JP5585822B2 - 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬原料として重要な光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法に関するものである。さらに、本発明は、光学活性ニペコチン酸誘導体を使用した光学活性ニペコタミド誘導体の製造方法に関する。
光学活性ニペコチン酸や光学活性３−アミノピペリジンのようなピペリジン骨格を有する化合物は、医薬等産業上有用な化合物として知られている。光学活性ニペコチン酸あるいは光学活性ニペコチン酸誘導体を製造する方法としては、例えば、
（１）ニペコチン酸を（Ｓ）−カンファースルホン酸を用いて光学分割して（Ｓ）−ニペコチン酸を得た後、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを作用させて（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸を製造する方法（特許文献１参照）、
（２）ニペコチン酸エチルをＬ−酒石酸で光学分割した後、Ｎ位にベンジルオキシカルボニル基を導入する。次いでアルカリ加水分解して（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸を製造する方法（特許文献２参照）、
（３）Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチルを不斉的に加水分解する酵素を用いて光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸を製造する方法（特許文献３参照）などが知られている。
（１）ニペコチン酸を（Ｓ）−カンファースルホン酸を用いて光学分割して（Ｓ）−ニペコチン酸を得た後、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを作用させて（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸を製造する方法（特許文献１参照）、
（２）ニペコチン酸エチルをＬ−酒石酸で光学分割した後、Ｎ位にベンジルオキシカルボニル基を導入する。次いでアルカリ加水分解して（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸を製造する方法（特許文献２参照）、
（３）Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチルを不斉的に加水分解する酵素を用いて光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸を製造する方法（特許文献３参照）などが知られている。
しかしながら、上記（１）の方法は、光学分割工程の収率が非常に低い点、また上記（２）の方法は、出発原料が高価な点、また上記（３）の方法は、基質特異的な酵素を使用する点、その酵素の産生能を有する微生物を培養するための専用設備が必要となる点、とそれぞれ問題を有している。
また、光学活性３−アミノピペリジンあるいは光学活性３−アミノピペリジン誘導体を製造する方法としては、例えば、
（４）ニペコタミドを酵素分割し、１位に保護基を導入後、続いてホフマン転位をおこなう。次いで３位に保護基を導入してから、または保護基を導入せずにそのまま脱保護することにより、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献４参照）、
（５）Ｌ−オルニチン塩酸塩をメチルエステル化し、これを環化させて（Ｓ）−３−アミノピペリドンを得、次いで水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、（Ｓ）−３−アミノピペリジンを製造する方法（非特許文献１参照）、
（６）３−アミノピリジンをロジウム触媒の存在下、水素と接触させることにより、３−アミノピペリジンを得、次いでジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用いて光学分割することで（Ｒ）−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献５参照）、
（７）上記（２）の方法で得た（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸にジフェニルリン酸アジドを用いてクルチウス転位をおこない、次いで１及び３位をそれぞれ脱保護することにより、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献２参照）、
（８）１−ベンジル−３−アセトアミドピペリジンを微生物処理により不斉的に加水分解することで（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献６参照）、
（９）１−ベンジル−３−アミノピペリジンをジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて光学分割することで（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献７参照）
などが知られている。
（４）ニペコタミドを酵素分割し、１位に保護基を導入後、続いてホフマン転位をおこなう。次いで３位に保護基を導入してから、または保護基を導入せずにそのまま脱保護することにより、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献４参照）、
（５）Ｌ−オルニチン塩酸塩をメチルエステル化し、これを環化させて（Ｓ）−３−アミノピペリドンを得、次いで水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、（Ｓ）−３−アミノピペリジンを製造する方法（非特許文献１参照）、
（６）３−アミノピリジンをロジウム触媒の存在下、水素と接触させることにより、３−アミノピペリジンを得、次いでジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用いて光学分割することで（Ｒ）−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献５参照）、
（７）上記（２）の方法で得た（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸にジフェニルリン酸アジドを用いてクルチウス転位をおこない、次いで１及び３位をそれぞれ脱保護することにより、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献２参照）、
（８）１−ベンジル−３−アセトアミドピペリジンを微生物処理により不斉的に加水分解することで（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献６参照）、
（９）１−ベンジル−３−アミノピペリジンをジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて光学分割することで（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献７参照）
などが知られている。
しかしながら、上記（４）の方法は、基質特異的な酵素を使用する点、出発原料のラセミ体が高価である点に工業的な問題を抱えている。また、上記（５）の方法は、高価な出発原料を用いている点と、安全上取り扱いの困難な水素化リチウムアルミニウムを使用する点に問題を有する。また、上記（６）の方法は、高価なロジウム触媒を使用している点と、高い水素圧に耐えうる専用設備が必要な点で、製造コストが高く、工業的に問題がある方法である。また、上記（７）の方法は、爆発性を有するアジド中間体を経由するクルチウス転位反応をおこなっているため、安全上の大きな問題を有している。また、上記（８）の方法は、微生物によって基質が限定される点、且つ管理・維持して使用するための専用設備が必要となる点、出発原料のラセミ体が工業的に入手容易でない点に問題を有する。また、上記（９）の方法は、高価な出発原料、分割剤であるジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いており、製造コストが高く、工業的に問題がある。
バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー（２００６），１４，２１３１−２１５０
本発明の目的は、医薬原料として重要な光学活性ニペコチン酸誘導体を、安価で入手容易な原料を使用して工業的に適した製造方法を提供すること、およびその製造方法を用いて光学活性３−アミノピペリジン誘導体を製造する方法を提供することを課題とする。
本発明は、光学活性１−フェニルエチルアミンを光学分割剤として用い、水中で、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、光学分割剤使用量と合わせて、０．５〜１．５モル倍の塩基性添加剤を加えて、
で表される（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のラセミ混合物を光学分割して、
（＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸を製造する光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法である。
本発明は、上記の方法により製造された光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸を非プロトン性溶媒中でアンモニア水を使用してアミド化して、
（＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミドを製造するニペコタミド誘導体の製造方法である。
本発明により、医薬原料として重要な光学活性ニペコチン酸誘導体を安価で入手容易な原料から、工業的に適した方法で製造することが可能である。
本発明の光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法で製造された光学活性ニペコチン酸誘導体は、好ましくは、光学活性ニペコチン酸、および／または、光学活性ニペコチン酸エステルの製造に使用することができる。
