．６８（芳香族ＣＨ）、１３６．４３（芳香族四級）、１５４．５１／１５５．２６（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）。

（ｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４ｂ）の作製。二環式アルコール（２９）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）へ溶解し、０℃まで冷却し、１０％木炭担持パラジウム（２０ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、次に、排気し、水素でフラッシングした。この混合物を室温まで温め、１時間後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液を減圧下で減量して粗アミン（約４５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ１４６．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、２０２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺。この粗アミンを攪拌しながら１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）へ溶解し、氷冷し、水（３．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（６１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、この混合物をさらに１時間攪拌した。次に、ＣＨＣｌ₃（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して透明フィルム（約１００ｍｇ）を得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル８：１→２：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてアルコール（４ｂ）（７４．４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１８．７８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３６８．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４４６．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８６９．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −３４．８°（ｃ＝６．９、ＣＨＣｌ₃）。

（ｖｉ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４ｃ）の作製。アルコール（４ｂ）（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（５ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（１４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃／０．２５ＭＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水（各々２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して透明フィルム（約１１０ｍｇ）を得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル７：１→２：１の勾配溶離によって精製し、無色ガムとしてケトン（４ｃ）（７０．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、９９．８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣブロードピークＲ_t＝１８．５８−２０．９２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３６６．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４２２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４４４．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８６５．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −１００．８°（ｃ＝６．５、ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ１．２２（ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、９Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂、１．６Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂、０．４Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ、ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、１Ｈ）、４．１０−４．１９（ｍ、ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）＋ＣＨＯＢｕ^t、２Ｈ）、４．２５−４．４２（ｍ、０．４＋０．６ＦｍｏｃＣＨ＋１×ＦｍｏｃＣＨ₂＋ＮＣＨＣ（Ｏ）、３Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝６．７、３．７Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．５９／４．６４（ｂ、Ｂｕ^tＯＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−２及びＨ−７）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−３及びＨ−６）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２ＦｍｏｃＨ−１及びＨ−８）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、０．８ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−４及びＨ−５）；¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ２８．１０（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、４７．１３（ＦｍｏｃＣＨ）、５３．４０／５３．８４（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、６１．１２／６１．５６（ＮＣＨＣ（Ｏ））、６７．６３／６８．３８（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６９．９９（ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ））、７２．５４／７３．２１（ＣＨＯＢｕ^t）、７５．０５／７５．１３（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、８６．３６／８７．３７（Ｂｕ^tＯＣＨＣＨＯ）、１１９．８９／１１９．９６（ＦｍｏｃＣ−４及びＣ−５）、１２４．９７／１２５．０３／１２５．２５／１２５．５９（ＦｍｏｃＣ−１及びＣ−８）、１２６．９９／１２７．０４（ＦｍｏｃＣ−２及びＣ−７）、１２７．６７（ＦｍｏｃＣ−３及びＣ−６）、１４１．２２／１４１．３３／１４３．７１／１４３．８７／１４４．４７（Ｆｍｏｃ四級芳香族）、１５５．１７（ＦｍＯＣ（Ｏ）Ｎ）、２０８．０２／２０８．３１（Ｃ＝Ｏ）。

（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３ｃ）の作製
（ｉ）ベンジル（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメート（２６ｂ）の作製。アルコール（１８）（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのガラス製圧力管内にて無水ジクロロメタン（８ｍＬ）へ溶解し、−７８℃まで冷却した。イソブタン（約４ｍＬ）をこの溶液内へ凝縮させ、濃Ｈ₂ＳＯ₄（３５μＬ）を添加した。圧力管を封管し、室温で６時間攪拌した。封管した圧力管を−７８℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（７５μＬ、濃Ｈ₂ＳＯ₄に対して１当量）を添加し、２時間攪拌しながら室温まで温め、開封した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、有機相をｐＨ３のＨＣｌ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）、次に食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧留去して不透明ガム（３５０ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル７：１→２：１の勾配溶離によって精製した。所望の画分を一つにまとめ、減圧下で減量することで、濃厚な透明オイルとしてエーテル（２６ｂ）（２０４ｍｇ、４２％）が得られ、出発物質のアルコール（１０８ｍｇ、２７％）を回収した。ＴＬＣ（ＫＭｎＯ₄染色、Ｒ_f＝０．７０、ヘプタン：酢酸エチル２：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１６．８５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒ_t＝２．８５分の単一のＵＶ主ピーク、２６４．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、３４２．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６６１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺）；［α］_D ¹⁸ −５６．８°（ｃ＝２．０６８、ＣＨＣｌ₃）。

（ｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートシン−（２７ｂ）とベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートアンチ−（２８ｂ）とのエポキシド混合物の作製。方法１；メタ−クロロ過安息香酸。エーテル（２６ｂ）（１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら無水ジクロロメタン（７．５ｍＬ）へ溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（１．２２ｇ、７７％試薬、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、アルゴン下、室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、有機相を１０％水酸化ナトリウムｗ／ｖ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで透明オイル（１８０ｍｇ）を得た。この粗オイルを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル８：１→２：１の勾配溶離によって精製した。共溶離したエポキシドを含む所望の画分を一つにまとめ、減圧下で減量することで透明ガム（１７１ｍｇ、９２．７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２８（シン及びアンチエポキシドの混合物）、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２３６．１、２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートシン−（２７ｂ）とベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートアンチ−（２８ｂ）とのエポキシド混合物の別の選択肢としての作製。方法２；Ｏｘｏｎｅ。アセトニトリル中（０．１５ｍＬ）のエーテル（２６ｂ）（９．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（０．１５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．０３２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（５７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を５０分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の¹ＨＮＭＲ分析により、アンチ−（２８ｂ）とシン−（２７ｂ）がそれぞれ１０：１の混合物であることが示された（８．９ｍｇ）。

（ｉｖ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメートシン−（２７ｂ）、及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２９ｂ）の作製。エポキシド混合物（２７ｂ、２８ｂ）（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）へ溶解し、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液）（２４．６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、有機相を食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して無色ガム（約２００ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル６：１→１：２の勾配溶離によって精製し、２種類の生成物を得た：
（ｃ）粘性オイルとしてシン−エポキシド（２７ｂ）（８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５３．４％）、ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１５．６４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −３６．９°（ｃ＝８．８、ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ１．２５（ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、９Ｈ）、３．２０−３．２５（ｄｑ、ＣｂｚＮＨＣＨ₂、１Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ、ＣｂｚＮＨＣＨ₂、１Ｈ）、３．６７−３．７１（ｂ、ＣＨ₂ＯＣＨＣＨＯＢｕ^t＋ＣＨ₂ＯＣＨＣＨＯＢｕ^t、３Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、ＣＨＯＣＨ＋ＣＨＯＣＨ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１０．７０Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＣＨＣＨＯＢｕ^t、１Ｈ）、５．０３−５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＯＣＨ₂Ｐｈ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＮＨ、１Ｈ）、７．３５（ｂｍ、５Ｈ芳香族）；¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ２８．３８（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、４４．２２（ＣｂｚＮＨＣＨ₂）、５６．７１／５６．８３（ＣＨＯＣＨ＋ＣＨＯＣＨ）、６６．６３（ＯＣＨ₂Ｐｈ）、６８．０３（ＣＨ₂ＯＣＨＣＨＯＢｕ^t）、６８．２３（ＣＨ₂ＯＣＨＣＨＯＢｕ^t）、７５．３０（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、７８．７１（ＣＨ₂ＯＣＨＣＨＯＢｕ^t）、１２８．０５／１２８．２０／１２８．４７（芳香族ＣＨ）、１３６．６７（芳香族四級）、１５６．５３（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）。
（ｄ）粘性オイルとして二環式アルコール（２９ｂ）（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２０．０％）、ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１３．６６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２３６．１、２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −２２．７°（ｃ＝３．３、ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ１．２３（ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、９Ｈ）、１．９１／２．５６（ｂ、ＯＨ、０．４／０．６Ｈ）、３．０６−３．１４（ｍ、ＣｂｚＮＣＨ₂、１Ｈ）、３．６８−３．７５／３．８１−３．８６（ｄｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ₂、０．６＋０．４Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、１Ｈ）、４．００−４．０６（ｍ、ＣＨＯＢｕ^t＋０．４ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、１．４Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、ＮＣＨＣＨＯＨ＋０．６ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、１．６Ｈ）、４．３５（ｂ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、０．４Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、０．６Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ、Ｂｕ^tＯＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、５．０８−５．２０（ｍ、ＯＣＨ₂Ｐｈ、２Ｈ）、７．３５（ｂｍ、５Ｈ芳香族）；¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ２８．１５（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、４８．９７／４９．０９（ＣｂｚＮＣＨ₂）、６７．２３／６７．３９（ＯＣＨ₂Ｐｈ）、６８．２３／６９．２３（ＮＣＨＣＨＯＨ）、７０．８１／７１．０４（ＣＨＯＢｕ^t），７４．５３／７４．５７（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、７４．９８／７５．２５（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７７．１９／７７．３２（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８１．４７／８２．２９（Ｂｕ^tＯＣＨＣＨＯ）、１２７．９９／１２８．０４／１２８．１８／１２８．３６／１２８．５４／１２８．７２（芳香族ＣＨ）、１３６．２８（芳香族四級）、１５４．２１／１５５．０６（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）。

（ｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３ｂ）の作製。アルコール（２９ｂ）（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）へ溶解し、０℃まで冷却し、１０％木炭担持パラジウム（１５ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、次に、排気し、水素でフラッシングした。この混合物を室温まで温め、１時間後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液を減圧下で減量して粗アミン（約１５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ１４６．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、２０２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺。この粗アミンを攪拌しながら１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）へ溶解し、氷冷し、水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて滴下し、この混合物をさらに１時間攪拌した。次に、ＣＨＣｌ₃（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して透明フィルム（約４０ｍｇ）を得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル８：１→１：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてアルコール（３ｂ）（２７．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、６５．８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１７．３９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３６８．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４４６．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８６９．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −１２．２°（ｃ＝２．４５、ＣＨＣｌ₃）。

（ｖｉ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３ｃ）の作製。二環式アルコール（３ｂ）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（３ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃／０．２５ＭＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水（各々２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して黄褐色ガム（約４０ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル６：１→３：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてケトン（３ｃ）（２１．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、８８．１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５７、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１７．１５−１９．９６分のブロードピーク、ＨＰＬＣ−ＭＳ３６６．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４２２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４４４．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８６５．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −８７．５°（ｃ＝１．６、ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）δ１．２５（ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、９Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂、１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂、０．４Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂、０．６Ｈ）、４．０１−４．１７（ｍ、ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、２Ｈ）、４．２２−４．３５（ｍ、ＮＣＨＣ（Ｏ）＋ＣＨＯＢｕ^t＋ＦｍｏｃＣＨ＋０．６ＦｍｏｃＣＨ₂、３．６Ｈ）、４．３７−４．４３（ｂｔ、０．４ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．４９−４．５４／４．５６−４．６３（ｍ、０．４ＦｍｏｃＣＨ₂＋０．６ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．６９−４．７２／４．７２−４．７７（ｍ、Ｂｕ^tＯＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、ＦｍｏｃＨ−２及びＨ−７）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−３及びＨ−６）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．０ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、（ｄ＋ｍ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−４及びＨ−５＋０．５Ｈ−１又はＨ−８）；¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ２８．１１（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、４７．１９（ＦｍｏｃＣＨ）、５０．４８／５０．９４（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、６０．４５／６０．８３（ＮＣＨＣ（Ｏ））、６７．６４／６８．２３（ＦｍｏｃＣＨ₂）、７１．３２／７１．４５（ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ））、７１．５０（ＣＨＯＢｕ^t）、７５．２２（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、８０．７８／８１．４９（Ｂｕ^tＯＣＨＣＨＯ）、１１９．８８／１１９．９５（ＦｍｏｃＣ−４及びＣ−５）、１２４．９８／１２５．０１／１２５．２０／１２５．４３（ＦｍｏｃＣ−１及びＣ−８）、１２７．０３（ＦｍｏｃＣ−２及びＣ−７）、１２７．６５／１２７．７１（ＦｍｏｃＣ−３及びＣ−６）、１４１．２２／１４１．３３／１４３．６３／１４３．９７／１４４．３８（Ｆｍｏｃ四級芳香族）、１５５．１０（ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｎ）、２０８．５６／２０８．６６（Ｃ＝Ｏ）。

（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６ｃ）の作製
（ｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３０）の作製。ヨウ化メチル（１．１８ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中（１５ｍＬ）のアルコール（１７）（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）と酸化銀（Ｉ）（１．３２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）との攪拌混合物へ添加した。この混合物を、７５℃で３時間、続いて８０℃で３．５時間加熱した。酸化銀（Ｉ）（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間加熱を続け、次に、室温まで冷却させ、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてメチルエーテル（３０）（７３１ｍｇ、６９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１３．１０７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁹ −１００．４°（ｃ＝２．８８８、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３．２０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．８５及び５．６７Ｈｚ、ＣＨ₂Ｎ）、３．３２−３．３６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＣＨ₃）、３．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨＯＣＨ₃）、３．４２−３．４９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｎ）、４．５７−４．７１（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．８８−４．９２（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、５．０９（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．７９−５．８３及び５．９５−５．９９（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４０．９５２（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５８．７５２（ＯＣＨ₃）、６６．７０５（ＣＨ₂Ｐｈ）、７５．５８９（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８１．１８４（ＣＨＯＣＨ₃）、８６．５５９（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．０３３、１２８．０９７、及び１２８．４９７（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及びＣｂｚ芳香族ＣＨ）、１３６．５５５（Ｃｂｚ四級）、１５６．４４１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３０）の別の選択肢としての作製。トリメチルオキソニウムフルオロボレート（１９．１２ｇ、１２９．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（６６ｇ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（９７．８ｇ、４５６．２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の攪拌混合物へ添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジクロロメタン（７５０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で粉砕し、次に、減圧ろ過により、粒状固体を取り除いた。この固体をＴＢＭＥ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次に、一つにまとめたろ液を塩酸（２．５Ｍ、１×１００ｍＬ続いて２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して淡黄色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてメチルエーテル（３０）（１７．２ｇ、８２％）を得た。

（ｉｉｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメートアンチ−（３１）の作製。アセトニトリル中（１５ｍＬ）のメチルエーテル（３０）（７３１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）溶液及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（１５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（２．８４ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（１．８７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（５．０４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１．５時間かけて添加した。この混合物を１５分間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアンチ−（３１）（３２３ｍｇ、４２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一主ピークＲ_t＝１０．９０１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、６０９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁵ ＋１２．１°（ｃ＝２．８９０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３．２７−３．５５（６Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＮＨ、ＣＨＯＣＨ₃）、３．７２及び３．７８（２Ｈ、各々ｄ、それぞれＪ＝２．８８及び２．４９Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、３．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９８Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０２Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、５．１０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｐｈ）、５．２７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２８−７．３７（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４０．８１９（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５６．７６９及び５７．７００（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、５８．４４２（ＯＣＨ₃）、６６．７８４（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．４４６（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７８．６３１（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、７９．２６４（ＣＨＯＣＨ₃）、１２８．０７９、１２８．１６０、及び１２８．５２１（芳香族ＣＨ）、１３６．４５１（Ｃｂｚ四級）、１５６．５３２（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６ｂ）。エタノール（１５ｍＬ）を、１０％木炭担持パラジウム（３０ｍｇ）とアンチ−（３１）（３１５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）との混合物中へ、アルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素に置換し、次に、この懸濁液を１．５時間攪拌し、続いて、１０％木炭担持パラジウム（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、１０％木炭担持パラジウム（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を４．５時間攪拌し、次に、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで粗（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（１０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２３９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（７ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（３ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（３１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、この混合物を４０分間攪拌し、続いて、水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１×４０ｍＬ、続いて２×３０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン７：９３〜４５：５５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（６ｂ）（２７０ｍｇ、６６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３４、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲｔ＝１５．９９０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７８５．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^18.5 −３５．４°（ｃ＝２．７５８、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比３：２の混合物；１．０２（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５５Ｈｚ、ＯＨメジャー）、２．５９（０．４０Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１９Ｈｚ、ＯＨマイナー）、３．１０（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５４及び３．８９Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、３．２６（１．８Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃ メジャー）、３．３０（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２１及び４．１９Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、３．３５（１．２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃ マイナー）、３．４９（０．６Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、３．５２（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０４及び１．８１Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、３．５５−３．５９（１．２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー及びＦｍｏｃＮＣＨメジャー）、３．６４（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、ＣＨＯＣＨ₃ メジャー）、３．６５−３．７０（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．７５−３．７９（０．８Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー及びＣＨＯＣＨ₃ マイナー）、３．８５（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８５及び４．４６Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．２２−４．２６（１．４Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨマイナー及びＦｍｏｃＣＨ）、４．３７（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃ メジャー）、４．４０−４．４４（１．２Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ₂ マイナー及びＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．６０（０．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９４Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃ マイナー）、４．７０（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８０及び３．９６Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂ メジャー）、４．８２（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８０及び４．２５Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂ メジャー）、７．２９−７．８０（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４７．２４８／４７．３７８（ＦｍｏｃＣＨ）、４９．７５４／５０．１７７（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５６．８６８／５６．９９６（ＯＣＨ₃）、６５．７３６／６７．２７０（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６８．２６２／６９．０８５（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７３．７６０／７４．００８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．８１２／７６．１４５（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８１．５０９／８２．２８６（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、８３．４９６／８４．１６６（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、１１９．８０５、１１９．９８２、１２０．００３、１２４．４９４、１２４．５７６、１２４．９５８、１２４．９７５、１２７．０１９、１２７．０３４、１２７．４０４、１２７．４８８、１２７．６３７、１２７．７２６、１２７．７５４、及び１２７．８６５（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４３．６３３、１４３．９０９、１４３．９４３、及び１４４．０３７（Ｆｍｏｃ四級）、１５４．２５５／１５５．０２５（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。

