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JP5547271B2 - ２，３−ジアリール−又はヘテロアリール−置換１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物 - Google Patents
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JP5547271B2 - ２，３−ジアリール−又はヘテロアリール−置換１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規な２，３−ジアリール−又はヘテロアリール−置換１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物、その製造法、これらを含有する医薬組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、好ましくはアンタゴニストとして作用しており、そして糖尿病や、脂質異常症、肥満症、高血圧症、心血管疾患、副腎不均衡（adrenal imbalance）又は鬱病のような他の疾患の処置に有用である。
詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0005547271
［式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、互いに独立して、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルから選択される基により置換されており、そして更に、場合により、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；
フェニルオキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
ヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；及び
ヘテロシクリル又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン及びアゼピンよりなる群から選択され、そしてカルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシにより置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲン基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、４−オキソ−４Ｈ−キノリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル及び１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であるか、又は
Ｒ４は、シアノにより置換されているフェニル（そして更に場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニストである。
グルココルチコイドは、ストレスへの対処法、免疫及び炎症反応、更には肝臓の糖新生及び末梢でのグルコース利用を包含する、幾つかの生理機能を担っている。グルココルチコイドは、核内ステロイド受容体のファミリーに属する細胞内グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を介して作用する。非活性化ＧＲは、細胞質に局在しており、幾つかのシャペロンタンパク質と結合している。あるリガンドが受容体を活性化すると、この複合体は、細胞核に移行して、幾つかの遺伝子プロモーターに局在するグルココルチコイド応答配列と相互作用する。受容体は、細胞核内でホモ二量体又はヘテロ二量体として作用することができる。更に結合したコアクチベーター又はコリプレッサーもまた、この複合体と相互作用することができる。このように広範な組合せが可能であるため、幾つかのＧＲコンフォメーション及び幾つかの可能な生理的対処法へと導く。
糖尿病、クッシング症候群又は鬱病のような病態は、中程度から重度の副腎皮質機能亢進と関連あるとされてきた（Chiodini et al, Eur. J. Endocrinol. 2005, Vol. 153, pp 837-844; Young, Stress 2004, Vol. 7 (4), pp 205-208）。ＧＲアンタゴニストの投与は、鬱病（Flores et al, Neuropsychopharmacology 2006, Vol. 31, pp 628-636）又はクッシング症候群（Chu et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, Vol. 86, pp 3568-3573）において臨床的に有効であることが判明している。これらの臨床的証拠は、糖尿病、脂質異常症、肥満症、高血圧症、心血管疾患又は鬱病のような多くの適応症における、強力かつ選択的ＧＲアンタゴニストの有望な臨床的価値を説明している（Von Geldern et al, J. Med. Chem. 2004, Vol 47 (17), pp 4213-4230; Hu et al, Drug Develop. Res. 2006, Vol. 67, pp 871-883; Andrews, Handbook of the stress and the brain 2005, Vol. 15, pp 437-450）。このアプローチはまた、末梢インスリン感受性を改善し（Zinker et al, Meta. Clin. Exp. 2007, Vol. 57, pp 380-387）、そして膵臓β細胞を保護する（Delauney et al, J. Clin. Invest. 1997, Vol. (100, pp 2094-2098）可能性がある。
糖尿病患者は、空腹時血中グルコースのレベルが上昇しているが、これは、臨床的には糖新生の制御障害と相関している（DeFronzo, Med. Clin. N. Am. 2004, Vol. 88 pp 787-835）。肝臓の糖新生プロセスは、グルココルチコイドの制御下にある。非特異的ＧＲアンタゴニストの臨床投与（RU486／ミフェプリストン）により、急性には健常ボランティアで空腹時血漿グルコースの低下が起こり（Garrel et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, Vol. 80 (2), pp 379-385）、そして慢性にはクッシング症候群の患者で血漿ＨｂＡ１ｃの低下が起こる（Nieman et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, Vol. 61 (3), pp 536-540）。更には、レプチン欠損動物に投与したこの薬物は、空腹時血漿グルコース（ｏｂ／ｏｂマウス、Gettys et al, Int. J. Obes. 1997, Vol. 21, pp 865-873）を、更には糖新生酵素の活性（ｄｂ／ｄｂマウス、Friedman et al, J. Biol. Chem. 1997, Vol. 272 (50) pp 31475-31481）を正常化する。肝臓特異的ノックアウトマウスが産生され、これらの動物は、重度の低血糖症のリスクを排除しながら４８時間絶食させると、中程度の低血糖症を示す（Opherk et al, Mol. Endocrinol. 2004, Vol. 18 (6), pp 1346-1353）。
ミフェプリストンはまた、血流中に循環している内因性コルチコステロイドの上昇をもたらす、フィードバック機構の活性化を介して視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系を刺激することが知られている（Gaillard et al, Pro. Natl. Acad. Sci. 1984, Vol. 81, pp 3879-3882）。ミフェプリストンはまた、長期処置後の幾つかの副腎不全症状を誘導する（１年以下、総説については、Sitruk-Ware et al, 2003, Contraception, Vol. 68, pp 409-420を参照のこと）。
糖尿病、脂質異常症、肥満症、高血圧症及び心血管疾患のような適応症に使用されるＧＲモジュレーターでは、ＨＰＡ系を活性化又は阻害するリスクを限定することが必要である。この目的を達成するために、薬物に中程度から高程度の肝臓選択性を持たせること又は脳に侵入しない薬物を獲得することのような幾つかの方策を利用することができる。肝臓選択性は、分子に肝臓を標的とするベクターを導入することにより、又はその物質の体内での分布容積を限定することにより得ることができる。反対に副腎／ＨＰＡ不均衡、不眠症又は鬱病のような適応症において使用されるＧＲモジュレーターでは、中程度から高程度の脳選択性を持つ薬物を得ることが必要となろう。
したがって本発明の目的は、種々の組織選択性を持つ、強力かつ高度に選択的なグルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーター、好ましくはＧＲアンタゴニストを提供することである。このようなＧＲモジュレーターは、特にグルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患の処置及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
本説明において、「アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、単独で又は組合せて、１〜７個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐のＣ１−７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、そして最も好ましくはメチルである。
「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」という用語は、１個のオレフィン結合及び１〜７個、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を意味する。特に好ましいのは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、シクロアルキルにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記の意味を有する）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはエトキシである。
「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、別のアルコキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。また包含されるのは、第２のアルコキシ基が、更に別のアルコキシ基により置換されている基である。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、１−メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロピルオキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシがある。
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、本明細書に前記と同義の低級アルコキシ基を意味する。好ましい低級ヒドロキシアルコキシ基は、２−ヒドロキシエトキシである。
「低級アミノアルコキシ」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、アミノ基により置換されている、本明細書に前記と同義の低級アルコキシ基を意味する。好ましい低級アミノアルコキシ基は、２−アミノエトキシである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」という用語は、−ＣＯ−ＯＲ’基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記の意味を有する）のことをいう。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の１個の水素原子が、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の１個の水素原子が、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましい低級アルコキシカルボニルアルコキシ基は、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）である。
「低級アルコキシカルボニルアミノアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の１個の水素原子が、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましい低級アルコキシカルボニルアミノアルコキシ基は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３である。
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、カルボキシル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級カルボキシルアルキル基には、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）があり、カルボキシルメチルが特に好ましい。
「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、カルボキシル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましい低級カルボキシルアルコキシ基は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
「アミノカルボニル」という用語は、−ＣＯ−ＮＨ２基を意味する。
「アミノカルボニルアルコキシ」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の１個の水素原子が、アミノカルボニルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましいアミノカルボニルアルコキシ基は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２基である。
「低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｘ基（ここで、Ｒｘは、上記と同義のカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル基である）のことをいう。
「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、上記と同義の低級アルキルである）を意味する。
「ジ−Ｃ１−７−アルケニルアミノ」という用語は、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、上記と同義の低級アルケニル基である）を意味する。好ましいジアルケニルアミノ基は、ジアリルアミノである。
「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」という用語は、、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記と同義の低級アルキルである）を意味する。
「Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ」という用語は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記と同義の低級アルキルである）のことをいう。
「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”基（ここで、Ｒ”は、上記と同義の低級ハロゲンアルキルである）を意味する。好ましいハロゲンアルキルスルホニルオキシは、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。
「フェニルオキシ」という用語は、−Ｏ−フェニル基のことをいう。
「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、フェニル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。このフェニル基は、更に置換されていてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
「低級フェニルアルコキシ」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、フェニル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。このフェニル基は、更に置換されていてもよい。好ましい低級フェニルアルコキシ基は、ベンジルオキシである。
「ヘテロアリール」という用語は、一般に、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及びチエニルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含む、芳香族又は部分不飽和の５員又は６員環のことをいう。「ヘテロアリール」という用語は更に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、４−オキソ−４Ｈ−キノリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル及び１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルのような、２個の５員又は６員環（ここで、一方又は両方の環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含有することができる）を含む、二環式の芳香族又は部分不飽和基のことをいう。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルである。
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、生物学的にも他の意味でも不適切でない、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩のことをいう。この塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、好ましくは塩酸、及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と共に形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、置換アミン（天然置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を包含する）の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で果たすことができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）又は（II）の化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列に、又はその原子の空間配置に違いのある化合物である。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。
ある化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減若しくは改善するか、又は処置される対象の生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該分野における技能の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は用量は、広い限界内で変化させることができ、そして当該分野において知られているやり方で決定することができる。このような用量は、投与される特定化合物、投与の経路、処置される症状、並びに処置される患者を包含する、それぞれ具体例における個々の要求に適合させられよう、一般に、およそ７０kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合には、０．１mg〜５ｇ、好ましくは約０．１mg〜１ｇ、更に好ましくは０．５mg〜５００mg、そして最も好ましくは約１mg〜３００mgの１日用量が適切であろうが、適応があれば、上限値は超えてもよい。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして投与することができるか、あるいは非経口投与には、持続注入として投与してもよい。
「薬学的に許容しうる担体」という用語は、溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬の投与と適合性の他の物質及び化合物を包含する、医薬の投与に適合性のありとあらゆる物質を包含するものである。どの従来の媒体又は物質も、活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が検討される。追加の活性化合物もまた、本組成物に組み込むことができる。
本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0005547271
［式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、互いに独立して、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルから選択される基により置換されており、そして更に、場合により、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；
フェニルオキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
ヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；及び
ヘテロシクリル又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン及びアゼピンよりなる群から選択され、そしてカルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシにより置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲン基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、４−オキソ−４Ｈ−キノリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル及び１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であるか、又は
Ｒ４は、シアノにより置換されているフェニル（そして更に場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＡがＣ−Ｒ１ｂである化合物であって、これらは、式（I-A）：
Figure 0005547271
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に前記と同義である］を有する化合物であることを意味する。
更には、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルから選択される基により置換されており、そして更に、場合により、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；
フェニルオキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
ヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ；カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；及び
ヘテロシクリル又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン及びアゼピンよりなる群から選択され、そしてカルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシにより置換されている）
よりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
この群の中で、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルから選択される基により置換されており、そして更に、場合により、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；
フェニルオキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、及び
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が更に好ましい。
特に好ましいのは、例えば、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシから選択される基により置換されており、そして更に、場合により、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される、更に好ましくはハロゲン又はＣ１−７−アルコキシから選択される、１個又は２個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいのは、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、フェニルオキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、及びＣ１−７−アルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
更に別に特に好ましいのは、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
更には、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、
ヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）、及び
ヘテロシクリル又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン及びアゼピンよりなる群から選択され、そしてカルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシにより置換されている）
よりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
特に好ましいのは、例えば、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルから選択される置換基により置換されており、そして更に、場合により、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。最も好ましくは、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されており、そして更に、場合により、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ１−７−アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）である。
また特に好ましいのは、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、ヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択され、そして非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びカルボキシルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
更に別に特に好ましいのは、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン及びアゼピンよりなる群から選択され、そしてカルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシにより置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。好ましいヘテロシクリルは、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル又はＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている、ピペリジンである。
更に、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
特に好ましいのは、Ｒ１ａが、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ１−７−アルキルであり、更に好ましくはＲ１ａがハロゲンであり、最も好ましくはクロロである、式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうち３個が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
更に、Ｒ２がＣ１−７−アルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。最も好ましくは、Ｒ２はメチルである。
好ましいのは、Ｒ３が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。最も好ましいのは、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
更には、Ｒ４が、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、４−オキソ−４Ｈ−キノリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル及び１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
この群の中で、Ｒ４が、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルから選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
特に好ましいのは、式（I-B）：
Figure 0005547271
［式中、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書に前記と同義であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ２−７−アルケニルよりなる群から選択され、そして
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素又はハロゲンから選択される］を有する、本発明の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
更に別の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリルから選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である化合物である。
特に好ましいのは、式（I-C）：
Figure 0005547271
［式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書に前記と同義であり、そしてＹは、Ｎ（ＣＨ３）又はＯである］を有する、本発明の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
更に別に好ましいのは、Ｒ４が１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルである、式（Ｉ）の化合物であって、式（I-D）：
Figure 0005547271
［式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書に前記と同義である］を有する化合物又は薬学的に許容しうるその塩を意味する。
更には、Ｒ４が、シアノにより置換されているフェニル（そして更に場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）である、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
更に好ましいのは、式（I-E）：
Figure 0005547271
［式中、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書に前記と同義であり、
Ｒ９ｃ又はＲ９ｄの一方は、シアノであり、そしてＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びＲ９ｅの他のものは、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される］を有する、本発明の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
特に好ましいのは、Ｒ４が、４−シアノ−３，５−ジメチルフェニル、４−シアノフェニル及び３−シアノフェニルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは更に、Ｒ５が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
以下は、好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物：
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、
｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸、
３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル、
３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
（３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４’−クロロ−３’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−クロロ−３’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
（１−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル、
（１−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
３−｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
３’−クロロ−６−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、
１−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−安息香酸、
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
｛３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル、
｛３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
３，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
４，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４’−［２−（４−アリル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３’−クロロ−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸、
３，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
４，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸、
２，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
（３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
４−［４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−クロロ−安息香酸、
５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
６−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−５−トリフルオロメチル−イソニコチン酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸、
２−クロロ−３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−イソニコチン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸、
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル、
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸、
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（３−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（３−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸、
５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
５−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−４−ピリダジン−４−イル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
５−｛２−［２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル、
３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル、
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
及び薬学的に許容しうるその塩である。
特に好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下：
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
３，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
及び薬学的に許容しうるその塩である。
更に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、本発明の好ましい実施態様を構成する。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成により、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。光学的に純粋なジアステレオマーとしての式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を構成する。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）：
Figure 0005547271
［式中、Ａ、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、トリフルオロメチルトリメチルシラン及び適切なフッ化物で処理することにより、式（Ia）：
Figure 0005547271
［式中、Ｒ５は水素である］で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、式（Ia）の化合物をＮａＨのような塩基の存在下でヨウ化メチルでアルキル化することにより、式（Ib）：
Figure 0005547271
［式中、Ｒ５はメチルである］で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法である。