また、本発明の光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法で製造された光学活性ニペコチン酸誘導体は、光学活性ニペコタミド誘導体の製造に使用することができる。光学活性ニペコタミド誘導体から、医薬原料として重要な光学活性３−アミノピペリジン誘導体、光学活性３−アミノピペリジンを製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、光学活性１−フェニルエチルアミンを光学分割剤として用い、水中で、
で表される（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のラセミ体混合物を光学分割して、
（＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸を製造する光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法である。
まず、光学分割について説明する。
本発明で用いる光学分割剤は、光学活性１−フェニルエチルアミンである。光学活性１−フェニルエチルアミンは、好ましくは、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンが挙げられる。（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いて光学活性ニペコチン酸誘導体・（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を形成させた場合、難溶性塩から（Ｒ）−ニペコチン酸誘導体を得ることができる。一方、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンを用いた場合は、同様にして（Ｓ）−ニペコチン酸誘導体を得ることができる。
光学分割剤の使用量は、ニペコチン酸誘導体に対して、好ましくは０．５〜１．５モル倍、さらに好ましくは０．６〜１．２モル倍である。
溶媒は、水のみである。
本発明では、
で表される（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のラセミ体混合物を光学分割する。ここで、ラセミ体混合物とは、一般的には（Ｒ）体と（Ｓ）体が等量存在する混合物を指すが、一方が５０％以上存在する場合、例えば、（Ｒ）／（Ｓ）＝５５／４５，あるいは９０／１０のような場合も含む。
ニペコチン酸誘導体は、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸である。
本発明により得られる
（＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される光学活性ニペコチン酸誘導体は、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸である。
本発明の光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法では、塩基性添加剤を加えて、ニペコチン酸誘導体のラセミ体混合物を光学分割する。塩基性添加剤を使用することにより、光学分割剤の使用量を削減することができる。本発明では、塩基性添加剤を用いた場合は、塩基性添加剤を用いない場合と比較して、ニペコチン酸誘導体の濃度を高めたまま光学純度の高いジアステレオマー塩を得ることができる。塩基性添加剤を用いた場合は、ニペコチン酸誘導体の濃度を高めることができる。このことは、１缶当たりの仕込量並びに生産量を向上させる点、また、廃液を削減できる点で工業的に有利である。
塩基性添加剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が挙げられるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、さらに好ましくは水酸化ナトリウムである。これら塩基性添加剤は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
塩基性添加剤の使用量は、ニペコチン酸誘導体に対して、光学分割剤使用量と合わせて０．５〜１．５モル倍、好ましくは０．８〜１．２モル倍である。
塩基性添加剤の使用割合によって適切な溶媒使用量は異なる。
塩基性添加剤は、例えば、光学分割剤／塩基性添加剤＝０．８／（０．１５〜０．２５）（重量比）のとき、溶媒使用量は、ニペコチン酸誘導体に対して、好ましくは５〜９重量倍であり、より好ましくは５〜６重量倍である。光学分割剤／塩基性添加剤＝０．６／（０．３５〜０．４５）（重量比）のとき、溶媒使用量は、ニペコチン酸誘導体に対して、好ましくは２〜９重量倍であり、より好ましくは２〜３重量倍である。
本発明における混合順序は、ニペコチン酸誘導体、光学分割剤、塩基性添加剤を同時に仕込んでもよく、また順番に仕込んでもよい。操作性の点から有利な方法を採用することができる。
本発明の昇温熟成の温度は、好ましくは４０〜１００℃であり、さらに好ましくは７０〜８０℃である。反応系は、均一溶液、スラリーのいずれであってもよい。本発明は、均一溶液で実施することが好ましい。均一溶液の場合、降温して種晶を添加し十分に熟成してから、さらに降温する。その温度は、好ましくは０〜４０℃であり、さらに好ましくは５〜３０℃である。スラリーの場合、溶媒還流温度まで昇温し、その温度での熟成時間を十分に取る必要がある。熟成時間は、好ましくは３０分〜１２時間、さらに好ましくは、１〜１２時間である。
このようにして得られた光学活性ニペコチン酸誘導体・光学分割剤の塩は、再結晶をおこなうと、９９．０％ｄ．ｅ．以上の高い光学純度の塩を得ることができる。また、リサイクル操作を考慮すると、２回の光学分割に使用する溶媒は同一組成にすることが好ましい。そうすれば、リサイクル使用時に溶媒組成の調整が不要となり、簡便且つ迅速に操作がおこなえ、工業プロセスにおいては極めて有意義である。
析出したジアステレオマー塩は、ろ過操作により、母液中のジアステレオマー塩と分離することができる。本工程で得られたジアステレオマー塩はそのまま次工程に用いてもよいが、必要に応じて解塩をおこなってもよい。一般的に、結晶として単離したジアステレオマー塩は、水中で塩基によってアルカリ性にした後、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン等の一般的な有機溶媒での洗浄により光学分割剤を除去し、次いで残った水層に酸を加えて酸析した後、最後に固液分離することにより光学活性ニペコチン酸誘導体を取得することができる。
本発明の光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法では、好ましくは、光学活性１−フェニルエチルアミンと、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸は、下記構造式の
で表される（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとのジアステレオマー塩、および／または、
で表される（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンとのジアステレオマー塩となる。
本発明の光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法で製造された光学活性ニペコチン酸誘導体は、好ましくは、光学活性ニペコチン酸、および／または、光学活性ニペコチン酸エステルの製造に使用することができる。また、本発明の光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法で製造された光学活性ニペコチン酸誘導体は、下記に示す光学活性ニペコタミド誘導体の製造に使用することができる。
本発明では、
で表される（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のラセミ混合物は、好ましくは、ラセミ体混合物のニペコチン酸をカルバメート化することにより、製造する。ラセミ体混合物のニペコチン酸の製造方法は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６３），２８（４），１１３５記載の方法により、ニコチン酸を核還元したり、米国特許出願公開第４９１０３１２号記載の方法によりニペコチン酸エチルをアルカリ加水分解して製造したものを用いてもよい。
カルバメート化は、例えば、クロロ炭酸エステル等のハロ炭酸エステルを用いておこなわれる。ここでハロ炭酸エステルにおけるエステル部分は、好ましくは、一般式
のニペコチン酸誘導体におけるＲに対応する。例えば、Ｒがエチル基の場合、ハロ炭酸エステルとしてハロ炭酸エチルを用いればよい。また、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基の場合は、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いてカルバメート化してもよい。
カルバメート化剤の使用量としては、ラセミ体混合物のニペコチン酸に対して、好ましくは０．５〜５モル倍であり、さらに好ましくは１〜２モル倍である。
反応溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族溶媒等が挙げられるが、好ましくは水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルである。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、ラセミ体混合物のニペコチン酸に対して、好ましくは５０重量倍以下、さらに好ましくは２０重量倍以下である。
カルバメート化反応は塩基の存在下で実施してもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、トリエチルアミンである。これら塩基は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。塩基の使用量は、ラセミ体混合物のニペコチン酸に対して、好ましくは０．１〜１０モル倍、さらに好ましくは０．１〜２モル倍である。
カルバメート化反応の反応温度は、好ましくは−２０〜８０℃であり、さらに好ましくは０〜５０℃である。カルバメート化反応の反応時間は、好ましくは３０分〜１２時間、さらに好ましくは、３〜１０時間である。
カルバメート化反応における混合順序は、ラセミ体混合物のニペコチン酸に塩基とカルバメート化剤を同時添加する方法や、ラセミ体混合物のニペコチン酸と塩基との混合物中にカルバメート化剤を添加する方法が好ましい。