（ｖ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６ｃ）。デス−マーチンペルヨージナン（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１０ｍＬ）の二環式アルコール（６ｂ）（２７０、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。この混合物を２時間かけて室温まで温め、次に、デス−マーチンペルヨージナン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムと０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウムとの混合物（１：１、１５ｍＬ）、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いで食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１５：８５〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式ケトン（６ｃ）（２００ｍｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン７：３）、分析用ＨＰＬＣブロードな主ピークＲ_t＝１５．６７６−１６．６６８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、７８１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁷ −１０５．６°（ｃ＝９．４６８、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体の約１：１の混合物；３．３３（１．５Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃）、３．３８（１．５Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃）、３．４２−３．４９（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．８２（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０７Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．８９−４．０１（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＯＭｅ及びＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、４．０５−４．１９（１．５Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ及びＦｍｏｃＮＣＨ₂）、４．２１−４．３４（１．５Ｈ、ｍ、Ｆｍｏｃ−ＣＨ₂及びＦｍｏｃ−ＣＨ）、４．３７−４．４０（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ）、４．４２−４．５６（１．５Ｈ、ｍ、Ｆｍｏｃ−ＣＨ₂）、４．７４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３３Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、７．２８−７．７６（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）；４７．１０４／４７．１５６（Ｆｍｏｃ−ＣＨ）、４９．９５７（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５６．９７５／５７．０３１（ＯＣＨ₃）、６０．８５３／６１．２７８（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．６４９／６８．４７６（Ｆｍｏｃ−ＣＨ₂）、７０．０７８（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、８１．７０１／８２．３３５（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、８３．５４９／８４．７５１（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、１１９．８９４、１１９．９６２、１２４．９６３、１２５．２２６、１２５．５２４、１２７．０２９、１２７．０６５、及び１２７．６９５（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．２３８、１４１．３０９、１４３．６５４、１４３．８１１、及び１４４．３５４（Ｆｍｏｃ四級）、１５５．０６５／１５５．２０３（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０７．８３０／２０７．９９２（ケトンＣ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７２）の作製テトラヒドロフラン中（１５ｍＬ）のアンチ−エポキシド、ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１）とシン−エポキシド、ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメートとの４：１の混合物（トータル４．５ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）から成る攪拌溶液へ、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、８００ｍｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で１分間かけて添加した。この混合物を０℃で３０分間、次に、室温で一晩攪拌し、続いて、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（５．８ｇ）を得た。残渣をジオキシン中の４ＮのＨＣｌ（１８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で１時間処理し、次に、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２５：７５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７２）（２．２０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝９．５０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、６０９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^22.0 −４９．６°（ｃ＝２．５２、ＣＨＣｌ₃）。

（ｖｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７２）の別の選択肢としての作製。１０％木炭担持パラジウム（４００ｍｇ）とベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１）（４．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（１００ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素に置換し、次に、この懸濁液を１５時間攪拌し、続いて、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで粗（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（２０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３．０４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（５０ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（上記のように作製、１３．６５ｍｍｏｌと推定）溶液へ攪拌しながら添加した。ベンジルクロロホルメート（２．８８ｍＬ、２０．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、次に、この混合物を６時間攪拌し、続いて、水（２００ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）へ抽出した。有機層を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して無色オイル（４．９５ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１５：８５〜７５：２５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７２）（２．９８ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４７、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝９．７８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３１６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６０９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比３：２の混合物；３．２９（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５４及び３．８７Ｈｚ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂ マイナー）、３．３４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃）、３．３４−３．３８（０．６Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂ メジャー）、３．６９−３．９７（４Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＭｅ）、４．２６（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、４．３７（０．４Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．４９（０．６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ）、５．０９−５．２４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｐｈ）、７．３０−７．４０（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）５０．１４／５０．４１（ＣｂｚＮＣＨ₂）、５６．９７／５７．０３（ＯＣＨ₃）、６７．２６／６７．３８（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．１５／６９．１４（ＣｂｚＮＣＨ）、７４．０５／７４．３４（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．７９／７６．５９（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８１．６４／８２．３４（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、８３．４７／８４．５９（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、１２７．９１、１２７．９６、１２８．１３／１２８．２６／１２８．５２／１２８．５６／１２８．６７、及び１２８．８０（芳香族ＣＨ）、１３６．２６／１３６．３２（芳香族四級）、１５４．５０／１５５．１３（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５ｃ）の作製
（ｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３０ｂ）の作製。ヨウ化メチル（１．８９ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中（３２ｍＬ）のアルコール（１８）（２．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）と酸化銀（Ｉ）（２．６４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）との攪拌混合物へ添加した。この混合物を、７２℃で３時間加熱し、次に、室温で１６時間静置した。７２℃での加熱を１．５時間続け、次に、この混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１：１の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、回収されたアルコール（１８）（６９４ｍｇ、３５％）と共に、無色オイルとして算出純度９３％のメチルエーテル（３０ｂ）（１．０５ｇ、５０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１３．０８２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −５４．５°（ｃ＝３．４８７、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３．２２−３．２７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｎ及びＣＨＯＣＨ₃）、３．４２（３Ｈ、ｓ、ＣＨＯＣＨ₃）、３．４４−３．５３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｎ）、４．５８−４．６７（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、４．８８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、５．０９（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、５．１８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．８０−５．８４及び５．９７−６．００（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４０．６３４（ＣＨ₂ＮＨＣｂｚ）、５８．１４１（ＯＣＨ₃）、６６．６９７（ＣＨ₂Ｐｈ）、７５．６２１（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）、８１．９１２（ＣＨＯＣＨ₃）、８６．１９３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．５０６、１２８．０８４、１２８．１００、１２８．３２８、及び１２８．４９１（ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ及びＣｂｚ芳香族ＣＨ）、１３６．５６３（Ｃｂｚ四級）、１５６．４８１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３０ｂ）の別の選択肢としての作製。トリメチルオキソニウムフルオロボレート（２．１６ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を、ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）（２．２６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（７．１ｇ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１１．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５５ｍＬ）の攪拌混合物へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、次に、減圧ろ過により、黄色固体を取り除いた。この固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、一つにまとめたろ液を塩酸（２．５Ｍ、１×５０ｍＬ続いて２×２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して淡黄色オイル（１．９３ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてメチルエーテル（３０ｂ）（１．４２ｇ、６０％）を得た。

（ｉｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメートアンチ−（３１ｂ）の作製。アセトニトリル中（２０ｍＬ）のメチルエーテル（３０ｂ）（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）溶液及びＮａ₂．ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（３．８７ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２．５４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（６．８７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１．５時間かけて添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン７：９３〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアンチ−（３１ｂ）とシン−エポキシド、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメートとのそれぞれ３：１の混合物（６１１ｍｇ、５８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ２個の主ピークＲ_t＝１１．７９２及び１２．１３２分（およそ、それぞれ３：１）。ＨＰＬＣ−ＭＳ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、３１６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６０９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５ｂ）。１０％木炭担持パラジウム（２００ｍｇ）とシン−／アンチ−エポキシドの各々（６０５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（３０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素に置換し、次に、この懸濁液を２．５時間攪拌し、続いて、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで粗（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（２０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（４５９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（３ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（６１４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、この混合物を１．５時間攪拌し、続いて、水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜８０：２０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離した順に）無色オイルとしてシン−エポキシド、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（１１１ｍｇ、１４％）、及び白色固体として二環式アルコール（５ｂ）（４５３ｍｇ、５８％）を得た。シン−エポキシドのデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１７．１０８分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４０４．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁹ −２４．５°（ｃ＝６．１２０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３．３７−３．５６（３Ｈ、ｍ、ＣＨＯＣＨ₃及びＣＨ₂ＮＨ）、３．４９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃ メジャー）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６３Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、３．７９−３．８４（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６７Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ）、４．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ）、４．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂）、５．１６（１Ｈｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．７６（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４０．８３７（ＣＨ₂ＮＨＦｍｏｃ）、４７．２５９（ＦｍｏｃＣＨ）、５６．４２４／５６．６４８（ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ）、５８．０４７（ＯＣＨ₃）、６６．６８８（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６７．７００（ＯＣＨ₂ＣＨ）、７７．５７３（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、７８．２３８（ＣＨＯＣＨ₃）、１１９．９３２、１２５．０８８、１２６．９９８、及び１２７．６１７（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．２７７、１４３．０２１、及び１４４．０２１（Ｆｍｏｃ四級）、１５６．５２１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。二環式アルコール（５ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．０５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１５．００４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４０４．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７８５．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁶ −１０．０°（ｃ＝４．０１６、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比４：３の混合物；０．９６（０．５７Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、ＯＨメジャー）、２．５１（０．４３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５０Ｈｚ、ＯＨマイナー）、２．９３（０．５７Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．１２Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、３．０７−３．１５（０．４３Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、３．３６（１．７１Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃ メジャー）、３．４１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨメジャー）、３．４６（１．２９Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃ マイナー）、３．４８−３．５２（０．５７Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、３．５６−３．６４（１．１４Ｈ、ｍ、ＣＨＯＣＨ₃ メジャー及びＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、３．７３−３．８６（２．４３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂、及びＣＨＯＣＨ₃ マイナー）、４．００（０．４３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６５及び９．９０Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８５及び１．０９Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨマイナー）、４．２０−４．２５（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ）、４．３８−４．４３（０．８６Ｈ、ｍ、ＯＣＨＯＨマイナー及び１×ＦｍｏｃＣＨ₂ マイナー）、４．４５（０．５７Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＣＨ₃ メジャー）、４．４９（０．４３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６４及び６．８２Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂ マイナー）、４．６９−４．７３（０．４３Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃ マイナー）、４．７５（０．５７Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８３及び３．７４Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂ メジャー）、４．８１（０．５７Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８３及び４．０１Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂ メジャー）、７．２８−７．８１（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４７．２７６／４７．３６９（ＦｍｏｃＣＨ）、４７．５０４／４７．８９８（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５７．７８８／５７．８３９（ＯＣＨ₃）、６５．７６１／６７．３３３（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６８．８１２／６９．３３８（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７４．９４０／７５．１４５（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７６．２７６／７６．７４６（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７８．８３４／７９．３３５（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、７８．９９４／７９．５０７（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、１１９．８５９、１１９．８９５、１２０．０３６、１２４．３８９、１２４．４４２、１２４．８７７、１２４．９６０、１２７．０３５、１２７．０５９、１２７．４５１、１２７．４９４、１２７．８０３、１２７．８９、及び１２７．９４１（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．３４８、１４１．３７３、１４１．４３４、１４３．５８５、１４３．５８５、１４３．７２９、１４３．９１１、及び１４３．９４７（Ｆｍｏｃ四級）、１５３．９３７／１５４．８９６（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。

（ｖ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５ｃ）。デス−マーチンペルヨージナン（９８５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１７ｍＬ）の二環式アルコール（５ｂ）（４４３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。この混合物を２時間攪拌し、続いて室温まで温め、次に２時間攪拌し、そしてジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、３０ｍＬ）、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式ケトン（５ｃ）（３０５ｍｇ、６９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１）、分析用ＨＰＬＣブロードな主ピークＲ_t＝１４．５４７−１７．５８３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、７８１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^16.5 −９５．５°（ｃ＝２．５６５、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体の約１：１の混合物；３．４６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃）、３．４２−３．５３（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．６４−３．７０（０．５Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．７５−３．８１（０．５Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．９０−３．９５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＯＭｅ）、４．０９−４．１５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、４．２０−４．３５（３Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＣＨ、１×ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ、０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ、及び０．５×ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．３８−４．４４（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ及びＦｍｏｃＣＨ₂）、４．５０−４．６１（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．８８−４．９１（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、７．２８−７．７７（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）；４６．９４４／４７．１８８（ＦｍｏｃＣＨ）、４８．９７２／４９．０８８（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５８．０３６（ＯＣＨ₃）、６０．２９５／６０．７０４（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．７４６／６８．２７７（ＦｍｏｃＣＨ₂）、７１．４２７（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、７９．３３９／８０．０９３（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、７９．４２４／８０．２４１（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、１１９．９０４、１１９．９９３、１２０．１９１、１２４．９９０、１２５．１９０、１２５．３８０、１２７．０５３、１２７．０９４、１２７．７３４、１２７．８４８、及び１２８．０３８（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．３０２、１４３．６０４、１４３．９１０、及び１４４．２８５（Ｆｍｏｃ四級）、１５５．１４１（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０８．３９７／２０８．５９４（ケトンＣ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７３）の作製テトラヒドロフラン中（１０ｍＬ）のアンチ−エポキシド、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１ｂ）とシン−エポキシド、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメートとの約４：１の混合物（トータル９６３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から成る攪拌溶液へ、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、１６４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃にて１分間かけて添加した。この混合物を０℃で３０分間、続いて室温で２．７５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１．０ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン３０：７０〜９０：１０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７３）（６５７ｍｇ、アンチ−エポキシドを基準にして８５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝８．７０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、６０９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^23.0 −２９．４°（ｃ＝２．３８、ＣＨＣｌ₃）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４７．９３／４８．０２（ＣｂｚＮＣＨ₂）、５７．８７／５７．９０（ＯＣＨ₃）、６７．３９／６７．４６（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．４３／６９．４０（ＣｂｚＮＣＨ）、７５．２４／７５．４１（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７６．０７（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７８．８８／７９．２２／７９．５６／７９．７２（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）＋（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、１２７．９６／１２８．０３／１２８．１７／１２８．２４／１２８．３５／１２８．５５／１２８．６９（芳香族ＣＨ）、１３６．０６／１３６．１８（芳香族四級）、１５４．１９／１５５．０２（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８ｃ）の作製
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）の作製。１０％木炭担持パラジウム（１０ｍｇ）とアンチ−（３３ｂ）（１２．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、エタノール（１．５ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１．７５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（７．５ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２ｍＬ）と共沸させることで、淡黄色オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７．６ｍｇ、８９％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．０１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ３００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、６２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

