JP5569938B2 - Pyrrolidine derivative and method for producing the same - Google Patents
Pyrrolidine derivative and method for producing the same Download PDFInfo
- Publication number
- JP5569938B2 JP5569938B2 JP2010188941A JP2010188941A JP5569938B2 JP 5569938 B2 JP5569938 B2 JP 5569938B2 JP 2010188941 A JP2010188941 A JP 2010188941A JP 2010188941 A JP2010188941 A JP 2010188941A JP 5569938 B2 JP5569938 B2 JP 5569938B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- catalyst
- ligand
- pyrrolidine derivative
- group
- aryl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 imino ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UZNYDSWHWKFYCJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethane-1,1-diol Chemical compound CC(O)(O)Cl UZNYDSWHWKFYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESBCGANGAEHPM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O BESBCGANGAEHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYPSUQQZNDKDE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O YEYPSUQQZNDKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-KBPBESRZSA-N diphenylethylenediamine Chemical compound C1([C@H](N)[C@@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YOIONBBMZSLNLR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylideneamino)acetate Chemical compound COC(=O)CN=CC1=CC=CC=C1 YOIONBBMZSLNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AIYYMMQIMJOTBM-UHFFFAOYSA-L nickel(ii) acetate Chemical compound [Ni+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O AIYYMMQIMJOTBM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N β-nitrostyrene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、ピロリジン誘導体及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a pyrrolidine derivative and a method for producing the same.
光学活性なアミノ酸およびその誘導体は、医薬品の開発に直結する化合物である。これら光学活性アミノ酸を触媒的不斉合成する技術は極めて重要であり、様々な手法が研究されている。中でもイミノエステルとアルケンを環化させる反応させてピロリジン誘導体を得る反応は魅力的である。 Optically active amino acids and their derivatives are compounds that are directly linked to the development of pharmaceuticals. Techniques for catalytic asymmetric synthesis of these optically active amino acids are extremely important, and various methods have been studied. Among them, the reaction for obtaining a pyrrolidine derivative by cyclization of imino ester and alkene is attractive.
例えば、従来の技術として銅触媒存在下、イミノエステルとニトロアルケンを用いる例が下記文献１、２に記載されている。 For example, the following documents 1 and 2 describe examples of using iminoester and nitroalkene in the presence of a copper catalyst as a conventional technique.
しかしながら、上記非特許文献に記載のいずれにおいても、得られるピロリジン誘導体はエンド体もしくはエキソ体のみであって、様々な医薬品開発のためには他の立体配置を有するピロリジン誘導体を得る反応系の開発が望まれる。 However, in any of the above-mentioned non-patent documents, the obtained pyrrolidine derivative is only an endo or exo derivative, and for the development of various pharmaceuticals, development of a reaction system for obtaining a pyrrolidine derivative having another configuration. Is desired.
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒を用いたマイケル−マンニッヒ反応及びそれにより得られるエキソ’体のピロリジン誘導体合成を提供することを目的とする。 In view of the above problems, an object of the present invention is to provide a Michael-Mannich reaction using a metal catalyst and synthesis of an exo-isomer pyrrolidine derivative obtained thereby.
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾリン配位子を配位させた触媒の存在下で、イミノエステルとニトロアルケンを反応させることで、下記のようにエキソ’体のピロリジン誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明の一手段に係るエキソ’体のピロリジン誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、イミノエステルとニトロアルケンを反応させる。
この結果、下記式（２）で示されるピロリジン誘導体を得ることができる。
（ここでＲ１は、アリール基又はアルキル基、Ｒ２はアリール基、Ｒ３はアルキル基又はアリール基である。） (Here, R 1 is an aryl group or an alkyl group, R 2 is an aryl group, and R 3 is an alkyl group or an aryl group.)