カルバメート化反応で得られた反応液はそのまま次の反応に用いてもよいが、必要に応じて後処理をおこなってもよい。後処理としては、反応液から生成物を取得するための抽出、濃縮、ろ過、水洗等の一般的な単離処理をおこなえばよい。このようにして得られた目的物は、次工程に使用できる十分な純度を有している。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法では、
（＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸をテトラヒドロフラン中でアンモニア水を使用してアミド化して、
（＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミドを製造する。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法では、光学活性ニペコタミド誘導体は、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミドである。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法では、アミン源としてはアンモニア水を使用することにより、滴下によって系内に導入することが可能であり、重量ベースで仕込み量を管理できるので作業し易い。また、反応溶媒としては、ハロゲン溶媒を避けてテトラヒドロフランを使用しているので、生産上有利である。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法で用いる溶媒は、テトラヒドロフランである。
テトラヒドロフランの使用量は、光学活性ニペコチン酸誘導体に対して、好ましくは３０重量倍以下、さらに好ましくは１０重量倍以下である。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法では、ハロ炭酸エステルを使用する。ハロ炭酸エステルとしては、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ベンジル等が挙げられ、好ましくはクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、さらに好ましくはクロロ炭酸エチルである。
ハロ炭酸エステルの使用量としては、光学活性ニペコチン酸誘導体に対して、好ましくは０．５〜１．５モル倍、さらに好ましくは０．６〜１．２モル倍である。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法では、好ましくは、塩基を使用する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が挙げられるが、溶媒に対して溶解していることが望ましく、好ましくは有機塩基、さらに好ましくはトリエチルアミンである。
塩基の使用量としては、光学活性ニペコチン酸誘導体に対して、好ましくは０．５〜５モル倍、さらに好ましくは１〜２モル倍である。
アンモニア水としては、工業的に入手可能なアンモニア濃度のものを使用することができ、好ましくは１０〜３５重量％、さらに好ましくは２０〜３０重量％である。
本工程の反応温度は、好ましくは−２０〜４０℃であり、さらに好ましくは−１０〜３０℃である。本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは３０分〜５時間、さらに好ましくは、３０分〜３時間である。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法では、好ましくは、収率向上の目的でハロ炭酸エステルを添加することができる。本発明のニペコタミド誘導体の製造方法では、好ましくは、ハロ炭酸エステルは、光学活性ニペコチン酸誘導体に作用して、活性な中間体になる。添加するハロ炭酸エステルの使用量としては、光学活性ニペコチン酸誘導体に対して、好ましくは０．１〜１．５モル倍、さらに好ましくは０．３〜０．８モル倍である。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法における混合順序は、好ましくは、光学活性ニペコチン酸誘導体と塩基との混合物中にハロ炭酸エステルを添加して混合酸無水物を形成し、次いでアンモニア水を添加することで目的物を含む反応液を得る。
本発明のニペコタミド誘導体の製造方法で得られた反応液はそのまま次工程に用いてもよいが、必要に応じて後処理をおこなってもよい。後処理としては、反応液から生成物を取得するための抽出、濃縮、ろ過、水洗等の一般的な単離処理をおこなえばよい。このようにして得られた目的物は、次工程に使用できる十分な純度を有しているが、次工程の収率、あるいは次工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭等の吸着処理；カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製方法により純度を高めてもよい。
本発明の光学活性ニペコタミド誘導体の製造方法で製造された光学活性ニペコタミド誘導体は、好ましくは、下記に示す光学活性３−アミノピペリジン誘導体の製造に使用することできる。
光学活性ニペコタミド誘導体は、好ましくは、水中でホフマン転位して、一般式
（Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基もしくはアラルキル基を示し、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）光学活性３−アミノピペリジン誘導体とすることができる。
光学活性３−アミノピペリジン誘導体としては、例えば、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−プロポキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−イソブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−ｓｅｃ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−プロポキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−イソブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルメトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−ｐ−クロロフェニルメトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジン塩酸塩などが挙げられる。光学活性３−アミノピペリジン誘導体は、好ましくは（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジンである。
ホフマン転位は、好ましくは、酸化剤と塩基を用いておこなわれる。
酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、塩素、臭素等が挙げられ、好ましくは、次亜塩素酸ナトリウムである。次亜塩素酸ナトリウムを用いる場合は、工業的に利用可能な水溶液を用いるとよい。その水溶液の濃度としては、好ましくは５〜２０重量％である。酸化剤の使用量は、光学活性ニペコタミド誘導体に対して、好ましくは１〜１０モル倍、さらに好ましくは１〜３モル倍である。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、光学活性ニペコタミド誘導体に対して、好ましくは０．５〜１０モル倍、さらに好ましくは１〜５モル倍である。
ホフマン転位の反応溶媒としては、水が好ましい。溶媒の使用量としては、光学活性ニペコタミド誘導体に対して、好ましくは５０重量倍以下、さらに好ましくは２０重量倍以下である。
ホフマン転位の反応温度は、好ましくは−２０〜８０℃であり、さらに好ましくは−１０〜５０℃である。本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは、１〜２４時間である。
ホフマン転位における混合順序は、光学活性ニペコタミド誘導体、塩基の混合物中に酸化剤を添加する方法が好ましい。
本反応で得られた反応液はそのまま次反応に用いてもよいが、必要に応じて後処理をおこなってもよい。後処理としては、反応液から生成物を取得するための抽出、濃縮、ろ過、水洗等の一般的な単離処理をおこなえばよい。例えば、反応終了後の反応液にトルエン、酢酸エチル、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を加えて抽出操作をおこない、得られた抽出液を減圧濃縮して、反応溶媒及び抽出溶媒を留去することで目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、次工程に使用できる十分な純度を有しているが、次工程の収率、あるいは次工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭等の吸着処理；カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製方法により純度を高めてもよい。
光学活性３−アミノピペリジン誘導体は、好ましくは、酸で処理することにより、
一般式
一般式
（＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される光学活性３−アミノピペリジンを製造することができる。
光学活性３−アミノピペリジンとしては、例えば、（Ｒ）−３−アミノピペリジン、（Ｓ）−３−アミノピペリジンのフリー体；（Ｒ）−３−アミノピペリジン一塩酸塩、（Ｓ）−３−アミノピペリジン一塩酸塩、（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩、（Ｓ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩、（Ｒ）−３−アミノピペリジン二臭酸塩、（Ｓ）−３−アミノピペリジン二臭酸塩、（Ｒ）−３−アミノピペリジン硫酸塩、（Ｓ）−３−アミノピペリジン硫酸塩、（Ｒ）−３−アミノピペリジン二硝酸塩、（Ｓ）−３−アミノピペリジン二硝酸塩等の鉱酸塩；（Ｒ）−３−アミノピペリジン二トリフルオロ酢酸塩、（Ｓ）−３−アミノピペリジン二トリフルオロ酢酸塩、（Ｒ）−３−アミノピペリジンシュウ酸塩、（Ｓ）−３−アミノピペリジンシュウ酸塩、（Ｒ）−３−アミノピペリジンコハク酸塩、（Ｓ）−３−アミノピペリジンコハク酸塩等のカルボン酸塩等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等の鉱酸；トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素である。塩化水素を用いる場合は、工業的に利用可能な水溶液を用いるとよい。その水溶液の濃度としては、好ましくは１〜５０重量％である。