水（０．１５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（６．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（０．３ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート溶液へ攪拌しながら添加した。ベンゼンクロロホルメート（５．９μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×５ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１０．６ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（３４ｂ）（６．６ｍｇ、５４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１７．３２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²⁰ −２５．７°（ｃ＝２．５３、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；２．０１（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨマイナー）、２．４３（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃）、２．７７（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨメジャー）、３．１８−３．２４（０．３３Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ₂ マイナー）、３．３３−３．３８（０．６６Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ₂ メジャー）、３．７９−３．８５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．８６−３．９１（１Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ₂）、３．９２−３．９６（０．３３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、３．９６−４．０１（０．６６Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．１３−４．１６（１Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ）、４．３５（０．３３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．４５（０．６６Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．５６（０．３３Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ、マイナー）、４．６４（０．６６Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．３６Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ、メジャー）、４．７１−４．７８（１Ｈ、ｍ、ＴｓＯＣＨＣＨ）、５．０６−５．１７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｐｈ）、７．３１−７．３８（７Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ及び芳香族ＣＨ₃ＣＣＨ）、７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６８３（アリール−ＣＨ₃）、４７．３８４／４７．８５５（ＣｂｚＮＣＨ₂）、６７．６３６／６７．７１７（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．０４２／６８．８１７（ＣｂｚＮＣＨ）、７５．５２５／７５．９６７（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．９６７／７６．８３６（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７６．０６８／７６．４０１（ＴｓＯＣＨＣＨ）、７９．３４２／８０．２０８（ＴｓＯＣＨＣＨ）、１２７．９６５、１２８．１０７、１２８．３８２、１２８．５１０、１２８．６０５、１２８．７５３、１２９．９４０、及び１２９．９９７（芳香族ＣＨ）、１３２．９９１（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１３５．７７９／１３５．８６９（Ｃｂｚ四級）、１４５．３１９（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５３．８６２／１５４．７５１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−アジド−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３６ｂ）の作製。ナトリウムアジド（１５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド中（１ｍＬ）の二環式アルコール（３４ｂ）（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を７０℃で１８時間加熱し、次に、ナトリウムアジド（１０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、１０５℃で２１時間加熱を続けた。水（６ｍＬ）を添加し、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（９ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（５６ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ペンタン１：２の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（粘性）無色オイルとして二環式アジドアルコール（３６ｂ）（２８ｍｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１３．４３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２７７．２［Ｍ−Ｎ₂＋Ｈ］⁺、３２７．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６３１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁷ −２２．４°（ｃ＝１．５６、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．９及び３．２（トータルおよそ１Ｈ、各々ｂｒｓ、ＯＨ）、３．３９−３．４５（１Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ₂）、３．７４（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３７Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ₂、メジャー）、３．７８−３．９１（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．８７（０．３３Ｈ、Ｊ＝１２．２４Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ₂、マイナー）、４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、ＣＨＮ₃）、４．２８（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４５Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨマイナー）、４．３０（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨメジャー）、４．３９（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．５０（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５６Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ₃）、５．１３（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０８Ｈｚ、ＣＨ₂Ｐｈマイナー）、５．１３（１．３２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｐｈメジャー）、５．２３（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２７Ｈｚ、ＣＨ₂Ｐｈマイナー）、７．３０−７．３８（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）５０．０００／５０．２８２（ＣｂｚＮＣＨ₂）、６２．８２３／６３．３１７（ＣＨＮ₃）、６７．６０１（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．０１３／６８．９９８（ＣｂｚＮＣＨ）、７４．６３３／７４．６６０（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．３７８／７６．２５１（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８４．２２３／８５．１５９（ＣＨＣＨＮ₃）、１２７．９５９、１２７．９７６、１２８．２９２、１２８．３６８、１２８．５８７、及び１２８．７１５（芳香族ＣＨ）、１３５．９３３／１３６．１０９（Ｃｂｚ四級）、１５４．１７２／１５４．８０８（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３７ｂ）の作製
（ａ）アジドの還元。アジド（３６ｂ）（５４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、水（３２μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下、４５℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で減量することでシロップが得られ、これを直接次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３０１．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５５７．２、５７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。
（ｂ）アミン保護。粗アミン（約０．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、氷冷し、水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（１．０ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下し、この混合物を室温で一晩攪拌した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。有機層をろ過し、減圧下で減量して、透明ガムを得た。粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル５：１→１：２の勾配溶離によって精製し、白色発泡体として、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含むアルコール（３７ｂ）（６５．５ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１５．０５分（ＵＶにより、生成物８．２５％）及び１５．３９分（ＵＶにより、トリフェニルホスフィンオキシド９１．２５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２７９．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］⁺、３２３．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４０１．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５５７．２、７７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８ｂ）の作製。二環式アルコール（３７ｂ）（６０ｍｇ、約０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、１０％木炭担持パラジウム（１５ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、次に、排気し、水素でフラッシングした。この混合物を室温まで温め、２時間後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液を減圧下で減量することにより粗アミン（約１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、２７９．１、５１１．３［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５５７．２。この粗アミンを１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、氷冷し、水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３５．５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（１．０ｍＬ）の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（４３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下し、この混合物をさらに１時間攪拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。有機層をろ過し、減圧下で減量して、透明フィルム（７２．５ｍｇ）を得た。粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル６：１→３：１の勾配溶離によって精製し、白色固体として、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含むアルコール（８ｂ）（４０．０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ１５．３９分（ＵＶにより、トリフェニルホスフィンオキシド６３．８％）及びＲ_t＝１８．３０分（ＵＶにより、生成物３３．８％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ４１１．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４８９．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、９５５．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺、及び２７９．１、５５７．２。

（ｖ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８ｃ）の作製。二環式アルコール（８ｂ）（４０ｍｇ、約０．０８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（３ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃／０．２５ＭＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して無色ガム（約４１ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル５：１→２：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてケトン（８ｃ）（１７．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣブロードピークＲ_t＝１８．１４−２０．３２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４０９．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４６５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４８７．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、９５１．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²² −６７．６°（ｃ＝０．７４、ＣＨＣｌ₃）。

（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７ｃ）の作製
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４）の作製。１０％木炭担持パラジウム（５０ｍｇ）とアンチ−（３３）（５４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を２０℃で３．７５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（４０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネートが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（０．２２５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて添加し、次に、この混合物を３５分間攪拌し、続いて、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン中（２×５０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２５：７５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（３４）（５１８ｍｇ、９５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピーク、Ｒ_t＝１７．８６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８８９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^16.5 −２３．１°（ｃ＝１．１９０、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比３：２の混合物；１．９６（０．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、ＯＨマイナー）、２．４３（１．８Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃ メジャー）、２．４４（１．２Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ₃ マイナー）、２．５９（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、ＯＨメジャー）、３．３５（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４３及び３．７１Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ₂ マイナー）、３．４１（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３１及び３．８０Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ₂ メジャー）、３．７４−３．８８（３Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ及び１×ＣｂｚＮＣＨ₂）、４．２９（０．４Ｈ、ｓ、ＣｂｚＮＣＨマイナー）、４．３１（０．６Ｈ、ｓ、ＣｂｚＮＨＣＨメジャー）、４．３７（０．４Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．４９（０．６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．５１（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５９Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨメジャー）、４．６４（０．４Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．４４Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨマイナー）、４．７７（０．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４３Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨマイナー）、４．７９（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５３Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨメジャー）、５．０６−５．１３（１．６Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｐｈ）、５．２１（０．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２２Ｈｚ、ＣＨ₂Ｐｈマイナー）、７．３０（７Ｈ、ｍ、芳香族−ＣＨ及びＣＨ₃ＣＣＨ）、７．７５−７．７９（２Ｈ、ｍ、芳香族ＯＳＯ₂ＣＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２１．６５８（アリール−ＣＨ₃）、５１．０１５／５１．０８２（ＣｂｚＮＣＨ₂）、６７．５１１／６７．６２２（ＣＨ₂Ｐｈ）、６７．９５３／６８．９０２（ＣｂｚＮＣＨ）、７４．３７５／７４．４２０（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．３２２／７６．１５６（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７９．９４４／８０．６００（ＴｓＯＣＨＣＨ）、８３．５３７／８４．６５１（ＴｓＯＣＨＣＨ）、１２７．７９１、１２７．８３７、１２７．９４２、１２８．０１１、１２８．３８２、１２８．４８５、１２８．５５８、１２８．７０３、及び１３０．１０２（芳香族ＣＨ）、１３３．０２１／１３３．０８７（ＣＨＯＳＯ₂Ｃ四級）、１３５．８９５／１３６．０１８（Ｃｂｚ四級）、１４５．４４１（ＣＨ₃Ｃ四級）、１５３．９７６／１５４．５９１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−アジド−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３６）の作製。二環式アルコール（３４）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ガラス製圧力管内にてジメチルホルムアミド（２ｍＬ）へ溶解し、ナトリウムアジド（１２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封し、攪拌しながら１３５℃で一晩加熱した。この粘性の暗色混合物を減圧下で減量し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）と食塩水（２５ｍＬ）との間で分配させた。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して暗色ガム（１０５ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル８：１→３：１の勾配溶離によって部分的に精製し、濃厚な黄褐色オイルとしてアジドアルコール（３６）（７７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、及び未同定の副生物（Ｒ_f＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２７７．１［Ｍ＋Ｈ−Ｎ₂］⁺、３０５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３２７．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３７）の作製
（ａ）アジドの還元。アジド（３６）（７７ｍｇ、約０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、水（４６μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフェニルホスフィン（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下、４５℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で減量し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）へ溶解し、０．１ＮのＨＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄した。次に、水層を、飽和ＮａＣＯ₃でｐＨ１１に調節し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で逆抽出した。一つにまとめたＤＣＭ逆抽出液を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで黄色オイル（２９．８ｍｇ）が得られ、これを直接次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３０１．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。
（ｂ）アミン保護。粗アミン（２９．８ｍｇ、約０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、氷冷し、水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（１．０ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下し、この混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。有機層をろ過し、減圧下で減量して、透明ガム（約４４ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル６：１→１：１の勾配溶離によって精製し、透明ガムとしてアルコール（３７）（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、アジドから３２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１５．２５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２７９．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］⁺、３２３．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４０１．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７ｂ）の作製。二環式アルコール（３７）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、１０％木炭担持パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、次に、排気し、水素でフラッシングした。この混合物を室温まで温め、５時間後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液を減圧下で減量することにより粗アミン（約１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、５１１．３［Ｍ＋Ｎａ］⁺。この粗アミンを１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、氷冷し、水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（１．０ｍＬ）の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下し、この混合物をさらに１時間攪拌した。次に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。有機層をろ過し、減圧下で減量して、透明フィルムを得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル６：１→１：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてアルコール（７ｂ）（２３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、分析用ＨＰＬＣＲ_t＝１８．５２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３６７．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］⁺、４１１．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４８９．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、９５５．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −１７．１°（ｃ＝２．３４、ＣＨＣｌ₃）。

（ｖ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７ｃ）の作製。二環式アルコール（７ｂ）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（３ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。さらにデス−マーチンペルヨージナン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃／０．２５ＭＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水（各々２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して無色フィルム（約２６ｍｇ）を得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル６：１→２：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてケトン（７ｃ）（１７．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３４、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣブロードピークＲ_t＝１７．９４−２０．０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３６５．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］⁺、４０９．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、４６５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４８７．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５０５．２［Ｍ＋１８＋Ｎａ］⁺、９５１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ¹⁸ −８４．３°（ｃ＝１．７２、ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ１．４５（ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、９Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝１０．４０Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１６．９０Ｈｚ、ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、１Ｈ）、４．０３−４．０８（ｂ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂、０．４Ｈ）、４．１５−４．６５（ｂｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂＋ＦｍｏｃＣＨ＋ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）＋ＮＣＨＣ（Ｏ）＋ＦｍｏｃＣＨ₂、５．６Ｈ）、４．７５（ｂ、ＢｏｃＮＨＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、５．０７（ｂ、ＢｏｃＮＨＣＨ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝０．９５、８．４Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−２及びＨ−７）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−３及びＨ−６）、７．５６（ｂｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１．０ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、７．６５（ｂｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、０．２５ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、７．７３−７．７７（ｄ＋ｍ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−４及びＨ−５＋０．７５Ｈ−１又はＨ−８）；¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）：δ２８．３０（Ｃ（ＣＨ₃）₃）、４７．１７（ＦｍｏｃＣＨ）、４８．２１／４８．３６（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５１．８３／５２．３５（ＣＨＮＨＢｏｃ）、６０．９５／６１．３１（ＮＣＨＣ（Ｏ））、６８．００／６８．３３（ＦｍｏｃＣＨ₂）、７０．６６（ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ））、８０．３２／８１．１２（ＢｏｃＮＨＣＨＣＨＯ）、１１９．９１／１２０．０２（ＦｍｏｃＣ−４及びＣ−５）、１２４．９５／１２５．０１／１２５．１３／１２５．３６（ＦｍｏｃＣ−１及びＣ−８）、１２７．１０（ＦｍｏｃＣ−２及びＣ−７）、１２７．７５（ＦｍｏｃＣ−３及びＣ−６）、１４１．２７／１４１．３３／１４３．５２／１４３．６９／１４４．３０（Ｆｍｏｃ四級芳香族）、１５４．３７／１５４．６６／１５５．１０（ＦｍＯＣ（Ｏ）Ｎ＋Ｂｕ^tＯＣ（Ｏ）ＮＨ）、２０７．３１／２０７．４５（Ｃ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５４）の作製ＤＭＡ３ｍｌ中のトシレート（３５ｂ）（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（ＣＡＳ５１８８−０７−８）（８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下、密封圧力容器内にて、９０℃で２時間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却させ、続いて、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量してオイルを得た。シリカ上、ジエチルエーテル：ペンタン２：１の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてチオメチルエーテル（５４）（０．１５２ｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２９、Ｅｔ₂Ｏ：ペンタン２：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２２０．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、５７３．２［２Ｍ＋Ｈ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体の１：１の混合物；１．４６（４．５Ｈ、ｓ、ＣＣＨ₃）、１．４９（４．５Ｈ、ｓ、ＣＣＨ₃）、２．１６（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ₃）、３．２０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＢｏｃＮＣＨ₂）、３．４７−４．０５（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＢｏｃＮＣＨ₂及びＣＨＳＣＨ₃）、４．２４−４．４５（２Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ及びＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、４．６３（１Ｈ、ｓ、ＯＣＨＣＨＳＣＨ₃）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５５）の作製１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、５．５ｍＬ）を、チオメチルエーテル（５４）（１５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メチルチオ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）溶液へ、１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メチルチオ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール溶液を、攪拌しながら０℃で添加した。１，４−ジオキサン中（１．５ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて滴下し、次に、この混合物を２時間かけて室温まで温めた。水（２０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）へ抽出した。有機層を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、ジエチルエーテル：ペンタン２：１の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（５５）（１３０ｍｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１９、Ｅｔ₂Ｏ：ペンタン２：１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４２０．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８１７．３［２Ｍ＋Ｈ］⁺；分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１６．０９６分、［α］_D ¹⁷ −５９．４°（ｃ＝２．７８、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比４：３の混合物；１．０６（０．５７Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６３Ｈｚ、ＯＨメジャー）、２．０４（１．７１Ｈ、ｓ、ＳＣＨ₃ メジャー）、２．１４（１．２９Ｈ、ｓ、ＳＣＨ₃ マイナー）、２．５７（０．４３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、ＯＨマイナー）、３．１０（０．５７Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４０Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、３．２１−３．２４（０．４３Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、３．４１（０．５７Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１８及び５．５７Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、３．５２−３．８２（４．４３Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ、ＣＨＳＣＨ₃ ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー、１×ＦｍｏｃＮＣＨ₂及び１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．９２（０．４３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８５及び４．４１Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．２３−４．８４（４．５７Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ、ＯＣＨＣＨＳＣＨ₃、ＦｍｏｃＣＨ₂ マイナー及び１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、７．２８−７．８０（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１４．５７４／１４．７６８（ＳＣＨ₃）、４７．２３４、４７．４４５、４８．０６９、及び４８．８２６（ＦｍｏｃＣＨ及びＣＨＳＣＨ₃）、５０．４１７／５０．６３３（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、６５．７５２／６７．２８２（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６８．５５５／６９．２８２（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７４．３６１／７４．６００（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．７７４／７６．１４８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８５．５０５／８６．０２６（ＯＣＨＣＨＯＣＨ₃）、１１９．８４８、１２０．００３、１２０．０２９、１２４．５１２、１２４．５９３、１２４．９４６、１２７．０３０、１２７．０６３、１２７．４２７、１２７．５０７、１２７．７５５、１２７．７７１、及び１２７．８９２（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．１９６、１４１．３２０、１４１．３７８、１４１．４２８、１４３．５８１、１４３．８１８、１４３．８９０、及び１４３．９６４（Ｆｍｏｃ四級）、１５４．１１５／１５４．８４９（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。