以上、本発明により、金属触媒を用いたマイケル−マンニッヒ反応及びそれにより得られるエキソ’体のピロリジン誘導体を提供することが可能となり、得られるピロリジン誘導体のジアステレオマーの拡大を行なうことができる。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできるといった効果がある。 As described above, according to the present invention, it becomes possible to provide the Michael-Mannich reaction using a metal catalyst and the exo'-type pyrrolidine derivative obtained thereby, and the diastereomer of the obtained pyrrolidine derivative can be expanded. Further, according to the present invention, there is an effect that a very high yield can be obtained.
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。 Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings. However, the present invention can be implemented in many different modes and is not limited to the embodiments shown below.
（実施形態１）
下記式（１）で示される触媒の存在下で、イミノエステルと、ニトロアルケンを反応させる。
In the presence of a catalyst represented by the following formula (1), an imino ester is reacted with a nitroalkene.
本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。またフェノール環にニトロ基を有する配位子（Ｘ＝ＮＯ２）から調製される触媒のほうが、Ｘ＝Ｂｒの配位子から調製した触媒よりもルイス酸性が高い。 Since the ligand in the catalyst used in the present embodiment has an imidazoline skeleton and a phenyl skeleton bridged with nitrogen in its structure, the reaction field is wide. A catalyst prepared from a ligand having a nitro group in the phenol ring (X = NO 2 ) has a higher Lewis acidity than a catalyst prepared from a ligand having X = Br.
また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属がニッケルである場合、ＮｉＣｌ２、ＮｉＩ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、Ｎｉ（ＣｌＯ４）２等を用いることができる。 Moreover, as long as it can coordinate, the metal which coordinates a ligand is not necessarily limited to this, For example, copper, nickel, cobalt, ruthenium, rhodium, or iron can be illustrated. Moreover, as a method of coordinating a ligand to a metal, a well-known method can be adopted, and although not limited, it can be coordinated by mixing a metal salt and a ligand. The metal salt is not limited, but when the metal is nickel, NiCl 2 , NiI 2 , Ni (OAc) 2 , Ni (ClO 4 ) 2 or the like can be used.
本実施形態に係る触媒は、イミノエステルを用いた不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、イミノエステルとニトロアルケンを反応させてピロリジン誘導体を合成することができる。
上記反応は、ジオキサン中において行なうことが好ましい。 The above reaction is preferably performed in dioxane.
上記反応において、反応基質として用いられるニトロアルケンは下記式（３）で示される。ここにおいてＲ１は限定されるわけではないが、例えばアリール基又はアルキル基を用いることができる。アリール基の場合、限定されるわけではないが、電子求引性基であることが好ましく、具体的にはフェニル基、トリル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−クロロフェニル基等を挙げることができるがこれに限定されない。またアルキル基の場合、炭素数３以上８以下の直鎖状の又は分岐を有するものであることが好ましく、具体的には、イソプロピル基、シクロヘキシル基、１−フェニルエチル基を挙げることができる。なお、上記反応において、用いるニトロアルケンの量は、アゾメチンイミンを１モルとした場合、０．７モル以上１．３モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．９モル以上１．１モル以下の範囲内である。
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すピロリジン誘導体を得ることができる。
（ここでＲ１は、アリール基又はアルキル基、Ｒ２はアリール基、Ｒ３はアルキル基又はアリール基である。） (Here, R 1 is an aryl group or an alkyl group, R 2 is an aryl group, and R 3 is an alkyl group or an aryl group.)
（配位子の合成）
また本実施形態に係る配位子は、限定されるわけではないが、合成によって製造することができる。合成方法も、上記配位子を得ることができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば以下に示す方法により合成することができる。
(Synthesis of ligand)
The ligand according to this embodiment is not limited, but can be produced by synthesis. The synthesis method is not limited as long as the above ligand can be obtained. For example, the ligand can be synthesized by the following method.