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。一般式（Ｉ）を持つ化合物の合成のための一般的アプローチは、以下のセクションに略述される。本特許出願に記述される式（Ｉ）の化合物の異なる部分集合を作り出すために、幾つかの異なる合成アプローチを利用する必要があった。スキーム１は、一般式（Ｉ）を持つ化合物の合成を目指す式（A9）の重要な中間体を与える、合成の重要な工程としてのNegishi型反応による第１の可能なアプローチを記述している。ここで留意すべきは、Ｒ１が、存在しても存在しなくともよい、前記と同義のＲ１ａ−ｅから取られる１個又は数個の基であり、ＦＧが、更なる官能基化を実行するために修飾することができる、前記と同義のＲ１ａ−ｅから取られる基であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、前記と同義の基であることである。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ＊及びＲ＊＊並びにＲ６−１０のような他のＲ基は、後述のスキームに定義されるか、又は例えば、前記と同義の末梢性の置換基の群から取ることができる。
Figure 0005547271
この合成アプローチに適切な出発物質は、例えば、適切な位置にハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）のような適切な官能基を持つ、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン及びベンゾオキサジノンなどのような式（A1）の縮合複素環である。式（A1）の出発物質は、市販されているか、又は文献に記載される既知の手順により製造することができる。本合成の他の重要な中間体は、それぞれ式（A2）又は（A3）の対応するカルボン酸誘導体（遊離カルボン酸又は対応するカルボン酸エステル）である。同様に、これらの化合物の幾つかは市販されている；しかし例えば、ハロゲン化物（A1）から、標準的カルボニル化反応（工程（ａ））による入手も簡単にできる。工程（ａ）に適した条件は、例えば：適切なパラジウム触媒（これ自体は、酢酸パラジウム又は塩化パラジウムなどのような適切なパラジウム誘導体と、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ＤＰＰＰ）のような適切な配位子の付加により生成する）の存在下での一酸化炭素による（A1）の処理である。多くの他の配位子が知られており、かつ利用可能であり、そしてこの反応工程に使用できる可能性がある。溶媒及び溶媒添加物の選択は、式（A2）のエステルが生成するか、又は式（A3）の遊離酸が生成するかを決定する。例えば、メタノール又はエタノールを添加物とした、主溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、式（A2）の対応するカルボン酸エステルを与えるが（工程（ａ））、一方、水を添加物としたＤＭＳＯの使用では、直接、式（A3）の遊離カルボン酸が生じる（工程（ａ＊））。あるいは、式（A3）のカルボン酸は、式（A2）のエステルから、ＮａＯＨ若しくはＫＯＨなどのような塩基でのけん化によるか、又は種々の温度でのＨＣｌ、ＨＢｒ若しくはＨ２ＳＯ４などのような水性の強鉱酸での処理のいずれかによって容易に入手できる。
Negishi型カップリング工程（工程（ｄ））のための第１の必要条件は、式（A4）の適切な酸塩化物の形成である。酸塩化物は、標準法で、例えば、触媒量のＤＭＦの存在下での塩化オキサリルによる遊離カルボン酸（A3）の処理によって、又はＳＯＣｌ２での処理によって、製造することができる（工程（ｂ））。酸塩化物（A4）は、その場で製造することができるか、又は単離することができる。
Negishiカップリングのための別の必要条件は、式（A6）の適切なハロゲン化ベンジル、例えば、臭化ベンジルが利用可能であることである。式（A6）の臭化ベンジルは、市販されているか、又は式（A5）の適切なトルエン誘導体から、例えば、最も一般的な臭素化試薬としてのＮ−ブロモスクシンイミドでの処理によって、容易に製造することができるかのいずれかである（工程（ｃ））。ＨＢｒでの適切なベンジルアルコールの処理のような、（A6）の合成のための他のアプローチも可能であるが、スキーム１には示していない。
Negishiカップリング自体については、適切な酸塩化物（A4）は、亜鉛粉末及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切なパラジウム触媒で処理し、次に臭化ベンジル成分（A6）で処理することにより、主要なカップリング生成物として式（A7）のケトンが得られる。同様に、他の既知の触媒系をこの反応に利用できる見込みがあり、温度及び溶媒のような条件は、広範囲に変えることができる。
式（Ｉ）のＧＲＡアンタゴニストの合成を目指すケトン（A7）の更なる処理は、−７８〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどのような適切な溶媒中でＬＤＡ、tert−ＢｕＯＫ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳなどのような適切な塩基の存在下での適切なハロゲン化アルキル：Ｒ２−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）による（A7）のアルキル化によって式（A8）のアルキルケトン中間体を得ることを包含する（工程（ｅ））。ケトン（A8）は次に、−５０℃〜５０℃の範囲の適温で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、エーテルなどのような適切な溶媒中でRuppert試薬、及びフッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化テトラメチルアンモニウムなどのような適切なフッ化物発生源での処理により、重要なトリフルオロメチルアルコール（A9）に変換する（工程（ｆ））。
式（A9）の重要な中間体は、通常ＧＲアッセイにおいて高い活性を示しているが、肝臓組織選択性のような幾つかの重要な追加的性質を導入するには更なる修飾が通常必要とされる。幾つかのアプローチを利用して、例えば、一般式（Ｉ）のカルボン酸誘導体を与えることができる。
Figure 0005547271
例えば、中間体（A9）中のＦＧが、塩素又は好ましくはブロモ若しくはヨウ素のようなハロゲンであるならば、（A9）は、適切な触媒の存在下でのマスクされたカルボン酸官能基を持つ適切なボロン酸又はボロン酸エステル（A10）（通常は対応するエステル又はニトリルとして、スキーム２を参照のこと）とのパラジウム触媒カップリングにより、更に修飾することにより、マスクされたカルボン酸誘導体（A11）又は（A12）を得ることができる（工程（ｇ））。同様に、多くの異なる触媒系をこの反応に利用できる可能性があるが、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物の使用が、特に有益であることが判明した。エステル基を持つカップリング生成物（A11）は次に、−２０℃〜１２０℃の範囲の温度で適切な溶媒又は溶媒系（水、アルコール、前記の溶媒の間の混合物、及びＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような非プロトン性溶媒）中で、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような希塩基による塩基性条件下でのけん化によって、遊離カルボン酸誘導体（A13）に変換することができる（工程（ｈ））。式（A12）のニトリルを持つカップリング生成物もまた、種々の温度、好ましくは０〜１００℃の範囲の温度で、ＨＣｌ、ＨＢｒなどのような酸のアルコール溶液の添加による対応するイミノエーテルへの変換と、これに続く対応するエステルへのイミノエーテルの加水分解、及び上記のようなエステルの加水分解によって、式（A13）のカルボン酸に変換することができる。ニトリルの加水分解について当該分野において知られている他の方法、例えば、種々の温度、好ましくは−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＴＨＦなどのような適切な有機溶媒又は溶媒混合物の添加を伴うか又は伴わない、水性ＫＯＨ、ＮａＯＨなどでの処理を利用することができる。このカルボン酸は、芳香環に、直接結合しているか、又はアルキル若しくはアルコキシ鎖のような多様なリンカーを介して結合しているかのいずれかである。式（A10）の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかである。
重要な中間体（A9）の修飾のための別のアプローチは、スキーム３に示されるように中間体（A9）中のＦＧがメトキシ基である場合に利用することができる。この場合に、メトキシ基は、２０〜１５０℃の範囲の高温でＨＢｒ、ＨＣｌなどのような強鉱酸での処理によるか、あるいははるかに穏やかな条件下で、例えば、−５０℃〜５０℃の範囲の温度でＤＣＭ、ＴＨＦなどのような非プロトン性溶媒中でＢＢｒ３を用いるかのいずれかによって、遊離フェノール（A14）に容易に変換することができる（工程（ｉ））。
Figure 0005547271
遊離フェノール（A14）自体は、種々のカップリング反応に適している。これは一方では、例えば、ＤＣＭ、ＡＣＮなどのような非プロトン性溶媒中でピリジン、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミンなどの存在下で、適切に置換されたボロン酸（A10）（又は対応するピナコールエステル）との銅（II）触媒カップリングに使用することにより、エステル（A15）又はニトリル（A16）のいずれかを持つ保護ジフェニルエーテルを得ることができる（Chan-Lamカップリング、工程（ｋ））。同様に、それぞれエステル（A15）又はニトリル（A16）は、それぞれ化合物（A11）及び（A12）について前記された条件下で遊離カルボン酸（A17）に変換することができる（スキーム２、工程（ｈ）の記述を参照のこと）。
他方では、２つの他の方法で種々のヘテロアリールフェニルエーテル（A21）を製造することができる（スキーム３、工程（ｌ））。第１に、フェノール（A14）は、ＤＭＦのような極性溶媒中でＤＡＢＣＯ、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどのような別のアミン塩基での処理によって、適切に官能基化したクロロピリジン（A18）とカップリングさせることにより、それぞれヘテロアリール−フェニルエーテル（A19）又は（A20）を得ることができる。第２に、（A18）がクロロピラジン又はクロロピリミジン誘導体などであるならば、工程（ｌ）には他の条件を利用するのが有利である。この場合には、フェノール（A14）は、ＤＭＦ、ＴＨＦなどのような適切な溶媒中で単純にＮａＨ、tert−ＢｕＯＫなどのような塩基で処理し、続いて（A18）を付加させることにより、それぞれヘテロアリール−フェニルエーテル（A19）及び（A20）が得られる。
前記と同様に、カップリング生成物が、カルボン酸エステル官能基（A19）又はニトリル官能基（A20）を含有しているならば、スキーム２、工程（ｈ）に前記のように遊離カルボン酸（A21）に変換することができる。
Figure 0005547271
ＦＧが、臭素又はヨウ素であるならば、中間体（A9）の修飾のための更に別のオプションは、スキーム４に概説される。このアプローチでは、（A9）は、例えば、５０℃〜１３０℃の範囲の高温でジオキサン又はＤＭＦなどの中で、ビス（ピナコラト）ジボロン及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのような適切なパラジウム触媒及び酢酸カリウムでの処理によりボロラン（A22）に変換する（工程（ｍ））。ボロラン（A22）は、単離することができるか、又はその場で製造することができる。ボロラン（A22）は次に、スキーム２に記述された反応と同様の、続いてのパラジウム触媒クロスカップリング反応に使用することができる。しかし、この場合には、より広範な種々のアリール及びヘテロアリール−ハロゲン化物（A23）（しばしば市販されている）を工程（ｎ）に使用することができる。即ち、２５℃〜１００℃の範囲の温度でジオキサン又は他の適切な溶媒中での、アリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物（A23）、及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物のような適切なパラジウム触媒、及びＮａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などのような塩基でのボロラン（A22）の処理により、エステル（A24）又はニトリル（A25）を持つカップリング生成物が得られる。同様に、多数の異なるパラジウム触媒をスクリーニングして、反応工程（ｎ）に使用できる可能性がある。
前記と同様に、カルボン酸エステル官能基を含有する（A24）又はニトリルを持つ（A25）は、スキーム２、工程（ｈ）に概説されるように、遊離カルボン酸（A26）に変換することができる。
中間体（A8）及び（A9）の合成のための別の可能なアプローチは、スキーム５に示されるように合成の重要な工程としての、グリニャール型反応と、これに続く生じたアルコールの酸化よりなる。
Figure 0005547271
この合成アプローチに適切な出発物質は、例えば、適切な位置にハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）のような適切な官能基を持つ、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン及びベンゾオキサジノンなどのような式（A1）の縮合複素環である。式（A1）の出発物質は、市販されているか、又は文献に記載されている既知の手順により製造することができるかのいずれかである。好ましくは−７８〜１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのような適切な溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、塩化イソプロピルマグネシウム、又はマグネシウム若しくはリチウムのような金属元素のような試薬を用いる、リチウム又はマグネシウムのような金属原子による（A1）のハロゲン原子Ｘの交換によって、メタル化中間体（A27）が得られ（工程（ｏ））、ここにアルデヒド中間体（A31）を付加させることにより、アルコール（A28）が得られる（工程（ｐ））。式（A31）のアルデヒドは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかである。アルデヒド（A31）を調製するための１つの可能性は、式（A29）の適切なケトンをウィッティッヒ反応で、例えば、好ましくは−７８℃〜１００℃の範囲の適温で、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのような適切な溶媒中で、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム、及びカリウムtert−ブトキシド、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳなどのような適切な塩基での処理によって変換することであって、エノールエーテル（A30）が得られる（工程（ｑ））。（A30）は次に、種々の温度、好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨ２ＳＯ４などのような酸の水溶液での処理によって加水分解することにより、アルデヒド（A31）が得られる（工程（ｒ））。式（A29）の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかである。アルコール（A28）は、種々の温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、ＤＣＭ又はアセトニトリルなどのような適切な溶媒中で、４−メチル−モルホリン−４−オキシド及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム又はDess-Martinペルヨージナンなどのような適切な酸化剤での処理によって、式（A8）のケトンに酸化する（工程（ｓ））。多くの他の酸化方法が文献に記載されており、アルコール（A28）の酸化のために利用することができる。ケトン（A8）は次に、スキーム１、工程（ｆ）に記載されたように、式（A9）の重要な中間体に変換する。
式（A7）及び（A9）の中間体の合成のための別のアプローチは、スキーム６に概説されるようなFriedel-Crafts型反応よりなる。
Figure 0005547271
式（A32）のフェニル酢酸は、式（A33）の対応する酸塩化物に変換する（工程（ｔ））。酸塩化物は、例えば、触媒量のＤＭＦの存在下での塩化オキサリルでのカルボン酸（A32）の処理により、又はＳＯＣｌ２での処理により、標準法で製造することができる。酸塩化物（A33）は、その場で製造できるか、又は単離することができる。種々の温度、好ましくは−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＣＳ２などのような適切な溶媒中で、ＡｌＣｌ３などのようなルイス酸の存在下での、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン及びベンゾオキサジノンなどのような式（A34）の適切な縮合複素環での（A33）の処理により、式（A7）のケトンが得られ、次にこれを、スキーム１に上述の工程（ｅ）及び（ｆ）において式（A9）の中間体に変換する。式（A32）、（A33）、及び（A34）の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかである。
式（A15）及び／又は（A16）（スキーム７を参照のこと）のジアリールエーテルの合成のための別の可能性は、種々の温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒中で、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどのような適切な塩基を用いて、式（A14）のフェノールを式（A35）の適切なハロゲン化アリール、好ましくはフッ化アリールと反応させることである（スキーム７、工程（ｖ））。このマスクされたカルボン酸は、芳香環に、直接結合しているか、又はアルキル若しくはアルコキシ鎖のような多様なリンカーを介して結合しているかのいずれかである。式（A35）の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかである。式（A15）又は（A16）の中間体は次に、上記のように更に処理することができる（例えば、スキーム３、工程（ｈ）を参照のこと）。
Figure 0005547271
式（A15）／（A16）のジアリールエーテルを生成させる更に別の方法は、スキーム８に示される。
Figure 0005547271
中間体（A29）中のＦＧが、適切な位置の塩素又は好ましくはフッ素のようなハロゲン原子であるならば、（A29）は、種々の温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒中で、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどのような適切な塩基を用いて、式（A36）のフェノールと反応させることができる（工程（ｗ））。式（A36）及び（A29）の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかである。式（A37）の中間体は次に、スキーム５、工程（ｏ）〜（ｓ）及び工程（ｆ）に概説されるように式（A15）／（A16）の中間体に変換する。式（A15）／（A16）の中間体は次に、上記のように更に処理することができる（スキーム３、工程（ｈ）を参照のこと）。
式（A14）のフェノールを修飾するための別の可能性は、スキーム９に概説される：フェノール（A14）は、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀などのような塩基で処理し、続いて種々の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中でアルキル化剤（A38）で処理することにより、式（A39）のアルキル化化合物を得ることができる。カルボン酸前駆体（例えば、ニトリル又はエステル基）を持つエーテル（A39）は次に、標準条件を用いて対応するカルボン酸に変換することができる。
Figure 0005547271
式（A14）のフェノールを修飾するための更に別の可能性は、スキーム１０に概説される：式（A14）のフェノールは、トリフラートなどに変換し、続いてパラジウム触媒カルボニル化反応に付す（工程（ｙ））ことにより、カルボン酸（A40）又は対応する式（A40a）のエステルを得ることができる。この変換に適切な触媒及び配位子は、例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような適切な溶媒中の酢酸パラジウム（II）及び二座１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンである；しかし、他の適切な成分もまた、スクリーニングして、この反応に使用できる可能性がある。カルボン酸エステル（A40a）（Ｒ’＝Ｍｅ、Ｅｔ）は、標準条件を用いて加水分解することにより、遊離カルボン酸（A40）（Ｒ’＝Ｈ）を得ることができる。カルボン酸（A40）は、種々の温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒中で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような適切な塩基と共に、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのような適切なカップリング剤の存在下でアミン（A41）との反応により、式（A42）のアミドに変換することができる。アミド結合形成のための他の多くの様々な既知の方法を利用することができる。カルボン酸前駆体（例えば、ニトリル又はエステル基）を持つアミド（A42）は次に、前記のような標準条件を用いて対応するカルボン酸に変換することができる。
Figure 0005547271
式（A7）のケトンを合成するための代替法は、スキーム１１に概説される。このアプローチは、重要な反応工程として、適切な前駆体のClaisen型縮合に基づく。
Figure 0005547271
カルボン酸（A3）（Ｒ”＝Ｈ）は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により適切には活性化し、フェニル酢酸エステル（A43）（Ｒ’は、例えば、Ｍｅ、Ｅｔである）と反応させ、そしてこれを、ＮａＨ又はカリウムtert−ブチラートなどのような適切な塩基によりその場で脱プロトン化することにより、式（A44）の化合物を得る（工程（aa））。この反応は、−１０℃〜０℃で、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適切な溶媒中で行われる。化合物（A44）は次に、例えば、ＤＭＳＯ、水及びＮａＣｌの混合物中で１４０℃の温度まで（A44）を加熱することにより、けん化及び脱カルボキシル化して、ケトン（A7）が得られる（工程（ab））。ある場合にはまた、好ましくは−２０℃〜１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中で、過剰（＞２当量）の強塩基（塩化tert−ブチルマグネシウム、ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨなど）を用いて式（A43）（Ｒ’＝Ｈ）のカルボン酸を２回脱プロトン化し、そして生じた混合物を式（A3）（Ｒ”＝Ｍｅ、Ｅｔなど）のエステルで処理することにより、酸性化及び通常自発的な脱カルボキシル化後に式（A7）のケトンを得ることができる。
あるいは、ケトン（A7）は、工程（ac）及び（ad）を介してスキーム１１に概説されるように得ることができる。フェニル−アセトニトリル（A45）は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような適切な溶媒中で、カリウムtert−ペンチラート、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラートなどのような適切な塩基で脱プロトン化し、エステル（A3）（Ｒ”＝Ｍｅ、Ｅｔなど）と反応させることにより、式（A46）の化合物が得られる（工程（ac））。式（A46）のニトリルは次に、例えば、（A46）の混合物を濃臭化水素酸と一緒に加熱還流し、続いてＮａＨＣＯ３のような塩基を加えることによって、加水分解し、続いて脱カルボキシル化して、式（A7）のケトンが得られる（工程（ad））。
全ての出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物は、立体中心を含有しており、そして場合により、当該分野において周知の方法により、例えば、キラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィーにより、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。
上述のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の調節に関連した疾患の処置及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
このような状況において、「グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の調節に関連した疾患」という表現は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の調節により、即ち、好ましくはグルココルチコイド受容体アンタゴニストでの処置により、処置及び／又は予防することができる疾患を意味する。このような疾患は、特に限定されないが、糖尿病、好ましくは２型糖尿病、脂質異常症、肥満症、メタボリック症候群、高血圧症、副腎不均衡、心血管疾患、クッシング症候群、ストレスによる免疫抑制及び鬱病のような神経疾患を包含する。
好ましい態様において、「グルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患」という表現は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病、脂質異常症、肥満症、高血圧症、副腎不均衡、心血管疾患及び鬱病に関する。更に好ましくは、「グルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患」という表現は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病に関する。
例外的に、本発明の化合物はまた、グルココルチコイド受容体を選択的に活性化している場合は、免疫性、自己免疫性及び炎症性疾患を処置するのにも利用できる。
よって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物に関する。
更に、本発明は、治療活性物質として、特にグルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患の処置及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、グルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患の処置及び／又は予防のための方法であって、治療活性量の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。糖尿病の処置及び／又は予防のための方法が好ましい。
本発明は更に、グルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患の処置及び／又は予防のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、グルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患の処置及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。糖尿病の処置及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
本発明の化合物はまた、他の抗糖尿病薬との併用療法において使用することができる。本発明の化合物との併用における使用に適している抗糖尿病薬は、特に限定されないが、インスリン及びインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入処方）；スルホニル尿素及び類似体（例えば、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；ビグアニド類（例えば、メトホルミン塩酸塩、フェンホルミン、ブホルミン）；α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、ボグリボース）；α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン類（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）；チアゾリジンジオン類及びＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩、バラグリタゾン）；ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザル、アレグリタザル（aleglitazar）、ペリグリタザル（peliglitazar））；ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰＰ−４）阻害薬（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン及びデナグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、Exenatide（Byetta（商標））、NN2211（Liraglutide）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、AVE-0010（ZP-10）、R1583（Taspoglutide）、GSK-716155（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、BRX-0585（Pfizer/Biorexis）及びCJC-1134-PC（Exendin-4:PC-DAC（商標）））；インスリン分泌促進剤（例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、メグリチニド）；ＳＧＬＴ−２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン（BMS）、セルグリフロジン（Kissei）、AVE2268（Sanofi-Aventis））；アンジオテンシンＡＴ１アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、バルサルタン）；アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド、AC-137）並びに例えば、WO 00/58293 A1に開示されている化合物のようなグルコキナーゼアクチベーターを包含する。
上述のとおり、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的性質を持つ。具体的には、本発明の化合物は、優れたグルココルチコイド受容体アンタゴニストであることが見い出された。
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体に結合する物質の能力は、市販のPanvera/Invitrogen製のGlucocorticoid Receptor Competitor Assay近赤外キット（PV4302）を活用して測定した。このキットは、供給業者によって提供されているとおり使用する。これは、少量の部分的に精製された完全長ヒト組換えグルココルチコイド受容体、コアクチベーター関連ＧＲ安定化ペプチド、標識トレーサーとしての強力結合蛍光ＧＲリガンドFluormone（商標）GS Far Red及びスクリーニング緩衝液を含有する。全ての試薬を調製して、キット製造業者の推奨にしたがいアッセイを実施する。
簡単に述べると、ＧＲ安定化ペプチド及びヒト組換えグルココルチコイド受容体は、両方ともスクリーニング緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈して、アッセイ直前に穏やかに混合し（ボルテックスなし）て、使用時まで氷上に保持する。蛍光標識リガンドもアッセイ直前にスクリーニング緩衝液で希釈して、使用時まで氷上に保持する。試験物質は、純粋なＤＭＳＯに前もって希釈し、次に中間の４．２％ ＤＭＳＯ原液を得るために少量の水を加える。１０マイクロリットルの中間原液を、３８４ウェルプレート（低容量、超透明、Greiner製ガラスプレート：ref788896）中で、５μｌの希釈した蛍光標識リガンド及び５μｌの希釈したヒト組換えグルココルチコイド受容体と穏やかに混合する。プレートを遠心分離し、密閉して暗所で２２℃で３時間インキュベートする。偏光蛍光をZeiss-HTSリーダー又は任意の同等な装置で測定する（６１０〜６６０nm）。
連続希釈実験においてＩＣ５０を求めるために、全ての化合物を試験した。種々の濃度で測定した濃度の対数（logarism）対阻害パーセントのプロットの、シグモイド用量反応モデルに当て嵌めた後、蛍光ＧＲリガンドFluormone（商標）GS Far Redの５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ５０）を決定する。Ｋｉは、Cheng-Prusoff方程式（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］（式中、Ｄは、蛍光リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、競合実験において使用された条件下での受容体への蛍光リガンド結合の結合定数である）に基づいてＩＣ５０から算出した。
本発明の化合物は、約１nM〜約５０００nM、好ましくは約１nM〜約１０００nM、そして更に好ましくは約１nM〜約３０nM、最も好ましくは約１nM〜約１０nMの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、本発明の幾つかの選択化合物の測定値を示す。
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チロシン−アミノ−トランスフェラーゼアッセイ
機能性アゴニスト又はアンタゴニスト活性を評価するために、物質は、初代ラット肝細胞においてチロシンアミノ−トランスフェラーゼ（ＴＡＴ）活性を調節するその能力に関して試験した。ＴＡＴは、グルココルチコイド受容体の制御下の酵素である。グルココルチコイド受容体へのアゴニストの結合により、初代ラット肝細胞におけるＴＡＴ活性は上昇する。
初代細胞懸濁液を得るために、Sprague Dawleyラットを麻酔し、その肝臓にカニューレ挿入して、ＥＤＴＡで洗浄し、次にコラゲナーゼを注入する。細胞は機械的作用により解離させ、次に洗浄して、Percoll勾配で精製する。細胞を、Ｉ型コラーゲンをコーティングした９６ウェルプレートに蒔く（５０，０００細胞／ウェル）。アゴニスト活性の可能性を評価するために、物質を未処理細胞に２４時間与える。次にGranner et al, Method in Enyzmology, Vol. 80, pp 633-637に記載されているようにＴＡＴ活性を測定する。
アンタゴニスト活性の可能性を評価するために、細胞は最初に潜在的アンタゴニストで前処理する。３０分後にデキサメタゾンでの負荷試験を行う（２０nM）。ＴＡＴの活性はまた２４時間後に測定する。
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬品製剤の形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液若しくは輸液の剤形で非経口的に、又は例えば、軟膏剤、クリーム剤若しくは油剤の剤形で局所的に投与することができる。
医薬品製剤の製造は、当業者に周知である方法で記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩を、適切な非毒性で不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質と、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることにより達成できる。
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合に担体は必要でない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール並びにセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然、各特定の症例における個々の要求に合わせらる。成人の患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約０．５mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回の用量単位として投与するのが便利である。
本医薬品製剤は、便利には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明する。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例
略語： ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＳＰ＝陽イオンスプレー（モード）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＳ＝質量スペクトル、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
概説：適切な場合、反応を窒素又はアルゴン雰囲気下で実行した。
実施例１
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ６−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン（２０ml）中の（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸（１ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）及び塩化オキサリル（１．０３ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ；トルエンを加え、そして再び蒸発させた。残留物を、高真空下で乾燥させて粗酸クロリドを得た。１，２−ジクロロエタン（５ml）中の４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（８３０mg）の冷却した溶液（氷浴）に、ＡｌＣｌ３（１．９９ｇ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして１，２−ジクロロエタン（５ml）中の酸クロリドの溶液を滴下した。混合物を０℃で４．５時間撹拌した。混合物を氷水及び塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒０：１）により精製して、標記化合物（１．６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ６−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン（５０ml）中の６−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５７ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、２０８mg）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次に氷浴中に入れた。テトラヒドロフラン（１ml）中のヨウ化メチル（０．６７７ｇ）の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒１：１）により精製して、標記化合物（１．０９ｇ）を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ６−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン（６０ml）中の６−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１７ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ml）中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７０３mg）の溶液を０℃で加えた。テトラメチルアンモニウムフルオリド（３０mg）を加え、混合物を０℃で３０分間そして室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３．２６ml）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M溶液を加え、混合物を２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒７：３）により精製して、標記化合物（１．１ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４２８．４［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４： ６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