（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（メチルチオ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５６）の作製ジクロロメタン中（１０ｍＬ）のアルコール（５５）（２７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、デス−マーチンペルヨージナン（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液との混合物（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、ジエチルエーテル：ペンタン６０：４０〜６５：３５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてケトン（５６）（１１３ｍｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２４、Ｅｔ₂Ｏ：ペンタン２：１）；分析用ＨＰＬＣ２個の主ピークＲ_t＝１５．７１及び１５．９１分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４１４．１［Ｍ＋Ｈ₂Ｏ＋Ｎａ］⁺、８１３．２［２Ｍ＋Ｈ］⁺；［α］_D ¹⁸ −１３７．３°（ｃ＝２．３３、ＣＨＣｌ₃）。δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体の約１：１の混合物；２．１５（１．５Ｈ、ｓ、ＳＣＨ₃）、２．１９（１．５Ｈ、ｓ、ＳＣＨ₃）、３．３０−３．３８（１Ｈ、ｍ、ＣＨＳＭｅ）、３．６８−３．８０（１．５Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．９３−４．０５（１．５Ｈ、ｍ、０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ₂及びＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、４．１０−４．３５（２．５Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ、Ｆｍｏｃ−ＣＨ、及び０．５×Ｆｍｏｃ−ＣＨ₂）、４．４０−４．５４（２．５Ｈ、ｍ、１．５×Ｆｍｏｃ−ＣＨ₂及びＦｍｏｃＮＣＨ）、４．７４−４．８４（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＳＣＨ₃）、７．２８−７．７７（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）；１４．６６２（ＳＣＨ₃）、４７．１３３（Ｆｍｏｃ−ＣＨ）、４８．４４９／４８．９５４（ＣＨＳＣＨ₃）、５０．５３９／５３．４１９（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、６１．００５／６１．４２０（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．７１０／６８．４３７（Ｆｍｏｃ−ＣＨ₂）、７０．７３３（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、８５．１７４／８６．０４２（ＯＣＨＣＨＳＣＨ₃）、１１９．９１６、１１９．９８７、１２４．９１７、１２４．９６４、１２５．２４０、１２５．４４８、１２７．０６９、１２７．７１２、及び１２７．９６９（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．２５５／１４１．３１７、１４３．６２７、１４３．７７８、及び１４４．２６４（Ｆｍｏｃ四級）、１５４．９４２／１５５．０４９（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０７．８１８／２０７．９７３（ケトンＣ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５７）の作製エタノール中（３３重量％、６ｍＬ）のトシレート（３４ｂ）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びメチルアミンの攪拌溶液を、密封圧力容器内にて１５０℃で７２時間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却させ、続いて、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、ジクロロメタン：メタノール９７：３〜９５：５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体としてメチルアミノアルコール（５７）（４７ｍｇ、３５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９３：７）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３１５．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６０７．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比３：２の混合物；２．４２（１．８Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨ₃ メジャー）、２．３（１．２Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨ₃ マイナー）、３．１４−３．１６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＮＨＣＨ₃）、３．３５−４．４８（７Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨＣＨＣＨ₂ＮＣｂｚ）、５．０６及び５．２２（トータル０．８Ｈ、各々ｄ、Ｊ＝１２．２２Ｈｚ、Ｃｂｚマイナー）、５．１２（１．２Ｈ、ｓ、Ｃｂｚメジャー）、７．２７−７．３７（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５８）の作製ジクロロメタン中（１．５ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン中（１．５ｍＬ）のメチルアミノアルコール（５７）（４７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）溶液へ５分間かけて滴下した。この混合物を１６時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、続いて、塩酸（１Ｍ、５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で減量することで、黄色オイルとしてＢｏｃアルコール（５８）（７２ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４１、Ｅｔ₂Ｏ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２９３．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］⁺、３３７．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、４１５．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、８０７．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−エトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５９）の作製トシレート（３５ｂ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、及びエタノール中のナトリウムエトキシド溶液（２１重量％、９４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することでオイルを得た。シリカ上、ジエチルエーテル：ペンタン６５：３５〜８３：１７の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体としてエトキシアルコール（５９）（１ｍｇ、７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．５０、Ｅｔ₂Ｏ）；分析用ＨＰＬＣ主ピークＲ_t＝１５．３５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２１８．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、２９６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５６９．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６０）の作製アセトニトリル：水（９５：５、０．５ｍＬ）による炭酸カリウム（５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）溶液を、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（６６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）とオーブン乾燥したフッ化カリウム（１３．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）との混合物へ、圧力容器内で添加した。この混合物を５分間攪拌し、次に、アルゴン気流を用いて溶媒を蒸発させた。アセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加し、次に、アルゴン気流を用いて溶媒を除去した。アセトニトリル（０．５ｍＬ）をさらに３回添加し、各々、アルゴン気流を用いて溶媒を除去した。アセトニトリル中（０．５ｍＬ）のトシレート（３４ｂ）（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、容器を密封し、１３０℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、６−フルオロ類似体の形成が示された；ＨＰＬＣ−ＭＳ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５８５［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

Ｃｂｚ類似体（６０）は、標準的なＰｄ−Ｃ水素化、並びに水性ジオキサン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び炭酸ナトリウムでの処理により、対応するＢｏｃ類似体、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６１）へ容易に変換することができる。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６１）の別の選択肢としての作製ジメチルホルムアミド中（３５ｍＬ）のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）（７．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を７個に分け、次に、アルゴン雰囲気下、密封管中にて１４０℃で１時間４０分、次いで１４５℃で３時間加熱した。この混合物を室温で１９時間、次いで１４５℃で２．７５時間攪拌した。別々の反応混合物を一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、次に、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出した。一つにまとめた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで黒褐色残渣（１０．４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、褐色オイルとして粗６−フルオロアルコール（６１）（３．０５ｇ）を得た。このオイルをジクロロメタン（６５ｍＬ）へ溶解し、次に、３−クロロ過安息香酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより入手、最大純度７７％、２．７７ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、続いて、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２×１５０ｍＬ）、次いで水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで残渣（３．１４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として６−フルオロアルコール（６１）（１．７７ｇ、４１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ１９２．０［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］⁺、２７０．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５１７．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．４５（６Ｈ、ｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃメジャー）、１．４９（３Ｈ、ｓ、（ＣＨ₃）₃Ｃマイナー）、２．７０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．３０（０．６６Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．４９及び３．２２Ｈｚ、１×ＢｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、３．３８（０．３３Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．２６及び３．２２Ｈｚ、１×ＢｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、３．７６−４．００（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ及び１×ＣｂｚＮＣＨ₂）、４．２７（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５１Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨマイナー）、４．３２（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨメジャー）、４．４１（０．３３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．４７（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．６９−４．７６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨＦ）、４．９４（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４９．７３Ｈｚ、ＣＨＦマイナー）、４．９５（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４９．７１Ｈｚ、ＣＨＦメジャー）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２８．３５８／２８．４４５（（ＣＨ₃）₃Ｃ）、５０．９６２／５１．１３９及び５１．４７／５１．６５０（ＢｏｃＮＣＨ₂）、６８．００４／６８．５７２（ＢｏｃＮＣＨ）、７４．１５３／７４．２２４（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．５９９／７６．４２６（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８０．７０２／８０．９１１（（ＣＨ₃）₃Ｃ）、８３．２０４／８３．４５４及び８４．０００／８４．２５２（ＣＨＣＨＦ）、９１．４５８／９２．１３６及び９２．８８６／９３．５６１（ＣＨＦ）、１５３．６５４／１５４．４５９（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６０）の別の選択肢としての作製アセトニトリル中（１７ｍＬ）のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）（１．７７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、密封管中にて１３５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、次に、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と０．２ＮのＨＣｌ（３４０ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で再抽出し、次に、一つにまとめた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃（３００ｍＬ）、次いで食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで黒褐色残渣（１．０７ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１：２の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として粗６−フルオロアルコール（６０）（７８０ｍｇ）を得た。この粗アルコールを半分取用シリカクロマトグラフィプレート上（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、１：１）で精製し、無色オイルとして純粋な６−フルオロアルコール（６０）（３７９ｍｇ、３３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５８５．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²⁶ −５１．８°（ｃ＝１．９３、ＣＨＣｌ₃）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）５１．３２／５１．５０／５１．５３／５１．７１（ＣｂｚＮＣＨ₂）、６７．５５／６７．６０（ＰｈＣＨ₂Ｏ）、６７．９９／６９．０１（ＣｂｚＮＣＨ）、７３．４７／７４．１９（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．４５／７６．２９（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８３．１３／８３．３８及び８４．０２／８４．２８（ＣＨＣＨＦ）、９１．３４／９１．９８及び９２．７７／９３．４１（ＣＨＦ）、１２７．９８／１２８．０３／１２８．２９／１２８．３８／１２８．５８／１２８．７２（芳香族ＣＨ）、１３５．９４／１３６．１２（芳香族四級）、１５４．３１／１５４．９６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６０）の別の選択肢としての作製ジメチルホルムアミド中（０．６ｍＬ）のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、密封管中にて１３５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧留去し、次に、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で再抽出し、次に、一つにまとめた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで黒褐色残渣（１２５ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、不純物を含む（６０）のサンプル（算出純度５０％、１０ｍｇ）と共に、白色固体として粗フルオロアルコール（６０）（１１ｍｇ、１２％）を得た。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６０）の別の選択肢としての作製フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド中（０．６６ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気にて添加した。この混合物を１２５℃で５時間加熱し、続いて、室温まで冷却させた。水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、続いて、ベンジルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、次に、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量することで褐色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてフルオロアルコール（６０）（２３ｍｇ、２５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．７０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝９．６４１分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、５８５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；［α］_D ²³ −５４．８°（ｃ＝２．２８、ＣＨＣｌ₃）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６３）の作製
（ｉ）Ｂｏｃアルコール（６１）（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）へ溶解した。１，４−ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、０．７４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次に、この混合物を１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、次に、残渣を冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕することで淡薄紫色粉末（３９ｍｇ、７２％）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに使用した。（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール塩酸塩のデータＴＬＣ（Ｒ_f＝０．０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３）、ＨＰＬＣ−ＭＳ１４８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。δ_C（１２５ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）４９．５２１／４９．６９７（ＮＣＨ₂）、６８．０８８（ＮＣＨ）、７２．７３８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７４．９４４（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８３．８１３／８４．０５７（ＯＣＨＣＨＦ）、９２／９７５／９４．３７９（ＣＨＦ）；δ_F（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）−１８５．６９。

（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６２）の作製。粗（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール塩酸塩（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ中３９ｍｇ）へ溶解し、次に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、続いて、塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間攪拌し、次に、水（２ｍＬ）を添加した。水相をクロロホルム（５×２ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して不透明オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルコール（６２）（６４ｍｇ、９４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１５．４０２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、３９２．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、［α］_D ¹⁹ −４３．１°（ｃ＝２．９、ＣＨＣｌ₃）。δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４７．２６４、４７．３７３、４７．４４６（ＦｍｏｃＣＨ）、５１．０５３、５１．１６０、５１．２３１、及び５１．３４０（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、６５．８６２／６５．９１６（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６８．２３５／６８．８６５（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７３．８５６／７４．０８８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．５２７、７５．５５９、７５．９６４（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８３．１００、８３．３４９、８３．６７０、８３．９２１（ＯＣＨＣＨＦ）、９１．２４３、９１．９３１、９２．６７２、９３．３６０（ＣＨＦ）、１１９．７９７、１１９．８０３、１２０．００３、１２０．０４１、１２４．４８３、１２４．５２９、１２４．８６６、１２４．９２５、１２７．０４７、１２７．０８６、１２７．４４１、１２７．５７２、１２７．７９９、１２７．９０６、及び１２７．９３８（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．１９３、１４１．３１３、１４１．４０１、１４１．４９１、１４３．５０８、１４３．７６９、１４３．９１０、及び１４３．９５４（Ｆｍｏｃ四級）、１５３．９９５／１５４．７１６（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。δ_F（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）−１８５．８７及び−１８５．１６。

（ｉｉｉ）ケトン（６３）への酸化。デス−マーチンペルヨージナン（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ジクロロメタン中（４ｍＬ）のアルコール（６２）（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ一度に添加した。この混合物を４時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１０％チオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、５ｍＬ）で、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して黄色固体を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてケトン（６３）（４７ｍｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１６．３０３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、３９０．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺、［α］_D ¹⁸ −１２６．８°（ｃ＝２．７２、ＣＨＣｌ₃）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）；４７．０８６／４７．０８６（Ｆｍｏｃ−ＣＨ）、５１．２９２、５１．４７３、５１．５８１、５１．７５９（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、６０．５７８／６１．０１６（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．８９１／６８．５９２（Ｆｍｏｃ−ＣＨ₂）、６９．９３７（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、８２．９６４、８３．２１４、８３．９６１、及び８４．２１６（ＯＣＨＣＨＦ）、９１．４３１、９２．０５８、９２．８６４、及び９３．４９０（ＣＨＦ）、１１９．９３６、１２０．００５、１２４．９０１、１２５．１４７、１２５．３９４、１２７．１０１、１２７．７１２、及び１２７．７５７（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．２８２、１４１．３３１、１４３．５３２、１４３．６３７、１４３．６８８、及び１４４．２１４（Ｆｍｏｃ四級）、１５４．７４６／１５４．８３７（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０６．６１４／２０６．７４４（ケトンＣ＝Ｏ）；δ_F（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）−１８８．００及び−１８８．７５。

（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７１）の作製スキーム１７に従う。
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）の作製。

スキーム１７：（ａ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃；（ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ₂、エタノール；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ；（ｅ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃；（ｆｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ

ジメチルホルムアミド中（７５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）（２．４３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、塩化リチウム（２．３８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で７時間加熱し、次に、室温まで冷却させた。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次に、水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトを通してろ過した（フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄）。ろ液を分離し、次に、有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（１．５４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、橙褐色固体としてアルコール（６８）（１．２８ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１１．４７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．１／３００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、６１７．１［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^23.0 −７２．８°（ｃ＝２．６１、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．７８及び２．２４（トータル約１Ｈ、各々ｂｒｓ、ＯＨ）、３．５８−３．６３（１Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂）、３．８３−３．８８（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．９１（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０８Ｈｚ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂、メジャー）、４．０２（０．３３Ｈ、Ｊ＝１３．０９Ｈｚ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂、マイナー）、４．２４−４．２６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ）、４．３９−４．４２（０．６６Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨマイナー及びＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．４３（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３３Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨメジャー）、４．５２（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．７２−４．７５（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨＣｌ）、５．１１−５．１６（１．６６Ｈ、ｍ、２×ＣＨ₂Ｐｈメジャー及び１×ＣＨ₂Ｐｈマイナー）、５．２４（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２９Ｈｚ、１×ＣＨ₂Ｐｈマイナー）、７．２９−７．３７（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）５３．５７／５３．７４（ＣｂｚＮＣＨ₂）、５７．９１／５８．３８（ＣＨＣｌ）、６７．５３／６７．５８（ＣＨ₂Ｐｈ）、６７．６９／６８．６４（ＣｂｚＮＣＨ）、７５．０６／７５．９３（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７５．１２／７５．１８（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８６．６６／８７．５９（ＣＨＣＨＣｌ）、１２７．８５、１２７．９０、１２８．２４、１２８．３２、１２８．５６、及び１２８．６９（芳香族ＣＨ）、１３５．９７／１３６．１５（Ｃｂｚ四級）、１５４．４１／１５４．９６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７０）。１０％木炭担持パラジウム（５５ｍｇ）とアルコール（６８）（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、エタノール（８．５ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１時間３５分攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（４５ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（３×５ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（６９）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（７．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）溶液、続いて、１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）のアミノアルコール（６９）溶液へ攪拌しながら１５分間かけて滴下した。この混合物を６０分間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）へ抽出し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して無色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜４５：５５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（７０）（６２３ｍｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１６．５４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８６．１／３８８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４０８．１／４１０．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^27.5 −５１．９°（ｃ＝２．３１、ＣＨＣｌ₃）；（プロトン複合体）δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４７．２１／４７．４１（ＦｍｏｃＣＨ）、５３．３０／５３．４３（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５７．７４／５８．３６（ＣＨＣｌ）、６６．０４／６７．４２（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６７．８７／６８．５２（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７４．８１／７５．０９（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７４．９２／７５．５１（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８６．５７／８７．２４（ＣＨＣＨＣｌ）、１１９．８０／１１９．８２／１２０．００／１２０．６４／１２４．５５／１２４．６３／１２４．９０／１２７．０４／１２７．０８／１２７．４０／１２７．５１／１２７．７８／１２７．８０／１２７．８７、及び１２７．９１（芳香族ＣＨ）、１４１．２１／１４１．２９／１４１．３８／１４３．４４／１４３．７０／１４３．８８、及び１４３．９１（芳香族四級）、１５４．１３／１５４．７９（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。