酸の使用量としては、光学活性３−アミノピペリジン誘導体に対して、好ましくは１〜２０モル倍、さらに好ましくは２〜１０モル倍である。
反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、光学活性３−アミノピペリジン誘導体に対して、好ましくは５０重量倍以下、さらに好ましくは２０重量倍以下である。
本反応の反応温度は、好ましくは１０〜１００℃であり、さらに好ましくは２０〜８０℃である。本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは、２〜１０時間である。
反応後の処理としては、反応液から目的物を取得するための抽出、濃縮、ろ過、有機溶媒洗等の一般的な単離処理をおこなえばよい。例えば、酸として塩化水素を用いた場合、反応液を減圧濃縮して、反応溶媒を留去した後、残渣に有機溶媒を加えて晶析することで塩酸塩として目的物が得られる。
晶析溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン溶媒等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合してもよい。
このようにして得られた目的物は、さらに純度を高める目的で、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭等の吸着処理；カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製方法により純度を高めてもよい。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例中の化学純度、光学純度は以下に示す方法で測定した。
＜１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミドの化学純度分析法＞
サンプル調製
２５ｍＬメスフラスコに各試料約２０ｍｇを精秤し、５０％アセトニトリル水溶液で標線まで希釈して溶解する。
サンプル調製
２５ｍＬメスフラスコに各試料約２０ｍｇを精秤し、５０％アセトニトリル水溶液で標線まで希釈して溶解する。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（ＹＭＣ）
移動相：Ａ：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．８に調製）
Ｂ：アセトニトリル
組成プログラム：Ａ／Ｂ＝９０／１０（０〜５分）→Ａ／Ｂ＝３０／７０（２０分）→Ａ／Ｂ＝３０／７０（３０分）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２１０ｎｍ
サンプル量：１０μＬ
保持時間：１８．１分（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸）
１６．０分（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド）。
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（ＹＭＣ）
移動相：Ａ：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．８に調製）
Ｂ：アセトニトリル
組成プログラム：Ａ／Ｂ＝９０／１０（０〜５分）→Ａ／Ｂ＝３０／７０（２０分）→Ａ／Ｂ＝３０／７０（３０分）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２１０ｎｍ
サンプル量：１０μＬ
保持時間：１８．１分（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸）
１６．０分（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド）。
＜１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸の光学純度分析法＞
サンプル調製
２５ｍＬメスフラスコに試料誘導体約２０ｍｇを精秤し、５０％アセトニトリル水溶液で標線まで希釈して溶解する。
サンプル調製
２５ｍＬメスフラスコに試料誘導体約２０ｍｇを精秤し、５０％アセトニトリル水溶液で標線まで希釈して溶解する。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−ＲＨ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（ダイセル化学）
移動相：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．８に調製）／アセトニトリル＝８０／２０（ｖ／ｖ）
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２１０ｎｍ
サンプル量：１０μＬ
保持時間：３２．１分（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸）
３４．０分（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸）。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−ＲＨ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（ダイセル化学）
移動相：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．８に調製）／アセトニトリル＝８０／２０（ｖ／ｖ）
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２１０ｎｍ
サンプル量：１０μＬ
保持時間：３２．１分（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸）
３４．０分（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸）。
＜１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミドの光学純度分析法＞
サンプル調製
２５ｍＬメスフラスコに試料約２０ｍｇを精秤し、５０％アセトニトリル水溶液で標線まで希釈して溶解する。
サンプル調製
２５ｍＬメスフラスコに試料約２０ｍｇを精秤し、５０％アセトニトリル水溶液で標線まで希釈して溶解する。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−ＲＨ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（ダイセル化学）
移動相：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．８に調製）／アセトニトリル＝８５／１５（ｖ／ｖ）
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２１０ｎｍ
サンプル量：１０μＬ
保持時間：２６．６分（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド）
２８．４分（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド）。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−ＲＨ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（ダイセル化学）
移動相：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．８に調製）／アセトニトリル＝８５／１５（ｖ／ｖ）
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２１０ｎｍ
サンプル量：１０μＬ
保持時間：２６．６分（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド）
２８．４分（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド）。
＜１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンの化学純度分析法＞
サンプル調製
１０ｍＬサンプル瓶に試料約１００ｍｇを精秤し、９００ｍｇのアセトニトリルを加えて溶解する。
サンプル調製
１０ｍＬサンプル瓶に試料約１００ｍｇを精秤し、９００ｍｇのアセトニトリルを加えて溶解する。
ＧＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ１ ０．２５ｍｍφ×６０ｍ，０．４０μｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
温度：カラム：６０℃、注入口：２００℃、検出器：２７０℃
昇温プログラム：６０℃（１０分）→５℃／分→２６０℃（１０分）
検出器：ＦＩＤ
カラム流量：２．２ｍＬ／分
スプリット比：２０．９
保持時間：３２．８分（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン）
１６．５分（３−アミノピペリジン）
＜３−アミノピペリジン二塩酸塩の化学純度分析法＞
サンプル調製
１０ｍＬサンプル瓶に試料約１００ｍｇを精秤し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えて溶解する。そこにクロロホルム３ｍＬを加えて抽出し、下層を分析に用いる。
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ１ ０．２５ｍｍφ×６０ｍ，０．４０μｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
温度：カラム：６０℃、注入口：２００℃、検出器：２７０℃