ジクロロメタン（１３ml）中の６−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５５３mg）の溶液を、−７０℃に冷却した。ジクロロメタン（５．１４ml）中の三臭化ホウ素の１M溶液を加え、混合物を−７０℃で１．５時間そして０℃で１時間撹拌した。氷水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１⇒２：３）により精製して、標記化合物（５４２mg）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４１４．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程５： ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６ml）中の６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（８３mg）の溶液に、エチル−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（５６mg）及び炭酸セシウム（７２mg）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。氷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒３：２）により精製して、標記化合物（９６mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５７８．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 0005547271
テトラヒドロフラン（０．３ml）及びメタノール（０．３ml）中の４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル（実施例１、８３mg）の溶液に、１M ＬｉＯＨ水溶液（０．２９ml）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間そして室温で５．５時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、そして１M ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。混合物を濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０⇒８５：１５）により精製して、標記化合物（４９mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３
｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Figure 0005547271
実施例１、工程５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４）をブロモ酢酸エチル及び炭酸セシウムと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５００．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４
｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例３）を加水分解して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５
３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル
Figure 0005547271
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４、１５０mg）の溶液に、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（２１０mg）、酢酸銅（II）（１９７mg）、モレキュラーシーブ及びピリジン（１４３mg）を加えた。混合物を、空気雰囲気下、湿気を排除して室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒１：１）により精製して、標記化合物（１９５mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６
３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル（実施例５）を加水分解して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例７
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４）を４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例７）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例９
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４）を３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例９）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６８．４［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１１
５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４）を３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
２M ＫＯＨ水溶液（７．４ml）中の５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１３２mg）の懸濁液に、ジオキサン（０．９ml）を加えた。混合物を９５℃で９時間そして室温で２日間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液をジエチルエーテルで洗浄した。水相を２M ＨＣｌ水溶液（７．６ml）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １：０⇒４：１）により精製して、標記化合物（４１mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１２
（３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
Figure 0005547271
工程１： （３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトニトリル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４）を３−シアノメチルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： （３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
実施例１１、工程２と同様にして、（３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトニトリルをＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１３
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４）を３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（実施例１３）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５
２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４）を４−クロロ−３−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例１１、工程２と同様にして、２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリルをＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
工程１及び２： ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．８ml）中の６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４、１００mg）の溶液に、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（４１mg）及び炭酸セシウム（２３５mg）を加えた。混合物を、マイクロ波条件下で１２０℃に３０分間加熱した。室温に冷ました後、水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒１：１）により精製して、４−｛４−クロロ−３−［１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（９２mg）を得た。実施例１、工程３と同様にして、本化合物をトリフルオロメチルトリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物（８９mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
実施例１１、工程２と同様にして、４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルをＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７
４’−クロロ−３’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： トリフルオロメタンスルホン酸 ４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェニルエステル
ジクロロメタン（１５ml）中の６−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１、工程４、３９４mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（２２１mg）を加えた。混合物を−２０℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３２７mg）を加えた。混合物を、−２０℃で２０分間そして室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブライン（brine）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒１：１）により精製して、標記化合物（４８４mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ４’−クロロ−３’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
ジオキサン（０．５４ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸 ４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェニルエステル（１００mg）、４−カルボキシフェニルボロン酸（４８mg）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロメタン付加物（７．５mg）の懸濁液に、アルゴン下、水（０．４ml）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（０．２７ml）を加えた。混合物を、８０℃で７時間、５０℃で２日間、そして再び８０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液にＫＨＳＯ４水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０⇒８５：１５）により精製して、標記化合物（３８mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１８
４’−クロロ−３’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸 ４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェニルエステル（実施例１７、工程１）を３−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１９
（１−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−安息香酸
水（０．５５ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸 ４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェニルエステル（実施例１７、工程１、１００mg）の懸濁液に、酢酸パラジウム（II）（４．１mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０mg）及びピリジン（０．０６９ml）を加えた。モリブデンヘキサカルボニルを加え、そして混合物をマイクロ波条件下、１５０℃で２０分間加熱した。室温に冷ました後、２５％ ＨＣｌ水溶液（０．４ml）を加え、そして混合物を濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を２M ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水相を２５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １：０⇒８５：１５）により精製して、標記化合物（２５mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４４２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２：（１−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（０．６３ml）中の４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−安息香酸（７４mg）の溶液に、４−ピペリジン 酢酸メチルエステル（３２mg）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６５mg）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ、１１３mg）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０⇒９：１）により精製して、標記化合物（８２mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０
（１−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、（１−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル（実施例１９）を加水分解して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６７．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸
Figure 0005547271
実施例１９、工程２と同様にして、４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−安息香酸（実施例１９、工程１）をメチル−４−アミノ酪酸塩酸塩とカップリングした。この反応の生成物を、実施例２と同様にして加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２７．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程１と同様にして、（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−酢酸を、酸クロリドに変換し、そして続いてＡｌＣｌ３存在下で４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンと反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４０６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程３と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７５．９［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４： ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを４−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を３−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２４
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を２−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２５
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２６
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例２５）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施２７及び２８
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
及び
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例２６）を、移動相としてヘプタン中の１５％（エタノール＋０．５％ ＨＣＯＯＨ）を使用するChiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣによりエナンチオマーに分割して、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
実施例２９
３−｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を４−（２−カルボキシエチル）ベンゼンボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３０
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３１
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３０）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３２
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例１１、工程２と同様にして、３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニトリルをＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３３
３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３４
３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３３）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３５
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３６
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３５）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３７
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
Figure 0005547271
工程１： ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリル
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を４−シアノメチルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
実施例１１、工程２と同様にして、｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリルをＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３８
３’−クロロ−６−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３’−クロロ−６−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ３’−クロロ−６−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例１１、工程２と同様にして、３’−クロロ−６−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニトリルをＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３９
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005547271
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を４−クロロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４０
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（実施例３９）を加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４１
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
Figure 0005547271
工程１： ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−アセトニトリル
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を３−シアノメチルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
実施例１１、工程２と同様にして、｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−アセトニトリルをＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４２
１−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005547271
トルエン（１５ml）中の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル（３．１mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５mg）及びナトリウム−tert−ブチレート（１９mg）の懸濁液に、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３、８０mg）及びピペリジン−４−カルボン酸エチル（２９mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル（３．１mg）、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２９mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５mg）を加え、そして混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒４：１）により精製して、標記化合物（３mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４３
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−安息香酸
Figure 0005547271
実施例１９、工程１と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３）を、酢酸パラジウム（II）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及びピリジンの存在下でモリブデンヘキサカルボニルと反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４４２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４４
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
Figure 0005547271
工程１： （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
ジオキサン（０．５ml）中の６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２２、工程３．５０mg）、メチル−４−ヒドロキシフェニルアセタート（２６mg）、炭酸セシウム（６８mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（２mg）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（４．５mg）の懸濁液を、マイクロ波条件下、１２０℃に１０分間加熱した。反応は終了しなかった。反応混合物を加熱浴中に置き、７０℃で１６時間そして９０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒０：１）により精製して、標記化合物（２３mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６４［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
実施例２と同様にして、（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４５
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程１と同様にして、（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−酢酸を酸クロリドに変換し、ＡｌＣｌ３の存在下で８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンと反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４１１．９［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４２３．９［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程３と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをトリフルオロメチルトリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４６
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例４５）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４７
｛３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ６−［２−（３−クロロ−４’−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例４５、工程３）を４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４０．３［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ６−［２−（３−クロロ−４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程４と同様にして、６−［２−（３−クロロ−４’−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２６．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３： ｛３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル
実施例１、工程５と同様にして、６−［２−（３−クロロ−４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをブロモ酢酸エチル及び炭酸セシウムと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６１４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４８
｛３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、｛３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例４７）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５８４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４９
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１及び２： １−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−キノリジン−４−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（６．９ml）中の４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸（１ｇ）の懸濁液に、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩化オキサリル（１．０９５ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮乾固した。１，２−ジメトキシエタンを加え、そして溶媒を再び蒸発させて粗酸クロリドを得た。１，２−ジメトキシエタン（７ml）中の亜鉛末（６９１mg）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１mg）を加えた。１，２−ジメトキシエタン（７ml）中の酸クロリドの懸濁液を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、１，２−ジメトキシエタン（７ml）中の４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（１．５０ｇ）の溶液を、４５分かけてゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間そして室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０⇒９：１）により精製して、無色の固体（２６３mg）を得た。この反応の生成物を、実施例１、工程２と同様にし、ヨードメタンでアルキル化して、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： １−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−キノリジン−４−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−キノリジン−４−オンを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１７、工程２と同様にして、１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−キノリジン−４−オンを３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５０
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例４９）を加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５１
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ６−メトキシカルボニルメトキシ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル
ジオキサン（１００ml）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル（１０．５ｇ、ａ） 発煙硝酸、ｂ） ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ｃ） ＥｔＯＨを用いて６−ヒドロキシ−ニコチン酸から調製、ＷＯ２００５０１２２８８を参照）の溶液に、グリコール酸メチル（４．９２ｇ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、２．１９ｇ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒７：３）により精製して、標記化合物（３．０２６ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸エチルエステル
酢酸（２５ml）中の６−メトキシカルボニルメトキシ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル（３．２７１ｇ）の溶液に、鉄粉（９．６４ｇ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタンで洗浄し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１に懸濁し、そしてシリカゲル上にさらに多くの同じ溶剤混合物を通過させて、標記化合物（１．５２ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： １−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ml）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸エチルエステル（１．５１８ｇ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．８４３ｇ）及びヨウ化メチル（１．０６７ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０⇒９：１）により精製して、標記化合物（０．９３６ｇ）を褐色の固体として得た。
工程４： １−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸
実施例２と同様にして、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を褐色の固体として得た。
工程５： ７−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
実施例４９、工程１と同様にして、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸を酸クロリドに変換し、続いて亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９２．９［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６： ７−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
実施例１、工程２と同様にして、７−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンを、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４０７．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程７： ７−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、７−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７７．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程８： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１７、工程２と同様にして、７−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンを３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５２
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例５１）を加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３７．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５３
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ８−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例４９、工程１と同様にして、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０１７２７３−２７−６）を酸クロリドに変換し、続いて亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ８−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程２と同様にして、８−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ８−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程３と同様にして、８−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７６［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１７、工程２と同様にして、８−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５４
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例５３）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５６