（ｉｉｉ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７１）。デス−マーチンペルヨージナン（１．３２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン中（１５ｍＬ）のアルコール（７０）（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１９時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と０．２５Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して白色固体（９３５ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１５：８５〜１００：０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、２−ヨードシル安息香酸（２−ｉｏｄｏｓｙｌｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）（＜５％）を不純物として含む白色固体としてケトン（７１）（５０６ｍｇ、８５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１５．８１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８４．１／３８６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４０６．１／４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、４２４．１／４２６．１［Ｍ＋Ｈ₂Ｏ＋Ｎａ］⁺、７８９．１／７９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^25.5 −１４４．６°（ｃ＝２．１８、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比０．５５：０．４５の混合物；３．７５−３．８９（１Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．９３−４．０３（１．５５Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ及び１×ＦｍｏｃＮＣＨ₂ メジャー）、４．１２−４．２２（１．４５Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ及び１×ＦｍｏｃＮＣＨ₂ マイナー）、４．２５（０．５５Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨメジャー）、４．３０−４．４４（２．４５Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ、１×ＦｍｏｃＮＣＨ及びＦｍｏｃＣＨマイナー）、４．４５（０．４５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４６Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨマイナー）、４．５０−４．５８（１．５５Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＣＨ₂及びＦｍｏｃＮＣＨメジャー）、４．８５（０．５５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４４Ｈｚ、ＣＨＣＨＣｌメジャー）、４．９０（０．４５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、ＣＨＣＨＣｌマイナー）、７．２７−７．７６（８Ｈ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４７．０９／４７．１３（ＦｍｏｃＣＨ）、５３．４３／５３．６６（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５７．６０／５８．０９（ＣＨＣｌ）、６０．４７／６０．８７（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．８６／６８．５６（ＦｍｏｃＣＨ₂）、７０．７５（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、８６．３２／８７．３２（ＣＨＣＨＣｌ）、１１９．９３／１１９．９９／１２０．０８／１２４．８７／１２４．９４／１２５．１７／１２５．３６／１２７．０９／１２７．７１、及び１２７．７４（芳香族ＣＨ）、１４１．２８／１４１．３２／１４３．５１／１４３．６３、及び１４４．１６（芳香族四級）、１５４．８８／１５４．９４（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０６．４５／２０６．６４（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）。

（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）の別の選択肢としての作製塩化リチウム（１４２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド中（３ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１３０℃で２．７５間加熱し、次に、室温まで冷却させることで６−クロロアミノアルコール（６９）を含む溶液を得た。水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液、続いて、ベンジルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して黒色残渣（９７ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとして６−クロロアルコール（６８）（４８ｍｇ、４８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１１．４７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．０／３００．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、６１７．１／６１９．１［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²² −７６．９°（ｃ＝４．８１、ＣＨＣｌ₃）。

（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７９）の作製スキーム１８に従う。
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７６）の作製。

スキーム１８：（ａ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１４０℃；（ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ₂、エタノール；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ジオキサン、Ｈ₂Ｏ；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ

ジメチルホルムアミド中（２５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４）（２．４３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、塩化リチウム（１．３７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１４０℃で４．２５時間加熱し、次に、室温まで冷却させ、続いて、ジクロロメタン（７５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトを通してろ過し（フィルターケーキを５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄）、ろ液を分離した。有機相を水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次に、水（７５ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトを通してろ過した（フィルターケーキを５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄）。ろ液を分離し、次に、有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（０．３４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、緑黒色オイルとしてアルコール（７６）（１５６ｍｇ、１６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１１．０１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．１／３００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、３２０．１／３２２．０［Ｍ＋Ｎａ］⁺、６１７．１／６１９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^23.0 −１８．０°（ｃ＝４．１６、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；２．１９（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９９Ｈｚ、ＯＨマイナー）、２．９４（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１６Ｈｚ、ＯＨメジャー）、３．２２−３．３５（１Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂）、３．８４−３．９１（１Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．９８−４．１６（３Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、１×ＣｂｚＮＣＨ₂、及びＣＨＣｌ）、４．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ）、４．４２（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．５３（０．６６Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、４．６９（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．３７Ｈｚ、ＣＨＣＨＣｌ）、５．０８−５．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｐｈ）、７．３１−７．３９（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）５１．０９／５１．１４（ＣｂｚＮＣＨ₂）、５４．９８／５５．２８（ＣＨＣｌ）、６７．６２／６７．６８（ＣＨ₂Ｐｈ）、６８．８２／６９．６５（ＣｂｚＮＣＨ）、７５．３６／７５．５１（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７６．３９／７７．２６（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８１．３４／８２．１９（ＣＨＣＨＣｌ）、１２８．０７、１２８．１０、１２８．３８、１２８．４９、１２８．６１、及び１２８．７５（芳香族ＣＨ）、１３５．８４／１３６．９６（Ｃｂｚ四級）、１５３．６７／１５４．４６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７８）の作製。１０％木炭担持パラジウム（２５ｍｇ）と（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（３．５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を４．５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（３×５ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（７７）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）溶液、続いて１，４−ジオキサン中（１．５ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（１８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）のアミノアルコール（７７）溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を６５分間攪拌し、次に、水（２０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）へ抽出し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（７８）（１９４ｍｇ、７６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１５．５１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８６．１／３８８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４０８．１／４１０．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^23.0 −７．４６°（ｃ＝２．０１、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体の１：１の混合物；１．１５（０．５Ｈ、ｓ、ＯＨ）、３．０５（０．５Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．５８Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．０９（０．５Ｈ、ｓ、ＯＨ）、３．２３（０．５Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．４３（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３７Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ）、３．５３（０．５Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．６２（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．２０及び１．９２Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．７５（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．２１及び４．５３Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、３．８４−３．９７（２Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＮＣＨ₂、０．５×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、及び０．５×ＣＨＣｌ）、４．０２（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９６及び４．６５Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、４．０６−４．１２（０．５Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ）、４．１５−４．２６（１．５Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ及び０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ）、４．３９−４．４６（１．５Ｈ、ｍ、０．５×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ、０．５×ＦｍｏｃＣＨ₂、及び０．５×ＣＨＣＨＣｌ）、４．５０（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６４及び６．７０Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．６７（０．５Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、ＣＨＣＨＣｌ）、４．７５（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８６及び３．６９Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．８２（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８２及び３．９７Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ₂）、７．３０−７．８１（８Ｈ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４７．２２／４７．４１（ＦｍｏｃＣＨ）、５０．５５／５０．９３（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５４．６０／５５．２８（ＣＨＣｌ）、６５．９４／６７．６０（ＦｍｏｃＣＨ₂）、６９．０８／６９．５６（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７５．００／７５．３５（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７６．２３／７６．８６（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、８１．２７／８１．８４（ＣＨＣＨＣｌ）、１１９．８７／１１９．９２／１２０．０９／１２４．４２／１２４．４６／１２４．８２／１２４．８８／１２７．１０／１２７．５０／１２７．５１／１２７．８９／１２７．９６／１２７．９８／１２８．５３、及び１２８．６５（芳香族ＣＨ）、１４１．２４／１４１．３６／１４１．４４／１４３．４４／１４３．５７／１４３．８３、及び１４３．８４（芳香族四級）、１５３．４１／１５４．４２（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。

（ｉｉｉ）デス−マーチンペルヨージナン（３８３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン中（４ｍＬ）のアルコール（７８）（１７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１９時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して白色固体（３１０ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてケトン（７９）（１４１ｍｇ、８２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１５．０４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８４．１／３８６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４０６．１／４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、４２４．１／４２６．１［Ｍ＋Ｈ₂Ｏ＋Ｎａ］⁺、７８９．１／７９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^23.5 −１０１．２°（ｃ＝２．０３、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）；３．４９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、３．９２（０．５Ｈ、ｂｒｓ、ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、４．０９−４．１３（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、４．１３−４．４９（５．５Ｈ、ｍ、０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ₂、１×ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ、ＦｍｏｃＮＣＨ、ＣＨＣＨＣｌ、ＦｍｏｃＣＨ、及び１×ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．５０−４．６１（１Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＣＨ₂）、４．８８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨＣＨＣｌ）、７．２７−７．７６（８Ｈ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）４７．０７／４７．１６（ＦｍｏｃＣＨ）、５１．３３／５１．５０（ＦｍｏｃＮＣＨ₂）、５５．３６／５５．７７（ＣＨＣｌ）、６０．９４／６１．２６（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．９４／６８．４４（ＦｍｏｃＣＨ₂）、７１．３１（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、８０．３８／８１．２２（ＣＨＣＨＣｌ）、１１９．９８／１２４．８８／１２５．１２／１２５．３１／１２７．０９／１２７．１４、及び１２７．８２（芳香族ＣＨ）、１４１．３２／１４３．４２／１４３．７０、及び１４４．１５（芳香族四級）、１５４．４６（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０６．８５／２０６．９６（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）。

固相化学
Ｆｍｏｃ−ケトンビルディングブロック（２ｃ〜８ｃ、５６、６３、７１、７９）を、一般式Ｉｃ及びＩｄの阻害剤の例（８５〜７１）の固相合成に用いた。ＷＯ０２０５７２７０に詳細に記載されている方法に直接類似している方法を使用し、すなわち、適切に誘導体化された４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸又は４−（１−アルキルピペリジン−４−イル）安息香酸のビルディングブロック（合成に関する一般的な詳細事項はＷＯ０１５８８８６に記載）の使用を通して、４−｛［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩に基づくリンカー、固相ランタン（ｓｏｌｉｄｐｈａｓｅｌａｎｔｅｒｎ）（例：Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ）、標準的なＦｍｏｃ化学反応、及び酸分解による開裂を利用し、続いて半分取用ＨＰＬＣによる精製を行った（一般的な詳細事項のすべては、ＷＯ０２０５７２７０、ｐｇ１２４−１２７、を参照）。精製された各類似体の分析を行い、以下の特性データを得た：

（２ｃ）より、４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６ａＲ）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド（８５）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝３．０５分、４８７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、５０５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺、９９５．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺

（３ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８６）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝２．５９分、５０３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、５２１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺、１０２７．５［２Ｍ＋Ｎａ］⁺

（４ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８７）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝２．８３分、５０３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、５２１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺、１０２７．５［２Ｍ＋Ｎａ］⁺

（５ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８８）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝３．０９分、５１７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、５３５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺、１０５５．５［２Ｍ＋Ｎａ］⁺

（６ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８９）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝３．１６分、５１７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、５３５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺、１０５５．５［２Ｍ＋Ｎａ］⁺

（７ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アミノ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９０）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝２．１２分、５０２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、１０２５．５［２Ｍ＋Ｎａ］⁺

（８ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アミノ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９１）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝２．１４分、５０２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、５２０．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺、１０２５．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺

（６３）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９２）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝３．００分、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、４９１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺

（５６）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メチルチオ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９３）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝３．５０分、５０１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、５１９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺

（５６）、及びＤＣＭ中のデス−マーチンペルヨージナンを用いた固相での一晩の酸化により、Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メチルスルフィニル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９４）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝２．２３分、５１７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、５３５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺

（７１）より、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９５）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝３．８０分、４８９．２／４９１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、５０７．２／５０９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺

（７９）より、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９６）；ＨＰＬＣ−ＭＳＲ_t＝３．７７分、４８９．２／４９１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、５０７．２／５０９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］⁺

液相化学
別の選択肢として、以下に示すように、二環式アルコールビルディングブロック（例：化合物２ｇ若しくは化合物（６９））の遊離塩基又は塩酸塩が、一般式Ｉの化合物の液相合成に用いられる；

４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（３ａＳ，６ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンズアミド（９７）

（ｉ）ベンジル１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチルカルバメートの作製。塩酸塩（２ｇ）（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら無水ＤＭＦ（１ｍＬ）へ溶解し、ＮＭＭ（１当量、６１．７ｍｇ、６７μＬ）を添加した。無水ＤＭＦ中（２ｍＬ）のベンジル１−（フルオロカルボニル）シクロペンチルカルバメート（１当量、４５％試薬、３５６ｍｇ、Ｂａｂｕ，Ｖ．Ｖ．Ｓ．ｅｔａｌ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３９Ｂ（５），３８４−６，２０００、に詳述の一般的な方法に従って作製）を添加し、この反応液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧下で減量し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相をｐＨ３のＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、黄褐色固体として生成物のアルコール（１６８ｍｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．１８、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン４：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１０．３６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、７７１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²² ＋２．６°（ｃ＝１６．３、ＣＨＣｌ₃）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）２３．８９／２４．１０（ＣＣＨ₂ＣＨ₂）、３２．４９（ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、３６．７０／３６．９３（ＣＣＨ₂ＣＨ₂）、４６．０２（ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、６６．７４（ＣＣＨ₂ＣＨ₂）、６６．９５（ＣＨ₂Ｐｈ）、７２．５３（Ｃ_α）、７４．０３（ＣＨＯＨＣＨ₂）、７７．２０（ＣＨＯＨＣＨ₂）、７９．５８（Ｃ_β）、１２８．１０／１２８．３１／１２８．４０／１２８．４８／１２８．６０（ＣＨ芳香族）、１３６．１４（四級ＣＨ芳香族）、１５４．３８（ＯＣＯＮＨ）、１７１．９８（ＣＣＯＮ）。

（ｉｉ）Ｎ−（１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの作製。１０％木炭担持パラジウム（２０ｍｇ）とベンジル１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチルカルバメート（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、メタノール（５ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１６時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２×３ｍＬ）と共沸させることで、（１−アミノシクロペンチル）（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メタノンが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．１当量、７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０５当量、１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０５当量、５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（２．１当量、７１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中（２ｍＬ）へ懸濁させ、５分間超音波処理した。次に、この混合物を、（１−アミノシクロペンチル）（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メタノン（８９ｍｇ、約０．３１ｍｍｏｌ）へ添加し、６０℃で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で減量し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して橙色ガムを得た。シリカ上、メタノール：ＣＨＣｌ₃ ０：１００〜１０：９０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、オイル状の橙色固体として生成物であるアルコール（２５．０ｍｇ、１８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３０、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃ １５：８５）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝５．９８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２２２．２［Ｍ＋２Ｈ］²⁺、３１４．２、４４３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、４６５．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、９０７．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｉｉ）化合物９７への酸化。Ｎ−（１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（２２．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（２ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）、食塩水（各々１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して黄褐色固体（１５．２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳの分析により、所望のケトンであることが示された；ＨＰＬＣ−ＭＳ３１４．２、４４１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、９０３．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺、９２１．４［２Ｍ＋Ｎａ＋１８］⁺。

４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（３ａＳ，６ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシル）ベンズアミド（９８）