まず、下記式（４）で示されるジアミンに対し、酸存在のもと、クロロオルト酢酸トリエチルを反応させることで、下記式（５）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンを得ることができる。
次に、上記式（５）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンに対し、塩基として有機アミンのもと、スルホニルクロライド又はアルキルハライドを反応させることで、下記式（６）で示される化合物を得ることができる。
次に、上記式（６）で示される化合物に対し、アルキルアミンを反応させることで下記式（９）により示される第二級アミン部位を持つイミダゾリン化合物を得ることができる。特に、上記式（６）において、Ｘがクロル基の場合、ヨウ化ナトリウムの存在の下に行なうのが好ましい。
次に、上記式（７）で示されるイミダゾリン化合物に対し、還元剤のもと３，５‐ジブロモサリチルアルデヒドもしくは３−ニトロ−５−ブロモサリチルアルデヒドを反応させることで上記式（１）の本実施形態に係る配位子を得ることができる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好適である。
以上、本実施形態に係る触媒によると、不斉触媒を用いて不斉マイケル−マンニッヒ反応と複数の化合物を一度に合成することが可能であり、より高効率で有用な不斉合成法、それに用いられる触媒更には配位子となる。 As described above, according to the catalyst according to this embodiment, it is possible to synthesize an asymmetric Michael-Mannich reaction and a plurality of compounds at once using an asymmetric catalyst, and a more efficient and useful asymmetric synthesis method. The catalyst used is further a ligand.
ここで、上記実施形態に係る触媒の効果につき、実際に触媒を作成し、その効果を確認した。以下に具体的に説明する。なおもちろん、上記実施形態に係る触媒も多くの異なる実施が可能であり、以下に示す実施例に限定されるわけではない。 Here, regarding the effect of the catalyst according to the above embodiment, a catalyst was actually created and the effect was confirmed. This will be specifically described below. Of course, the catalyst according to the above embodiment can be implemented in many different ways, and is not limited to the following examples.
（触媒の準備）
本実施例では、下記式（１）で示される配位子を合成し、その配位子を金属に配位させ、不斉マイケル−マンニッヒ反応に用いた。
In this example, a ligand represented by the following formula (1) was synthesized, the ligand was coordinated to a metal, and used for the asymmetric Michael-Mannich reaction.
（配位子の合成）
まず（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミンを１ｇ用意し、これに酸の存在下、クロロオルト酢酸トリエチルと室温で１５時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することでクロロメチル末端を有するイミダゾリンを１．０１ｇ得た。
(Synthesis of ligand)
First, 1 g of (S, S) -1,2-diphenyl-1,2-ethylenediamine is prepared, reacted with triethyl chloroorthoacetate at room temperature for 15 hours in the presence of an acid, and purified using silica gel column chromatography. As a result, 1.01 g of imidazoline having a chloromethyl end was obtained.
次に、上記で得たクロロメチル末端を有するイミダゾリンを０．２７１ｇ用い、ジイソプロピルエチルアミン０．２５７ｍｌの存在下、パラトルエンスルホニルクロライド０．２４８ｇと０℃で６０分反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することでトシル化されたイミダゾリンを０．４０１ｇ得た。 Next, 0.271 g of the chloromethyl-terminated imidazoline obtained above was used, reacted with 0.248 g of paratoluenesulfonyl chloride at 0 ° C. for 60 minutes in the presence of 0.257 ml of diisopropylethylamine, and silica gel chromatography was used. The purification yielded 0.401 g of tosylated imidazoline.
次に、上記で得たトシル化されたイミダゾリンを０．５４３ｇ用い、ヨウ化カリウムの存在下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと室温で１４時間反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することで二級アミン部位を有するイミダゾリンを６７７ｇ得た。 Next, use 0.543 g of the tosylated imidazoline obtained above, react with (S) -1-phenylethylamine for 14 hours at room temperature in the presence of potassium iodide, and purify using silica gel chromatography. 677 g of imidazoline having a secondary amine moiety was obtained.