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン（４００ml）中の（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９１３６７−０９−８）（２０ｇ、１００mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）及び塩化オキサリル（２０．２ｇ、１６０mmol）を滴下した（１５分）。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ；トルエンを加え、そして再び蒸発させた。残留物を、高真空下で乾燥させて粗酸クロリドを得た。１，２−ジクロロエタン（１１０ml）中の４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１６．６ｇ、１００mmol）の冷却した溶液（氷浴）に、ＡｌＣｌ３（３９．９ｇ、３００mmol）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして１，２−ジクロロエタン（１１０ml）中の酸クロリドの溶液を２℃で１．２時間滴下した。混合物を０℃で４．５時間撹拌した。混合物を氷水及び塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物を高真空下で１７時間乾燥させた。固体生成物を、エタノール（１８０ml）と共に室温で１．５時間撹拌し、濾別し、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物（２６．１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： （ＲＳ）−６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン（３８０ml）中の６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５．９ｇ、１７mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．７２ｇ、１７．９mmol）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に氷浴中に入れた。テトラヒドロフラン（１５ml）中のヨウ化メチル（２．５４ｇ、１７．９mmol）の溶液を滴下した（５分）。氷浴を取り外し、そして混合物を３５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、標記化合物（３．３ｇ）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン（２８０ml）中の（ＲＳ）−６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５．５６ｇ、１５．４５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（５５ml）中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．３６ｇ、２３．２mmol）の溶液を０℃で滴下した（１５分）。テトラメチルアンモニウムフルオリド（０．１４８ｇ、１．５５mmol）を加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１３．９ml）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M溶液を滴下し、そして混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、標記化合物（４．９ｇ）を白色の半固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
ジクロロメタン（１３０ml）中の６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４．９ｇ、１１．４mmol）の溶液を、−７０℃に冷却した。ジクロロメタン（４５．６ml）中の三臭化ホウ素の１M溶液を滴下し（２５分）、そして混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。氷浴を取り外し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生成物を高真空下で乾燥させて、標記化合物（４．９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５： ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
実施例５と同様にして、６−［（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（６３mg）を３−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物（２５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６： ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
テトラヒドロフラン（０．０８５ml）及びメタノール（０．０８５ml）中の５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（２３mg、０．０４mmol）の溶液に、１M ＬｉＯＨ水溶液（０．０８ml、０．０８mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間そして室温で２．５時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、そして１M ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。混合物を濃縮した。残留物に水を加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、標記化合物（１８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５７
４−｛３−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６６．２［Ｍ−Ｈ＋］
工程２： ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例５６、工程６と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５８
２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５９６．３［Ｍ−Ｈ＋］
工程２： ２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例５６、工程６と同様にして、２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５９
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５８２．２［Ｍ−Ｈ＋］
工程２： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例５６、工程６と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６８．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６０
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を４−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４８．２［Ｍ−Ｈ＋］
工程２： ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例５６、工程６と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステルを加水分解して（２１時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６１
３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を３−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４８．２［Ｍ−Ｈ＋］
工程２： ３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例５６、工程６と同様にして、３−｛３−クロロ−４−［−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステルを加水分解して（５時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６２
６−｛３−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ６−｛３−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）中のメチル−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチナート（２４mg、０．１mmol）の溶液に、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４、４２mg、０．１mmol）及びトリエチルアミン（１３mg、０．１３mmol）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２mg、０．０２mmol）を加え、そして混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１）により精製して、標記化合物（５８mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
実施例５６、工程６と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルを加水分解し（６時間、室温）、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝６０５．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６３
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
実施例６２、工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）をメチル−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキシラート及びＤＡＢＣＯと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
工程２： ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
実施例５６、工程６と同様にして、２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステルを加水分解して（２．５時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６４
３，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ml）中の２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１．９３ｇ、８０mmol）の冷却した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３．２ｇ、８０mmol）を０℃〜５℃で少量ずつ加えた（１時間）。混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物に、ヨウ化エチル（１３．７ｇ、８８mmol）を滴下した。氷浴を取り外し、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層をブライン及び水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製して、標記化合物（１３．３ｇ）を無色の油状物として得た。
工程２： ６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５６、工程１と同様にして、４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１０．２ｇ）を１，２−ジクロロエタン中の（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリド及びＡｌＣｌ３と０℃で３時間反応させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１）により精製して、標記化合物（１２．３ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ＋］
工程３： ６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５６、工程２と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７．７ｇ）をヨウ化メチルと室温で５．５時間反応させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１）により精製して、標記化合物（５．１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ＋］
工程４： ６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５６、工程３と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５８ｇ）を（トリフルオロメチル）−トリメチルシランと反応させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１）により精製して、標記化合物（１．５８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
工程５： ６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５６、工程４と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５８ｇ）をジクロロメタン中の１M三臭化ホウ素溶液と反応させて、標記化合物（１．５７ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６： トリフルオロメタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル
ジクロロメタン（７５ml）中の６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．９７ｇ、４．５９mmol）を、トリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．５mmol）で処理し、−２０℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５５ｇ、５．５mmol）で１０分間処理した。反応混合物を、−２０℃で１５分間そして室温で３時間撹拌し、続いてジクロロメタン（７５ml）で希釈した。有機相を１M ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。固体残留物を、高真空下で乾燥させて、明黄色の固体としての標記化合物（２．４５ｇ）に導いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
工程７： ３，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（０．８ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（１５０mg、０．２７mmol）、３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（８６mg、０．４mmol）及び１，１，ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（II）ジクロロメタン（１１mg、０．０５％mol）を、水（０．６ml）及び１M−Ｎａ２ＣＯ３（０．４ml、０．４mmol）で処理し、そしてアルゴン下、７０℃で６．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇ シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１）により精製して、標記化合物（１１２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］
工程８： ３，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例５６、工程６と同様にして、３，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．１９mmol）を加水分解した（３時間、６５℃）。生成物をヘプタンで１７時間処理し、濾過し、そして乾燥させて標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６６．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６５
３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例６４、工程７と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例６４、工程６）を３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸と反応させて（７０℃、５．５時間）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例５６、工程６と同様にして、３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを加水分解した（３時間、６５℃）。生成物をヘプタンで１７時間処理し、濾過し、そして乾燥させて標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５０．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６６
４，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ４，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
実施例６４、工程７と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例６４、工程６）を４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸と反応させて（７０℃、５．５時間）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ４，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例５６、工程６と同様にして、４，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを加水分解した（３時間、６５℃）。生成物をヘプタンで１７時間処理し、濾過し、そして乾燥させて標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６６．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６７
３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
実施例６４、工程７と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例６４、工程６）を４−フルオロ−３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（７０℃、５時間）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例５６、工程６と同様にして、３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステルを加水分解して（３時間、６５℃）、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５０．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６８
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
実施例６２、工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例６４、工程５）をメチル−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチナート及びＤＡＢＣＯと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
実施例５６、工程６と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルを加水分解した（２．５時間、０℃そして１時間、室温）。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６１９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６９
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
実施例６２ 工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例６４、工程５）をメチル−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキシラート及びＤＡＢＣＯと反応させて（２１時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［−２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
実施例５６、工程６と同様にして、２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステルを加水分解して（２．５時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７０
４’−［２−（４−アリル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３’−クロロ−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ４−アリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例６４、工程１と同様にして、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５ｇ）を３−ブロモ−プロペンと反応させて、標記化合物（１７．４ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ４−アリル−６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５６、工程１と同様にして、４−アリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１８．８ｇ）を１，２−ジクロロエタン中の（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリド及びＡｌＣｌ３と０℃で３時間反応させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ６：１）により精製して、標記化合物（１０．６ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ４−アリル−６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５６、工程２と同様にして、４−アリル−６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（８．９ｇ）をヨウ化メチルと室温で２時間反応させた。粗生成物をエタノール（２５ml）で処理し、濾過し、そして高真空下で乾燥させて標記化合物（７．２ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ４−アリル−６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５６、工程３と同様にして、４−アリル−６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７．２ｇ）を（トリフルオロメチル）−トリメチルシランと反応させた。生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（４：１）で結晶化することにより精製して、標記化合物（４．４５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５： ４−アリル−６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５６、工程４と同様にして、４−アリル−６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．５ｇ）をジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶液と反応させて、標記化合物（２．３ｇ）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６： トリフルオロメタンスルホン酸 ４−［２−（４−アリル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−クロロ−フェニルエステル
実施例６４、工程６と同様にして、４−アリル−６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．５３ｇ）をジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させた。生成物をヘプタンで処理し、濾過し、そして高真空下で乾燥させて標記化合物（２．６５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程７： ４’−［２−（４−アリル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３’−クロロ−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例６４、工程７と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸 ４−［２−（４−アリル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−クロロ−フェニルエステル（５８mg）を（３−フルオロ−４−メトキシカルボニル）ボロン酸（８０℃、１７時間）と反応させて、標記化合物（１９mg）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７１
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
ｎ−プロパノール（５ml）中の３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２５５mg、０．４４mmol、実施例７０、工程７）の懸濁液に、塩化ロジウム（III）（１０mg、０．０４mmol）を加えた。混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ８：２⇒７：３）により精製して、標記化合物（６８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７２
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを加水分解して（２時間、５５℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７３
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
カリウムtert−ブトキシド（７．５３ｇ）を、ＴＨＦ（１００ml）中の２−クロロ−４−ブロモアセトフェノン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５２５６１−８１−２、１０．４５ｇ）及び（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（２１．４８ｇ）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。２５％ ＨＣｌ水溶液（９０ml）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注いだ。中和後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）により精製して、標記化合物（８．１ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２４７．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＮＭＰ（５ml）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１ｇ）を、ＮＭＰ（５ml）中の４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１５７５−３７−７、２ｇ）の溶液に加えた。混合物を１００℃に２時間加熱し、次に６０℃に放冷した。ＭｅＯＨ（３ml）を加え、そして混合物を室温に放冷した。水（５０ml）を加えた。混合物を濾過した。残留物をイソプロパノールで洗浄し、次に真空下で乾燥させて標記化合物（１．６５ｇ）を暗褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２１３．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３： ５−ブロモ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ヨードメタン（２．４１ｇ）を、ＤＭＡ（２０ml）中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．６５ｇ）及びカリウムtert−ブトキシド（１．９１ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２．５N ＨＣｌ水溶液（８０ml）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に真空下で濃縮した。ヘプタン（５０ml）を残留物に加え、そして混合物を濾過した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて標記化合物（１．１ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ヘキサン（０．６２ml）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６M溶液を、ＴＨＦ（１０ml）中の５−ブロモ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２４１mg）の溶液に−７８℃で加えた。灰色の懸濁液を１０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２ml）中の２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（２４８mg）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に室温に温めた。水（２５ml）を加え、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（１９４mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５： ５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−メチル−モルホリン−４−オキシド（２８０mg）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３６mg）を、３Ａ モレキュラーシーブを用いてＤＣＭ（５ml）中の５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４２４mg）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ＳｉＯ２（１０ｇ）で濾過し、そして濃縮して、標記化合物（４１０mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６： ５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３１mg）を、ＴＨＦ（２０ml）中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２M ＴＨＦ溶液、１ml）及び５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４１０mg）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ml）中のＭｅＯＨ（１ml）及び１M フッ化テトラブチルアンモニウムを加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ml）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（４００mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程７： ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
ジオキサン（２ml）中の５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４０mg）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（７mg）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２mg）及び３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０５０８３−０４−５、３３mg）の混合物を、密閉管中で８０℃にて２０分間加熱した。１N ＬｉＯＨ水溶液（１ml）を加え、室温で２０分間撹拌した。混合物をＨＣＯＯＨで酸性化し、次に分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中、３０〜９８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（３２mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７４
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、３−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７４２１９−３６−０）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７５
｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、エチルフェノキシアセタート−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２６９４１０−２８−８）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７６
３，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、（３−クロロ−４−メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−８２−３）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７７
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９９７６８−１２−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７８
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９９７６９−１９−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７９
４，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７４２１９−４６−２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８０
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−４１−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８１
２，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−８０−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８２
｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
Figure 0005547271
工程１： ｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリル
ジオキサン（１ml）及び水（０．１ml）中の５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例７３ 工程６、４０mg）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（１０mg）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４mg）及び（４−シアノメチルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９１９８３−２６−５、２７mg）の混合物を、密閉管中で８０℃にて２０分間加熱した。混合物をＨＣＯＯＨで酸性化し、次に分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ３０〜９８％）により精製して、標記化合物（２７mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
飽和エタノールＨＣｌ（１０ml）中の｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリル（２７mg）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した。エタノール（１ml）、ＴＨＦ（２ml）及び水（１ml）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１N ＬｉＯＨ水溶液（１ml）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。残留水相を水（１０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（１０ml）で洗浄し、次に濃ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して標記化合物（２６mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８３
｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例８２と同様にして、３−シアノメチルフェニル−ボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２２０６１６−３９−７）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８４
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例８２と同様にして、２−シアノピリジン−５−ボロン酸 ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７４１７０９−６３−７）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８５
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0005547271
工程１： ５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１滴のＤＭＦを、ＴＨＦ（１５ml）中の（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（ＣＡＳ ９１３６７−０９−８）（８００mg）及び塩化オキサリル（０．５５ml）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮乾固して対応する酸クロリドを得た。塩化アルミニウム（１．６ｇ）を、ＤＣＥ（９ml）中の１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０９７−２１−０、６４７mg）の溶液に０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＣＥ（４ml）中の上記で得た酸クロリドの溶液を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１３９mg）を、ＤＭＦ（１６ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１ｇ）の溶液に０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（０．２ml）を０℃で加えた。水を混合物に加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（８３０mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