（ｉ）ベンジル１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシルカルバメートの作製。塩酸塩（２ｇ）（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら無水ＤＭＦ（１ｍＬ）へ溶解し、ＮＭＭ（１当量、６１．７ｍｇ、６７μＬ）を添加した。無水ＤＭＦ中（２ｍＬ）のベンジル１−（フルオロカルボニル）シクロヘキシルカルバメート（１当量、９０％試薬、１８７ｍｇ、Ｂａｂｕ，Ｖ．Ｖ．Ｓ．ｅｔａｌ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３９Ｂ（５），３８４−６，２０００、に詳述の一般的な方法に従って作製）を添加し、この反応液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧下で減量し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相をｐＨ３のＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜２０：８０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として２画分の生成物であるアルコール（３５ｍｇ、１５％、及び６０ｍｇ、２６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン４：１）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝１１．８４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、７９９．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ²² −７．３°（ｃ＝５．５、ＣＨＣｌ₃）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、３００Ｋ）２１．０５／２１．１４／２１．２３／２１．４２／２１．５２（ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、２４．９５／２５．２５（ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、３１．２６（ＮＣＨ₂ＣＨ₂又はＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、３１．８６／３２．２４／３２．５４（ＮＣＨ₂ＣＨ₂又はＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、４４．７９／４５．８２（ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、５８．８２／５９．０６（ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、６６．９６（ＣＨ₂Ｐｈ）、７３．０７（Ｃ_α）、７３．７５／７３．９６（ＣＨＯＨＣＨ₂）、７７．２５／７７．４７（ＣＨＯＨＣＨ₂）、７９．２１（Ｃ_β）、１２８．１３／１２８．４０／１２８．４４／１２８．５６／１２８．６２（ＣＨ芳香族）、１３６．１２（四級ＣＨ芳香族）、１５３．９９（ＯＣＯＮＨ）、１７２．８８（ＣＣＯＮ）。

（ｉｉ）Ｎ−（１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの作製。１０％木炭担持パラジウム（１７ｍｇ）とベンジル１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシルカルバメート（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、メタノール（３ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を９０分間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２×３ｍＬ）と共沸させることで、（１−アミノシクロヘキシル）（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メタノンが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。

４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．１当量、４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０５当量、８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０５当量、３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（２．１当量、４７μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中（２ｍＬ）へ懸濁させ、５分間超音波処理した。次に、この混合物を、（１−アミノシクロヘキシル）（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メタノン（５１ｍｇ、約０．２ｍｍｏｌ）へ添加し、６０℃で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で減量し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して橙色ガムを得た。シリカ上、メタノール：ＣＨＣｌ₃ ０：１００〜８：９２の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、橙色フィルムとして生成物のアルコール（１２．０ｍｇ、１３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２３、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃ １０：９０）、分析用ＨＰＬＣ単一の主ピークＲ_t＝７．３９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ２２９．２［Ｍ＋２Ｈ］²⁺、３２８．２、４５７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、９３５．５［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｉｉ）化合物９８への酸化。Ｎ−（１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（２ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）、食塩水（各々１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して白色固体（８．８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳの分析により、所望のケトンであることが示された；ＨＰＬＣ−ＭＳ３２８．２、４５５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、９３１．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９５）の作製スキーム１９に従う。

スキーム１９：（ａ）Ｂｏｃ−Ｃｐｇ−Ｆ、ＤＭＦ；又はＢｏｃ−Ｃｐｇ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；（ｂ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；（ｃ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ

（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチルカルバメート（９９）。ジメチルホルムアミド中（１５ｍＬ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−２−フルオロ−２−オキソエチルカルバメート（４．７７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（６９）（１８．５４ｍｍｏｌと推定）へ添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン１０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（９９）（３．５６ｇ、４９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ３３３．１／３３５．１［Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕ］⁺、３８９．２／３９１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、４１１．２／４１３．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、７９９．３／８０１．３［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^20.5 −４６．７°（ｃ＝２．０３、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比７：３の混合物；１．１０−１．８２（８Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、１．４０（９Ｈ、ｓ、ＯＣ（ＣＨ₃）₃）、２．１４−２．２５（１Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＨＣＨＣＨ）、３．５６−３．６３（１．４Ｈ、ｍ、１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌメジャー及び１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー）、３．７８（０．３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１４及び３．８２Ｈｚ、１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌマイナー）、３．８３−３．９０（０．６Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．１０−４．１５（１．４Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー及び１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌメジャー）、４．２２（０．３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９６Ｈｚ、ＢｏｃＮＨＣＨマイナー）、４．２４−４．２９（１．４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー及びＮＣＨ₂ＣＨＣｌメジャー）、４．２９−４．３４（０．３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨＣｌマイナー）、４．３３（０．３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌマイナー）、４．４０（０．７Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．８８Ｈｚ、ＢｏｃＮＨＣＨメジャー）、４．４０−４．４２（０．３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．５２（０．７Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３４及び１．０１Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨメジャー）、４．６０（０．３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨマイナー）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２３Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＣｌ）、５．３０（０．３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、ＮＨマイナー）、５．３４（０．７Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１０．０６Ｈｚ、ＮＨメジャー）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２４．７４／２４．９５／２５．３８／２８．４１／２８．８８／２９．１６、及び２９．３２（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、２８．２４／２８．２９（ＯＣ（ＣＨ₃）₃）、４２．５７／４３．６７（ＢｏｃＮＨＣＨＣＨ）、５２．１６／５３．９２（ＮＣＨ₂ＣＨＣｌ）、５５．４４／５５．６８（ＢｏｃＮＨＣＨ）、５７．０２／５８．３０（ＣＨＣｌ）、６８．６４／６９．８２（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ）、７３．６９／７５．２０（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７４．９７／７７．２５（ＣＨＯＨ）、８０．８１（ＯＣ（ＣＨ₃）₃）、８５．８８／８８．３０（ＯＣＨＣＨＣｌ）、１５５．５７／１５６．４９（ＢｏｃＣ＝Ｏ）、１７１．９８／１７２．４４（ＣＨ₂ＮＣ＝Ｏ）。

（ｉｉ）（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−シクロペンチルエタノン塩酸塩（１００）の作製。１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４．０Ｍ、４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−アルコール（９９）（３．５４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を２時間１５分攪拌し、次に、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（３×２５ｍＬ）と共沸させることで、白色固体として塩酸塩（１００）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した（定量的と推定）。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ２８９．１／２９１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、５９９．２［２Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（ｉｉｉ）Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１０１）の作製。４−メチルモルホリン（２．０９ｍＬ、１９．１４ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、３．６３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．４６ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（２．２１ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、例：Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）のジメチルホルムアミド中（１５ｍＬ）の懸濁液へ添加した。この懸濁液を振とうし、５分間超音波処理した後、ジメチルホルムアミド中（１０ｍＬ）の塩酸塩（１００）（上記のようにして作製、９．１１ｍｍｏｌと推定）溶液へ添加した。活性化酸の反応フラスコは、まとめた反応混合物中へ、ジメチルホルムアミドの追加アリコート（１０ｍＬ）で洗い流した。この反応液を１９時間攪拌し、次に、溶媒の大部分を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）へ溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１×１００ｍＬ、続いて１×５０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、メタノール：ジクロロメタン１：９９〜７：９３の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、橙色固体としてアルコール（１０１）（３．５７ｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒ_f＝０．２５−０．３０ダブルスポット、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ４：９６）、分析用ＨＰＬＣブロードな主ピークＲ_t＝９．６０−１０．９６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ４９１．２／４９３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、１００３．４［２Ｍ＋Ｎａ］⁺；［α］_D ^26.0 −３６．９°（ｃ＝２．０４、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比４：１の混合物；１．２０−１．８５（８Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、２．２９−２．４２（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨＣＨ）、２．３３（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ₃）、２．５４（４Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．６６Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＣＨ₃）、３．２７−３．３３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＣＨ₃）、３．５６−３．６３（１．６Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー及び１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌメジャー）、３．８２−３．９１（０．４Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー及び１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌマイナー）、４．０８−４．１３（１Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー及び１×ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．１５（０．８Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６３及び１．１０Ｈｚ、１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌメジャー）、４．２７（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、ＣＨＣｌメジャー）、４．３１−４．３５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨメジャー及びＣＨＣｌマイナー）、４．３８（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌマイナー）、４．４６−４．４８（０．２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨマイナー）、４．５９−４．６３（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ）、４．７６（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＣｌマイナー）、４．７３（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＣｌメジャー）、４．８０（０．２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＮＨＣＨマイナー）、４．９９（０．８Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、ＮＨＣＨメジャー）、６．７６（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、ＮＨマイナー）、６．８１（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７１Ｈｚ、ＮＨメジャー）、６．８３−６．８８（２Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）、７．６７−７．７１（２Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２４．７１／２５．３７／２９．００、及び２９．３２（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、４２．９６／４３．９４（ＮＨＣＨＣＨ）、４６．１１（ＮＣＨ₃）、４７．５６／４７．７２（ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＣＨ₃）、５２．２２（ＮＣＨ₂ＣＨＣｌ）、５４．３４／５４．７６（ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＣＨ₃）、５４．４６／５４．７１（ＮＨＣＨ）、５７．０２／５８．２２（ＣＨＣｌ）、６８．６７／６９．９９（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ）、７３．７９（ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ）、７４．８３／７８．３８（ＣＨＯＨ）、８５．８７／８８．２９（ＯＣＨＣＨＣｌ）、１１４．０１／１１４．１３／１２８．５７、及び１２８．７８（芳香族ＣＨ）、１２２．２９／１２３．３４（芳香族四級）、１５３．４３／１５３．７２（芳香族四級）、１６６．６４／１６７．３６（ＮＨＣ＝Ｏ）、１７１．７２／１７２．２５（ＣＨ₂ＮＣ＝Ｏ）。

（ｉｖ）Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９５）。ジクロロメタン中（８０ｍＬ）のアルコール（１０１）（３．４７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、デス−マーチンペルヨージナン（６．００ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２１．５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、水相をジクロロメタン（２１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２１０ｍＬ）、次いで食塩水（２１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で減量して淡橙色固体としてＮ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（２．６２ｇ、７６％）を得た。分析用ＨＰＬＣブロードな主ピークＲ_t＝９．５０−１１．３０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ３．８０分４８９．１／４９１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、５０７．２／５０９．２［Ｍ＋Ｈ₂Ｏ＋Ｈ］⁺、［α］_D ^24.0 −９１．０°（ｃ＝２．５８、ＣＨＣｌ₃）；δ_H（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）回転異性体のメジャー：マイナー比４：１の混合物；１．２０−１．９０（８Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、２．２７−２．３９（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨＣＨ）、２．３２（３Ｈ、ｂｒｓ、ＮＣＨ₃）、２．５３（４Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．９６Ｈｚ、ＣＨ₂ＮＣＨ₃）、３．２６−３．３１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＣＨ₃）、３．５５−３．７８（０．２Ｈ、ｍ、１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌマイナー）、３．９６（０．８Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３７及び３．８２Ｈｚ、１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌメジャー）、４．０１（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．０７Ｈｚ、１×ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏメジャー）、４．０４（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１×ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏマイナー）、４．１３（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．１４Ｈｚ、１×ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏメジャー）、４．２０（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１×ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏマイナー）、４．２５−４．３２（０．４Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌマイナー及び１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌマイナー）、４．３９（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、ＣＨＣｌメジャー）、４．５１（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３９Ｈｚ、１×ＮＣＨ₂ＣＨＣｌメジャー）、４．６５−４．７２（０．２Ｈ、ｍ、ＮＣＨＣ＝Ｏマイナー）、４．８０−４．８９（１．６Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＣｌメジャー及びＮＨＣＨメジャー）、４．９３（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９６Ｈｚ、ＮＣＨＣ＝Ｏメジャー）、４．９７−５．０１（０．２Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＣｌマイナー）、５．３８（０．２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨマイナー）、６．６９−６．９２（３Ｈ、ｍ、ＮＨ及び２×芳香族ＣＨ）、７．６３−７．７３（２Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２４．８８／２５．２８／２５．３８／２８．２６／２８．９９、及び２９．３６（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、４３．３１／４３．８４、及び４３．８７（ＮＨＣＨＣＨ）、４６．１０（ＮＣＨ₃）、４７．４７／４７．６９、及び４７．８１（ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＣＨ₃）、５３．６４（ＮＣＨ₂ＣＨＣｌ）、５４．２６（ＮＨＣＨ）、５４．７５（ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＣＨ₃）、５８．３１（ＣＨＣｌ）、６０．２８／６０．３１（ＯＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ）、６８．４４（ＯＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ水和）、７０．９４（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）、７７．４８（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ水和）、８５．６３／８７．１８、及び８９．６４（ＯＣＨＣＨＣｌ）、１０２．０８（ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｏ水和）、１１３．９５／１１４．１３／１１４．１７／１２８．５６／１２８．６０、及び１２８．８７（芳香族ＣＨ）、１２２．０５／１２３．３４（芳香族四級）、１５３．７３／１５３．４３（芳香族四級）、１６６．６８／１６７．９３（ＮＨＣ＝Ｏ）、１７２．１６／１７２．４１（ＣＨ₂ＮＣ＝Ｏ）、２０６．０８／２０６．４６（ケトンＣ＝Ｏ）。

実施例の塩酸塩の形成
実施例のケトン（遊離塩基）（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６．７ｍＬ）に溶解し、０．１ＮのＨＣｌ標準溶液（１．５当量、１５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を凍結させ、凍結乾燥することで、固体として実施例の塩酸塩を得た。

実施例Ａシステインプロテアーゼ活性のアッセイ
本発明の化合物は、化合物の阻害特性を明らかにするために設計された、文献に記載の数多くの生化学アッセイの中の一つによって試験することができる。このような種類のアッセイから得られるデータにより、化合物の効力及び反応速度を測定し、定量することができる。この情報があれば、これ単独で、又はその他の情報と組み合わせることで、所定の薬理学的効果をもたらすために要する化合物の量を決定することが可能となる。

カテプシンＫｉ阻害インビトロ測定
基質又は阻害剤のストック溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｒａｔｈｂｕｒｎｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ、英国）で１０ｍＭに調製し、必要に応じて適宜希釈した。いずれの場合でも、アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）未満に維持した。各化合物に対する平衡阻害定数（Ｋ_i ^ss）は、阻害剤濃度の関数として酵素活性のモニタリングを行い、定常状態条件下で測定した。値は、競争挙動のみ（ｐｕｒｅｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｂｅｈａｖｉｏｕｒ）という仮定に基づいて算出した（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆｅｎｚｙｍｅｋｉｎｅｔｉｃｓＰｏｒｔｌａｎｄＰｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）。ヒト組換えカテプシンＫ（最終濃度０．２５ｎＭ、Ｂ．Ｔｕｒｋ，Ｊｏｓｅｆ，ＳｔｅｆａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｊｕｂｌｊａｎａ、スロベニア）は、通常の方法により、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＬ−システイン、及び１．８μＭのＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを含有するｐＨ５．５の１００ｍＭの酢酸ナトリウム中で分析した（［Ｓ］＝Ｋ_M）。

基質に対する見かけの巨視的結合定数（ａｐｐａｒｅｎｔｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）（Ｋ _M ^app ）の測定
基質濃度の関数としての酵素活性の依存性より、各基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｋ_M ^app）を算出した。観察された速度を縦軸に、対応する基質濃度を横軸にプロットし、データを、数式１（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆｅｎｚｙｍｅｋｉｎｅｔｉｃｓＰｏｒｔｌａｎｄＰｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）を用いた直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍｖ３．０２；ＧｒａｐｈＰａｄ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，米国）によってフィッティングさせた。

数式１において、「ｖ_i」は、観察された初期速度、「Ｖ_max ^app」は、飽和基質濃度での観察された最大活性、「Ｋ_M ^app」は、基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）、「［Ｓ₀］」は、初期基質濃度である。

阻害定数の測定
各化合物に対する見かけの阻害定数（Ｋ_i）は、阻害が可逆的であり、競争のみのメカニズムによって発生するということに基づいて求めた。Ｋ_i値は、阻害剤濃度の関数としての酵素活性の依存性より、数式２（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．１９９５）を用いた直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍｖ３．０２）によって算出した。

数式２において、「ｖ_i」は、観察された残留活性、「Ｖ_max ^app」は、観察された最大活性（すなわち、阻害剤の非存在下）、「Ｋ_M ^app」は、基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）、「［Ｓ］」は、初期基質濃度、「Ｋ_i」は、見かけの解離定数、そして「［Ｉ］」は、阻害剤濃度である。