次に、二級アミン部位を有するイミダゾリン０．５０９ｇを用い、３−ブロモ５−ニトロサリチルアルデヒド０．４９２ｇと１時間室温で攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を０℃にて２時間かけて２．０ｍｌ加え、その後室温にて３０分攪拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、上記式（１）で示される配位子を０．３４２ｇ得た。 Next, after 0.509 g of imidazoline having a secondary amine moiety was used and stirred with 0.492 g of 3-bromo5-nitrosalicylaldehyde for 1 hour at room temperature, sodium cyanoborohydride (1M in THF) was added to 0 ° C. Then, 2.0 ml was added over 2 hours, and then stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction, purification was performed using silica gel column chromatography to obtain 0.342 g of a ligand represented by the above formula (1).
なお、この結果得られた化合物について、プロトン核磁気共鳴分光法による測定を行ったところ、上記式（１）で示される化合物であることが確認できた。なおプロトン核磁気共鳴分光法による測定の結果を以下に示しておく。 In addition, about the compound obtained as a result, when the measurement by a proton nuclear magnetic resonance spectroscopy was performed, it has confirmed that it was a compound shown by the said Formula (1). The results of measurement by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy are shown below.
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｄ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４，１５（ｄ，２Ｈ），４．７０−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ、３Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，８Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ，１Ｈ） 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.54 (d, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4, 15 (d, 2H), 4.70-4.72 (m, 1H), 5.04-5.07 (m, 1H) , 6.91-6.94 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 8H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H), 12.7 (br, 1H)
そしてこの得られた配位子（Ｘ＝ＮＯ２）を０．０１２２ｇ用い、これに酢酸ニッケル（ＩＩ）を配位させることで触媒として不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なった。 Then, 0.0122 g of the obtained ligand (X═NO 2 ) was used, and nickel (II) acetate was coordinated thereto to carry out an asymmetric Michael-Mannich reaction as a catalyst.
（実施例１）
本実施例は、０．７５ｍｌの無水トルエン中に、トランス−β−ニトロスチレン０．０２２ｇ、トリエチルアミン０．００２ｍｌ、（Ｅ）-メチル−２−（ベンジリデンアミノ）アセテートを上記触媒の存在下、１０℃、１７時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（２−１）を０．０４１ｇ得ることができた。また（２−１）の収率は８５％（９１％ｅｅ）であった。
In this example, 0.022 g of trans-β-nitrostyrene, 0.002 ml of triethylamine and (E) -methyl-2- (benzylideneamino) acetate were added in 0.75 ml of anhydrous toluene in the presence of the above catalyst. The reaction was carried out at 17 ° C. for 17 hours. As a result, 0.041 g of the compound (2-1) shown below could be obtained. The yield of (2-1) was 85% (91% ee).
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，８Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．６，１３９．３，１３８．５，１２９．２，１２８．９，１２８．０，１２７．３，１２６．７，９８．５，６７．１，６５．７，５４．０，５２．７；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｐａｃ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （７０：３０ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）；ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝７．１ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝９．６ｍｉｎ，９１％ｅｅ， [a]Ｄ ２０＝＋１９．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３，８０％ｅｅ）； ＩＲ（ｎｅａｔ）３３４１，３０３０，１７３７，１５５０ｃｍ−１． 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.46-7.49 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 8H), 4.86-4.92 (m, 2H), 4. 19-4.22 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (br, 1H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 173.6, 139.3, 138.5, 129.2, 128.9, 128.0, 127.3, 126.7, 98.5, 67.1, 65.7, 54.0 , 52.7; Enantiomerically excess was determined by HPLC with a chiralpac AD-H column (70:30 hexane: 2-propanol, 1.0 mL / min, 254 nm); enantiomer t r = 7.1min, major enantiomer t r = 9.6min, 91% ee, [a] D 20 = + 19.0 (c = 1.0, CHCl 3, 80% ee); IR (neat) 3341 , 3030, 1737, 1550 cm −1 .