昇温プログラム：６０℃（１０分）→５℃／分→２６０℃（１０分）
検出器：ＦＩＤ
カラム流量：２．２ｍＬ／分
スプリット比：２０．９
保持時間：３２．８分（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン）
１６．５分（３−アミノピペリジン）
＜３−アミノピペリジン二塩酸塩の化学純度分析法＞
サンプル調製
１０ｍＬサンプル瓶に試料約１００ｍｇを精秤し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えて溶解する。そこにクロロホルム３ｍＬを加えて抽出し、下層を分析に用いる。
ＧＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ１ ０．２５ｍｍφ×６０ｍ，０．４０μｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
温度：カラム：６０℃、注入口：２００℃、検出器：２７０℃
昇温プログラム：６０℃（１０分）→５℃／分→２６０℃（１０分）
検出器：ＦＩＤ
カラム流量：２．２ｍＬ／分
スプリット比：２０．９
保持時間：３２．８分（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン）
１６．５分（３−アミノピペリジン）
＜１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンの光学純度分析法＞
サンプル調製
１０ｍＬメスフラスコに試料約２０ｍｇを精秤し、１Ｎ塩酸水溶液１．５ｍＬと回転子を加えて５０℃で１時間加熱しながら撹拌する。その後、室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加えてからアセトニトリルで標線まで希釈する。２ｍＬサンプル瓶に上記の試料０．１ｍＬと０．８％Ｏ，Ｏ’−ｐ−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物のアセトニトリル溶液０．５ｍＬを加えてよく振り混ぜてから室温で１５分間静置する。最後に２％リン酸水溶液０．１ｍＬを加えてよく振り混ぜ、これをサンプルとする。
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ１ ０．２５ｍｍφ×６０ｍ，０．４０μｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
温度：カラム：６０℃、注入口：２００℃、検出器：２７０℃
昇温プログラム：６０℃（１０分）→５℃／分→２６０℃（１０分）
検出器：ＦＩＤ
カラム流量：２．２ｍＬ／分
スプリット比：２０．９
保持時間：３２．８分（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン）
１６．５分（３−アミノピペリジン）
＜１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンの光学純度分析法＞
サンプル調製
１０ｍＬメスフラスコに試料約２０ｍｇを精秤し、１Ｎ塩酸水溶液１．５ｍＬと回転子を加えて５０℃で１時間加熱しながら撹拌する。その後、室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加えてからアセトニトリルで標線まで希釈する。２ｍＬサンプル瓶に上記の試料０．１ｍＬと０．８％Ｏ，Ｏ’−ｐ−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物のアセトニトリル溶液０．５ｍＬを加えてよく振り混ぜてから室温で１５分間静置する。最後に２％リン酸水溶液０．１ｍＬを加えてよく振り混ぜ、これをサンプルとする。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ ＳＧ−１２０ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相：０．０３％アンモニア水溶液（酢酸でｐＨ４．５に調製）／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ）
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２４３ｎｍ
サンプル量：２μＬ
保持時間：５３．６分（（Ｒ）−３−アミノピペリジンの誘導化物）
５７．３分（（Ｓ）−３−アミノピペリジンの誘導化物）。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ ＳＧ−１２０ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相：０．０３％アンモニア水溶液（酢酸でｐＨ４．５に調製）／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ）
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２４３ｎｍ
サンプル量：２μＬ
保持時間：５３．６分（（Ｒ）−３−アミノピペリジンの誘導化物）
５７．３分（（Ｓ）−３−アミノピペリジンの誘導化物）。
＜３−アミノピペリジン二塩酸塩の光学純度分析法＞
サンプル調製
１０ｍＬメスフラスコに試料約１７ｍｇを精秤し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１，２滴を加えてからアセトニトリルで標線まで希釈する。２ｍＬサンプル瓶に上記の試料０．１ｍLと０．８％Ｏ，Ｏ’−ｐ−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物のアセトニトリル溶液０．５ｍＬを加えてよく振り混ぜてから室温で１５分間静置する。最後に２％リン酸水溶液０．１ｍＬを加えてよく振り混ぜ、これをサンプルとする。
サンプル調製
１０ｍＬメスフラスコに試料約１７ｍｇを精秤し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１，２滴を加えてからアセトニトリルで標線まで希釈する。２ｍＬサンプル瓶に上記の試料０．１ｍLと０．８％Ｏ，Ｏ’−ｐ−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物のアセトニトリル溶液０．５ｍＬを加えてよく振り混ぜてから室温で１５分間静置する。最後に２％リン酸水溶液０．１ｍＬを加えてよく振り混ぜ、これをサンプルとする。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ ＳＧ−１２０ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相：０．０３％アンモニア水溶液（酢酸でｐＨ４．５に調製）／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ）
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２４３ｎｍ
サンプル量：２μＬ
保持時間：５３．６分（（Ｒ）−３−アミノピペリジンの誘導化物）
５７．３分（（Ｓ）−３−アミノピペリジンの誘導化物）。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ ＳＧ−１２０ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相：０．０３％アンモニア水溶液（酢酸でｐＨ４．５に調製）／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ）
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２４３ｎｍ
サンプル量：２μＬ
保持時間：５３．６分（（Ｒ）−３−アミノピペリジンの誘導化物）
５７．３分（（Ｓ）−３−アミノピペリジンの誘導化物）。
参考例１ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸の製造
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた３L四つ口フラスコに、ニペコチン酸３００ｇ（２．３２３モル）、水９００ｇ、テトラヒドロフラン９００ｇ、水酸化ナトリウム３２．５ｇ加え完全溶解させた。次に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル５３２．３ｇ（２．４３９モル）とテトラヒドロフラン５９．１ｇの混合物を２０〜２５℃で滴下し、４０℃付近まで昇温してから５時間熟成させた。その後、アスピレータで８０ｍｍＨｇ、内温４５℃に到達するまで減圧濃縮し、反応溶媒を１１８８ｇ留去させた。濃縮終了後、２０％クエン酸５８６ｇを２０〜２５℃で滴下し（ｐＨ６．５→４．０）、同温度で１時間熟成してから遠心分離機で固液分離し、水３００ｇで洗浄、真空乾燥して白色結晶の目的物４９５．０ｇ（収率：９２．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，１１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．４，１５３．８，７８．７，４０．５，２８．０，２６．６，２３．８
ｍ．ｐ．：１５９−１６０℃。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた３L四つ口フラスコに、ニペコチン酸３００ｇ（２．３２３モル）、水９００ｇ、テトラヒドロフラン９００ｇ、水酸化ナトリウム３２．５ｇ加え完全溶解させた。次に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル５３２．３ｇ（２．４３９モル）とテトラヒドロフラン５９．１ｇの混合物を２０〜２５℃で滴下し、４０℃付近まで昇温してから５時間熟成させた。その後、アスピレータで８０ｍｍＨｇ、内温４５℃に到達するまで減圧濃縮し、反応溶媒を１１８８ｇ留去させた。濃縮終了後、２０％クエン酸５８６ｇを２０〜２５℃で滴下し（ｐＨ６．５→４．０）、同温度で１時間熟成してから遠心分離機で固液分離し、水３００ｇで洗浄、真空乾燥して白色結晶の目的物４９５．０ｇ（収率：９２．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，１１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．４，１５３．８，７８．７，４０．５，２８．０，２６．６，２３．８