見かけの解離定数（Ｋ_i ^app）が酵素濃度に接近した場合は、Ｋ_i ^app値は、数式３で示される形式の二次解法を用いて算出した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，７，１０２−１０５，１９８２；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８５，２６９−２８６，１９６９；Ｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄＨｏｆｓｔｅｅｎｇｅ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，４６２２−４６２８，１９８６）。

数式３において、「ｖ_i」は、観察された残留活性、「Ｆ」は、最大活性（すなわち、阻害剤の非存在下）と最小酵素活性との差、「Ｅ₀」は、全酵素濃度、「Ｋ_i ^app」は、見かけの解離定数、そして「Ｉ₀」は、阻害剤濃度である。酵素濃度として固定値を用い、非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）によって曲線のフィッティングを行った。数式４は、基質の反応速度を考慮するために使用し、ここで、「Ｋ_i」は、阻害定数、「［Ｓ₀］」は、初期基質濃度、「Ｋ_M ^app」は、基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）である（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）。

阻害剤の酵素との二次反応速度
該当する場合は、各化合物の酵素との観察された反応速度（ｋ_obs）の濃度依存性を、基質存在下での擬似一次条件下（ｐｓｅｕｄｏ−ｆｉｒｓｔｏｒｄｅｒｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）における酵素不活性化速度を求めることによって分析した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，ＴＩＢＳ，１０２−１０５，１９８２；Ｔｉａｎ，Ｗ．Ｘ．ａｎｄＴｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，１０２８−１０３２，１９８２；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．ａｎｄＷａｌｓｈ，Ｃ．Ｔ．，ｆｒｏｍＭｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌ．，６１，２０１−３０１，１９８８；Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，ｆｒｏｍＭｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌ．，６１，３８１−４３６，１９８８）。アッセイは、種々の濃度の阻害剤を、基質を含有するアッセイバッファーへ添加することによって行った。反応混合物へ酵素を添加することによってアッセイを開始し、蛍光発光の変化を常時モニタリングした。アッセイの間に消費された基質は１０％未満であった。

活性蛍光発光の経過曲線（ａｃｔｉｖｉｔｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｒｏｇｒｅｓｓｃｕｒｖｅ）を、数式５（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９６９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）を用いた非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）によってフィッティングし、ここで、「Ｆ」は、蛍光応答、「ｔ」は、時間、「ｖ₀」は、初期速度、「ｖ_s」は、平衡定常状態速度、「ｋ_obs」は、観察された擬似一次速度定数（ｐｓｅｕｄｏｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒｒａｔｅｃｏｎｓｔａｎｔ）、そして「Ｄ」は、ゼロ時間での切片（すなわち、曲線の縦軸の変位）である。二次速度定数は、阻害剤濃度に対してｋ_obsをプロットしたラインの傾きから得た（すなわち、ｋ_obs／［Ｉ］）。基質の反応速度を補正するために、数式６を用い、ここで、「［Ｓ₀］」は、初期基質濃度であり、「Ｋ_M ^app」は、基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）である。

本発明の化合物は、上述のアッセイによって試験を行い、インビトロでのＫｉ阻害定数が１００μＭ未満又はこれに等しいカテプシンＫ阻害活性を示すことが観察された。

説明した本発明の局面に関する種々の変更及び変形は、本発明の範囲及び意図から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を具体的な好適な態様と関連して説明したが、請求される本発明は、そのような具体的な態様に過度に限定されるものではないことは理解されるべきである。実際、関連分野の当業者にとって明らかである本発明を実施するための説明した方法に関する種々の変更は、以下の請求項の範囲内であることを意図している。

Claims

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を作製するためのプロセスであって、

式中：
Ｒ¹は、Ｈ、Ｎ₃、ＮＨ₂、ＮＨＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＨ、ＯＲ⁶、ＯＴｓ、ＯＭｓ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＨ、ＳＲ⁷、ＳＯＲ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＨ−ＰＧ₂、Ｏ−ＰＧ₃、及びＳ−ＰＧ₄から選択され、ここで、ＰＧ₂、ＰＧ₃、及びＰＧ₄は、各々独立して、保護基であり、Ｔｓ及びＭｓは、各々、トシル基及びメシル基であり；
Ｒ²は、Ｈ、又は保護基ＰＧ₁、又は式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基であり；
Ｒ^3-7は、各々独立して、アルキル、若しくはシクロアルキル、若しくはアリールであるか；又は、Ｒ⁴及びＲ⁵は結合して、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；Ｙは、ＣＲ⁸Ｒ⁹−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（アルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、Ｒ⁴⁹によって置換されていてもよく、又は、Ｒ⁸及びＲ⁹は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル基を形成し；
（Ｘ）_o基において、Ｘは、ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｏは、０、１、２、又は３であり；
（Ｗ）_n基において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）₂、又はＮＲ¹²であり、ここで、Ｒ¹²は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｎは、０又は１であり；
（Ｖ）_m基において、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）₂、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又はＣＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｍは、０、１、２、又は３であり；ｍが１より大きい場合、（Ｖ）_mは、最大１個のカルボニル又はスルホニル基を含み；
Ｙ₂は、ＯＣ（Ｏ）−、ＳＣ（Ｏ）−又は

であるか；又は、（Ｕ）_p、（Ｘ₂）_s、及び（Ｙ₁）_kが存在しない場合、Ｙ₂は、Ｒ⁴⁷ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ⁴⁷ＳＣ（Ｏ）−、又はＲ¹⁵Ｒ⁴⁵ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ⁴⁷は、アルキル又はアリールであり、Ｒ¹⁵及びＲ⁴⁵は、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又は、Ｒ¹⁵及びＲ⁴⁵は、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；
（Ｙ₁）_k基において、Ｙ₁は、各々独立して、

であり、ｋは、０、１、２、又は３であるか；又は、
ｋが１の場合、Ｙ₁は、さらに、

から選択することができ、ここで、Ｙ₃は、メチレンか、又は存在せず；
Ｒ¹⁸は、

から選択され；
ｊは、１、２、３、又は４であり、ここで、ｊが２、３、又は４の場合、１個のＲ¹⁸は、さらに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ²³、及び−Ｎ（Ｒ²³）Ｃ（Ｏ）−から選択することができ；又は、
ｋが１、２、又は３であり、（Ｕ）_p及び（Ｘ₂）_sが存在しない場合、末端のＹ₁基は、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ⁴³、及び、

から選択され、
Ｒ²⁶は、

から選択され；
Ｒ²⁷は、

から選択され；
ただし、Ｒ²⁶がＯの場合、Ｒ²⁷は、

から選択され；
Ｒ²⁸は、

から選択され；
（Ｘ₂）_s基において、Ｘ₂は、各々独立して、

であり；ｓは、０、１、又は２であり、ただし、（Ｙ₁）_kが存在しない場合、（Ｘ₂）_sは、ＣＲ³⁸Ｒ³⁹か、又は存在せず、さらに、ただし、ｓが２の場合、（Ｘ₂）_sは、少なくとも１個の

を含み、（Ｕ）_pが存在せず、ｓが１又は２の場合、末端のＸ₂基は、ＣＲ³⁸Ｒ³⁹Ｒ⁴⁴であり；
Ｕは、各々独立して、５員環〜７員環の単環式環、又は８員環〜１１員環の二環式環であり、飽和又は不飽和であり、以下に示すように最大４個までのヘテロ原子を含み：

ここで、Ｒ⁴¹は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂であり、又は、ＣＨＲ⁴¹基若しくはＣＲ⁴¹基の一部の場合、Ｒ⁴¹は、ハロゲンであってよく；
Ａは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴¹は、上記で定める通りであり；Ｒ⁴²は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され；
Ｂ、Ｄ、及びＧは、各々独立して：

（ここで、Ｒ⁴¹は上記で定める通りであり）、Ｎ及び

から選択され；
Ｅは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²は、上記で定める通りであり；
Ｋは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴²は、上記で定める通りであり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ₂、Ｔ₃、及びＴ₄は、独立して：ＣＲ⁴¹（ここで、Ｒ⁴¹は上記で定める通りであり）、Ｎ及び

から選択され；
Ｔ₅は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ₆は：

から選択され；
Ｔ₇は：

から選択され；
ｑは、１、２、又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ^16-17、Ｒ^19-22、Ｒ^24-25、Ｒ^29-30、Ｒ^32-33、Ｒ^35-36、Ｒ^38-39、及びＲ^43-44は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、及びハロゲンから選択され；
Ｒ²³、Ｒ³¹、Ｒ³⁴、Ｒ³⁷、Ｒ⁴⁰、及びＲ⁴⁶は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、及びＡｒから選択され；
Ｒ⁴⁹は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂、又はハロゲンであり；
ここで、Ａｒは、アリール基であり；
前記プロセスは：

（Ａ）
（ｉ）式ＩＶａの化合物であって、ここで、Ｒ⁴⁸がアルキル、又はトシル、又はメシルである化合物を、酸化剤で処理して式Ｖａの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）該式Ｖａの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉａ若しくはＩｃの化合物へ変換するか、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ）
（ｉ）式ＩＶｂの化合物であって、ここで、Ｒ⁴⁸がアルキル、又はトシル、又はメシルである化合物を、酸化剤で処理して式Ｖｂの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）該式Ｖｂの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉｂ若しくはＩｄの化合物へ変換するか、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と；
を含む、プロセス。
前記酸化剤が、過酸化水素／アルキルニトリル混合物である、請求項１に記載のプロセス。
前記酸化剤が、ジオキシランである、請求項１に記載のプロセス。
前記ジオキシランが、ＫＨＳＯ₅のケトンとの反応により、ｉｎｓｉｔｕで作製される、請求項３に記載のプロセス。
前記ケトンが、式ＸＶＩＩ：

（式中、
Ｒ^a及びＲ^bが、各々独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル又はハロアリールである）
で表されるケトンである、請求項４に記載のプロセス。
Ｒ^a及びＲ^bが、各々独立して、アルキル又はハロアルキルである、請求項５に記載のプロセス。
Ｒ^a及びＲ^bが、各々独立して、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項５又は６に記載のプロセス。
前記ケトンが、アセトン及び１，１，１−トリフルオロアルキルケトンから選択される、請求項４〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
前記トリフルオロアルキルケトンが、１，１，１−トリフルオロアセトン又は１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンである、請求項８に記載のプロセス。
Ｒ²が、保護基ＰＧ₁である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
保護基ＰＧ₁が、ウレタン保護基である、請求項１０に記載のプロセス。
前記ウレタン保護基が、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選択される、請求項１１に記載のプロセス。
前記ウレタン保護基が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、又はフルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項１２に記載のプロセス。
Ｒ⁴⁸が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトシルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ¹が、Ｈ、Ｎ₃、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｂｏｃ、ＯＢｕ、ＯＭｅ、又はＯＴｓである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
前記の式ＩＶａの化合物が、式ＩＩＩａの化合物から作製される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
前記の式ＩＶｂの化合物が、式ＩＩＩｂの化合物から作製される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ⁴⁸が、Ｍｅである、請求項１６又は１７に記載のプロセス。
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、酸化銀（Ｉ）触媒の存在下、ＭｅＩで処理する工程を含む、請求項１８に記載のプロセス。
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、プロトンスポンジ［１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン］、及びモレキュラーシーブで処理する工程を含む、請求項１８に記載のプロセス。
Ｒ⁴⁸が、Ｂｕである、請求項１６又は１７に記載のプロセス。
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中、濃Ｈ₂ＳＯ₄の存在下にて、気体の２−メチルプロペンで処理する工程を含む、請求項２１に記載のプロセス。
Ｒ⁴⁸が、トシルである、請求項１６又は１７に記載のプロセス。
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ピリジン中、塩化トシルで処理する工程を含む、請求項２３に記載のプロセス。
前記の式ＩＩＩａの化合物が：

（ａ）Ｘ₃がハロゲン又はＯＴｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコール、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物に変換する工程と；
によって作製される、請求項１６、又は請求項１８〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
前記の式ＩＩＩｂの化合物が：

（ａ）Ｘ₃がハロゲン又はＯＴｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコール、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する工程と；
によって作製される、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
ワンポットプロセス（ｏｎｅ−ｐｏｔｐｒｏｃｅｓｓ）である、請求項２５又は請求項２６に記載のプロセス。
Ｒ²が、ベンジルオキシカルボニルであり、工程（ｂ）が、工程（ａ）で形成された混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルで処理する工程を含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｘ₃が、Ｉ、Ｂｒ、又はＯＴｓである、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
前記のアルコールが、イソプロピルアルコール又はエタノールである、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
前記の式ＩＩａの化合物が、式ＸＶＩＩＩａの化合物から作製される、請求項２５、又は２７〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
前記の式ＩＩａの化合物が、化合物（１３）であり、化合物（１３）が、化合物（３８）から作製される、請求項３１に記載のプロセス。
化合物（３８）が、化合物（３９）から作製される、請求項３２に記載のプロセス。
化合物（３９）が、化合物（４０）から作製される、請求項３３に記載のプロセス。
前記の式ＩＩｂの化合物が、式ＸＶＩＩＩｂの化合物から作製される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
前記の式ＩＩｂの化合物が、化合物（１４）であり、化合物（１４）が、化合物（４１）から作製される、請求項３５に記載のプロセス。
化合物（４１）が、化合物（４２）から作製される、請求項３６に記載のプロセス。
化合物（４２）が、化合物（４３）から作製される、請求項３７に記載のプロセス。
工程Ａ（ｉｉ）が、式Ｖａの化合物を式ＶＩａの化合物へ変換し、及び、該式ＶＩａの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉａ若しくはＩｃの化合物へ変換するか、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程を含み；並びに、
工程Ｂ（ｉｉ）が、式Ｖｂの化合物を式ＶＩｂの化合物へ変換し、及び、該式ＶＩｂの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉｂ若しくはＩｄの化合物へ変換するか、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
式Ｖａ又はＶｂの化合物を水素化ナトリウムで処理する工程を含む、請求項３９に記載のプロセス。
ＴＨＦ中で実施される、請求項４０に記載のプロセス。
Ｒ²が保護基ＰＧ₁であり、分子内環化が該保護基ＰＧ₁を除去することによって誘発される、請求項３９に記載のプロセス。
Ｒ²が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、前記プロセスが、パラジウム触媒の存在下、式Ｖａ又はＶｂの化合物を水素化する工程を含む、請求項４２に記載のプロセス。
工程Ａ（ｉｉ）が、さらに、式ＶＩａの化合物を式ＶＩＩａの化合物へ変換し、及び、任意に、該式ＶＩＩａの化合物を、式Ｉｃの化合物へ変換する工程を含み；並びに、
工程Ｂ（ｉｉ）が、さらに、式ＶＩｂの化合物を式ＶＩＩｂの化合物へ変換し、及び、任意に、該式ＶＩＩｂの化合物を、式Ｉｄの化合物へ変換する工程を含む、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載のプロセス。
式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物をデス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む、請求項４４に記載のプロセス。
ジクロロメタンを溶媒として用いて実施される、請求項４５に記載のプロセス。
Ｒ²が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、ここで：
工程（Ａ）（ｉｉ）が：
式ＶＩＩＩａの化合物を、式ＩＸａの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式ＩＸａの化合物を、式Ｘａの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式Ｘａの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉｃの化合物へ、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉｃ若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と、
を含み；
工程（Ｂ）（ｉｉ）が：
式ＶＩＩＩｂの化合物を、式ＩＸｂの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式ＩＸｂの化合物を、式Ｘｂの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式Ｘｂの化合物を、Ｒ⁴⁸がアルキルである場合は、式Ｉｄの化合物へ、又はＲ⁴⁸がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉｃ若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と、
を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
パラジウム触媒の存在下、ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂの化合物を水素化する工程と、このようにして生成した中間体をＦｍｏｃ−Ｃｌと反応させる工程と、を含む、請求項４７に記載のプロセス。
Ｒ⁴⁸がトシルである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
工程（Ａ）（ｉｉ）が、式ＸＩａの化合物を、ＸＩＩａの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）が、式ＸＩｂの化合物を、ＸＩＩｂの化合物へ変換する工程を含む、請求項４９に記載のプロセス。
式ＸＩａ又はＸＩｂの化合物を、ＤＭＦ中にてナトリウムアジドで処理する工程を含む、請求項５０に記載のプロセス。
工程（Ａ）（ｉｉ）が、式ＸＩＩａの化合物を、式ＸＩＩＩａの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）が、式ＸＩＩｂの化合物を、式ＸＩＩＩｂの化合物へ変換する工程を含む、請求項５０又は請求項５１に記載のプロセス。
式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂの化合物を、（ａ）トリフェニルホスフィンで処理する工程と；（ｂ）工程（ａ）で形成された中間体を保護基、ＰＧ₂、で保護する工程と、を含む請求項５２に記載のプロセス。
ＰＧ₂が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、前記プロセスが、工程（ａ）で形成された生成物を、ジオキサン／水混合物中にて、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート及びＮａ₂ＣＯ₃と反応させる工程を含む、請求項５３に記載のプロセス。
工程（Ａ）（ｉｉ）が、式ＸＩＩＩａの化合物を、式ＸＩＶａの化合物へ変換するさらなる工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）が、式ＸＩＩＩｂの化合物を、式ＸＩＶｂの化合物へ変換するさらなる工程を含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ²が、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項５５に記載のプロセス。
ＰＧ₂が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である、請求項５５又は請求項５６に記載のプロセス。
式ＸＩＩＩａ又はＸＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中にて、デス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
工程（Ａ）（ｉｉ）が、式ＸＩａの化合物を、式ＸＶの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）が、式ＸＩｂの化合物を、式ＸＶの化合物へ変換する工程を含む、請求項４９に記載のプロセス。
式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物をリチウムトリエチルボロヒドリドで処理する工程を含む、請求項５９に記載のプロセス。
式ＸＩｂの化合物をリチウムトリエチルボロヒドリドで処理する工程を含む、請求項６０に記載のプロセス。
Ｒ²が、ＰＧ₁又は水素から選択される、請求項６０又は請求項６１に記載のプロセス。
式ＸＩａ又はＸＩｂの化合物を水素化リチウムアルミニウムで処理する工程を含み、ここで、Ｒ²が水素である、請求項５９に記載のプロセス。
式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物へ変換する工程を含む、請求項５９〜６３のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ²が、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項５９〜６２又は６４のいずれか１項に記載のプロセス。
式ＸＶの化合物を、ジクロロメタン中にて、デス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む、請求項６５に記載のプロセス。
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を作製するためのプロセスであって、

