JP5640337B2 - Process for producing hydroxyalkyltriethylenediamines - Google Patents
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Description
本発明はヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法に関する。ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンは、医農薬中間体、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤等に有用である。 The present invention relates to a method for producing hydroxyalkyltriethylenediamines or hydroxytriethylenediamine. Hydroxyalkyltriethylenediamines or hydroxytriethylenediamines are useful for pharmaceutical and agricultural intermediates, organic synthesis catalysts, chemical adsorbents, antibacterial agents and the like.
下記式（２） Following formula (2)
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法としては、ピペラジンと２，３−ジブロモプロピオン酸エチルとを反応させて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルを調製し、次いで得られたエステルを還元して１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−メタノール（ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン）を得る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
As a method for producing hydroxyalkyltriethylenediamine or hydroxytriethylenediamine represented by the following formula, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylic acid is prepared by reacting piperazine with ethyl 2,3-dibromopropionate. Methods for preparing ethyl acid and then reducing the resulting ester to give 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-methanol (hydroxymethyltriethylenediamine) are known (eg, patents Reference 1).
しかしながら、この製造方法は、多段階の反応工程を必要とする為、工業的に行うには不利である。 However, this production method is disadvantageous for industrial use because it requires a multi-step reaction process.
本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、多段階の反応工程が不要であり、少工程数且つ簡便にヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンを製造する方法を提供することである。 The present invention has been made in view of the above-described background art, and its object is to eliminate the need for a multi-step reaction process, and to easily produce hydroxyalkyltriethylenediamines or hydroxytriethylenediamines in a small number of steps. Is to provide.
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have completed the present invention.
すなわち、本発明は以下に示すとおりのヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法である。 That is, the present invention is a method for producing hydroxyalkyltriethylenediamines or hydroxytriethylenediamine as described below.
［１］下記式（１） [1] The following formula (1)
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させる下記式（２）
Wherein the dihydroxyalkylpiperazines represented by formula (2) are subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst.
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法。
The manufacturing method of hydroxyalkyl triethylenediamine shown by these, or hydroxytriethylenediamine.
［２］酸触媒が、金属リン酸塩、無機リン化合物及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。 [2] The hydroxyalkyltri described in [1] above, wherein the acid catalyst contains one or more compounds selected from the group consisting of metal phosphates, inorganic phosphorus compounds and organic phosphorus compounds. A method for producing ethylenediamines.
［３］上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、下記式（３） [3] Dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) are represented by the following formula (3):
［４］上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、ピペラジンと下記式（４） [4] Dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) are piperazine and the following formula (4)
で示される化合物との反応により得られるジヒドロキシアルキルピペラジン類である上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
The production method according to [1] or [2] above, which is a dihydroxyalkylpiperazine obtained by reaction with a compound represented by the formula:
［５］上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、ピペラジンと下記式（５） [5] The dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) are piperazine and the following formula (5).
で示される化合物との反応により得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元反応することにより得られるジヒドロキシアルキルピペラジン類である上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
The production method according to the above [1] or [2], which is a dihydroxyalkylpiperazine obtained by a reduction reaction of a diethyl ester of piperazine obtained by a reaction with a compound represented by the formula:
［６］上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンが、ピペラジンとジヒドロキシアセトンの反応により得られるジヒドロキシプロピルピペラジンである上記［３］に記載の製造方法。 [6] The production method according to [3], wherein the dihydroxypropylpiperazine represented by the formula (3) is dihydroxypropylpiperazine obtained by a reaction of piperazine and dihydroxyacetone.
［７］上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンが、ピペラジンとブロモマロン酸ジエチルの反応により得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元反応することにより得られるジヒドロキシプロピルピペラジンである上記［３］に記載の製造方法。 [7] In the above [3], the dihydroxypropylpiperazine represented by the above formula (3) is a dihydroxypropylpiperazine obtained by reducing a diethyl ester of piperazine obtained by the reaction of piperazine and diethyl bromomalonate. The manufacturing method as described.