ｍ．ｐ．：１５９−１６０℃。
実施例１
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸の光学分割）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、参考例１で製造した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸２５０ｇ（１．０９０モル）を加え、さらに水６４３．９ｇ、Ｒ−（＋）−１−フェニルエチルアミン７９．３ｇ（０．６５４モル）、水酸化ナトリウム１７．４ｇ（０．４３６モル）を加え（光学分割剤／塩基性添加剤＝０．６／０．４）、８０℃まで昇温した。完溶後、６８℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１８時間熟成してから析出結晶をろ過し、次いで２００ｇの水で洗浄、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩１４７．４ｇを得た。その塩の光学純度は、８６．７％ｄ．ｅ．（Ｒ）であり、仕込み１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、７２．０％であった。
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸の光学分割）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、参考例１で製造した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸２５０ｇ（１．０９０モル）を加え、さらに水６４３．９ｇ、Ｒ−（＋）−１−フェニルエチルアミン７９．３ｇ（０．６５４モル）、水酸化ナトリウム１７．４ｇ（０．４３６モル）を加え（光学分割剤／塩基性添加剤＝０．６／０．４）、８０℃まで昇温した。完溶後、６８℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１８時間熟成してから析出結晶をろ過し、次いで２００ｇの水で洗浄、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩１４７．４ｇを得た。その塩の光学純度は、８６．７％ｄ．ｅ．（Ｒ）であり、仕込み１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、７２．０％であった。
（ジアステレオマー塩の再結晶）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた５００ｍＬ四つ口フラスコに、上記と同様の方法で得た光学純度８８．３％ｄ．ｅ．（Ｒ）のジアステレオマー塩４４．３ｇ（０．１２６モル）、水８５．６ｇを加え、９９℃まで昇温した。完溶後、種晶を添加し、９５℃付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で析出結晶をろ過し、次いで４５．３ｇの水で洗浄、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩３５．６ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．０％ｄ．ｅ．（Ｒ）であり、仕込みジアステレオマー塩のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、８５．４％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，１４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．５，１５３．９，１４４．９，１２８．３，１２７．０，１２６．２，７８．４，５０．２，４２．４，２８．１，２７．５，２３．９
ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた５００ｍＬ四つ口フラスコに、上記と同様の方法で得た光学純度８８．３％ｄ．ｅ．（Ｒ）のジアステレオマー塩４４．３ｇ（０．１２６モル）、水８５．６ｇを加え、９９℃まで昇温した。完溶後、種晶を添加し、９５℃付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で析出結晶をろ過し、次いで４５．３ｇの水で洗浄、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩３５．６ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．０％ｄ．ｅ．（Ｒ）であり、仕込みジアステレオマー塩のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、８５．４％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，１４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．５，１５３．９，１４４．９，１２８．３，１２７．０，１２６．２，７８．４，５０．２，４２．４，２８．１，２７．５，２３．９
ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃。
（ジアステレオマー塩の解塩）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、上記と同様の方法で得た光学純度９９．９％ｄ．ｅ．の（Ｒ）のジアステレオマー塩７０．０ｇ（０．２００モル）、水３５０ｇ、水酸化ナトリウム９．６ｇ（０．２４０モル）を加え、２０〜３０℃で完溶させた。次いで、トルエン３２９．２ｇを加えて、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを抽出し、静置後、トルエン層を分液除去した。得られた水層に、さらにトルエン２０１．０ｇを加えて二次抽出し、静置後、トルエン層を分液除去した。その後、得られた水層に２０％クエン酸１８２．７ｇを２０〜２５℃で滴下し（ｐＨを１３．１から４．０にした）、同温度で１時間熟成してから遠心分離機で固液分離し、水６４．７ｇで洗浄、真空乾燥して白色結晶の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸４３．６ｇ（収率：９５．１％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．（Ｒ）のままであった。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、上記と同様の方法で得た光学純度９９．９％ｄ．ｅ．の（Ｒ）のジアステレオマー塩７０．０ｇ（０．２００モル）、水３５０ｇ、水酸化ナトリウム９．６ｇ（０．２４０モル）を加え、２０〜３０℃で完溶させた。次いで、トルエン３２９．２ｇを加えて、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを抽出し、静置後、トルエン層を分液除去した。得られた水層に、さらにトルエン２０１．０ｇを加えて二次抽出し、静置後、トルエン層を分液除去した。その後、得られた水層に２０％クエン酸１８２．７ｇを２０〜２５℃で滴下し（ｐＨを１３．１から４．０にした）、同温度で１時間熟成してから遠心分離機で固液分離し、水６４．７ｇで洗浄、真空乾燥して白色結晶の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸４３．６ｇ（収率：９５．１％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．（Ｒ）のままであった。
（酸アミド化反応）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸４３．６ｇ（０．１９０モル）、テトラヒドロフラン３０５．１ｇ、トリエチルアミン１９．２ｇ（０．１９０モル）を加え、４℃まで冷却した。次いでクロロ炭酸エチル２１．７ｇ（０．２００モル）を０〜１０℃で滴下し、３０分熟成した。その後、２８％アンモニア水２３．１ｇ（０．３８０モル）を０〜１０℃で滴下し、２０℃まで昇温後１．５時間熟成した。熟成後、再び５℃以下まで冷却し、クロロ炭酸エチル１２．４ｇ（０．１１４モル）を０〜１０℃で滴下し、２０℃まで昇温後１時間熟成した。その後、５％重曹水７０．２ｇを加えて撹拌抽出し、静置後、水層を分液除去した。得られたテトラフドロフラン層に水２５１．８ｇを加えてから、アスピレータで２００ｍｍＨｇ、内温４５℃に到達するまで減圧濃縮し、反応溶媒を２９５．９ｇ留去させた。濃縮終了後、２０℃まで冷却してから析出結晶をろ過し、４０．６ｇの水で洗浄、真空乾燥して微赤色結晶の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド３７．２ｇ（収率：８５．８％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．のままであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝８２．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．２９（ｍ，１１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．８，１５３．８，７８．６，４１．８，２８．０，２７．５
ｍ．ｐ．：１６８−１６９℃。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸４３．６ｇ（０．１９０モル）、テトラヒドロフラン３０５．１ｇ、トリエチルアミン１９．２ｇ（０．１９０モル）を加え、４℃まで冷却した。次いでクロロ炭酸エチル２１．７ｇ（０．２００モル）を０〜１０℃で滴下し、３０分熟成した。その後、２８％アンモニア水２３．１ｇ（０．３８０モル）を０〜１０℃で滴下し、２０℃まで昇温後１．５時間熟成した。熟成後、再び５℃以下まで冷却し、クロロ炭酸エチル１２．４ｇ（０．１１４モル）を０〜１０℃で滴下し、２０℃まで昇温後１時間熟成した。その後、５％重曹水７０．２ｇを加えて撹拌抽出し、静置後、水層を分液除去した。得られたテトラフドロフラン層に水２５１．８ｇを加えてから、アスピレータで２００ｍｍＨｇ、内温４５℃に到達するまで減圧濃縮し、反応溶媒を２９５．９ｇ留去させた。濃縮終了後、２０℃まで冷却してから析出結晶をろ過し、４０．６ｇの水で洗浄、真空乾燥して微赤色結晶の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド３７．２ｇ（収率：８５．８％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．のままであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝８２．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．２９（ｍ，１１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．８，１５３．８，７８．６，４１．８，２８．０，２７．５