ここで：
Ｒ²は、Ｈ、又は保護基ＰＧ₁、又は式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基であり；
Ｙは、ＣＲ⁸Ｒ⁹−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（アルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、Ｒ⁴⁹によって置換されていてもよく、又は、Ｒ⁸及びＲ⁹は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル基を形成し；
（Ｘ）_o基において、Ｘは、ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｏは、０、１、２、又は３であり；
（Ｗ）_n基において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）₂、又はＮＲ¹²であり、ここで、Ｒ¹²は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｎは、０又は１であり；
（Ｖ）_m基において、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）₂、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又はＣＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｍは、０、１、２、又は３であり；ｍが１より大きい場合、（Ｖ）_mは、最大１個のカルボニル又はスルホニル基を含み；
Ｙ₂は、ＯＣ（Ｏ）−、ＳＣ（Ｏ）−又は

であるか；又は、（Ｕ）_p、（Ｘ₂）_s、及び（Ｙ₁）_kが存在しない場合、Ｙ₂は、Ｒ⁴⁷ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ⁴⁷ＳＣ（Ｏ）−、又はＲ¹⁵Ｒ⁴⁵ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ⁴⁷は、アルキル又はアリールであり、Ｒ¹⁵及びＲ⁴⁵は、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又は、Ｒ¹⁵及びＲ⁴⁵は、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；
（Ｙ₁）_k基において、Ｙ₁は、各々独立して、

であり、ｋは、０、１、２、又は３であるか；又は、
ｋが１の場合、Ｙ₁は、さらに、

から選択することができ、
ここで、Ｙ₃は、メチレンか、又は存在せず；
Ｒ¹⁸は、

から選択され；
ｊは、１、２、３、又は４であり、ここで、ｊが２、３、又は４の場合、１個のＲ¹⁸は、さらに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ²³、及び−Ｎ（Ｒ²³）Ｃ（Ｏ）−から選択することができ；又は、
ｋが１、２、又は３であり、（Ｕ）_p及び（Ｘ₂）_sが存在しない場合、末端のＹ₁基は、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ⁴³、及び、

から選択され、
Ｒ²⁶は、

から選択され；
Ｒ²⁷は、

から選択され；
ただし、Ｒ²⁶がＯの場合、Ｒ²⁷は、

から選択され；
Ｒ²⁸は、

から選択され；
（Ｘ₂）_s基において、Ｘ₂は、各々独立して、

であり；
ｓは、０、１、又は２であり、ただし、（Ｙ₁）_kが存在しない場合、（Ｘ₂）_sは、ＣＲ³⁸Ｒ³⁹か、又は存在せず、さらに、ただし、ｓが２の場合、（Ｘ₂）_sは、少なくとも１個の

を含み、（Ｕ）_pが存在せず、ｓが１又は２の場合、末端のＸ₂基は、ＣＲ³⁸Ｒ³⁹Ｒ⁴⁴であり；
Ｕは、各々独立して、５員環〜７員環の単環式環、又は８員環〜１１員環の二環式環であり、飽和又は不飽和であり、以下に示すように最大４個までのヘテロ原子を含み：

ここで、
Ｒ⁴¹は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂であり、又は、ＣＨＲ⁴¹基若しくはＣＲ⁴¹基の一部の場合、Ｒ⁴¹は、ハロゲンであってよく；
Ａは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴¹は、上記で定める通りであり；Ｒ⁴²は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され；
Ｂ、Ｄ、及びＧは、各々独立して：

（ここで、Ｒ⁴¹は上記で定める通りであり）、Ｎ及び

から選択され；
Ｅは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²は、上記で定める通りであり；
Ｋは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴²は、上記で定める通りであり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ₂、Ｔ₃、及びＴ₄は、独立して：ＣＲ⁴¹（ここで、Ｒ⁴¹は上記で定める通りであり）、Ｎ及び

から選択され；
Ｔ₅は：
ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ₆は：

から選択され；
Ｔ₇は：

から選択され；
ｑは、１、２、又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ^16-17、Ｒ^19-22、Ｒ^24-25、Ｒ^29-30、Ｒ^32-33、Ｒ^35-36、Ｒ^38-39、及びＲ^43-44は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、及びハロゲンから選択され；
Ｒ²³、Ｒ³¹、Ｒ³⁴、Ｒ³⁷、Ｒ⁴⁰、及びＲ⁴⁶は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、及びＡｒから選択され；
Ｒ⁴⁹は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂、又はハロゲンであり；
ここで、Ａｒは、アリール基であり；
前記プロセスは：

（Ａ’）
（ｉ）Ｘ₃がハロゲン、ＯＴｓ、若しくはＯＭｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物へ変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ’）
（ｉ）Ｘ₃がハロゲン、ＯＴｓ、若しくはＯＭｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物へ変換する工程と；
を含むプロセス。
ワンポットプロセスである、請求項６７に記載のプロセス。
Ｒ²がウレタン保護基である、請求項６７又は請求項６８に記載のプロセス。
前記保護基ＰＧ₁、が、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選択される、請求項６９に記載のプロセス。
保護基ＰＧ₁が、ベンジルオキシカルボニルであり、工程（ｉｉ）が、工程（ｉ）で形成された混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルで処理する工程を含む、請求項７０に記載のプロセス。
Ｘが、Ｉ又はＢｒである、請求項６７〜７１のいずれか１項に記載のプロセス。
前記アルコールが、イソプロピルアルコール又はエタノールである、請求項６７〜７２のいずれか１項に記載のプロセス。
請求項６７〜７３のいずれか１項に記載のプロセスを用いることを含む、請求項１に定める式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を作製するためのプロセス。
（ａ）式ＩＩＩａの化合物を式ＩＶａの化合物へ変換する工程；又は、
（ｂ）式ＩＩＩｂの化合物を式ＩＶｂの化合物へ変換する工程、
を含み：

ここで、Ｒ⁴⁸がアルキル又はトシルである、請求項７４に記載のプロセス。
Ｒ⁴⁸がメチルであり、前記の式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中にて、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）、及びモレキュラーシーブで処理する工程を含む、請求項７５に記載のプロセス。
さらに：

（Ａ）
（ｉ）前記の式ＩＶａの化合物を、酸化剤で処理して式Ｖａの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）前記の式Ｖａの化合物を、式Ｉａ又は式Ｉｃの化合物へ変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ）
（ｉ）前記の式ＩＶｂの化合物を、酸化剤で処理して式Ｖｂの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）前記の式Ｖｂの化合物を、式Ｉｂ又は式Ｉｄの化合物へ変換する工程と；
を含む、請求項７５又は請求項７６に記載のプロセス。
前記の式ＩＩａの化合物が、化合物（１３）であり、化合物（１３）が、化合物（４６）から作製される、請求項２５又は請求項６７に記載のプロセス。
化合物（４６）が、化合物（３９）から作製される、請求項７８に記載のプロセス。
化合物（４６）が、化合物（５０）から作製される、請求項７８に記載のプロセス。
前記の式ＩＩｂの化合物が、化合物（１４）であり、化合物（１４）が、化合物（４７）から作製される、請求項２６又は請求項６７に記載のプロセス。
化合物（４７）が、化合物（４２）から作製される、請求項８１に記載のプロセス。
化合物（４６）又は化合物（４７）を、有機／水性混合物中にて亜鉛ダストで処理する工程を含む、請求項７８又は請求項８１に記載のプロセス。
前記有機／水性混合物が、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、及び塩化アンモニウムの混合物である、請求項８３に記載のプロセス。
化合物（３９）又は化合物（４２）を、臭化リチウムで処理する工程を含む、請求項７９又は８２に記載のプロセス。
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、若しくはＶｂの化合物であって、

ここで：
Ｒ⁴⁸は、アルキル、トシル、又はメシルであり；
Ｒ²は、Ｈ、又は保護基ＰＧ₁、又は式Ｕ−（Ｖ）_m−（Ｗ）_n−（Ｘ）_o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）_p−（Ｘ₂）_s−（Ｙ₁）_k−Ｙ₂−の基であり；
Ｙは、ＣＲ⁸Ｒ⁹−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（アルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、Ｒ⁴⁹によって置換されていてもよく、又は、Ｒ⁸及びＲ⁹は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル基を形成し；
（Ｘ）_o基において、Ｘは、ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｏは、０、１、２、又は３であり；
（Ｗ）_n基において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）₂、又はＮＲ¹²であり、ここで、Ｒ¹²は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｎは、０又は１であり；
（Ｖ）_m基において、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）₂、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又はＣＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｍは、０、１、２、又は３であり；ｍが１より大きい場合、（Ｖ）_mは、最大１個のカルボニル又はスルホニル基を含み；
Ｙ₂は、ＯＣ（Ｏ）−、ＳＣ（Ｏ）−又は

であるか；又は、（Ｕ）_p、（Ｘ₂）_s、及び（Ｙ₁）_kが存在しない場合、Ｙ₂は、Ｒ⁴⁷ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ⁴⁷ＳＣ（Ｏ）−、又はＲ¹⁵Ｒ⁴⁵ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ⁴⁷は、アルキル又はアリールであり、Ｒ¹⁵及びＲ⁴⁵は、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又は、Ｒ¹⁵及びＲ⁴⁵は、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；
（Ｙ₁）_k基において、Ｙ₁は、各々独立して、

であり、ｋは、０、１、２、又は３であるか；又は、
ｋが１の場合、Ｙ₁は、さらに、

から選択することができ、
ここで、Ｙ₃は、メチレンか、又は存在せず；
Ｒ¹⁸は、

から選択され；
ｊは、１、２、３、又は４であり、ここで、ｊが２、３、又は４の場合、１個のＲ¹⁸は、さらに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ²³、及び−Ｎ（Ｒ²³）Ｃ（Ｏ）−から選択することができ；又は、
ｋが１、２、又は３であり、（Ｕ）_p及び（Ｘ₂）_sが存在しない場合、末端のＹ₁基は、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ⁴³、及び、

から選択され、
Ｒ²⁶は、

から選択され；
Ｒ²⁷は、

から選択され；
ただし、Ｒ²⁶がＯの場合、Ｒ²⁷は、

から選択され；
Ｒ²⁸は、

から選択され；
（Ｘ₂）_s基において、Ｘ₂は、各々独立して、

であり；
ｓは、０、１、又は２であり、ただし、（Ｙ₁）_kが存在しない場合、（Ｘ₂）_sは、ＣＲ³⁸Ｒ³⁹か、又は存在せず、さらに、ただし、ｓが２の場合、（Ｘ₂）_sは、少なくとも１個の

を含み、（Ｕ）_pが存在せず、ｓが１又は２の場合、末端のＸ₂基は、ＣＲ³⁸Ｒ³⁹Ｒ⁴⁴であり；
Ｕは、各々独立して、５員環〜７員環の単環式環、又は８員環〜１１員環の二環式環であり、飽和又は不飽和であり、以下に示すように最大４個までのヘテロ原子を含み：

ここで、Ｒ⁴¹は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂であり、又は、ＣＨＲ⁴¹基若しくはＣＲ⁴¹基の一部の場合、Ｒ⁴¹は、ハロゲンであってよく；
Ａは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴¹は、上記で定める通りであり；Ｒ⁴²は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され；
Ｂ、Ｄ、及びＧは、各々独立して：

（ここで、Ｒ⁴¹は上記で定める通りであり）、Ｎ及び

から選択され；
Ｅは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²は、上記で定める通りであり；
Ｋは：

から選択され、ここで、Ｒ⁴²は、上記で定める通りであり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ₂、Ｔ₃、及びＴ₄は、独立して：ＣＲ⁴¹（ここで、Ｒ⁴¹は上記で定める通りであり）、Ｎ及び

から選択され；
Ｔ₅は：
ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ₆は：

から選択され；
Ｔ₇は：

から選択され；
ｑは、１、２、又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ^16-17、Ｒ^19-22、Ｒ^24-25、Ｒ^29-30、Ｒ^32-33、Ｒ^35-36、Ｒ^38-39、及びＲ^43-44は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、及びハロゲンから選択され；
Ｒ²³、Ｒ³¹、Ｒ³⁴、Ｒ³⁷、Ｒ⁴⁰、及びＲ⁴⁶は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、及びＡｒから選択され；
Ｒ⁴⁹は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−シクロアルキル、ＳＯ₂−Ａｒ−アルキル、ＳＯ₂Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）₂若しくはＮＡｒ₂、又はハロゲンであり；
ここで、Ａｒは、アリール基であり；及び
保護基ＰＧ _１は、ウレタン保護基である；
化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
Ｒ²が、保護基ＰＧ₁であり、ここで、保護基ＰＧ _１は、ウレタン保護基である、請求項８６に記載の化合物。
Ｒ²が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である、請求項８６又は請求項８７に記載の化合物。
Ｒ⁴⁸が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトシルである、請求項８６〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製における中間体としての、請求項８６〜８９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項１〜８５のいずれか１項に記載のプロセスを含む、システイニルプロテイナーゼ阻害剤を作製する方法。
前記システイニルプロテイナーゼ阻害剤が、ＣＡＣ１阻害剤である、請求項９１に記載の方法。
前記ＣＡＣ１阻害剤が、カテプシンＫ、カテプシンＳ、カテプシンＦ、カテプシンＢ、カテプシンＬ、カテプシンＶ、カテプシンＣ、ファルシパイン（ｆａｌｃｉｐａｉｎ）、及びクルジパイン（ｃｒｕｚｉｐａｉｎ）から選択される、請求項９２に記載の方法。