標記化合物を、実施例７３ 工程６と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから得た。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＣＭ（３．７ml）中の三臭化ホウ素の１M溶液を、ＤＣＭ（１０ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３００mg）の溶液に−６５℃で加えた。混合物を室温に温め、次に４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１．４ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（２５９mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８６
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８５、２５mg）、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６４２４８−６２−０、１０mg）、及びＣｓ２ＣＯ３（５９mg）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１２０℃にて３０分間加熱した。混合物をＨＣＯＯＨで酸性化し、次に分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ３０〜９８％）により精製して、標記化合物（１９mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
２N ＫＯＨ水溶液（４ml）を、ジオキサン（２ml）中の４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（１９mg）の溶液に加えた。混合物を、１００℃に２０時間加熱した。混合物を１N ＫＯＨ水溶液（１５ml）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、２５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して油状物とした。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ３０〜９８％）により精製して、標記化合物（１１mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８７
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例８６と同様にして、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１１７４８２−８４−５）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８８
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
酢酸銅（II）（６５７mg）、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．５０５０８３−０４−５、７１６mg）、及びピリジン（０．３ml）を、ＤＣＭ（２０ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８５、５００mg）の溶液に加えた。混合物を、空気雰囲気下、モレキュラーシーブで４日間撹拌し、次に濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（４００mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（４００mg）に、１N ＬｉＯＨ水溶液（１．５ml）、ＭｅＯＨ（５ml）及びＴＨＦ（１０ml）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去した。残留水溶液を水（１０ml）で希釈し、次に１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して標記化合物（３００mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８９
（４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
Figure 0005547271
工程１：（４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトニトリル
標記化合物を、実施例８８ 工程１と同様にして、（４−シアノメチルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９１９８３−２６−５、７０mg）から調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：（４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物を、実施例８６、工程２と同様にして、（４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトニトリルから調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９０
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例８８と同様にして、３−クロロ−４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−８２−３）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９１
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例８８と同様にして、３−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７４２１９−３６−０）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９２
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．５ml）中の２，６−ジクロロニコチン酸メチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６５５１５−２８−８、２０mg）の溶液に、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８５、４０mg）、続いてトリエチルアミン（０．０２ml）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次にＤＡＢＣＯ（２mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（５５mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例８８ 工程２と同様にして、２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステルから調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９３
（４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Figure 0005547271
工程１： （４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−アセトニトリル
酢酸銅（II）（２６mg）、４−シアノメトキシ−フェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．４７５２７２−１３−０、３８mg）、及びＤＭＡＰ（３０mg）を、アセトニトリル（３ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８５、２０mg）の溶液に加えた。混合物を、空気雰囲気下、モレキュラーシーブで８０℃にて４時間撹拌し、次にセライト（Celite）で濾過し、濃縮して油状物とした。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中２０〜９８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（２４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： （４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸
標記化合物を、実施例８２ 工程２と同様にして、（４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−アセトニトリルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９４
（３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Figure 0005547271
酢酸銅（II）（３９mg）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８５０４１１−０７−３、６６mg）、及びＤＭＡＰ（４４mg）を、アセトニトリル（３ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８５、３０mg）の溶液に加えた。混合物を、空気雰囲気下、モレキュラーシーブで８０℃にて５時間撹拌した。１N ＬｉＯＨ水溶液を加え、そして混合物を１時間撹拌した。混合物をＨＣＯＯＨで酸性化し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中２０〜９８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（３２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９５
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９３と同様にして、２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７４１７０９−６３−７）から調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９６
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（２−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３７４５３８−０３−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９７
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９４と同様にして、３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−４０−３）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９８
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９９７６８−１２−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９９
３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９４と同様にして、３−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９９７６９−１９−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１００
５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル
標記化合物を、実施例９３ 工程１と同様にして、（４−クロロ−２−エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８５０５６８−６１−５）から調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例８８ 工程２と同様にして、５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０１
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９２と同様にして、６−クロロニコチン酸エチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．４９６０８−０１−７）から調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０２
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９２と同様にして、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２６１６３５−７９−４）から調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０３
４−［４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−クロロ−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ４−（４−アセチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
ＤＭＡ（１０ml）中の２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３３３６−１６−１、１ｇ）、２−クロロ−４−フルオロアセトフェノン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７００−３５−６、１．１２ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ）を加えた。混合物を１１０℃に２時間、そして１３０℃で１時間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（７８０mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ２−クロロ−４−［３−クロロ−４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７３ 工程１と同様にして、４−（４−アセチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３１８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３： ４−［４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−クロロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７３ 工程４〜６と同様にして、２−クロロ−４−［３−クロロ−４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル及び４−ブロモ−１，２−メチレンジオキシ−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２６３５−１３−４）から調製した。無色の油状物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (2H, dd), 6.7-7.0 (6H, m), 5.9 (1H, s), 4.3 (1H, q), 3.0 (1H, br. s), 1.5 (3H, d)。
工程４： ４−［４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−クロロ−安息香酸
標記化合物を、実施例８６ 工程２と同様にして、４−［４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−クロロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２７．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１０４
５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
カリウムtert−ブトキシド（６mg）を、ＤＭＦ（３．６ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８５、２０mg）の溶液に加えた。溶液を２，５−ジクロロニコチン酸メチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６７７５４−０３−４、２０mg）に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣＯＯＨで酸性化し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中２０〜９８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（１０mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例８８ 工程２と同様にして、５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０５
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１０４と同様にして、２−クロロニコチン酸エチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１４５２−９４−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０６
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１０４と同様にして、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３３３３２−２５−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０７
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９２と同様にして、５，６−ジクロロニコチン酸メチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５６０５５−５４−０）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０８及び実施例１０９
６−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸（実施例１０８）
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸（実施例１０９）
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１０４と同様にして、２，６−ジクロロニコチン酸メチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６５５１５−２８−８）から混合物として形成し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中２０〜９８％ ＣＨ３ＣＮ）により分離した。実施例１０８：ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。実施例１０９：ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１０
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−５−トリフルオロメチル−イソニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸メチルエステル
塩化オキサリル（０．５ml）を、ＤＣＭ（５ml）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０５０８４−５８−２、６８mg）の溶液に加えた。ＤＭＦ（１滴）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（５ml）を加え、混合物を濃縮乾固した。粗生成物を次の工程で更に精製することなしに使用した。
工程２： ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−５−トリフルオロメチル−イソニコチン酸
標記化合物を、実施例１０４と同様にして、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１１
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１０と同様にして、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２８０５６６−４５−２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１２
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１０と同様にして、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７９６０９０−２４−９）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１３
２−クロロ−３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−イソニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１０と同様にして、２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６２８６９１−９３−０）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１４
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： １−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール
ヘキサン（４ml）中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液を、ＴＨＦ（２０ml）中の４−ブロモ−３−クロロアニソール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０６３８−４６−５、１．３ｇ）の溶液に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．７ml）を混合物に加えた。混合物を室温に温めた。水（５０ml）を加え、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして油状に濃縮し、標記化合物（９８３mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１８６［Ｍ＋］。
工程２： ２−クロロ−１−（１−クロロ−エチル）−４−メトキシ−ベンゼン
塩化チオニル（０．９ml）を、ＤＣＭ（５ml）中の１−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（２ｇ）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温に温め、そして次に１時間撹拌した。混合物を油状に濃縮し、そしてＳｉＯ２（１ｇ）で濾過し、標記化合物（２ｇ）を明褐色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (1H, d), 6.8-6.9 (2H, m), 5.5 (1H, q), 3.8 (3H, s), 1.8 (3H, d)。
工程３： ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ml）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（５ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ml）中の３，４−ジアミノ安息香酸メチル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３６６９２−４９−６、５ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１５０ml）を加えた。混合物を濾過し、そして残留物を乾燥させて、標記化合物（５．６ｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝１９１．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４： １，３−ジアリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
カリウムtert−ブトキシド（２．５７ｇ）を、ＤＭＡ（３０ml）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２ｇ）の溶液に加えた。臭化アリル（２ml）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）により精製して、標記化合物（２．２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５： １，３−ジアリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、実施例８８ 工程２と同様にして、１，３−ジアリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６： １，３−ジアリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
塩化オキサリル（０．９ml）及びＤＭＦ（２滴）を、ＤＣＭ（１００ml）中の１，３−ジアリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．５ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して油状物とした。残留物をＤＣＭ（１００ml）に溶解させた。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９ml）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に３N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１）により精製して、標記化合物（１．６ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程７： １，３−ジアリル−５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＴＨＦ（１．３ml）中のRiekeマグネシウムの１M 懸濁液を、ＴＨＦ（２ml）に加えた。混合物を−１０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（２ml）中の２−クロロ−１−（１−クロロ−エチル）−４−メトキシ−ベンゼン（１３６mg）の溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ml）中の１，３−ジアリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（１００mg）の溶液を−１０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（７２mg）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程８： １，３−ジアリル−５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
標記化合物を、実施例８５、工程３及び４と同様にして、１，３−ジアリル−５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程９： ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジアリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５２ml）及びトリエチルアミン（０．１１ml）を、ＤＣＭ（１０ml）中の１，３−ジアリル−５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７４mg）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に１０％クエン酸水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物とした。残留物を、実施例８２ 工程１と同様にして、３−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０５０８３−０４−５、４６mg）で変換して、標記化合物（５７mg）を得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］
工程１０： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
ｎ−ＰｒＯＨ（２ml）中のＲｈＣｌ３三水和物（２．５mg）と３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジアリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（５７mg）の混合物を、密閉管中で１００℃に２時間加熱した。２５％ ＨＣｌ水溶液（１ml）を加え、１００℃で２時間加熱を続けた。混合物をＬｉＯＨの添加によりアルカリ化し、室温で３０分間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発させ、そして残留物を１N ＮａＯＨ水溶液（１０ml）に溶解させた。水相をエーテルで洗浄し、２５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物とした。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中２０〜９８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（１２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１５
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１０と同様にして、２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸 ６−クロロ−２−トリフルオロメチルニコチン酸エチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２６１６３５−８２−９、ＷＯ２００００１５６１５に従って調製）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１６
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
工程１： ５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
２−アミノ−４−ニトロフェノール（３０．０ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７．３４ｇ）をＴＨＦ（３００mL）に溶解させた。混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、氷／水に注ぎ、そして１M ＨＣｌ水溶液でｐＨ ２に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。メタノール（１５０mL）を得られた沈殿物に加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させた。標記化合物を黄色の固体として得た（３２．３２ｇ、８８％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝１７９．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程２： ３−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
ＤＭＦ（１００mL）中の５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２６ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（１００mL）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１０．７１ｇ）の懸濁液に１時間かけて加えた。撹拌を室温で４５分間続けた。混合物を０℃に冷却し、そしてＤＭＦ（２０mL）に溶解したヨウ化メチルを３０分かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝４：１（１５０mL）を得られた沈殿物に加え、そして懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、そして真空下で乾燥させた。標記化合物を橙色の固体として得た（１８．３３ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＩ）＝１９４．０［Ｍ＋］。
工程３： ５−アミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
３−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２２．８７ｇ）を酢酸（３５０mL）に溶解させた。パラジウム担持活性炭 １０％（６．２７ｇ）を加え、そして水素雰囲気を室温で導入した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をdicalite speed plus（Acros）で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を２M ＨＣｌ水溶液（５００mL）に溶解させ、１０分間撹拌した。得られた溶液を濃ＮａＯＨ水溶液（２００mL）でｐＨ １１に塩基性化し、室温で２０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、冷水で洗浄した。残留水をトルエンで共蒸発させて除去した。得られた固体を真空下で乾燥させた。標記化合物を褐色の固体として得た（１８．７２ｇ、９２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１６５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
水（４０mL）中の亜硝酸ナトリウム（４．６２ｇ）の溶液を、酢酸（４００mL）中の５−アミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１０ｇ）の溶液に０℃で１５分かけて滴下した。撹拌を０℃で１０分間続けた。水（４０mL）中のヨウ化カリウム（１１．１２ｇ）の溶液を１５分かけて滴下した。撹拌を０℃で１時間続けた。ピロ亜硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を反応混合物に加えた。撹拌を１０分間続けた。次に、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ ９）及び０．２Mピロ亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た（９．３５ｇ、５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５： ３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
ＤＭＳＯ（１００mL）及び水（２０mL）中の５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３．０３ｇ）を、酢酸パラジウム（II）（１２４mg）及び１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−プロパン（ＤＰＰＰ）（２２７mg）及びトリエチルアミン（４．５８mL）で処理した。一酸化炭素を、３０分間撹拌しながら反応混合物に導入し、そして撹拌をＣＯ雰囲気下、７０℃（浴温度）で一晩続けた。暗反応混合物を冷却し、氷／水及び１M ＨＣｌ水溶液に注いでｐＨ １にし、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。酢酸エチル：ヘプタン＝１：１（２０mL）を得られた沈殿物に加えた。撹拌を室温で３０分間続けた。得られた固体を濾別し、そして真空下で乾燥させた。標記化合物を褐色の固体として得た（２．２ｇ、９３％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝１９２．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程６： ５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（２．２０ｇ）の懸濁液に、５滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（１．５７mL）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に濃縮乾固した。１，２−ジメトキシエタン（１５０mL）を加え、溶媒を再び蒸発させて粗酸クロリド（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニルクロリド）を得た。１，２−ジメトキシエタン（１５mL）中の亜鉛末（１．４９ｇ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２mg）を加えた。１，２−ジメトキシエタン（２０mL）中の酸クロリドの懸濁液を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、そして１，２−ジメトキシエタン（１５mL）中の４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（３．２５ｇ，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８９７２０−７７−４］）の溶液を３０分かけてゆっくり加えた。混合物を０℃で１０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。次に、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５０mL）を得られた沈殿物に加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し、そして真空下で乾燥させた。標記化合物を明黄色の固体として得た（１．９５ｇ、４０％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３７８．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程７： ５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３０４mg）を、ＤＭＦ（８mL）に溶解させた。混合物を０℃に冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３７mg）を加えた。混合物を０℃で１０分間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１１９mg）を１０分かけて滴下した。撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た（２３８mg、７６％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３９４．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程８： ５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２M、１．１３mL）を、ＴＨＦ（８mL）中の５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（４０４mg）の溶液に０℃で加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（６５mg）を加えた。撹拌を０℃で２時間続けた。さらにフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、０．８２mL）を反応混合物に加え、そして撹拌を０℃で１時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９６：４）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た（３２０mg、６７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１７