ｍ．ｐ．：１６８−１６９℃。
参考例２
（ホフマン転位反応）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド３７．２ｇ（０．１６３モル）、水３７２．０ｇ、水酸化ナトリウム１３．０ｇ（０．３２６モル）を加えた。次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液２４６．５ｇ（７．４重量％，０．２４４モル）を２０〜３０℃で滴下し、同温度範囲で１９時間熟成した。熟成後、反応液にテトラヒドロフラン２２３．２ｇ、食塩６６．７ｇを加えて撹拌し、静置後、分液してテトラヒドロフラン層に目的物を抽出した。さらに、水層にテトラヒドロフラン２２３．２ｇを加えて二次抽出し、水層を分液除去した。これらのテトラヒドロフラン層を合わせて減圧濃縮し、微黄色油状物の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン２８．９ｇ（収率：８８．５％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．のままであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．３８（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２３（ｍ，１２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５３．９，７８．４，４７．７，３３．７，２８．１。
（ホフマン転位反応）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコタミド３７．２ｇ（０．１６３モル）、水３７２．０ｇ、水酸化ナトリウム１３．０ｇ（０．３２６モル）を加えた。次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液２４６．５ｇ（７．４重量％，０．２４４モル）を２０〜３０℃で滴下し、同温度範囲で１９時間熟成した。熟成後、反応液にテトラヒドロフラン２２３．２ｇ、食塩６６．７ｇを加えて撹拌し、静置後、分液してテトラヒドロフラン層に目的物を抽出した。さらに、水層にテトラヒドロフラン２２３．２ｇを加えて二次抽出し、水層を分液除去した。これらのテトラヒドロフラン層を合わせて減圧濃縮し、微黄色油状物の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン２８．９ｇ（収率：８８．５％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．のままであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．３８（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２３（ｍ，１２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５３．９，７８．４，４７．７，３３．７，２８．１。
（脱保護反応）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン１６．４ｇ（０．０８２モル）、水１７８．６ｇ、３５％塩酸水溶液３７．４ｇを加え、２０〜３０℃で６時間熟成した。熟成後、アスピレータで２０ｍｍＨｇ、内温５０℃に到達するまで減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール５０ｇを加えてから、さらに２０ｍｍＨｇ、内温５０℃に到達するまで減圧濃縮した。その後、残渣にメタノール４２．６ｇを加え、５０℃まで昇温して溶解させた後、内温２０℃付近まで緩やかに冷却してから、酢酸エチル４５．１ｇを滴下した。滴下後、１０℃付近まで冷却してから１時間熟成した後、析出結晶をろ過し、真空乾燥して微黄色結晶の（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩１２．８ｇ（収率：９０．０％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．のままであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．７３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：４５．６，４５．３，４４．０，２６．９，２０．８
ｍ．ｐ．：１８４−１８６℃
実施例２
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸の光学分割）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１００ｍＬ四つ口フラスコに、参考例１と同様の方法で製造した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸１１．５ｇ（０．０５０モル）を加え、さらに水２８．６ｇ、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン３．６ｇ（０．０３０モル）４８％水酸化ナトリウム水溶液１．７ｇ（０．０２０モル）を加え（光学分割剤／塩基性添加剤＝０．６／０．４）、加えてから７３℃まで昇温した（塩濃度：３５重量％）。完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で６時間熟成してから析出結晶をろ過し、次いで９．２ｇの水で洗浄、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩６．５ｇを得た。その塩の光学純度は、８７．６％ｄ．ｅ．（Ｒ）であり、仕込み１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、６９．２％であった。結果を表１に示す。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン１６．４ｇ（０．０８２モル）、水１７８．６ｇ、３５％塩酸水溶液３７．４ｇを加え、２０〜３０℃で６時間熟成した。熟成後、アスピレータで２０ｍｍＨｇ、内温５０℃に到達するまで減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール５０ｇを加えてから、さらに２０ｍｍＨｇ、内温５０℃に到達するまで減圧濃縮した。その後、残渣にメタノール４２．６ｇを加え、５０℃まで昇温して溶解させた後、内温２０℃付近まで緩やかに冷却してから、酢酸エチル４５．１ｇを滴下した。滴下後、１０℃付近まで冷却してから１時間熟成した後、析出結晶をろ過し、真空乾燥して微黄色結晶の（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩１２．８ｇ（収率：９０．０％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．のままであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．７３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：４５．６，４５．３，４４．０，２６．９，２０．８
ｍ．ｐ．：１８４−１８６℃
実施例２
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸の光学分割）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１００ｍＬ四つ口フラスコに、参考例１と同様の方法で製造した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸１１．５ｇ（０．０５０モル）を加え、さらに水２８．６ｇ、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン３．６ｇ（０．０３０モル）４８％水酸化ナトリウム水溶液１．７ｇ（０．０２０モル）を加え（光学分割剤／塩基性添加剤＝０．６／０．４）、加えてから７３℃まで昇温した（塩濃度：３５重量％）。完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で６時間熟成してから析出結晶をろ過し、次いで９．２ｇの水で洗浄、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩６．５ｇを得た。その塩の光学純度は、８７．６％ｄ．ｅ．（Ｒ）であり、仕込み１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、６９．２％であった。結果を表１に示す。
（ジアステレオマー塩の再結晶）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１００ｍＬ四つ口フラスコに、上記のジアステレオマー塩６．５ｇ（０．０１８モル）、水１５．０ｇを加え、９９℃まで昇温した。完溶後、種晶を添加し、９５℃付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で析出結晶をろ過し、湿体のジアステレオマー塩５．２ｇを得た。同様の操作を再度おこない、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩３．８ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．９％ｄ．ｅ．（Ｓ）であり、仕込み１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、６３．２％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，１４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．５，１５３．９，１４４．９，１２８．３，１２７．０，１２６．２，７８．４，５０．２，４２．４，２８．１，２７．５，２３．９
ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１００ｍＬ四つ口フラスコに、上記のジアステレオマー塩６．５ｇ（０．０１８モル）、水１５．０ｇを加え、９９℃まで昇温した。完溶後、種晶を添加し、９５℃付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で析出結晶をろ過し、湿体のジアステレオマー塩５．２ｇを得た。同様の操作を再度おこない、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩３．８ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．９％ｄ．ｅ．（Ｓ）であり、仕込み１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、６３．２％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，１４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．５，１５３．９，１４４．９，１２８．３，１２７．０，１２６．２，７８．４，５０．２，４２．４，２８．１，２７．５，２３．９
ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃。
（ジアステレオマー塩の解塩）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１００ｍＬ四つ口フラスコに、上記のジアステレオマー塩３．８ｇ（０．０１１モル）、水１９．０ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．１ｇ（０．０１３モル）を加え、２０〜３０℃で完溶させた。次いで、トルエン１７．９ｇを加えて、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンを抽出し、静置後、トルエン層を分液除去した。得られた水層に、さらにトルエン１０．７ｇを加えて二次抽出し、静置後、トルエン層を分液除去した。その後、得られた水層に２０％クエン酸９．９ｇを２０〜２５℃で滴下し（ｐＨを１３．１から４．０にした）、同温度で１時間熟成してから遠心分離機で固液分離し、水３．８ｇで洗浄、真空乾燥して白色結晶の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸２．３ｇ（収率：９２．０％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．（Ｓ）のままであった。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１００ｍＬ四つ口フラスコに、上記のジアステレオマー塩３．８ｇ（０．０１１モル）、水１９．０ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．１ｇ（０．０１３モル）を加え、２０〜３０℃で完溶させた。次いで、トルエン１７．９ｇを加えて、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンを抽出し、静置後、トルエン層を分液除去した。得られた水層に、さらにトルエン１０．７ｇを加えて二次抽出し、静置後、トルエン層を分液除去した。その後、得られた水層に２０％クエン酸９．９ｇを２０〜２５℃で滴下し（ｐＨを１３．１から４．０にした）、同温度で１時間熟成してから遠心分離機で固液分離し、水３．８ｇで洗浄、真空乾燥して白色結晶の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸２．３ｇ（収率：９２．０％）を得た。その光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．（Ｓ）のままであった。
実施例３
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１００ｍＬ四つ口フラスコに、参考例１と同様の方法で製造した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸１１．５ｇ（０．０５０モル）を加え、さらに水３１．８ｇ、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン３．６ｇ（０．０３０モル）、トリエチルアミン２．０ｇ（０．０２０モル）を加え（光学分割剤／塩基性添加剤＝０．６／０．４）７４℃まで昇温した。完溶後、６６℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で６時間熟成してから析出結晶をろ過し、次いで８．６ｇの水で洗浄、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩６．３ｇを得た。その塩の光学純度は、８７．７％ｄ．ｅ．（Ｒ）であり、仕込み１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、７２．２％であった。結果を表１に示す。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた１００ｍＬ四つ口フラスコに、参考例１と同様の方法で製造した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸１１．５ｇ（０．０５０モル）を加え、さらに水３１．８ｇ、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン３．６ｇ（０．０３０モル）、トリエチルアミン２．０ｇ（０．０２０モル）を加え（光学分割剤／塩基性添加剤＝０．６／０．４）７４℃まで昇温した。完溶後、６６℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２５℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で６時間熟成してから析出結晶をろ過し、次いで８．６ｇの水で洗浄、真空乾燥して白色結晶のジアステレオマー塩６．３ｇを得た。その塩の光学純度は、８７．７％ｄ．ｅ．（Ｒ）であり、仕込み１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、７２．２％であった。結果を表１に示す。
実施例４
実施例３において、水使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、８．４重量倍に変えた以外は実施例２と同様に操作をおこなった。結果を表１に示す。
実施例３において、水使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、８．４重量倍に変えた以外は実施例２と同様に操作をおこなった。結果を表１に示す。
実施例５
実施例３において、塩基性添加剤としてトリエチルアミンを光学分割剤／塩基性添加剤＝０．８／０．２（モル／モル）となるように加え、水使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、６．０重量倍に変えた以外は実施例３と同様に操作をおこなった。結果を表１に示す。
実施例３において、塩基性添加剤としてトリエチルアミンを光学分割剤／塩基性添加剤＝０．８／０．２（モル／モル）となるように加え、水使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、６．０重量倍に変えた以外は実施例３と同様に操作をおこなった。結果を表１に示す。
実施例６
実施例３において、塩基性添加剤を使用せず、水使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、８．６重量倍に変えた以外は実施例３と同様に操作をおこなった。結果を表１に示す。
実施例３において、塩基性添加剤を使用せず、水使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、８．６重量倍に変えた以外は実施例３と同様に操作をおこなった。結果を表１に示す。
比較例１
実施例３において、溶媒をエタノールに、塩基性添加剤を使用せず、溶媒使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、２．３重量倍に変えた以外は実施例３と同様に操作をおこなった。結果を表１に示す。
実施例３において、溶媒をエタノールに、塩基性添加剤を使用せず、溶媒使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、２．３重量倍に変えた以外は実施例３と同様に操作をおこなった。結果を表１に示す。
比較例２
実施例３において、溶媒をイソプロパノールに、塩基性添加剤を使用せず、溶媒使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、３．６重量倍に変えた以外は実施例３と同様に操作をおこなった。
実施例３において、溶媒をイソプロパノールに、塩基性添加剤を使用せず、溶媒使用量を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、３．６重量倍に変えた以外は実施例３と同様に操作をおこなった。
Claims (2)
- 光学活性１−フェニルエチルアミンを光学分割剤として用い、水中で、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、光学分割剤使用量と合わせて、０．５〜１．５モル倍の塩基性添加剤を加えて、
- 光学活性１−フェニルエチルアミンを光学分割剤として用い、水中で、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸に対して、光学分割剤使用量と合わせて、０．５〜１．５モル倍の塩基性添加剤を加えて、
次いで、製造された光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸をテトラヒドロフラン中でアンモニア水を使用してアミド化して、
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