本発明の製造方法によれば、一段階で目的物が得られるので、従来方法に比べて少工程数且つ簡便にヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を得ることができる。 According to the production method of the present invention, the target product can be obtained in one step, so that hydroxyalkyltriethylenediamines can be easily obtained with fewer steps than in the conventional method.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明の製造方法は、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させて、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンを得ることをその特徴とする。 In the production method of the present invention, a dihydroxyalkyl piperazine represented by the above formula (1) is subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst to produce a hydroxyalkyl triethylenediamine or a hydroxy represented by the above formula (2). It is characterized by obtaining triethylenediamine.
上記式（１）及び式（２）中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が例示される。これらのうち、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。また、上記式（１）及び（２）中、ｎは０〜６の整数を表し、０〜２の整数がより好ましい。 In the above formulas (1) and (2), R represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or isopropyl. Examples thereof include a group and a butyl group. Of these, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are preferable. Moreover, in said formula (1) and (2), n represents the integer of 0-6, and the integer of 0-2 is more preferable.
上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、ジヒドロキシプロピルピペラジン類、ジヒドロキシブチルピペラジン類、ジヒドロキシペンチルピペラジン類、ジヒドロキシヘキシルピペラジン類等が挙げられる。 The dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) are not particularly limited, and examples thereof include dihydroxypropylpiperazines, dihydroxybutylpiperazines, dihydroxypentylpiperazines, dihydroxyhexylpiperazines and the like.
本発明の製造方法において、かかるジヒドロキシアルキルピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、市販品を用いてもよいし、ピペラジンを上記一般式（４）で示されるジヒドロキシケトン類とを反応させた後に、水素還元することによって得られたものや、ピペラジンと上記一般式（５）で示されるハロゲン化ジカルボン酸ジアルキルを反応させて、ピペラジンのジエチルエステル体を調製した後、水素化リチウムアルミニウムやジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等の還元剤を用いて、得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元することによって得られたもの等を用いてもよい。 In the production method of the present invention, the dihydroxyalkylpiperazines are not particularly limited. For example, a commercially available product may be used, and piperazine may be a dihydroxyketone represented by the above general formula (4). After reaction, what was obtained by hydrogen reduction, or piperazine was reacted with dialkyl halide dicarboxylate represented by the above general formula (5) to prepare a diethyl ester of piperazine, and then lithium hydride You may use what was obtained by reduce | restoring the diethyl ester body of the obtained piperazine using reducing agents, such as aluminum and dihydro-bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminate.
具体的には、例えば、ピペラジンとジヒドロキシアセトンを水素化触媒の存在下で反応することにより、上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンが得られる。また、例えば、ピペラジンとブロモマロン酸ジエチルを反応させて、ピペラジンのジエチルエステル体を調製した後、水素化リチウムアルミニウムやジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等の還元剤を用いて、得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元する方法によっても、上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンを得ることができる。 Specifically, for example, by reacting piperazine and dihydroxyacetone in the presence of a hydrogenation catalyst, dihydroxypropylpiperazine represented by the above formula (3) is obtained. In addition, for example, piperazine and diethyl bromomalonate are reacted to prepare a diethyl ester of piperazine, and then obtained using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminate. The dihydroxypropyl piperazine represented by the above formula (3) can also be obtained by a method of reducing the diethyl ester of piperazine obtained.
本発明の製造方法において、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンとしては、特に限定するものではないが、例えば、ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類としては、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン、ヒドロキシエチルトリエチレンジアミン、ヒドロキシプロピルトリエチレンジアミン、ヒドロキシブチルトリエチレンジアミン等が挙げられる。 In the production method of the present invention, the hydroxyalkyltriethylenediamine or hydroxytriethylenediamine represented by the above formula (2) is not particularly limited. For example, hydroxyalkyltriethylenediamines include hydroxymethyltriethylenediamine, Hydroxyethyltriethylenediamine, hydroxypropyltriethylenediamine, hydroxybutyltriethylenediamine and the like can be mentioned.