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５００mg、実施例１１６、工程８で得た）、３−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸（３２０mg、［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０５０８３−０４−５］）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（３９mg）をジオキサン（９mL）及び水（５mL）に溶解させた。反応混合物に２．０M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８１mL）を加えた。混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷／水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た（４４０mg、７６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５５．２［（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）＋］、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０６．１［（Ｍ−ＣＨ３Ｏ−）＋］。
実施例１１８
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（４３５mg、実施例１１７で得た）をＴＨＦ（１５mL）に溶解させ、続いてＬｉＯＨ水溶液（１．０M、１．２１mL）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、そして１M ＨＣｌ水溶液でｐＨ １に酸性化した。水層を酢酸エチル２回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ＝１００：０：０〜９７：３：０．５）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。残留酢酸をトルエンで共蒸発させて除去した（２５０mg、５９％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２２．４［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１１９
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー
Figure 0005547271
ラセミの混合物 ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（２０５mg、実施例１１８で得た）を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を無色の固体として得た（７９mg、３９％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２２．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１２０
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー
Figure 0005547271
ラセミの混合物 ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（２０５mg、実施例１１８で得た）を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を無色の固体として得た（７５mg、３７％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２２．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１２１
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、３−エトキシカルボニル−４−フルオロ−フェニルボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７４２１９−３６−０］とのスズキカップリングにより、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１１６、工程８で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５２．３［Ｍ＋Ｈ＋］、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０６．１［（Ｍ−ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−）＋］。
実施例１２２
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１８と同様にして、３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１２１で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１２３
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、（３−クロロ−４−メトキシカルボニル）−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−８２−３］とのスズキカップリングにより、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１１６、工程８で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．１［（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）＋］、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２２．２［（Ｍ−ＣＨ３Ｏ−）＋］。
実施例１２４
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１８と同様にして、３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１２３で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５３８．５［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１２５
３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−８４−５］とのスズキカップリングにより、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１１６、工程８で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１２６
３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１８と同様にして、３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１２５で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２２．４［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１２７
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１３０mg、実施例１１６、工程８で得た）、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（７８mg）、酢酸カリウム（８２mg）及びビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）−ジクロリド（６mg）を、ジオキサン（６mL）に溶解させた。反応混合物を、１００℃に２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（１mL）、メチル−６−クロロニコチナート（９６mg、［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７３７８１−９１−６］）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（２０mg）及び２．０M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２１mL）を加え、そして混合物を６５℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、氷／水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た（３５mg、２４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１２８
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１８と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１２７で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５０５．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１２９
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、エチルフェノキシアセタート−４−ボロン酸ピナコールエステル［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２６９４１０−２８−８］とのスズキカップリングにより、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１１６、工程８で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１３０
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１８と同様にして、｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例１２９で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５３４．４［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３１
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−４１−４］とのスズキカップリングにより、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１１６、工程８で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１３２
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１８と同様にして、３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１３１で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５３４．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３３
６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
工程１： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１４mL）中の３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（１．０ｇ、［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１４０９３４−９４−７］）の懸濁液に、２滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．７１mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固した。１，２−ジメトキシエタン（２０mL）を加え、そして溶媒を再び蒸発させて粗酸クロリド（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニルクロリド）を得た。１，２−ジメトキシエタン（８mL）中の亜鉛末（６７７mg）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０mg）を加えた。１，２−ジメトキシエタン（８mL）中の酸クロリドの懸濁液を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、そして１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中の４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（１．４７ｇ，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８９７２０−７７−４］）の溶液を、１５分かけてゆっくり加えた。混合物を０℃で１０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。次に、水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた沈殿物に酢酸エチル（２０mL）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、そして真空下で乾燥させた。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（７４７mg、３８％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３８０．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程２： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（７４７mg）をＤＭＦ（２０mL）に溶解させた。混合物を０℃に冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（鉱油中５５％、９０mg）を加えた。混合物を０℃で１０分間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてヨウ化メチル（２９２mg）を１０分かけて滴下した。撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を褐色の泡状物として得た（５３１mg、６９％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３９４．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程３： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２M、１．４８mL）を、ＴＨＦ（１５mL）中の６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５３１mg）の溶液に０℃で加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（４２４mg）を加えた。撹拌を室温で４８時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）により精製して、標記化合物を橙色の無定形の泡状物として得た（４４０mg、７０％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４６４．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３４
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０５０８３−０４−５］とのスズキカップリングにより、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１３３、工程３で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５３６．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程２： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（６０mg、実施例１３４、工程１で得た）をＴＨＦ（４mL）に溶解させ、続いてＬｉＯＨ水溶液（１．０M、０．１４５mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を２M ＨＣｌ水溶液でｐＨ １に酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝７：３〜１：１）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（１３mg、２２％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２２．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３５
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、（３−クロロ−４−メトキシカルボニル）−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−８２−３］とのスズキカップリングにより、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１３３、工程３で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．２［（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）＋］。
工程２： ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
標記化合物を、実施例１３４、工程２と同様にして、３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１３５、工程１で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５３８．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３６
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０８ml）中の７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．［１５１９８２−４９−９］、４．７１ｇ）の撹拌した溶液に、ＫＯｔＢｕ（３．０８ｇ）及びヨウ化メチル（３．８３ｇ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌した。氷水を加えた。懸濁液を濾過し、そして固体を水で洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（４．０７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
工程２： ７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸
実施例１１、工程２と同様にして、７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニトリルを、ＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２２３．９［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例４９、工程１と同様にして、７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を酸クロリドに変換し、続いて亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程３と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９６．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１７、工程２と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１３７
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１３６）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１３８
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１及び２： ６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６ml）中の７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（実施例１３６、工程２、１．９８ｇ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４３ｇ）を加えた。混合物を５０℃で９０分間撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．８ｇ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．１２ｇ）を３０分かけて少量ずつ加えた。混合物を室温にゆっくり温め、４時間撹拌した。混合物を氷水（１３５ml）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（４２ml）に注ぎ、酢酸エチル（５×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。残留物をジメチルスルホキシド（１８ml）に溶解させた。ＮａＣｌ（０．５４ｇ）及び水（０．２３ml）を加え、そして混合物を１４０℃に４０時間加熱した。室温に冷ました後、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固して明褐色の固体として得た。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０⇒９５：５）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（３１８mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程２と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３７６．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４： ６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程３と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５： ６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１、工程４と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４３２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
実施例５と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−７−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを３−クロロ−４−メトキシカルボニル）フェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１３９
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１３８）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５８６．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１４０
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−４−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２３ml）中の３−クロロ−４−メチルフェノール（７．５ｇ）及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（８．１４ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（８．５５ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固して、標記化合物（１４．４２ｇ）を無色の固体として得た。
工程２： ４−（４−ブロモメチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
ＣＣｌ４（１００ml）中の２−クロロ−４−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１４．４１ｇ）の撹拌した溶液に、アルゴン下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．５ｇ）及びジベンゾイルペルオキシド（１．３８ｇ）を加えた。混合物を２．５時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、フィルターケーキをシクロヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物（１９．７５ｇ）を明橙色の固体として得た。生成物の部分を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０⇒４：１）により繰り返し精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３．２７ｇ）。
工程３： ２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−カルボン酸
標記化合物を、ＣＯ ５０bar、ＰｄＣｌ２ ｄｐｐｆ ＣＨ２Ｃｌ２、８０℃ ２０時間を使用して、酢酸エチル／水中の６−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン（ＣＡＳ［３２８９５５−６３−１］）をカルボニル化することにより合成した。明灰色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２９８．３［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
実施例４９、工程１と同様にして、２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−カルボン酸を酸クロリドに変換し、続いて亜鉛及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、４−（４−ブロモメチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリルと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５７．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程５： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
実施例１、工程２と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリルを水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５７１．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
実施例１、工程３と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリルを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物をオフホワイトのガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝６４１．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程７： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（５３mg）に、酢酸（２７０mg）及びＨＣｌ水溶液（３７％、９２mg）を加えた。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固して、標記化合物（４６mg）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５９９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程８： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例１１、工程２と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリルをＫＯＨ水溶液で加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝６１８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１４１
４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１及び２： ４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１３８、工程１及び２と同様にして、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び４−シアノ−３，５−ジメチル−安息香酸（ＣＡＳ［９０９２４−０１−０］）から調製した。橙色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３１２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３： ４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル
実施例１、工程２と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルを水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル
実施例１、工程３と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラメチルアンモニウムフルオリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９５．９［Ｍ−Ｈ＋］。
工程５： ４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル
実施例１、工程４と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３８２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６： ４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例５と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルを３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４２
４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（実施例１４１）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２０．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１４３
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例５と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル（実施例１４１、工程５）を３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５０．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１４４
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１４３）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３６．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１４５
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル（実施例１４１、工程５、１００mg）の溶液に、メチル−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチナート（７５mg）、トリエチルアミン（３４mg）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４mg）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒２：３）により精製して、標記化合物（１３２mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５８５．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１４６
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル（実施例１４５）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４７
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）中の４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル（実施例１４１、工程５、１００mg）の溶液に、メチル−６−クロロ−ニコチナート（６８mg）及び炭酸セシウム（２５６mg）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。メチル−６−クロロ−ニコチナート（２３mg）を加え、混合物を一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０⇒２：３）により精製して、標記化合物（１０３mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４８
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１４７）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０３．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１４９
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例１４７と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル（実施例１４１、工程５）を、炭酸セシウムの存在下でメチル−５，６−ジクロロ−ニコチナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１５０
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
実施例２と同様にして、５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１４９）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３７．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５１
３’−クロロ−４’−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３、工程４〜７と同様にして、工程４においてメタル化試薬としてブチルリチウムの代わりにイソプロピル塩化マグネシウム、そして工程７において３−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７４２１９−３６−０）を使用して、４−ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０５８−３９−７）から調製した。明褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５２
３’−クロロ−４’−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１５１と同様にして、フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０５０８３−０４−５）から調製した。明褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５３
３’−クロロ−４’−［２−（３−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１５２と同様にして、３−ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６９１１３−５９−３）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５４
３’−クロロ−４’−［２−（３−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１５１と同様にして、３−ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６９１１３−５９−３）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５５
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７３、工程１〜６と同様にして、工程４においてメタル化試薬としてブチルリチウムの代わりにイソプロピル塩化マグネシウムを使用し、工程１の２’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．４１０６８−３６−４）及び４−ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０５８−３９−７）から調製した。粗メチルエーテルを、実施例８５ 工程４と同様にして、三臭化ホウ素を使用して脱保護した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３５４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例１０７と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ベンゾニトリルから調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１５６
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ベンゾニトリル（実施例１５５ 工程１）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５７
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１０１と同様にして、４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ベンゾニトリル（実施例１５５ 工程１）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７５．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５８
