JP5685082B2 - オルメサルタンメドキソミルの調製または精製の方法 - Google Patents

Description

本発明は、有機合成の分野に属し、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素塩の調製および精製、ならびに任意選択で、これらをオルメサルタンメドキソミルへ変換する方法に関する。本発明はまた、本発明の方法により得られ得る生成物に、前記生成物を含む医薬組成物におよび特に高血圧を治療するための、医薬としてのこれらの使用に関する。

オルメサルタンメドキソミルは、（１）として下に示した、１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルに与えられた名前である。この化学品は、アンジオテンシン−ＩＩ受容体の拮抗体として知られており、降圧薬として作用する。

Ｙａｎａｇｉｓａｗａらによる、「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」と題する文献、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻、３２３−３３８頁によると、オルメサルタンメドキソミルは、下記のスキーム２に示されたように、トリチル化中間体（２）から、酢酸水溶液中、高温での加水分解により調製され、この過程でトリフェニルメタノールが遊離する。

しかしながら、酸性条件に引き続き曝しておいたり水が存在すると、下記（スキーム３）に示したように、エステル結合の開裂が起こりオルメサルタン酸（３）が得られ得る。

この分解化合物に加えて、トリチル化中間体（２）は、前ステップからの不純物も含む。

ＷＯ２００７／０１７１３５はまた、オルメサルタンメドキソミルの作製方法を開示している。この方法において、トリチル化中間体（上記スキーム２で２と示されている）は、酸性溶液に溶解され、それにより脱保護が起きる。溶液は、次いで、中和され、オルメサルタンメドキソミルが沈殿する。次いで、粗沈殿のオルメサルタンメドキソミルは、精製のために再結晶される。

国際公開第２００７／０１７１３５号 国際公開第２００６／０２９０５６号 欧州特許出願公開第１８０１１１１号明細書

Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻、３２３−３３８頁

高純度のオルメサルタンメドキソミルを調製する効率的な方法に関する必要がなお存在する。

（発明の要旨）
第１の態様によると、本発明は、
ａ）保護されたオルメサルタンメドキソミルを用意し、保護されたオルメサルタンメドキソミルとハロゲン化水素酸を含む溶液を形成し、これにより保護基を除くステップ：または
ｂ）オルメサルタンメドキソミルとハロゲン化水素酸を含む溶液を形成するステップ；および
ｃ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を固体形態に形成し、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を単離するステップ；および任意選択で、
ｄ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩をオルメサルタンメドキソミルへ変換するステップ、
を含む、オルメサルタンメドキソミルを調製または精製する方法を提供する。

第２の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様による方法により得られ得るオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を提供する。

第３の態様によれば、本発明は、本発明の第２の態様によるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

第４の態様によれば、本発明は、本発明の第２の態様によるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を、好ましくは、特に、高血圧を治療するための医薬としての使用に関する。

他の態様によれば、本発明は、オルメサルタンメドキソミルを調製することにおける、本発明の第２の態様によるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の使用に関する。

一般に、本発明は、ハロゲン化水素酸塩（下記のスキーム４に示されている１ｘ）の単離を経由して、オルメサルタンメドキソミル（１）を調製または精製する方法に向けられる。

（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。）
主要な実施形態において、オルメサルタンメドキソミルのハロゲン化水素酸塩が単離されることが、本質的である。オルメサルタンメドキソミルのハロゲン化水素塩は、有機溶媒中よりも水によく溶解せず、オルメサルタンメドキソミル自体よりも有機溶媒中により溶解するが、このことは異常なことである。このことの結果として、ハロゲン化水素酸塩は、有機溶媒の量を減少させることにより塩を固体形態で形成して、水と有機溶媒の水の多い混合物から容易に単離できる。

本発明の方法により単離されるハロゲン化水素酸のオルメサルタンメドキソミル塩は、はっきりした結晶構造を有する。このことは、硫酸塩、硝酸塩または酢酸塩で形成されるもののような他のオルメサルタン塩とは対象的であり、後者のものは結晶形態ではなく、濃厚な油、ゴム様の物質のようであったりまたはまったく沈殿しない。

ハロゲン化水素酸は本発明の方法において使用され、好ましくは、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸であり、より好ましくは、塩酸または臭化水素酸、最も好ましくは、臭化水素酸である。これは、単離される対応するハロゲン化水素酸塩を形成する。塩の結晶性は、臭化水素酸塩で最も明確であり、次いで塩酸塩、次いでヨウ化水素酸塩である。