本発明の製造方法において、反応は、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒に接触させることで実施される。酸触媒としては、例えば、金属リン酸塩、無機リン化合物、有機リン化合物等のリン含有物質、窒素含有物質、硫黄含有物質、ニオブ含有物質、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、ゼオライト、ヘテロポリ酸、第４Ｂ族金属酸化物縮合触媒、第６Ｂ族金属含有縮合触媒、ブレンステッド酸、ルイス酸、リンアミド等が挙げられる。本発明においては、これらのうち金属リン酸塩、無機リン化合物、有機リン化合物等のリン含有物質が特に好ましい。 In the production method of the present invention, the reaction is carried out by bringing the dihydroxyalkylpiperazine represented by the above formula (1) into contact with an acid catalyst. Examples of the acid catalyst include phosphorus-containing materials such as metal phosphates, inorganic phosphorus compounds, and organic phosphorus compounds, nitrogen-containing materials, sulfur-containing materials, niobium-containing materials, silica, alumina, silica-alumina, silica-titania, and zeolite. , Heteropoly acids, Group 4B metal oxide condensation catalysts, Group 6B metal-containing condensation catalysts, Bronsted acids, Lewis acids, phosphoramides, and the like. In the present invention, among these, phosphorus-containing substances such as metal phosphates, inorganic phosphorus compounds, and organic phosphorus compounds are particularly preferable.
金属リン酸塩としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸などの金属塩が挙げられる。リン酸と塩を形成する金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、パラジウム、銀、スズ、鉛等が挙げられる。 The metal phosphate may be a conventionally known metal phosphate and is not particularly limited, and examples thereof include metal salts such as phosphoric acid, phosphorous acid, and hypophosphorous acid. Examples of metals that form salts with phosphoric acid include sodium, potassium, lithium, calcium, barium, magnesium, aluminum, titanium, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, zirconium, palladium, silver, tin, and lead. Can be mentioned.
無機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸や、ピロリン酸、トリポリリン酸等の縮合リン酸、メタリン酸等を挙げることができる。 The inorganic phosphorus compound may be a conventionally known one and is not particularly limited. Examples thereof include phosphoric acid, phosphorous acid, hypophosphorous acid, condensed phosphoric acid such as pyrophosphoric acid and tripolyphosphoric acid, and metaphosphoric acid. be able to.
有機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸メチル等のリン酸エステル、リン酸ジメチル等のリン酸ジエステル、リン酸トリフェニル等のリン酸トリエステル、亜リン酸メチル、亜リン酸フェニル等の亜リン酸エステル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸ジエステル、亜リン酸トリフェニル等の亜リン酸トリエステル、フェニルホスホン酸等のアリールホスホン酸、メチルホスホン酸等のアルキルホスホン酸、メチル亜ホスホン酸等のアルキル亜ホスホン酸、フェニル亜ホスホン酸等のアリール亜ホスホン酸、ジメチルホスフィン酸等のアルキルホスフィン酸、ジフェニルホスフィン酸等のアリールホスフィン酸、フェニルメチルホスフィン酸等のアルキルアリールホスフィン酸、ジメチル亜ホスフィン酸等のアルキル亜ホスフィン酸、ジフェニル亜ホスフィン酸等のアリール亜ホスフィン酸、フェニルメチル亜ホスフィン酸等のアルキルアリール亜ホスフィン酸、ラウリルアシッドホスフェイト、トリデシルアシッドホスフェイト、ステアリルアシッドホスフェイト等の酸性リン酸エステル、酸性リン酸エステルの塩類等を挙げることができる。 The organic phosphorus compound may be a conventionally known one, and is not particularly limited. For example, phosphate esters such as methyl phosphate, phosphate diesters such as dimethyl phosphate, phosphate triesters such as triphenyl phosphate, Phosphorous esters such as methyl phosphite and phenyl phosphite, phosphorous diesters such as diphenyl phosphite, phosphorous triesters such as triphenyl phosphite, arylphosphonic acids such as phenylphosphonic acid, methylphosphones Alkylphosphonic acids such as acids, alkylphosphonous acids such as methylphosphonous acid, arylphosphonous acids such as phenylphosphonous acid, alkylphosphinic acids such as dimethylphosphinic acid, arylphosphinic acids such as diphenylphosphinic acid, phenylmethylphosphine Alkylarylphosphinic acids such as acids, dimethylphosphite Alkylphosphinic acids such as acid, arylphosphinic acids such as diphenylphosphinic acid, alkylarylphosphinic acids such as phenylmethylphosphinic acid, lauryl acid phosphate, tridecyl acid phosphate, stearyl acid phosphate, etc. Examples thereof include acidic phosphoric acid esters and acidic phosphoric acid ester salts.