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ７−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
ジエチルエーテル（２．１ml）中のtert−ブチル塩化マグネシウム（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６７７−２２−５）の１M溶液を、ＴＨＦ（５ml）中の２−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸（ＣＡＳ ９１３６７−０９−８）（２００mg）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ml）中の４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル（２００mg、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２０１２９４−２７−１）の溶液を加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２５％、０．５ml）及び水（１０ml）を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に濃縮して油状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（１００mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ７−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
標記化合物を、実施例８５、工程２〜４と同様にして、７−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例９２と同様にして、７−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１５９
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
工程１： ３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール
標記化合物を、実施例８５と同様にして、１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール ２，２−ジオキシド（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３１３７８−１２−８）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４４９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例９２と同様にして、３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノールから調製した。無色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝６０４．５［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６０
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９０と同様にして、７−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１５８ 工程２）から調製した。白色の固体． ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６１
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９０と同様にして、３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１５９ 工程１）から調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝６０３．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６２
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例８５と同様にして、１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール ２，２−ジオキシド（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３１３７８−１２−８）及び４−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９１６５１６−８９−７）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４２９．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
標記化合物を、実施例７４と同様にして、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オールから調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５７１．４［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６３
３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１６２ 工程１）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５７１．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６４
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： トリフルオロメタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェニルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２ml）を、ＤＣＭ（５ml）中の７−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１５０mg、実施例１５８ 工程２）及びトリエチルアミン（０．２ml）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、標記化合物（１４０mg）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４６．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェニルエステルから調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３６．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６５
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１０７と同様にして、７−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１５８ 工程２）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６９．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６６
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例８８と同様にして、７−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１５８ 工程２）から調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６７
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例９１と同様にして、７−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１５８ 工程２）から調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６８
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−２，２，４−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
１N ＮａＯＨ水溶液（１ml）及びジオキサン（１ml）中の５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２０mg、実施例１１６ 工程７）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃にて２０分間加熱した。１N ＨＣｌ水溶液（１．２ml）を加え、続いてＮａＨＣＯ３（１００mg）及びＥｔＯＡｃ（１０ml）を加えた。ブロモイソブチリルブロミド（２０mg）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。水（１０ml）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物とした。残留物をＤＭＦ（３ml）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１００mg）を加えた。混合物を１００℃に２時間加熱した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒勾配 ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中２０〜９８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（１１mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，２，４−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
標記化合物を、実施例７３ 工程６と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−２，２，４−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３： ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
標記化合物を、実施例７３ 工程７と同様にして、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２，２，４−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６４．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６９
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１０１と同様にして、７−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１５８ 工程２）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３５．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７０
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１６８と同様にして、工程１の閉環のためにブロモイソブチリルブロミドの代わりに１，２−ジブロモメタンを使用して調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７１
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
工程１： ３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニルクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）中の３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（２．５０ｇ、実施例１１６、工程５で得た）の懸濁液に、９滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（１．７８mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮乾固した。得られた固体を高真空で一晩乾燥させた。標記化合物を無色の固体として得た（２．８５ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＩ）＝２１１．０［Ｍ＋］。
工程２： ５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
１，２−ジメトキシエタン（６０mL）中の亜鉛末（１．６７ｇ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９５mg）を加えた。１，２−ジメトキシエタン（６０mL）中の３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニルクロリド（２．７１ｇ）の懸濁液を、２０分かけてゆっくり加えた。混合物を氷浴中で冷却し、１，２−ジメトキシエタン（２０mL）中の１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン（３．０１ｇ，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５４７８８−１７−９］）の溶液を、３０分かけてゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。次に、水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（２．４５ｇ、５５％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３３０．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程３： ５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２．４５ｇ）をＤＭＦ（６０mL）に溶解させた。混合物を０℃に冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（鉱油中５５％、４０３mg）を１０分かけて加えた。混合物を０℃で１０分間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．４９mL）を１０分かけて滴下した。撹拌を室温で１．５時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を明褐色の泡状物として得た（１．９９ｇ、７６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４： ５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２Ｍ、６．３３mL）を、ＴＨＦ（３０mL）中の５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１．９９ｇ）の溶液に０℃で加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３６３mg）を加えた。撹拌を０℃で２．５時間続けた。さらにフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、４．６０mL）を反応混合物に加え、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９９：１）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た（２．０ｇ、８０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７２
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（７６６mg）をＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）に溶解させ、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、７．３７mL）を２０分かけて加えた。撹拌を−７８℃で１．５時間続けた。冷却浴を取り外し、混合物を０℃に温めた。撹拌を０℃で２時間続けた。反応混合物を氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を無色の泡状物として得（７４０mg、９９％）、そして更に精製することなしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７３
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（９０mg、実施例１７２で得た）、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル−ボロン酸（１４４mg，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６０３１２２−８２−３］）、酢酸銅（II）（１２２mg）及びピリジン（０．０９０mL）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、そして１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た（３５mg、２７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２： ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（３３mg、実施例１７３、工程１で得た）をＴＨＦ（２mL）に溶解させ、続いてＬｉＯＨ水溶液（１．０M、０．１４mL）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、そして１M ＨＣｌ水溶液でｐＨ １に酸性化した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ＝１００：０：０〜９８：２：０．５）により精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。残留酢酸をトルエンで共蒸発させて除去した（１０mg、３１％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５５４．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１７４
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１５０mg、実施例１７２で得た）を、ＤＭＦ（１．９mL）中のメチル−６−クロロ−ニコチナート（６４mg，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７３７８１−９１−６］）の溶液に加え、続いてトリエチルアミン（０．０６７mL）を加えた。撹拌を室温で１０分間続けた。次に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６mg）を加えた。混合物を室温で一晩、次に６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た（３３mg、１６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７５
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７４と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１７２で得た）から、メチル−５，６−ジクロロニコチナート［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５６０５５−５４−０］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７６
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程１と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１７２で得た）から、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０５０８３−０４−５］を用いて調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５５２．５［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１７７
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（実施例１７６で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５３８．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１７８
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、４−フルオロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７４２１９−３６−０］とのスズキカップリングにより、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１３３、工程３で得た）から調製した。標記化合物を、さらに合成することなしに使用した。
工程２： ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
標記化合物を、実施例１３４、工程２と同様にして、３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１７８、工程１で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２２．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１７９
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0005547271
工程１： ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、３−メトキシカルボニルフェニル−ボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９９７６９−１９−４］とのスズキカップリングにより、６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１３３、工程３で得た）から調製した。1H-NMR (δ, CDCl3): 8.13 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s(br), 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.42 (q, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 1.52 (d, 3H)。
工程２： ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
標記化合物を、実施例１３４、工程２と同様にして、３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１７９、工程１で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５０４．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１８０
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１７５で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５５５．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１８１
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１７４で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２１．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１８２
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１５７mg、実施例１７２で得た）を、ＤＭＦ（３mL）中のメチル−２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシラート（８１mg，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６５５１５−２８−８］）の溶液に加え、続いてトリエチルアミン（０．０７１mL）を加えた。撹拌を室温で１０分間続けた。次に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た（１９５mg、８７％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５６９．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１８３
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１８２と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１７２で得た）から、メチル−４，６−ジクロロニコチナート［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６５９７３−５２−６］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８４
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１８２で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５５５．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１８５
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１８３で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５５５．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１８６
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
工程１： ５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２．０ｇ、実施例１１６、工程８で得た）、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（２．７３ｇ）、酢酸カリウム（１．２７ｇ）及びビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）−ジクロリド（２１１mg）をＤＭＦ（４０mL）に溶解させた。混合物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、氷／水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として（２．４５ｇ、８９％）得た。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５１０．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程２： ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル
５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２００mg、実施例１８６、工程１で得た）、メチル−５−ブロモピリジン−３−カルボキシラート（１６９mg，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２９６８１−４４−５］）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（２９mg）を、ジオキサン（５mL）及び水（１．７mL）に溶解させた。反応混合物に２．０M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２９mL）を加えた。混合物を６５℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、氷／水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た（１１０mg、５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８７
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１８６、工程２と同様にして、５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１８６、工程１で得た）から、メチル−５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２９６８２−１５−３］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８８
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１８６、工程２と同様にして、５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１８６、工程１で得た）から、エチル−６−ブロモピリジン−２−カルボキシラート［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２１１９０−８８−５］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８９
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１８７で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９０
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１８８で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９１
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１８６、工程２で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５０５．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１９２
５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
工程１： ５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（８２０mg、実施例１１６、工程５で得た）の懸濁液に、２滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．５８mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固した。１，２−ジメトキシエタン（２０mL）を加え、そして溶媒を再び蒸発させて、粗酸クロリド（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニルクロリド）を得た。１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中の亜鉛末（５５５mg）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９mg）を加えた。１，２−ジメトキシエタン（５mL）中の酸クロリドの懸濁液を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、１，２−ジメトキシエタン（５mL）中の２−ブロモメチル−１−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３７７１−１３−９］）の溶液を１５分かけてゆっくり加えた。混合物を、０℃で１０分間そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。次に、水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝６：４）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た（５１０mg、３６％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３３０．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程２： ５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５００mg、実施例１９２、工程１で得た）をＤＭＦ（１５mL）に溶解させた。混合物を０℃に冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（鉱油中５５％、７２mg）を加えた。混合物を０℃で５０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１０４mL）を１０分かけて滴下した。撹拌を０℃で１．５時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）により精製して、標記化合物を無色のガム状物として得た（３１２mg、６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３： ５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２M、０．８０mL）を、ＴＨＦ（２０mL）中の５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３１２mg、実施例１９２、工程２で得た）の溶液に０℃で加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２５３mg）を加えた。撹拌を室温で７２時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜６：４）により精製して、標記化合物を橙色の無定形の泡状物として得た（４３mg、１４％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４１４．３［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１９３
５−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
工程１： ５−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中の３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（９３５mg、実施例１１６、工程５で得た）の懸濁液に、２滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．６６mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固した。１，２−ジメトキシエタン（２０mL）を加え、そして溶媒を再び蒸発させた。得られた固体を、高真空で一晩乾燥させて粗酸クロリド（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニルクロリド）を得た。１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中の亜鉛末（６３３mg）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（５６mg）を加えた。１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中の酸クロリドの懸濁液を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中の４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．５４ｇ，［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３３５０１３−１８−８］）の溶液を１５分かけてゆっくり加えた。混合物を、０℃で１０分間、次に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。次に、水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（９４４mg、４７％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４１４．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程２： ５−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
標記化合物を、実施例１７１、工程３と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１９３、工程１で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４２６．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程３： ５−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
標記化合物を、実施例１９２、工程３と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１９３、工程２で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４９６．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１９４
５−［２−（２−クロロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１８６、工程２と同様にして、５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１８６、工程１で得た）から、５−ブロモピリミジン［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．４５９５−５９−９］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９５
５−［２−（２−クロロ−４−ピリダジン−４−イル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１８６、工程２と同様にして、５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１８６、工程１で得た）から、４−ブロモピリダジン［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１１５５１４−６６−４］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９６
５−｛２−［２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１００mg、実施例１７２で得た）を、ＤＭＦ（４mL）中のＮａＨ（鉱油中６０％、２０mg）の懸濁液に加えた。撹拌を室温で３０分間続けた。混合物を０℃に冷却し、２−ブロモピリミジン（５９mg、［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．４５９５−６０−２］）を加えた。撹拌を室温で４時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（３５mg、３０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９７