（実施例２）
本実施例は、上記実施例１と、反応時間以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（２−２）を０．０４３ｇ得ることができた。また（２−２）の収率は７１％（９１％ｅｅ）であった。
This example was performed under the same conditions as in Example 1 except for the reaction time. As a result, 0.043 g of the following compound (2-2) could be obtained. The yield of (2-2) was 71% (91% ee).
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｂｒ，１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．２，１３８．３，１３２．３，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２６．６，１２２．０，９８．１，６６．９，６５．６，５３．４，５２．８； Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｐａｃ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （７０：３０ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）； ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝８．１ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１２．５ｍｉｎ，９１％ｅｅ， [a]Ｄ ２０＝−３．１（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３，９１％ｅｅ）； ＩＲ（ｎｅａｔ）３３４０，２９５４，１７３６，１５４８ｃｍ−１． 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.44-7.49 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 6.7, 5.6 Hz, 1H), 4.14 (d , J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.00 (br, 1H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 173.2, 138.3, 132.3, 129 0.0, 128.9, 128.7, 126.6, 122.0, 98.1, 66.9, 65.6, 53.4, 52.8; Enantiomerically excess was determined by HPLC with a Chiralpac AD- H column (70 : 30 hexane: 2-propanol, 1.0mL / min, 254nm); minor enantiomer t r = 8.1min, major enantiomer t r = 12.5min, 91% ee, [a] D 20 = -3.1 ( c = 1.0, CHCl 3 , 91% ee); IR (neat) 3340, 2954, 1736, 1548 cm −1 .
（実施例３）
本実施例は、上記実施例１と、反応時間以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（２−３）を０．０３０ｇ得ることができた。また（２−３）の収率は６９％（８１％ｅｅ）であった。
This example was performed under the same conditions as in Example 1 except for the reaction time. As a result, 0.030 g of the following compound (2-3) could be obtained. The yield of (2-3) was 69% (81% ee).
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．７，１２８．８，１２６．６，９４．６，６７．５，６１．４，５４．７，５２．６，３１．３，２０．３，１９．３； Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （９：１ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２２０ｎｍ）； ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１０．２ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１４．１ｍｉｎ，８１％ ｅｅ， [a]Ｄ ２０＝＋３０．５（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３，８１％ｅｅ）； ＩＲ（ｎｅａｔ） ３３４６，２９６０，１７３１，１５５１ｃｍ−１． 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.32-7.40 (m, 5H), 4.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 7.7, 6 .6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 2 .71 (br, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 174.7, 128.8, 126.6, 94.6, 67.5, 61.4, 54.7, 52.6, 31.3, 20.3, 19.3; Enantiomeric excess was determined by HPLC with a chiral l OJ-H column (9: 1 hexane: 2-propanol, 1.0mL / min, 220nm); minor enantiomer t r = 10.2min, major enantiomer t r = 14.1min, 81% ee, [a] D 20 = + 30.5 (c = 1.0, CHCl 3 , 81% ee); IR (neat) 3346, 2960, 1731, 1551 cm −1 .
以上の通り、本実施例によると、不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なうことができる有用な触媒が実現できることを確認した。 As described above, according to this example, it was confirmed that a useful catalyst capable of performing an asymmetric Michael-Mannich reaction could be realized.
また、配位子（１）として、Ｘ＝Ｂｒのものを用いると、以下に示すような結果をえることができた。
Further, when the ligand (1) was X = Br, the following results could be obtained.
本反応の推定メカニズムを以下に記載する。
本発明は、これまでに報告例のない連続する立体中心を有するピロリジン化合物を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用価値は非常に高い。
INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can supply a pyrrolidine compound having a continuous stereocenter that has not been reported so far with a very high optical purity. high.