本発明の製造方法において、反応は気相で行っても液相で行っても良い。また、反応は懸濁床による回分、半回分、連続式でも、また固定床流通式でも実施できるが、工業的には、固定床流通式が操作、装置、経済性の面から有利である。 In the production method of the present invention, the reaction may be performed in a gas phase or a liquid phase. In addition, the reaction can be carried out by batch, semi-batch, continuous, or fixed bed flow type using a suspended bed, but industrially, the fixed bed flow type is advantageous in terms of operation, equipment, and economy.
本発明の製造方法においては、希釈剤として、窒素ガス、水素ガス、アンモニアガス、水蒸気、炭化水素等の不活性ガスや、水、不活性な炭化水素等の不活性溶媒を用いて、原料である、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を希釈し、反応を進行させることができる。これらの希釈剤は任意の量で使用でき、特に限定するものではないが、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類／希釈剤のモル比は０．０１〜１の範囲とすることが好ましい。モル比０．０１以上とすると、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の生産性が向上する。また、モル比１以下とすると、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の選択性が向上する。 In the production method of the present invention, as a diluent, an inert gas such as nitrogen gas, hydrogen gas, ammonia gas, water vapor or hydrocarbon, or an inert solvent such as water or inert hydrocarbon is used as a raw material. A certain dihydroxyalkyl piperazine represented by the above formula (1) can be diluted to allow the reaction to proceed. These diluents can be used in any amount and are not particularly limited, but the molar ratio of dihydroxyalkylpiperazines / diluents represented by the above formula (1) should be in the range of 0.01-1. preferable. When the molar ratio is 0.01 or more, the productivity of the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (2) is improved. When the molar ratio is 1 or less, the selectivity of the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (2) is improved.
本発明の製造方法において、希釈剤は、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類と同時に反応器内に導入してもよいし、予め上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよい。 In the production method of the present invention, the diluent may be introduced into the reactor simultaneously with the dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1), or the dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) may be introduced in advance. After dissolving in a diluent, it may be introduced into the reactor as a raw material solution.
本発明の製造方法において、反応が気相で行われる場合、通常は、窒素ガス、アルゴンガス等の反応に不活性なガスの共存下で行われる。かかるガスの使用量は上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルの範囲である。 In the production method of the present invention, when the reaction is carried out in the gas phase, it is usually carried out in the presence of a gas inert to the reaction such as nitrogen gas or argon gas. The amount of the gas used is usually in the range of 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of the dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1).
本発明の製造方法において、反応温度は、通常１５０〜５００℃、好ましくは２００〜４００℃の範囲である。５００℃以下とすることで、原料及び生成物の分解が抑制されるため、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の選択率が向上し、１５０℃以上とすることで十分な反応速度が得られる。 In the production method of the present invention, the reaction temperature is usually in the range of 150 to 500 ° C, preferably 200 to 400 ° C. Since the decomposition of the raw material and the product is suppressed by setting the temperature to 500 ° C. or lower, the selectivity of the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (2) is improved. Speed is obtained.
本発明の製造方法においては、反応終了後、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を含有する反応混合ガスを、水又は酸性水溶液に通じて溶解させ、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を含有する反応混合液を得る。そして、得られた反応混合液から、抽出、濃縮等の所望の分離精製操作により、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を得ることができる。また、ハロゲン化水素酸を用いて、ハロゲン化水素酸塩として得ることもできる。 In the production method of the present invention, after completion of the reaction, the reaction mixed gas containing the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (2) is dissolved through water or an acidic aqueous solution, and is represented by the above formula (2). To obtain a reaction mixture containing hydroxyalkyltriethylenediamine. The hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (2) can be obtained from the obtained reaction mixture by a desired separation and purification operation such as extraction and concentration. Moreover, it can also obtain as a hydrohalide salt using hydrohalic acid.
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention should not be construed as being limited thereto.
参考例１（ジヒドロキシプロピルピペラジンの合成）．
ピペラジン８６．１ｇ（１．０モル）、ジヒドロキシアセトン９０．１ｇ（１．０モル）、触媒としてラネーニッケル１０ｇ（乾燥重量５．０ｇ）、溶媒としてエタノール１００ｍｌを１０００ｍｌオートクレーブに充填し、水素雰囲気下で９０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は１１．０ＭＰａであった。反応時間は３時間であった。反応終了後、単蒸留により反応液中の溶媒であるエタノール、未反応のピペラジン等を留去した後、褐色透明液体１０５．７ｇが得られた。この物質は、上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジン（以下、表現を簡潔にするため、ＤＨＰＰと略す。）であることが、ガスクロマトグラフィー質量分析及び核磁気共鳴分析によって確認された。
Reference Example 1 (Synthesis of dihydroxypropylpiperazine).