塩は、塩基とは異なる物理化学的な特性を有しているので、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の結晶化は、不純物が塩基ではないまたは本質的に異なるｐＫ値を有するならば特に、オルメサルタンメドキソミル自体の結晶化よりも不純物を多く除く。それゆえ、ハロゲン化水素酸塩を経由してのオルメサルタンメドキソミルの調製または精製は、医薬としての適用における使用に適している高純度のオルメサルタンメドキソミルを得るための強力な手段である。

オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を調製し得る別の方法も存在する。オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を調製する別の方法は、下記に記載するように異なる多形が得られるという点で、得られる生成物に影響する。

オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型のＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型のＩＲスペクトルを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型のＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型のＩＲスペクトルを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型のＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型のＩＲスペクトルを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型のＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型のＩＲスペクトルを示す図である。 オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型のＤＳＣサーモグラムを示す図である。

以下の独立で好ましい項目にまとめられている、本発明の態様、利点、特徴および好ましい実施形態は、それぞれ単独でまたは組合せで、本発明の目的を解決するのにさらに役立つ。

（１）ａ）保護されたオルメサルタンメドキソミルを用意し、保護されたオルメサルタンメドキソミルとハロゲン化水素酸を含む溶液を形成し、これにより保護基を除くステップ：または
ｂ）オルメサルタンメドキソミルとハロゲン化水素酸を含む溶液を形成するステップ；および
ｃ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を固体形態に形成し、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を単離するステップ；および任意選択で、
ｄ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩をオルメサルタンメドキソミルへ変換するステップ、
を含む、オルメサルタンメドキソミルを調製または精製する方法。

（２）ハロゲン化水素酸が、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸であり、好ましくは、塩酸または臭化水素酸、最も好ましくは、臭化水素酸であり、ステップｃ）におけるハロゲン化水素酸塩が、ステップａ）またはｂ）において前記ハロゲン化水素酸から形成される、（１）による方法。

（３）ステップａ）またはｂ）におけるハロゲン化水素酸を含む溶液が、１種以上の水混和性有機溶媒および水の混合物を含み、ステップｃ）において、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の形成を引き起こすために、前記水混和性有機溶媒が部分的にまたは完全に溶液から除かれる、（１）または（２）による方法。

（４）水混和性有機溶媒が、Ｃ_１からＣ_６のアルコール、Ｃ_１からＣ_６のケトン、Ｃ_１からＣ_６のニトリル、Ｃ_１からＣ_６のアミド、Ｃ_１からＣ_６のエーテル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物からなる群から選択され、前記水混和性有機溶媒が、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、エタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンを含み、最も好ましくは、アセトンを含む、（３）による方法。

（５）ステップａ）またはｂ）におけるハロゲン化水素酸を含む溶液が、テトラヒドロフランを含み、ステップｃ）においてオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の形成を引き起こすために、前記溶液が冷却されおよび／または反溶媒が加えられる、（１）または（２）による方法。

（６）テトラヒドロフランにオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を溶解すること、ならびに冷却および／または溶液への反溶媒の添加によりオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を形成することにより、ステップｃ）で得られたオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を精製するステップをさらに含む、これまでの項目のいずれかによる方法。

（７）医薬組成物を製造するステップをさらに含む、これまでの項目のいずれかによる方法。

（８）項目（１）から（６）による方法により得られ得るオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩。

（９）２Θ値を約：８．１、１２．６、１３．３、１４．３、１８．９、２５．３に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを約１１３８、９３０、８２０、７６３、７０８ｃｍ^−１に含むＩＲスペクトル、および約８１℃の開始と約８７℃にピーク値を有する融点を有する、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型。

（１０）２Θ値を約１０．３、１０．８、１４．９、１６．３、２４．０、２５．４に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを約１８１９、１４９３、１３９５、１３８０、１３７５、１３６０、１３３３、１３１６、１１３７、１０１０、９４０、９１８、８７８、５２６ｃｍ^−１に含むＩＲスペクトル、および約１２５℃の融点および約１３９℃に分解点を有する、オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型。

（１１）２Θ値を約：７．５、１０．５、２０．３、２１．６、２２．７、２４．３に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを約１１４５、９２２、８３１、７６８、７０４、６９０ｃｍ^−１に含むＩＲスペクトル、および約５６℃に脱溶媒和の吸熱ピークおよび約８３℃に分解を伴う融解の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを有する、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型。

（１２）２Θ値を約７．５、９．７、１２．８、１７．２、２１．７、２２．６に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを約１８２６、１５０２、１３８６、１３６５、１３３１、１１４５、１００６、９５０、９２３、５１７ｃｍ^−１に含むＩＲスペクトル、および約４９℃に脱溶媒和の吸熱ピークおよび約８０℃に分解を伴う融解の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを有する、オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型。

（１３）項目（８）から（１２）のいずれかによるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

（１４）好ましくは、高血圧を治療するための医薬としての、（８）から（１２）のいずれかによるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の使用。

（１５）オルメサルタンメドキソミルを調製することにおける、（８）から（１２）のいずれかによるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の使用。

（１６）ハロゲン化水素酸が、１０重量％以上の濃度で使用される、オルメサルタンメドキソミルを調製または精製する方法。

（１７）ハロゲン化水素酸が、２０重量％以上の濃度で使用される、（１６）による方法。

（１８）高濃度の酸が、３０重量％以上の濃度で使用され、好ましくは４８重量％または６２重量％の臭化水素酸、または３５−３８重量％の塩酸、さらに好ましくは、４８重量％の臭化水素酸である、（１６）または（１７）による方法。

（１９）（１）のａ）によるステップが、２０℃から還流温度、好ましくは、２５から３０℃の温度で実行される、（１）から（７）のいずれかによる方法。

（２０）脱保護反応が脱トリチル化反応である、（１９）による方法。

（２１）水に対する有機溶媒の比が、好ましくは、体積で、１０：１と１：４の間、より好ましくは、体積で、４：１と１：１の間である、（４）による方法。

（２２）少なくとも１種の水混和性溶媒と水の混合物が使用される、（１）のｄ）による方法。

（２３）アセトン、アセトニトリル、低級アルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくは、低級アルコール、アセトン、またはアセトニトリル、最も好ましくは、アセトンが使用される、（２２）による方法。

（２４）水に対する有機溶媒の比が、体積で、２：１と１：３の間、好ましくは、体積で、約１：２である、（２２）または（２３）による方法。

（２５）アルカリおよびアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、ならびにアルコキシドから選択される無機塩基、好ましくは、炭酸水素塩、より好ましくは、ＮａＨＣＯ_３の水溶液が加えられる、（２２）から（２４）による方法。

（２６）項目（８）から（１２）のいずれかによるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩と薬学的に受容される担体を混合するステップ含む、項目（８）から（１２）のいずれかによるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を含む医薬組成物を調製する方法。

（２７）項目（８）から（１２）のいずれかによるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩または（１）による方法により得られ得るオルメサルタンメドキソミルを含む、錠剤。

本発明の主要な実施形態において、方法は、保護された形およびハロゲン化水素酸であり得るオルメサルタンメドキソミルを含む溶液を形成するステップを含む。このことは、ハロゲン化水素酸の溶液を形成し、この中に、保護されている形でもよいオルメサルタンメドキソミルを溶解するステップ、または溶媒中にオルメサルタンメドキソミル（任意選択で保護形の）を溶解し次いで、液体またはガスの形態であってもよいハロゲン化水素酸を加えるステップのいずれかにより達成し得る。

オルメサルタンメドキソミルがこの方法で調製される場合、オルメサルタンメドキソミルは保護された形であり、ハロゲン化水素酸を含む溶液中に、保護された形のオルメサルタンメドキソミルを溶解するステップは、保護基の脱離を引き起こす。方法が精製のものである場合、オルメサルタンメドキソミル自体が、ハロゲン化水素酸を含む溶液中に溶解される。両方の方法において、ハロゲン化水素酸塩の形態のオルメサルタンメドキソミルができるが、これは、任意選択でオルメサルタンメドキソミルに変換され得る。

本発明の方法のステップａ）で使用され得る保護されたオルメサルタンメドキソミルは、どのようなところから供給されてもよく、ＷＯ２００７／０１７１３５に記載されているような知られた方法で作製し得る。

保護されたオルメサルタンメドキソミルを供給する好ましい方法は、下記のスキーム５に示したように、ｉ）塩基の存在下有機溶媒中で、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（４）を、４−［２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド（５）でアルキル化してトリチルオルメサルタンエチルエステル（６）を生成するステップ、ｉｉ）塩基の存在下有機溶媒中で、トリチルオルメサルタンエチルエステル（６）を加水分解してトリチルオルメサルタン塩（７）を形成するステップ、およびｉｉｉ）塩基の存在下有機溶媒中で、トリチルオルメサルタン塩（７）を、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（８）でエステル化してトリチルオルメサルタンメドキソミル（２）を形成するステップを有するワンポットプロセスを用いることである。

好ましい実施形態において、同じタイプの有機溶媒が、ステップｉ）からｉｉｉ）までの各ステップに用いられるが、好ましくは、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。好ましくは、同じタイプの塩基がステップｉ）からｉｉｉ）までの各ステップに用いられるが、好ましくは、塩基は、水酸化リチウム水和物である。

ワンポットプロセスを用いるのは、簡便で費用効率が高い有機合成の方法であるが、不純物の水準を合理的な収率を与える程度に最小化し得る場合にのみ商業的に価値のあるものとなる。それゆえ、トリチルオルメサルタンメドキソミルから純粋なオルメサルタンを得る改善された方法を与える本発明のさらなる利点は、トリチルオルメサルタンメドキソミルを作製するのにワンポットプロセスが使用され得るということである。

本発明の第１の実施形態において、ハロゲン化水素酸を含む溶液は、１種以上の水混和性有機溶媒と水の混合物を含む。水混和性有機溶媒は、好ましくは、Ｃ_１からＣ_６のアルコール、Ｃ_１からＣ_６のケトン、Ｃ_１からＣ_６のニトリル、Ｃ_１からＣ_６のアミド、Ｃ_１からＣ_６のエーテル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物からなる群から選択され、前記水混和性有機溶媒が、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、エタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンを含み、最も好ましくは、アセトンを含む。

水混和性有機溶媒は、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の形成を引き起こすように、部分的にまたは完全に溶液から除かれる。

ハロゲン化水素酸は、好ましくは、１０重量％以上の濃度の水溶液として使用され、最も好ましくは、４８重量％または６２重量％の臭化水素酸、または３５−３８重量％の塩酸のような高濃度の酸である。４８重量％の臭化水素酸が最も好ましい。水に対する有機溶媒の比が、好ましくは、体積で、１０：１と１：４の間、より好ましくは、体積で、４：１と１：１の間である。

方法が、オルメサルタンメドキソミルの調製のためである場合、保護されたオルメサルタンメドキソミルが使用されるまたは最初に形成される。保護基は、例えば、トリブチルスタンニル、アルキル、アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはトリアリールアルキルなどの保護基として通常使用されるもののどのようなものでもよく、例えば、ｔ−Ｂｕまたはジフェニルエチルのようなものでもよい。好ましくは、保護基は、トリフェニルメチル（略称でトリチル）である。この場合は、保護されたオルメサルタンメドキソミルは、テトラゾール環上にトリフェニルメチル保護基を有する、１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである。トリチルオルメサルタンメドキソミルの脱トリチル化反応は、オルメサルタンメドキソミルとオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を溶解するが、追加の水が加えられるとトリフェニルメタノールを沈殿する媒体中において、ハロゲン化水素酸を使用することにより起こる。トリフェニルメタノールは、次いでろ過により除かれる。

この第１の実施形態において、沈殿したハロゲン化水素酸塩はＡ型を有し、このことについては後述する。

第２の実施形態において、任意選択で保護されたオルメサルタンメドキソミルが溶解されているハロゲン化水素酸を含む溶液は、テトラヒドロフランを含む。溶液は、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の形成を引き起こすために、冷却されおよび／または反溶媒が加えられる。

この場合は、脱保護、好ましくは、脱トリチル化反応は、２０℃から還流温度で、好ましくは、２５から３０℃で実行され、単離は、−１０から５℃、好ましくは、０℃付近に冷却することにより実行される。ハロゲン化水素酸は好ましくは、上述したように水溶液として使用される。

温度を下げることの代替として、またはこれに加えて、反溶媒が形成のために加えられるが、この場合、反溶媒は、好ましくは、芳香族または脂肪族炭化水素および非環式エーテルから選択され、特に好ましくは、非環式エーテルであり、最も好ましくは、ジイソプロピルエーテルである。

この第２の実施形態において、オルメサルタンメドキソミル塩は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物の形態で単離される。これはＢ型であり、このことについては後述する。

どちらの実施形態においても、単離されるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩は、驚くほど純粋である。所望ならば、これをテトラヒドロフランに溶解し、冷却および／または溶液に反溶媒を添加して、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を再結晶することによりさらに精製可能である。オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩は、酸性溶液中にこれを溶解し、次いで、溶液のｐＨを５と８の間に上げ、この点でオルメサルタンメドキソミルが沈殿することにより、オルメサルタンメドキソミルに変換される。本発明の方法は、９９．７％より高い純度でオルメサルタンメドキソミル（スキーム１中の１）を与え得る。これは、任意選択で再結晶することも可能であり、好ましくは、アセトニトリルから再結晶され得る。

より詳細に述べると、本発明の第１の実施形態による好ましい方法において、トリチルオルメサルタンメドキソミル（スキーム２の２）が少なくとも１種の水混和性有機溶媒と水の混合物に加えられる。アセトンが最も好ましい。水に対する有機溶媒の比は、好ましくは、体積で、１０：１と１：４の間であり、より好ましくは、体積で、４：１と１：１の間である。この混合物に、ハロゲン化水素酸ＨＸが加えられ、好ましくは、ＨＢｒまたはＨＣｌである。ハロゲン化水素酸は水溶液またはガスとして添加可能であるが、好ましくは、濃度の高い水溶液としてである。好ましくは、加えられる酸の量は、２と１０の間のモル当量、より好ましくは、３と４当量の間、最も好ましくは、約３当量である。反応させる温度は、−１０から５０℃、より好ましくは、２０から３０℃の範囲であり得る。混合物を、１から１６時間、好ましくは、２から４時間、撹拌する。

沈殿したトリフェニルメタノールを分離する前に、水に対する有機溶媒の比を約１：３から約１：５、好ましくは、約１：４に変えるために水が混合物に加えられる。この後、トリフェニルメタノールが、遠心分離またはろ過などの当技術分野において知られたいずれかの手段により溶液から分離される。

ろ液を、完全にまたは部分的に有機溶媒を除くために濃縮し、得られた水性の懸濁液を、最大収率を得るために、０℃から室温の範囲の温度で撹拌し、次いでろ過してオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を集める。

水または水溶液から沈殿したオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩は、Ａ型である。水または水溶液から沈殿したオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型は、実質的に図１において示されているように、以下の２Θ値を、特に：８．１、１２．６、１３．３、１４．３、１８．９、２５．３に有するＸ線回折パターンにおける回折により特徴づけられる。また、これは、図２において示したように、代表的なピークを約１１３８、９３０、８２０、７６３、７０８ｃｍ^−１に有するＩＲスペクトルによっても特徴づけられる。また、これは、図３において示したように約８１℃の開始温度と約８７℃にピーク値を有する分解を伴う融解に対応する幅広い吸熱ピークを示すＤＳＣサーモグラムによっても特徴づけられる。

オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型は、水または水溶液から沈殿する。これは、実質的に図７において示されているように、以下の２Θ値を、特に：１０．３、１０．８、１４．９、１６．３、２４．０、２５．４に有するＸ線回折パターンにおける回折により特徴づけられる。また、これは、図８において示したように、代表的なピークを約１８１９、１４９３、１３９５、１３８０、１３７５、１３６０、１３３３、１３１６、１１３７、１０１０、９４０、９１８、８７８、５２６ｃｍ^−１に有するＩＲスペクトルによっても特徴づけられる。また、これは、図９において示したように、約１２５℃および約１３９℃に、融解および分解に相当する、特徴的な２つのピークを示すＤＳＣサーモグラムによっても特徴づけられる。

さらに詳細には、本発明の第２の実施形態による好ましい方法は、トリチルオルメサルタンメドキソミルをＴＨＦ、および１０重量％から１００重量％（１００重量％はガス状の臭化水素に相当する）の濃度で臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸に溶解する。好ましくは、４８重量％から６２重量％の臭化水素酸を加え、反応を２０℃から還流温度、好ましくは、２５から３０℃の温度で、３０分から２時間、好ましくは、１時間行う。次いで、混合物を−１０から５℃に冷却し、−１０から５℃で１から２時間撹拌する。得られた臭化水素酸塩をろ過または遠心分離で単離する。オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩は、適切な溶媒、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはこれらの混合物、好ましくは、ＴＨＦから再結晶してさらに精製し得る。

一般に、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型は、ＴＨＦ、またはＴＨＦの多い混合物中のオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩の溶液から得られる。好ましくは、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型は、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型をＴＨＦから再結晶させると形成される。これは、実質的に図４において示されるように、以下の２Θ値を、特に：７．５、１０．５、２０．３、２１．６、２２．７、２４．３３に有するＸ線回折パターンにおける回折により特徴づけられる。また、これは、図５において示したように、代表的なピークを約１１４５、９２２、８３１、７６８、７０４、６９０ｃｍ^−１に有するＩＲスペクトルによっても特徴づけられる。また、これは、約５６℃にピークを有するはっきりとした吸熱脱溶媒和ピークを示す図６において示したようなＤＳＣサーモグラムによっても特徴づけられる。約８３℃の吸熱ピークは、分解を伴う融解に相当する。

オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型は、オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型を、ＴＨＦまたはＴＨＦとジエチルエーテルの混合物から再結晶させると形成される。これは、実質的に図１０において示されているように、以下の２Θ値を、特に：７．５、９．７、１２．８、１７．２、２１．７、２２．６に有するＸ線回折パターンにおける回折により特徴づけられる。また、これは、図１１において示したように、代表的なピークを約１８２６、１５０２、１３８６、１３６５、１３３１、１１４５、１００６、９５０、９２３、５１７ｃｍ^−１に有するＩＲスペクトルによっても特徴づけられる。また、これは、約４９℃に開始温度および約５４℃にピーク値を有する特徴的な吸熱ピークならびに約−５９Ｊ／ｇの脱溶媒和のエンタルピーを示す、図１２に示したようなＤＳＣサーモグラムによっても特徴づけられる。溶媒和物は、約８０℃での脱溶媒和の後に分解する。

任意選択では、どちらの実施形態でも、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩をオルメサルタンメドキソミルに変換するには、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を、少なくとも１種の水混和性溶媒と水の混合物に溶解する。適切な水混和性有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、低級アルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが含まれるが、これらに限られるわけではない。アルコール、アセトンおよびアセトニトリルが好ましい。アセトンが最も好ましい。水に対する有機溶媒の比は、好ましくは、体積で、２：１と１：３の間、より好ましくは、体積で、１：２である。

この溶液に、アルカリおよびアルカリ土類の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコキシドから選択される無機塩基、好ましくは、炭酸水素塩、より好ましくは、ＮａＨＣＯ_３の水溶液を加える。使用される塩基の量は、ｐＨを約５から８、より好ましくは、５．５から６．５に上げるような量であるべきである。混合物の温度は、最大収率を達成するために、オルメサルタンメドキソミルが沈殿するまでは、約０から約３０℃、より好ましくは、約２０から約２５℃に、次いで、約０から約５℃に保たれるべきである。

沈殿したオルメサルタンメドキソミルは、遠心分離またはろ過などの当技術分野で知られた任意の方法を使用して集められる。

任意選択で、オルメサルタンメドキソミルは、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびこれらの混合物またはこれらと水の混合物などの適切な溶媒、好ましくは、アセトンおよびアセトニトリル、より好ましくは、アセトニトリルから再結晶してもよい。

生理学的媒体に溶解されたときには、本発明の第１の態様による方法により得られるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩またはオルメサルタンメドキソミルは、オルメサルタンメドキソミルと同様な挙動をし、降圧薬として比較し得る効力を示すと期待される。したがって、これらは、好ましくは、高血圧を治療するための、医薬組成物を製造するために使用し得る。医薬組成物の製造は、医薬技術における当業者に知られた方法を用いて行うことができる。例えば、本発明の第１の態様による方法により得られるオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩またはオルメサルタンメドキソミルは、薬学的に許容される担体と一緒に混合され、任意選択で、さらに湿潤粉砕、直接圧縮などのプロセスにかけてもよい。好ましくは、このようにして得た塊は、第１の態様による方法で得られ得るオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩またはオルメサルタンメドキソミルを含む錠剤を得るために、錠剤化装置を用いて錠剤化される。

（実施例）
以下の実施例は本発明の態様を例示するために示すのものであっていかなる意味でも本発明を制限することを意図したものではない。

本明細書で用いる純度は、ＨＰＬＣで決定し、全面積に対するオルメサルタンメドキソミルの面積の比で規定している。特に、これは、混合物をＣ１８カラムでのクロマトグラフィにかけ、水／アセトニトリルおよびリン酸緩衝液（ｐＨ２．５）を溶出液として用いて決定できる。

Ｘ線粉末デフラクトグラムは、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計、ＣｕＫα線を用いて記録した。回折線信号の強度は、試料の粒径または配向の関数として変化し得ることおよび異なる条件で、すなわち異なる回折計で、記録された回折線は、２Θで±０．２°、好ましくは、２Θで±０．１°を超えない程度で異なり得ることが理解される。

ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ＦＴ−ＩＲを用いて記録した。融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２で確立した。

オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型の形成
トリチルオルメサルタンメドキソミル（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトン（３５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物に加える。得られた懸濁液中に、４８重量％の臭化水素酸水溶液（３．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加える。次いで、混合物を室温で２時間撹拌する。水（１３０ｍｌ）を加え、混合物をさらに３０分撹拌する。沈殿したトリフェニルメタノールをろ過で除く。ろ液を真空下、４０℃で１００ｍｌまで濃縮し、次いで室温で１時間、次いでさらに０℃で３０分激しく撹拌する。沈殿物をろ過し、４．７ｇのオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型（９７．６％の面積）を得る。

オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型の形成
オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型（４．７ｇ、９７．６％の面積）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）に加え、混合物を室温で１時間激しく撹拌する。沈殿物をろ過し、少量の冷ＴＨＦで洗浄し、４．９ｇのオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型（９９．４％の面積）を得る。

オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型の形成
トリチルオルメサルタンメドキソミル（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、４８重量％臭化水素酸水溶液（３．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間、次いで０℃で１時間撹拌する。沈殿物をろ過し、冷ＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄し、室温で真空下１晩乾燥して、５．７ｇのオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型（９８．６％の面積）を得る。

オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型の形成
トリチルオルメサルタンメドキソミル（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）とジエチルエーテル（２５ｍｌ）中に溶解し、４８重量％の臭化水素酸水溶液（３．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間、次いで０℃で１時間撹拌する。沈殿物をろ過し、冷ＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄し、室温で真空下１晩乾燥して、５．０ｇのオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型を得る。

オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型の形成
トリチルオルメサルタンメドキソミル（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトン（３５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物中に加える。得られた懸濁液に、３７重量％の塩酸水溶液（２．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加える。次いで、混合物を室温で４時間撹拌する。水（１３０ｍｌ）を加え、さらに３０分撹拌する。沈殿したトリフェニルメタノールをろ過で除く。ろ液を真空下、４０℃で１００ｍｌまで濃縮し、次いで室温で１時間、次いでさらに０℃で３０分激しく撹拌する。沈殿物をろ過し、４．７ｇのオルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型（９８．３％の面積）を得る。

オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型の形成
オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型（５ｇ、９２．５％の面積）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）に加え、混合物を室温で３０分、次いで０℃で１時間撹拌する。沈殿物をろ過し、少量の冷ＴＨＦで洗浄し、４．９ｇのオルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型（９９．３％の面積）を得る。

オルメサルタンメドキソミルの形成
オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型（８．５ｇ）をアセトン（１３ｍｌ）と水（２６ｍｌ）の混合物に加え、室温で撹拌して透明な溶液を得る。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５．４ｍｌ）を、激しく撹拌しながらゆっくり加える。混合物を室温で１時間、次いで０℃で１時間撹拌する。生成物をろ過し、冷水で洗浄しアセトニトリルから再結晶して、３．３ｇのオルメサルタンメドキソミル（９９．８６％の面積）を得る。

オルメサルタンメドキソミルの形成
オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型（４．９ｇ）をアセトン（１３ｍｌ）および水（２６ｍｌ）の混合物中に加え、室温で撹拌して透明な溶液を得る。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５．８ｍｌ）を、激しく撹拌しながらゆっくり加える。混合物を室温で１時間、次いで０℃で１時間撹拌する。生成物をろ過し、冷水で洗浄しアセトニトリルから再結晶して、３ｇのオルメサルタンメドキソミル（９９．８４％の面積）を得る。

オルメサルタンメドキソミルの形成
トリチルオルメサルタンメドキソミル（１８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）（９５．５％の面積）をアセトン（６８ｍｌ）と水（２２ｍｌ）の混合物に加える。得られた懸濁液に、４８重量％の臭化水素酸水溶液（８．５ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を次いで室温で２時間撹拌する。水（１８０ｍｌ）を加えた。混合物をさらに１５分間撹拌する。沈殿したトリフェニルメタノールをろ過して除く。ろ液を、真空下４０℃で２００ｍｌに濃縮し、次いで室温で２０分間、次いで０℃でさらに４０分間激しく撹拌する。沈殿物をろ過し、２５℃で真空下１晩乾燥し、１２．９ｇのオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型を得る。これをＴＨＦ（１５０ｍｌ）に加えた。混合物を室温で３０分間、０℃で１時間激しく撹拌する。沈殿物をろ過し、２５ｍｌの冷ＴＨＦで洗浄してオルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型を得る、次いで、これを水（１００ｍｌ）とアセトン（５０ｍｌ）の混合物に溶解する。透明な溶液にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加えてｐＨを５．６に上げる。混合物を室温で１時間、０℃で２時間撹拌する。沈殿物をろ過し水で洗浄し、次いでアセトニトリル（８７ｍｌ）から再結晶して８．３ｇのオルメサルタンメドキソミル（９９．７４％の面積）を得る。

オルメサルタンメドキソミルの形成
トリチルオルメサルタンメドキソミル（２５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）（９７．３％の面積）をＴＨＦ（１５６０ｍｌ）に溶解し、４８重量％の臭化水素酸水溶液（７０．６ｍｌ、６２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。混合物を２５℃で撹拌する。１時間後沈殿物が生ずる。混合物を２５℃でさらに１時間撹拌し、次いで−５℃に冷却し、−５℃で１．５時間撹拌する。沈殿物をろ過で取り除き、９４０ｍｌのＴＨＦを沈殿物に加え、混合物を２５℃で１時間、次いで−５℃で１時間撹拌する。次いで沈殿物をろ過で取り除き、冷ＴＨＦ（１５０ｍｌ）で洗浄する。次いで、水（８７５ｍｌ）およびアセトン（４４０ｍｌ）の混合物に溶解する。透明な溶液に５％ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、ｐＨを５．１５に上げる。混合物を室温で１時間、０℃で１時間撹拌する。沈殿物をろ過し水で洗浄して次いでアセトニトリル（２８０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）の混合物から再結晶して１２４．５ｇのオルメサルタンメドキソミル（９９．６８％の面積）を得る。

Claims (12)

1. オルメサルタンメドキソミルまたはオルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩を調製または精製する方法であって、
   ａ）保護されたオルメサルタンメドキソミルを用意し、保護されたオルメサルタンメドキソミルと臭化水素酸もしくは塩酸とを含む溶液を形成し、これにより保護基を除くステップ：または
   ｂ）オルメサルタンメドキソミルと臭化水素酸もしくは塩酸とを含む溶液を形成するステップ；および
   ｃ）オルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩を固体形態に形成し、オルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩を単離するステップ；および任意選択で、
   ｄ）オルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩をオルメサルタンメドキソミルへ変換するステップ
   を含み、
   前記ステップａ）またはｂ）における臭化水素酸もしくは塩酸を含む溶液が、１種以上の水混和性有機溶媒および水の混合物を含み、
   前記ステップｃ）において、オルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩の形成を引き起こすために、前記水混和性有機溶媒が部分的にまたは完全に溶液から除かれ、
   前記水混和性有機溶媒が、アセトンである、前記方法。
2. ステップｃ）におけるオルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩が、ステップａ）またはｂ）において前記臭化水素酸もしくは塩酸から形成される、請求項１に記載の方法。
3. ステップａ）またはｂ）における臭化水素酸もしくは塩酸を含む溶液が、テトラヒドロフランを含み、ステップｃ）において、オルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩の形成を引き起こすために、前記溶液が冷却されおよび／または反溶媒が加えられる、請求項１または２に記載の方法。
4. テトラヒドロフランにオルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩を溶解すること、ならびに冷却および／または溶液への反溶媒の添加によりオルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩を形成することにより、ステップｃ）で得られたオルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩を精製するステップをさらに含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. 医薬組成物を製造するステップをさらに含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. オルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩または塩酸塩。
7. ２Θ値を、８．１、１２．６、１３．３、１４．３、１８．９、２５．３に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを、１１３８、９３０、８２０、７６３、７０８ｃｍ^−１に含むＩＲスペクトル、および８１℃の開始と８７℃にピーク値を有する融点を有する、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型。
8. ２Θ値を、１０．３、１０．８、１４．９、１６．３、２４．０、２５．４に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを、１８１９、１４９３、１３９５、１３８０、１３７５、１３６０、１３３３、１３１６、１１３７、１０１０、９４０、９１８、８７８、５２６ｃｍ^−１に含むＩＲスペクトル、１２５℃の融点および１３９℃に分解点を有する、オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型。
9. ２Θ値を、７．５、１０．５、２０．３、２１．６、２２．７、２４．３に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを、１１４５、９２２、８３１、７６８、７０４、６９０ｃｍ^−１に含むＩＲスペクトル、および５６℃に脱溶媒和の吸熱ピークおよび８３℃に分解を伴う融解の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを有する、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型。
10. ２Θ値を、７．５、９．７、１２．８、１７．２、２１．７、２２．６に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを、１８２６、１５０２、１３８６、１３６５、１３３１、１１４５、１００６、９５０、９２３、５１７ｃｍ^−１に含むＩＲスペクトル、および４９℃に脱溶媒和の吸熱ピークおよび８０℃に分解を伴う融解の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを有する、オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型。
11. 請求項６から１０のいずれかに記載のオルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
12. オルメサルタンメドキソミルを調製することにおける、請求項６から１０のいずれかに記載のオルメサルタンメドキソミルの臭化水素酸塩もしくは塩酸塩の使用。