５−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005547271
５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３４mg、実施例１９２、工程３で得た）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解させ、そして０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１M、０．３３mL）を１０分かけて加えた。撹拌を０℃で１時間続けた。反応混合物を氷に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝６：４）により精製して、標記化合物を無色の無定形の泡状物として得た（２２mg、６７％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４００．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１９８
３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、３−フルオロ−４−メトキシカルボニル−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０５０８３−０４−５］とのスズキカップリングにより、５−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１９３、工程３で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９９
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１９６と同様にして、メチル−６−クロロピリダジン−３−カルボキシラート［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６５２０２−５０−８］とのアルキル化により、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１７２で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２００
３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１３４、工程２と同様にして、３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１９８で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５５６．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例２０１
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１９９で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２２．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例２０２
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１９６と同様にして、メチル−２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート［ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２８７７１４−３５−６］とのアルキル化により、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例１７２で得た）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０３
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 0005547271
標記化合物を、実施例１７３、工程２と同様にして、２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２０２で得た）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２２．４［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例２０４
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ml）中の６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２００mg、０．４８mmol、実施例５６、工程４）の溶液に、６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（９３mg、０．５３mmol）及び炭酸カリウム（１９９mg、１．４４mmol）を加えた。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、そして混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１）により精製して、標記化合物（２４mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例２０５
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
実施例２２８と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例２２９）を１M ＬｉＯＨ水溶液で加水分解して（４時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３５．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２０６
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005547271
６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２０８mg、０．５mmol、実施例５６、工程４）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（１１７mg、０．６mmol）及び炭酸銀（１３８mg、０．５mmol）の懸濁液を、１４５℃で１８時間撹拌した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過し（Dicalit）、そして真空で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／アセトン ４：１）により精製して、標記化合物（１１５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例２０７
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２３１）を加水分解して（６時間、５０℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５００．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２０８
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例６２、工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）をメチル−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキシラート及びＤＡＢＣＯと反応させて（２１時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例２０９
２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例２０８）を加水分解して（２．５時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１０
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例６２、工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）をメチル−４，６−ジクロロニコチナート及びＤＡＢＣＯと反応させて（５時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．１［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例２１１
４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例２１０）を加水分解して（２時間、５０℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１２
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例６２、工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を５，６−ジクロロニコチン酸メチル及びＤＡＢＣＯと反応させて（１７時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．０［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例２１３
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例２１２）を加水分解して（２時間、５０℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１４
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0005547271
実施例６２、工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル及びＤＡＢＣＯと反応させて（１７時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３３．２［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例２１５
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（実施例２１４）を加水分解して（２時間、５０℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、）＝６０５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１６及び２１７
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー
及び
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー
Figure 0005547271
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例５９、工程１）を、移動相としてヘプタン中の１０％ ２−プロパノールを使用するキラルＨＰＬＣ Chiralpak ADカラムによりエナンチオマーに分割して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５８２．１［Ｍ−Ｈ＋］
実施例２１８
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー（実施例２１６）を加水分解して（３時間、４０℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６８．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１９
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル又は（１Ｒ，ＲＳ）エナンチオマー（実施例２１７）を加水分解して（２．５時間、４０℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６８．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２０
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 0005547271
工程１： ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ml）中の６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１００mg、０．２４mmol、実施例５６、工程４）の溶液に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６９mg、０．３６mmol）及び炭酸セシウム（２３４mg、０．７２mmol）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。氷水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ３：１）により精製して、標記化合物（９１mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５８６．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸
tert−ブタノール（０．８ml）中の４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（８７mg、０．１５mmol）の懸濁液に、２−メチル−２−ブテン（５２mg、０．７４mmol）及び水（０．６ml）中の塩化ナトリウム（１７mg、０．１９mmol）及びリン酸ニ水素ナトリウム無水物（２７mg、０．１９mmol）の溶液を２℃で加えた。混合物を、２℃で５分間、室温で１７時間そして４０℃で１．５時間撹拌した。氷水を加え、混合物を１M ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９：１）により精製して、標記化合物（６７mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝６０２．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２１及び２２２
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー
及び
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー
Figure 0005547271
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例２１２）を、移動相としてヘプタン中の８％エタノールを使用するキラルＨＰＬＣ Chiralpak ADカラムによりエナンチオマーに分割して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．１［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例２２３
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー（実施例２２１）を加水分解して（２時間、４０℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６９．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２４
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー
Figure 0005547271
実施例５６、工程６と同様にして、５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー（実施例２２２）を加水分解して（２時間、４０℃）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６９．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２５
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例６２、工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸及びＤＡＢＣＯと反応させて（１７時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２６
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例６２、工程１と同様にして、６−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチル及びＤＡＢＣＯと反応させて（１．５時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２７
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005547271
実施例６２、工程１と同様にして、６−［（２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例５６、工程４）を５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル及びＤＡＢＣＯと反応させて（１．５時間、室温）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２８
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0005547271
テトラヒドロフラン（０．５ml）中の５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２２７、７０mg、０．１３mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（０．２５ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水を加え、そして混合物を、１M ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。固体の残留物を高真空下で乾燥させて、白色の固体としての標記化合物（７６mg）に導いた。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２９
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005547271
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（８０mg、実施例１７２で得た）及び２−ブロモイソ酪酸エチル（０．２mL）をジメチルアセトアミド（２mL）に溶解させた。粉末水酸化ナトリウム（５４mg）をこの溶液に加え、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水及び氷に注ぎ、そして２N ＨＣｌでｐＨ ３に酸性化した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン類＝４：１）により精製して、標記化合物 ２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを無色の泡状物として得た（１１３mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３０
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0005547271
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（９９mg、実施例２２９で得た）を、アルゴン下でＴＨＦ（２．３mL）に溶解させた。ＬｉＯＨ溶液（１M、０．３１mL）を加え、混合物を３時間撹拌した。別の０．１９mLのＬｉＯＨ溶液を加え、撹拌を室温で４８時間続けた。氷を含む水に反応混合物を注ぎ、そして水溶液を１M ＨＣｌでｐＨ １に酸性化た。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル、次に０．２５％酢酸を含む酢酸エチル）により精製して、標記化合物 ２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸を明褐色の泡状物として得た（１５mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４８６．５［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３１
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005547271
工程１： トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニルエステル
乾燥ジクロロメタン（３５mL）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１．１０ｇ、実施例１７２で得た）の溶液に、トリエチルアミン（０．８８mL）を加えた。混合物を−１５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５５mL）を１０分かけて一滴ずつ加えた。溶液を１５分間撹拌した、次に室温に温めて、撹拌を１時間続けた。氷を含む水に反応混合物を注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物 トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニルエステルを無色の泡状物として得た（１．４２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４３１．９［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２： ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニルエステル（１．４１ｇ）を乾燥ＤＭＳＯ（１５mL）に溶解させ、そして続いて、乾燥メタノール（５．３６mL）、トリエチルアミン（１．１０mL）、酢酸パラジウム（II）（３０mg）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５４mg）を加えた。フラスコを排気し、そしてアルゴン雰囲気を導入した。一酸化炭素を、最初に室温で１０分間、次に７０℃でさらに２時間バルーンを用いて導入した。反応混合物を冷却し、そして水、氷及び１M ＨＣｌ（１９mL）の混合物に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物 ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステルを無色の泡状物として得た（１．０６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４４．２［ＭＨ＋］。
工程３： ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−安息香酸
実施例２３０と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ）を、ＴＨＦ（１５mL）中のＬｉＯＨ溶液（１M、６．１２mL）でけん化して、標記化合物 ３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−安息香酸をオフホワイトの泡状物として得た（０．４７ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４２８．３［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４： ｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−安息香酸（８０mg）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（４５mg）を乾燥ＤＭＦ（２．０mL）に溶解させ、５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＤＭＦ（０．７mL）中のtert−ブチルグリシナート（３９１mg）の溶液を一滴ずつ加えた。次に、撹拌を２時間続けた。反応混合物を水と氷の混合物に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物 ｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステルを無色の固体として得た（１０１mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６０．３［Ｍ＋ＮＨ４ ＋］。
実施例２３２
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
Figure 0005547271
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル（２０mg、実施例２３１で得た）を乾燥ジクロロメタン（１．０mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．４１mL）を加えた。次に、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、エーテル（２回）、メタノール（２回）そして再びジクロロメタン（２回）から繰り返し蒸発させ、残留物をさらに精製して、標記化合物 ｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸を無色の固体として得た（１８mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４８５．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微結晶性セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
(核重量) １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ７を得るように
注射用水 １．０mlまで
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解させ、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有する小袋（sachets）を、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微結晶性セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
香味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、小袋（sachets）に充填する。

Claims (17)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0005547271
    ［式中、
    Ａは、Ｃ−Ｒ １ｂ であり；
    Ｒ １ａ は、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ １−７ −アルキルであり；
    Ｒ １ｂ は、水素又はＣ １−７ −アルキルであり；
    Ｒ １ｅ は、水素又はＣ １−７ −アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ４は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、４−オキソ−４Ｈ−キノリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル及び１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であるか、又は
    Ｒ４は、シアノにより置換されているフェニル（そして更に場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）であり；そして
    Ｒ５は、水素又はメチルであり、
    Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方は、
    フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルから選択される基により置換されており、そして更に、場合により、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；
    フェニルオキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；
    ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；
    ヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；
    フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；及び
    ヘテロシクリル又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン及びアゼピンよりなる群から選択され、そしてカルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルまたはＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシにより置換されている）
    よりなる群から選択され、
    そして、Ｒ １ｃ 及びＲ １ｄ の他方は、水素又はＣ １−７ アルキルである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  2. Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、
    フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルから選択される基により置換されており、そして更に、場合により、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；
    フェニルオキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；及び
    フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）
    よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの一方が、
    ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；
    ヘテロアリールオキシ（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルよりなる群から選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）；及び
    ヘテロシクリル又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン及びアゼピンよりなる群から選択され、そしてカルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシにより置換されている）
    よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ３が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ４が、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、４−オキソ−４Ｈ−キノリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル及び１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ４が、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルから選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ４が、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリルから選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲンよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ４が、シアノにより置換されているフェニル（そして更に場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されている）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ５が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル、
    ３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    （３−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ４’−クロロ−３’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ４’−クロロ−３’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    （１−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル、
    （１−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
    ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
    ３−｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
    ３’−クロロ−６−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
    ４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、
    １−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、 （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ｛３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル、
    ｛３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ４，３’−ジクロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４’−［２−（４−アリル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３’−クロロ−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ４，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ２，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
    （３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ４−［４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−クロロ−安息香酸、
    ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ６−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−５−トリフルオロメチル−イソニコチン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸、
    ２−クロロ−３−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−イソニコチン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
    ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
    ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−２−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル、
    ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸、
    ３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ６−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（３−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（３−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸、
    ５−［２−（２−クロロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
    ５−［２−（２−クロロ−４−ピリダジン−４−イル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
    ５−｛２−［２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
    ３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル、
    ３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
    ２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
    よりなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）エナンチオマー、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー、
    ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸又は（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマー
    よりなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（II）：
    Figure 0005547271
    ［式中、Ａ、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である］で示される化合物を、トリフルオロメチルトリメチルシラン及び適切なフッ化物で処理することにより、式（Ia）：
    Figure 0005547271
    ［式中、Ｒ５は水素である］で示される化合物を得ること、そして所望により、式（Ia）の化合物をＮａＨのような塩基の存在下でヨウ化メチルでアルキル化することにより、式（Ib）：
    Figure 0005547271
    ［式中、Ｒ５はメチルである］で示される化合物を得ること、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
  13. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
  14. グルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患の処置であって、糖尿病、並びにその他の脂質異常症、肥満症、高血圧症、心血管疾患、副腎不均衡及び鬱病からなる群より選ばれる疾患の処置及び／又は予防のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 疾患が糖尿病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. グルココルチコイド受容体の調節に関連した疾患であって、糖尿病、並びにその他の脂質異常症、肥満症、高血圧症、心血管疾患、副腎不均衡及び鬱病からなる群より選ばれる疾患の処置及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  17. 疾患が糖尿病である、請求項１６に記載の使用。
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