A 1000 ml autoclave was charged with 86.1 g (1.0 mol) of piperazine, 90.1 g (1.0 mol) of dihydroxyacetone, 10 g of Raney nickel as a catalyst (dry weight 5.0 g), and 100 ml of ethanol as a solvent in a hydrogen atmosphere. Heated to 90 ° C. The reaction vessel pressure at this time was 11.0 MPa. The reaction time was 3 hours. After completion of the reaction, ethanol as a solvent in the reaction solution, unreacted piperazine and the like were distilled off by simple distillation to obtain 105.7 g of a brown transparent liquid. It was confirmed by gas chromatography mass spectrometry and nuclear magnetic resonance analysis that this substance was dihydroxypropylpiperazine represented by the above formula (3) (hereinafter abbreviated as DHPP for the sake of brevity).
参考例２（ジヒドロキシプロピルピペラジンの合成）．
２０００ｍｌの三口ナスフラスコに、ピペラジン８６．１ｇ（１．０モル）、ブロモマロン酸ジエチル１１９．５ｇ（０．５モル）、溶媒としてアセトニトリル８００ｍｌを仕込み、８０℃に加熱して反応させた。反応容器圧力は大気圧、反応時間は２４時間であった。反応液をろ過、エバポレータを用いて溶媒を留去した後に、シリカゲルカラムを用いて精製することで、淡黄色透明の中間体生成物８５．５ｇを得た。この物質は、ピペラジンのモノアルキルエステル体（２−（ピペラジン−１−イル）マロン酸ジエチル）であることが、核磁気共鳴分析によって確認された。この中間体生成物８５．５ｇ（０．３５モル）を、脱水したテトラヒドロフラン溶媒中で、水素化リチウムアルミニウム（０．７０モル）を用いて還元した後、反応液をろ過、エバポレータを用いて溶媒を留去した後、残渣を真空乾燥することで、褐色透明液体３９．５ｇが得られた。この物質は、上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジン（以下、表現を簡潔にするため、ＤＨＰＰと略す。）であることが、ガスクロマトグラフィー質量分析及び核磁気共鳴分析によって確認された。
Reference Example 2 (Synthesis of dihydroxypropylpiperazine).
A 2000 ml three-necked eggplant flask was charged with 86.1 g (1.0 mol) of piperazine, 119.5 g (0.5 mol) of diethyl bromomalonate, and 800 ml of acetonitrile as a solvent, and heated to 80 ° C. for reaction. The reaction vessel pressure was atmospheric pressure and the reaction time was 24 hours. The reaction solution was filtered, the solvent was distilled off using an evaporator, and then purified using a silica gel column to obtain 85.5 g of a pale yellow transparent intermediate product. It was confirmed by nuclear magnetic resonance analysis that this substance was a monoalkyl ester of piperazine (diethyl 2- (piperazin-1-yl) malonate). 85.5 g (0.35 mol) of this intermediate product was reduced with lithium aluminum hydride (0.70 mol) in a dehydrated tetrahydrofuran solvent, the reaction solution was filtered, and the solvent was removed using an evaporator. After distilling off, the residue was vacuum-dried to obtain 39.5 g of a brown transparent liquid. It was confirmed by gas chromatography mass spectrometry and nuclear magnetic resonance analysis that this substance was dihydroxypropylpiperazine represented by the above formula (3) (hereinafter abbreviated as DHPP for the sake of brevity).
実施例１．
参考例１で得られたＤＨＰＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業株式会社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
Example 1.
A 200 ml autoclave was charged with 16.0 g (0.10 mol) of DHPP obtained in Reference Example 1, 100 ml of water as a solvent, and 5.0 g of aluminum phosphate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., chemical) as a catalyst. Heated to 280 ° C. under atmosphere. The reaction vessel pressure at this time was 8.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は８４％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが９０％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが５％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the conversion rate of DHPP was 84%, and the selectivity was 90% for hydroxymethyltriethylenediamine and 5% for triethylenediamine produced by elimination of the hydroxymethyl group.
実施例２．
参考例２で得られたＤＨＰＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業株式会社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
Example 2
A 200 ml autoclave was charged with 16.0 g (0.10 mol) of DHPP obtained in Reference Example 2, 100 ml of water as a solvent, and 5.0 g of aluminum phosphate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., for chemical use) as a catalyst. Heated to 280 ° C. under atmosphere. The reaction vessel pressure at this time was 8.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は８５％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが９１％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが４％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the conversion rate of DHPP was 85%, and the selectivity was 91% for hydroxymethyltriethylenediamine and 4% for triethylenediamine produced by elimination of the hydroxymethyl group.
実施例３．
参考例１で得られたＤＨＰＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてフェニルホスホン酸（和光純薬工業株式会社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
Example 3
16.0 g (0.10 mol) of DHPP obtained in Reference Example 1, 100 ml of water as a solvent, and 5.0 g of phenylphosphonic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., for chemical use) as a solvent were charged into a 200 ml autoclave, and nitrogen was added. Heated to 280 ° C. under atmosphere. The reaction vessel pressure at this time was 8.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は７５％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが７３％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが２１％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the conversion rate of DHPP was 75%, and the selectivity was 73% for hydroxymethyltriethylenediamine and 21% for triethylenediamine produced by elimination of the hydroxymethyl group.
実施例４．
参考例１で得られたＤＨＰＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒として亜リン酸（和光純薬工業株式会社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は３．５ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
Example 4
A 200 ml autoclave was charged with 16.0 g (0.10 mol) of DHPP obtained in Reference Example 1, 100 ml of water as a solvent, and 5.0 g of phosphorous acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., for chemical use) as a catalyst. Heated to 250 ° C. under atmosphere. The reaction vessel pressure at this time was 3.5 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は５１％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが６１％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが２０％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the conversion rate of DHPP was 51%, and the selectivity was 61% for hydroxymethyltriethylenediamine and 20% for triethylenediamine produced by elimination of the hydroxymethyl group.
比較例１．
参考例１で得られたＤＨＰＰｇ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒を添加せずに、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は０％であった。
Comparative Example 1
16.0 g (0.10 mol) of DHPP g obtained in Reference Example 1, 100 ml of water as a solvent, 200 ml of an autoclave was charged without adding a catalyst, and after purging with nitrogen, heated to 280 ° C. The reaction vessel pressure at this time was 8.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
As a result of analyzing the product by gas chromatography, the conversion of DHPP was 0%.
比較例２．
参考例１で得られたＤＨＰＰｇ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、ラネーニッケル触媒１０．０ｇ（乾燥重量５．０ｇ）を２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、水素加圧した状態で１５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は１０．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
Comparative Example 2
16.0 g (0.10 mol) of DHPP obtained in Reference Example 1, 100 ml of water as a solvent, 10.0 g of Raney nickel catalyst (dry weight 5.0 g) were charged into a 200 ml autoclave, and after hydrogen purging, hydrogen was pressurized. To 150 ° C. The reaction vessel pressure at this time was 10.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は０％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the conversion of DHPP was 0%.
Claims (7)
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒として、リン酸アルミニウム、フェニルホスホン酸、又は亜リン酸の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（２）
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法。 Following formula (1)
A dihydroxyalkyl piperazine represented by formula (2), which is subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of aluminum phosphate, phenylphosphonic acid, or phosphorous acid as an acid catalyst.
The manufacturing method of hydroxyalkyl triethylenediamine shown by these, or hydroxytriethylenediamine.
で示される化合物との反応により得られるジヒドロキシアルキルピペラジン類であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。 The dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) are piperazine and the following formula (4)
The production method according to claim 1 or 2, which is a dihydroxyalkyl piperazine obtained by a reaction with a compound represented by formula (1).
で示される化合物との反応により得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元反応することにより得られるジヒドロキシアルキルピペラジン類であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。 The dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) are piperazine and the following formula (5)
The production method according to claim 1 or 2, which is a dihydroxyalkyl piperazine obtained by a reduction reaction of a diethyl ester of piperazine obtained by the reaction with a compound represented by formula (1).
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