Claims (2)
A pyrrolidine derivative represented by the following formula (2).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010188941A JP5569938B2 (en) | 2010-08-25 | 2010-08-25 | Pyrrolidine derivative and method for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010188941A JP5569938B2 (en) | 2010-08-25 | 2010-08-25 | Pyrrolidine derivative and method for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012046441A JP2012046441A (en) | 2012-03-08 |
| JP5569938B2 true JP5569938B2 (en) | 2014-08-13 |
Family
ID=45901749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010188941A Expired - Fee Related JP5569938B2 (en) | 2010-08-25 | 2010-08-25 | Pyrrolidine derivative and method for producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5569938B2 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6061223B2 (en) * | 2013-03-06 | 2017-01-18 | 国立大学法人 千葉大学 | Optically active thiochroman derivative and method for producing the same |
| JP6188066B2 (en) * | 2013-09-09 | 2017-08-30 | 国立大学法人 千葉大学 | Optically active asymmetric bisindole compound and method for producing the same |
| CN116655510B (en) * | 2022-11-29 | 2025-08-29 | 重庆大学 | A tetrahydropyrrolidine compound and its preparation method and application |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5131818B2 (en) * | 2006-07-20 | 2013-01-30 | 国立大学法人 千葉大学 | Imidazoline ligand and catalyst using the same |
-
2010
- 2010-08-25 JP JP2010188941A patent/JP5569938B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2012046441A (en) | 2012-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI397380B (en) | Method for producing α-amino acid including phosphorus and its production intermediate | |
| JP5569938B2 (en) | Pyrrolidine derivative and method for producing the same | |
| JP6048762B2 (en) | Process for producing optically active β-hydroxy-α-aminocarboxylic acid ester | |
| JP6504530B2 (en) | Process for producing optically active 2- (2-fluorobiphenyl-4-yl) propanoic acid | |
| JP6476497B2 (en) | Process for producing optically active compound, and novel metal-diamine complex | |
| HUE033534T2 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| WO2017043626A1 (en) | Method for producing optically active 4-carbamoyl-2,6-dimethylphenylalanine derivative | |
| JP5471069B2 (en) | Tetrahydropyridine derivative and method for producing the same | |
| JP2012092066A (en) | Pyrrole and indole derivative and method for producing the same | |
| US8729303B2 (en) | 2,2′,6,6′-tetrasubstituted aminophosphine ligand and its synthesis method | |
| WO2019069828A1 (en) | Optically active 2,3-bisphosphinopyrazine derivative, method for producing same, transition metal complex, and method for producing organic boron compound | |
| JP2008115178A (en) | PRODUCTION METHOD OF DIPHENYLALANINE-Ni(II) COMPLEX | |
| JP5360796B2 (en) | Indian derivative and method for producing the same | |
| JP2010138136A (en) | Novel phosphine-borane compound, method for producing the same and method for producing hydrogen-phosphine-borane compound | |
| JP2013142071A (en) | Pyrrolidinyl-spirooxindole derivative and method for producing the same | |
| JP6635639B1 (en) | 2,3-bisphosphinopyrazine derivative, method for producing the same, transition metal complex, asymmetric catalyst, and method for producing organoboron compound | |
| EP3609859A1 (en) | Chiral metal complex compounds | |
| JP6188066B2 (en) | Optically active asymmetric bisindole compound and method for producing the same | |
| US20090299076A1 (en) | Axially asymmetric ester compound and production method thereof | |
| KR100425526B1 (en) | Chiral Diphosphine Compounds and Their Application in Asymmetric Reactions | |
| KR20070024390A (en) | Method for preparing chiral 3-hydroxy pyrrolidine and its derivative having high optical purity | |
| JP4714730B2 (en) | Method for asymmetric allylation of α-imino acids | |
| ES2439595A1 (en) | Procedure for the enantioselective addition of organozinc compounds to compounds derived from acetophenones | |
| JP2004099609A (en) | Method for producing optically active 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptane | |
| Yuan et al. | Palladacycle mediated synthesis of cyano-functionalized chiral 1, 2-diphosphine and subsequent functional group transformations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130328 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140501 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140502 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140519 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140610 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140618 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5569938 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |