JP5685384B2

JP5685384B2 - Method for producing 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative

Info

Publication number: JP5685384B2
Application number: JP2010074275A
Authority: JP
Inventors: 哲山川; 雄紀大塚
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 2010-03-29
Filing date: 2010-03-29
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2030-03-29
Also published as: JP2011207774A

Description

本発明は、３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンおよびその誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one and derivatives thereof.

３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン類は、医農薬およびそれらの合成中間体として工業的に有用である。例えば、５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンが、パーキンソン病治療薬の合成中間体として有用であることが特許文献１に記載されている。３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン類の製造法として、アニリン類から多段階の工程を経て得られるイサチン類に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリドを用いてフッ素化する方法が開示されている（例えば特許文献１および２参照）。一方、本発明の（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類を環化させる一段階の製造方法は、これまでに報告が無い。 3,3-Difluoro-2,3-dihydroindol-2-ones are industrially useful as medical pesticides and synthetic intermediates thereof. For example, Patent Document 1 describes that 5-chloro-3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one is useful as a synthetic intermediate for a therapeutic agent for Parkinson's disease. As a method for producing 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-ones, there is a method of fluorinating isatins obtained from anilines through a multi-step process using (diethylamino) sulfur trifluoride. (For example, refer to Patent Documents 1 and 2). On the other hand, there has been no report on a one-step production method for cyclizing the alkyl (2-aminophenyl) difluoroacetate of the present invention.

特開２００８−５０６７３８．JP2008-506738. 特開２００６−５１５０１２．JP, 2006-515012, A.

本発明は、医農薬およびそれらの合成中間体として工業的に有用な、新規な３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体およびそのアニリン類を原料とした簡便かつ効率の良い製造方法を提供することを目的とする。 The present invention is a simple and efficient process using a novel 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative and its anilines, which are industrially useful as pharmaceuticals and agricultural chemicals and synthetic intermediates thereof. The object is to provide a good manufacturing method.

上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類を環化させることにより、一段階で新規な３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体が得られ、３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体を簡便かつ効率良く製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, a novel 3,3-difluoro-2,3-dihydroindole-2-one is obtained in one step by cyclization of alkyl (2-aminophenyl) difluoroacetate. An on-derivative was obtained, and it was found that a 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative can be produced simply and efficiently, and the present invention has been completed.

すなわち本発明は、一般式（１ａ） That is, the present invention relates to the general formula (1a)

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ^２ａは、シアノ基、（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基または（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基を示す。）で表されることを特徴とする３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体に関するものである。また本発明は、一般式（２）

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R ^2a represents a cyano group, (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group or (alkoxy having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group. It is related to a 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative characterized by being represented by The present invention also provides a general formula (2)

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ内容を示す。Ｒ^２は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基、または（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基を示す。ｎは、１または２を示す。Ｒ^３は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エステル類を環化させることを特徴とする一般式（１）

(In the formula, R ¹ has the same contents as described above. R ² is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, or a group having 1 to 4 carbon atoms. (Alkyl) carbonyl group or (alkoxy having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group. N represents 1 or 2. R ³ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. 2-aminophenyl) difluoroacetic acid esters are cyclized and are represented by the general formula (1)

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、前記と同じ内容を示す。）で表される３，３−ジフルオロインドリン−２−オン誘導体の製造方法に関するものである。さらに本発明は、一般式（３）

(Wherein R ¹ , R ² and n have the same contents as described above), and relates to a method for producing a 3,3-difluoroindolin-2-one derivative represented by: Furthermore, the present invention relates to a general formula (3)

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、前記と同じ内容を示す。）で表されるアニリン類と、一般式（４）

(Wherein R ¹ , R ² and n have the same contents as described above) and the general formula (4)

（式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。Ｒ^３は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるジフルオロ酢酸エステル類を、一般式（５）

(Wherein X represents a bromine atom or an iodine atom. R ³ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) The difluoroacetic acid ester represented by the general formula (5)

（式中、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各々独立に炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるスルホキシド類、鉄化合物および過酸化物の存在下に反応させ、次いで環化させることを特徴とする一般式（１）

(Wherein, R ^4a and R ^4b each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and then reacted in the presence of a sulfoxide, an iron compound and a peroxide, and then cyclized. General formula (1)

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、前記と同じ内容を示す。）で表される３，３−ジフルオロインドリン−２−オン誘導体の製造方法に関するものである。

(Wherein R ¹ , R ² and n have the same contents as described above), and relates to a method for producing a 3,3-difluoroindolin-2-one derivative represented by:

本発明により、医農薬およびそれらの合成中間体として有用な３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン類を簡便な方法で得ることができる。 According to the present invention, 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-ones useful as medical pesticides and synthetic intermediates thereof can be obtained by a simple method.

以下に本発明をさらに詳細に説明する。はじめに本発明の３，３−ジフルオロインドリン−２−オン誘導体（１ａ）の置換基Ｒ^１およびＲ^２ａについて説明する。 The present invention is described in further detail below. ^First, the substituents R ¹ and R ^2a of the 3,3-difluoroindolin-2-one derivative (1a) of the present invention will be described.

Ｒ^１で示される炭素数１から４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示できる。 The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ¹ may be linear or branched, and specifically includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec Examples include -butyl group and tert-butyl group.

Ｒ^２ａで示される（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基等が例示できる。 Examples of the (alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group represented by R ^2a include acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, sec-butylcarbonyl group, and pivaloyl group.

Ｒ^２ａで示される（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が例示できる。 Examples of the (carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl represented by R ^2a include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, and a sec-butoxycarbonyl group. And a tert-butoxycarbonyl group.

Ｒ^２ａは、Ｒ^２に全て包含される。従って、一般式（１ａ）で表される３，３−ジフルオロインドリン−２−オン誘導体は、一般式（１）で表される３，３−ジフルオロインドリン−２−オン誘導体に全て包含される。 R ^2a is all included in R ² . Therefore, the 3,3-difluoroindoline-2-one derivative represented by the general formula (1a) is all included in the 3,3-difluoroindoline-2-one derivative represented by the general formula (1).

次に、３，３−ジフルオロインドリン−２−オン誘導体（１ａ）の製造方法について詳細に述べる。原料の（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２ａ）の製造方法に特に限定はないが、一般式（３ａ） Next, the production method of the 3,3-difluoroindoline-2-one derivative (1a) will be described in detail. There is no particular limitation on the method for producing the raw material (2-aminophenyl) difluoroacetic acid alkyls (2a), but the general formula (3a)

（式中、Ｒ^１およびＲ^２ａは、前記と同じ内容を示す。）で表されるアニリン類とジフルオロ酢酸アルキル類（４）を、スルホキシド類（５）、鉄化合物および過酸化物の存在下で反応させて製造することができる（工程１ａ−１）。

(Wherein R ¹ and R ^2a have the same contents as described above) and the alkyl difluoroacetate (4) in the presence of sulfoxides (5), iron compound and peroxide. (Step 1a-1).

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を示す。）
（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２ａ）は、全て（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）に包含される。また、アニリン類（３ａ）は、全てアニリン類（３）に包含される。

(In the formula, R ¹ , R ^2a , R ³ and X have the same contents as described above.)
Alkyl (2-aminophenyl) difluoroacetate (2a) is all encompassed in alkyl (2-aminophenyl) difluoroacetate (2). The anilines (3a) are all included in the anilines (3).

ジフルオロ酢酸エステル類（４）、スルホキシド類（５）、鉄化合物、過酸化物や反応条件等は、後述する（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）の製造方法と同様である。 Difluoroacetic acid esters (4), sulfoxides (5), iron compounds, peroxides, reaction conditions and the like are the same as in the production method of (2-aminophenyl) difluoroacetic acid alkyls (2) described later.

３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（１ａ）は、工程１ａ−１で得た（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エステル類（２ａ）を環化することにより製造することができる（工程１ａ−２）。 The 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative (1a) is produced by cyclization of the (2-aminophenyl) difluoroacetic acid ester (2a) obtained in step 1a-1. (Step 1a-2).

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎおよびＲ^３は、前記と同じ内容を示す。）
（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２ａ）は、全て（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）に包含される。

(In the formula, R ¹ , R ² , n and R ³ have the same contents as described above.)
Alkyl (2-aminophenyl) difluoroacetate (2a) is all encompassed in alkyl (2-aminophenyl) difluoroacetate (2).

反応条件等は、後述する３，３−ジフルオロインドリン−２−オン誘導体（１）の製造方法と同様である。 Reaction conditions and the like are the same as in the method for producing the 3,3-difluoroindoline-2-one derivative (1) described later.

また、３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（１ａ）は、工程１ａ−１の後に（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２ａ）を単離せずに、次いで環化することにより製造することもできる（工程１ａ−３）。 In addition, the 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative (1a) can be obtained without isolating the alkyl (2-aminophenyl) difluoroacetate (2a) after step 1a-1. It can also be produced by cyclization (step 1a-3).

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を示す。）
アニリン類（３ａ）は、全てアニリン類（３）に包含される。また、３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（１ａ）は、全て３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（１）に包含される。

(In the formula, R ¹ , R ^2a , R ³ and X have the same contents as described above.)
The anilines (3a) are all included in the anilines (3). The 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative (1a) is all encompassed in the 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative (1).

ジフルオロ酢酸エステル類（４）、スルホキシド類（５）、鉄化合物、過酸化物や反応条件等は、後述する３，３−ジフルオロインドリン−２−オン誘導体（１）の製造方法と同様である。 Difluoroacetic acid esters (4), sulfoxides (5), iron compounds, peroxides, reaction conditions, and the like are the same as in the method for producing the 3,3-difluoroindoline-2-one derivative (1) described later.

次に、３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（１）の製造方法について詳細に述べる。原料の（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エステル類（２）の製造方法に特に限定はないが、アニリン類（３）とジフルオロ酢酸アルキル類（４）を、スルホキシド類（５）、鉄化合物および過酸化物の存在下で反応させて製造することができる（工程１−１）。（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エステル類（２）は、Ｒ^２がＲ^２ａで、ｎが１であることを除けば、あることを除けば、工程１−１と同様の方法により製造することができる（工程１ａ−１）。 Next, the production method of the 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative (1) will be described in detail. There is no particular limitation on the method for producing the raw material (2-aminophenyl) difluoroacetic acid ester (2), but aniline (3) and alkyl difluoroacetate (4) are combined with sulfoxide (5), iron compound, It can be produced by reacting in the presence of an oxide (step 1-1). (2-Aminophenyl) difluoroacetic acid esters (2) are produced by the same method as in step 1-1 except that R ² is R ^2a and n is 1, (Step 1a-1).

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を示す。）
原料のアニリン類（３）に特に制限はなく、市販品さらには既知の方法で製造することができる化合物を使用することができる。具体的には、Ｒ^２で示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示できる。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が例示できる。また、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基等の（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基が例示できる。

(In the formula, R ¹ , R ² , n, R ³ and X have the same contents as described above.)
There is no restriction | limiting in particular in aniline (3) of a raw material, The compound which can be manufactured by a commercial item and also a known method can be used. Specifically, the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ² may be linear or branched, and may be a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec. Examples include -butyl group and tert-butyl group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In addition, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a sec-butylcarbonyl group, a pivaloyl group or the like (an alkyl having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, (C1-C4 alkoxy) carbonyl groups such as propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like can be exemplified.

このようなアニリン類（３）としては、さらに具体的には、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−ブチルアニリン、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｏ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｍ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン、２−エチルアニリン、３−エチルアニリン、４−エチルアニリン、２−プロピルアニリン、４−プロピルアニリン、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、４−ブチルアニリン、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２−ブロモアニリン、３−ブロモアニリン、４−ブロモアニリン、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、２−ブロモ−４−クロロアニリン、４−ブロモ−２−クロロアニリン、４−ブロモ−３−クロロアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２−ブロモ−４−フルオロアニリン、２−ブロモ−５−フルオロアニリン、４−ブロモ−２−フルオロアニリン、４−ブロモ−３−フルオロアニリン、２−ブロモ−４−フルオロアニリン、３−クロロ−２−フルオロアニリン、３−クロロ−４−フルオロアニリン、４−クロロ−２−フルオロアニリン、５−クロロ−２−フルオロアニリン、３−クロロ−２−メチルアニリン、４−クロロ−２−メチルアニリン、４−クロロ−３−メチルアニリン、５−クロロ−２−メチルアニリン、２−ブロモ−４−メチルアニリン、４−ブロモ−２−エチルアニリン、２−アミノベンゾニトリル、３−アミノベンゾニトリル、４−アミノベンゾニトリル、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル、ｏ−アミノ安息香酸エチル、ｍ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、２−アミノ−５−クロロ安息香酸エチル、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチル、４−（Ｎ−メチル）アミノ安息香酸エチル、ｏ−アミノアセトフェノン、ｍ−アミノアセトフェノン、ｐ−アミノアセトフェノン等が例示できる。 As such anilines (3), more specifically, aniline, N-methylaniline, N-ethylaniline, N-butylaniline, N-sec-butylaniline, o-toluidine, m-toluidine, p -Toluidine, N-methyl-o-toluidine, N-methyl-m-toluidine, N-methyl-p-toluidine, 2-ethylaniline, 3-ethylaniline, 4-ethylaniline, 2-propylaniline, 4-propyl Aniline, 2-tert-butylaniline, 4-butylaniline, 4-tert-butylaniline, 2,5-di-tert-butylaniline, 3,5-di-tert-butylaniline, 2-chloroaniline, 3- Chloroaniline, 4-chloroaniline, 2-bromoaniline, 3-bromoaniline, 4-bromoaniline, 2 Fluoroaniline, 3-fluoroaniline, 4-fluoroaniline, 2-bromo-4-chloroaniline, 4-bromo-2-chloroaniline, 4-bromo-3-chloroaniline, 2,4-dichloroaniline, 2-bromo -4-fluoroaniline, 2-bromo-5-fluoroaniline, 4-bromo-2-fluoroaniline, 4-bromo-3-fluoroaniline, 2-bromo-4-fluoroaniline, 3-chloro-2-fluoroaniline 3-chloro-4-fluoroaniline, 4-chloro-2-fluoroaniline, 5-chloro-2-fluoroaniline, 3-chloro-2-methylaniline, 4-chloro-2-methylaniline, 4-chloro- 3-methylaniline, 5-chloro-2-methylaniline, 2-bromo-4-methylaniline, 4-bromo-2 Ethylaniline, 2-aminobenzonitrile, 3-aminobenzonitrile, 4-aminobenzonitrile, 5-amino-2-fluorobenzonitrile, ethyl o-aminobenzoate, ethyl m-aminobenzoate, p-aminobenzoic acid Ethyl, ethyl 2-amino-5-chlorobenzoate, ethyl 4-amino-2-chlorobenzoate, ethyl 4- (N-methyl) aminobenzoate, o-aminoacetophenone, m-aminoacetophenone, p-aminoacetophenone Etc. can be exemplified.

ジフルオロ酢酸エステル類（４）のＲ^３で示される炭素数１〜４のアルキル基は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。入手容易な点で、エチル基が好ましい。また、Ｘは収率が良く入手容易な点で、臭素原子またはヨウ素原子が望ましく、臭素原子がさらに好ましい。 The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ³ of the difluoroacetic acid esters (4) may be linear or branched, and is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or an isobutyl group. , Sec-butyl group, tert-butyl group and the like. The ethyl group is preferable because it is easily available. Further, X is preferably a bromine atom or an iodine atom, and more preferably a bromine atom, in terms of good yield and availability.

ジフルオロ酢酸エステル類（４）の使用量に特に制限はなく、化学量論以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。 There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of difluoroacetic acid ester (4), A target object can be obtained with a sufficient yield by using more than stoichiometry.

工程１−１は、スルホキシド類（５）の存在下に反応を行うことが必須である。スルホキシド類（５）のＲ^４ａおよびＲ^４ｂで示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が例示できる。収率が良い点で、メチル基がさらに好ましい。スルホキシド類（５）の添加量に特に制限はなく、アニリン誘導体（３）に対して１等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。 In step 1-1, it is essential to carry out the reaction in the presence of the sulfoxides (5). The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ^4a and R ^4b of the sulfoxides (5) may be either linear or branched, and specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl Examples include groups. A methyl group is more preferable in terms of good yield. There is no restriction | limiting in particular in the addition amount of sulfoxide (5), A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to an aniline derivative (3).

工程１−１は、有機溶媒中で行なうことができる。用いることができる溶媒としては、スルホキシド類（５）をそのまま溶媒として用いても良いが、反応に害を及ぼさない溶媒を用いることもできる。具体的には、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。収率が良い点で、スルホキシド類（５）とアセトンまたはスルホキシド類（５）と水の混合溶媒を用いることが好ましい。溶媒の使用量に制限はない。 Step 1-1 can be performed in an organic solvent. As the solvent that can be used, the sulfoxides (5) may be used as they are, but a solvent that does not harm the reaction can also be used. Specifically, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, trifluoroacetic acid, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, Examples include trifluoroethanol, hexamethylphosphoric triamide, N-methyl-2-pyridone, N, N, N ′, N′-tetramethylurea, N, N′-dimethylpropyleneurea, etc. May be used in combination. In view of good yield, it is preferable to use a mixed solvent of sulfoxides (5) and acetone or sulfoxides (5) and water. There is no limit to the amount of solvent used.

工程１−１は、鉄化合物の存在下に反応を行うことが必須である。本発明で用いることができる鉄化合物としては、収率が良い点で鉄（ＩＩ）塩が好ましく、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）等の無機酸塩、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）等の有機酸塩、ビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）、フェロセン、ビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄（ＩＩ）等の有機金属化合物を例示することができ、これらを適宜組み合わせて用いても良い。また、工程１−１は過酸化物の存在下で行うため、鉄粉末、鉄（０）塩または鉄（Ｉ）塩を用いても系内で鉄（ＩＩ）塩が発生するので、これを用いることもできる。収率が良い点で塩化鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）またはフェロセンを用いることが好ましく、フェロセンがさらに好ましい。鉄化合物の使用量に特に制限はなく、アニリン誘導体（３）に対していわゆる触媒量でもよく、好ましくは、アニリン誘導体（３）に対して０．０５〜１等量添加することにより、収率良く目的物を得ることができる。 In Step 1-1, it is essential to perform the reaction in the presence of an iron compound. As an iron compound that can be used in the present invention, an iron (II) salt is preferable in terms of a good yield. For example, iron (II) sulfate, iron (II) ammonium sulfate, iron (II) tetrafluoroborate, Inorganic acid salts such as iron (II) chloride, iron (II) bromide, iron (II) iodide, organic acid salts such as iron (II) acetate and iron (II) oxalate, bis (acetylacetonato) iron Organic metal compounds such as (II), ferrocene, and bis (η ⁵ -pentamethylcyclopentadienyl) iron (II) can be exemplified, and these may be used in appropriate combination. In addition, since Step 1-1 is performed in the presence of peroxide, iron (II) salt is generated in the system even if iron powder, iron (0) salt or iron (I) salt is used. It can also be used. From the viewpoint of good yield, iron (II) chloride, iron (II) sulfate, iron (II) bromide or ferrocene is preferably used, and ferrocene is more preferable. There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of an iron compound, A so-called catalytic amount may be sufficient with respect to an aniline derivative (3), Preferably, it is a yield by adding 0.05-1 equivalent with respect to an aniline derivative (3). The target can be obtained well.

工程１−１は、反応条件や原料の反応性によって、適宜、酸の存在下に行っても良い。用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で硫酸または酢酸を用いることが望ましい。酸の使用量に特に制限はなく、アニリン誘導体（３）に対していわゆる触媒量でもよく、好ましくは、アニリン誘導体（３）に対して０．０５〜２等量添加することにより、収率良く目的物を得ることができる。 Step 1-1 may be appropriately performed in the presence of an acid depending on the reaction conditions and the reactivity of the raw materials. Acids that can be used include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, phosphoric acid, hexafluorophosphoric acid, tetrafluoroboric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic acid can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. It is desirable to use sulfuric acid or acetic acid in terms of a good yield. There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of an acid, A so-called catalyst amount may be sufficient with respect to an aniline derivative (3), Preferably, 0.05-2 equivalent is added with respect to an aniline derivative (3), and a yield is good. The object can be obtained.

工程１−１は、過酸化物の存在下に反応を行うことが必須である。本発明で用いることができる過酸化物としては、具体的には、過酸化水素、過酸化水素−尿素複合体、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、過酢酸等を例示することができ、これらを必要に応じて組み合わせて用いても良い。収率が良い点で過酸化水素または過酸化水素−尿素複合体を用いることが好ましく、過酸化水素がさらに好ましい。 In step 1-1, it is essential to perform the reaction in the presence of a peroxide. Specific examples of the peroxide that can be used in the present invention include hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-urea complex, tert-butyl peroxide, peracetic acid, and the like. May be used in combination. Hydrogen peroxide or a hydrogen peroxide-urea complex is preferably used from the viewpoint of good yield, and hydrogen peroxide is more preferable.

過酸化水素は、水で希釈して用いても良い。その際の濃度は、３〜７０重量％であれば良いが、市販の３０重量％をそのまま用いても良い。収率が良くかつ安全な点で、水で希釈して１０〜３５重量％とすることが好ましい。 Hydrogen peroxide may be diluted with water. The concentration at that time may be 3 to 70% by weight, but a commercially available 30% by weight may be used as it is. From the viewpoint of good yield and safety, it is preferable to dilute with water to 10 to 35% by weight.

過酸化物の使用量に特に制限はなく、アニリン誘導体（３）に対していわゆる触媒量でも良く、好ましくは、アニリン誘導体（３）に対して０．１〜５等量添加することにより、収率よく目的物を得ることができる。 The amount of peroxide used is not particularly limited, and may be a so-called catalytic amount with respect to the aniline derivative (3), preferably 0.1 to 5 equivalents to the aniline derivative (3). The object can be obtained efficiently.

反応温度は０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から６０℃が好ましい。反応時間に特に制限はない。 The reaction temperature can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 100 ° C. From the viewpoint of good yield, 20 ° C. to 60 ° C. is preferable. There is no particular limitation on the reaction time.

反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでもよいが、空気中でも充分に進行する。 When the reaction is performed in a closed system, the reaction can be performed at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. The atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but proceeds sufficiently even in air.

（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating (2-aminophenyl) difluoroacetic acid alkyls (2) is not particularly limited, but solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation, etc. The object can be obtained by a general-purpose method.

３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（１）は、工程１−１で得た（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エステル類（２）を環化することにより製造することができる（工程１−２）。３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（１ａ）は、Ｒ^２がＲ^２ａで、ｎが１であることを除けば、工程１−２と同様の方法により製造することができる（工程１ａ−２）。 The 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative (1) is produced by cyclizing the (2-aminophenyl) difluoroacetic acid ester (2) obtained in Step 1-1. (Step 1-2). The 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative (1a) is produced by the same method as in Step 1-2 except that R ² is R ^2a and n is 1. (Step 1a-2).

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎおよびＲ^３は、前記と同じ内容を示す。）
原料の（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）に特に制限はなく、市販品さらには既知の方法で製造することができる化合物を使用することができる。具体的には、Ｒ^２で示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示できる。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が例示できる。また、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基等の（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基が例示できる。

(In the formula, R ¹ , R ² , n and R ³ have the same contents as described above.)
There is no restriction | limiting in particular in (2-aminophenyl) difluoroacetic acid alkyls (2) of a raw material, The compound which can be manufactured by a commercial item and also a known method can be used. Specifically, the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ² may be linear or branched, and may be a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec. Examples include -butyl group and tert-butyl group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In addition, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a sec-butylcarbonyl group, a pivaloyl group or the like (an alkyl having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, (C1-C4 alkoxy) carbonyl groups such as propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like can be exemplified.

このような（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）としては、さらに具体的には、（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸メチル、（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸イソプロピル、（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸ブチル、（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル、（２−Ｎ−メチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−Ｎ−エチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−Ｎ−ブチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（３−メチル−２−Ｎ−メチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（４−メチル−２−Ｎ−メチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（５−メチル−２−Ｎ−メチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（６−メチル−２−Ｎ−メチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−エチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−エチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−エチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−エチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−プロピルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−プロピルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−ブチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−ブロモフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−ブロモフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−ブロモフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−ブロモ−６−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（６−アミノ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−クロロ−３−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−クロロ−３−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（６−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−クロロ−３−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−ブロモ−３−エチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（６−アミノ−２−シアノ−３−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−６−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−５−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−クロロ−５−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（６−アミノ−２−クロロ−３−エトキシカルボニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−Ｎ−メチルアミノ−５−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（３−アセチル−２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（４−アセチル−２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（５−アセチル−２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル等が例示できる。 As such (2-aminophenyl) difluoroacetic acid alkyls (2), more specifically, (2-aminophenyl) difluoroacetic acid methyl, (2-aminophenyl) difluoroacetic acid ethyl, (2-aminophenyl) ) Isopropyl difluoroacetate, butyl (2-aminophenyl) difluoroacetate, (2-aminophenyl) difluoroacetate-tert-butyl, ethyl (2-N-methylaminophenyl) difluoroacetate, (2-N-ethylaminophenyl) Ethyl difluoroacetate, ethyl (2-N-butylaminophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-N-sec-butylaminophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-3-methylphenyl) difluoroacetate, (2-amino -4-methylphenyl) ethyl difluoroacetate, ( -Ethyl 5-aminophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-methylphenyl) difluoroacetate, ethyl (3-methyl-2-N-methylaminophenyl) difluoroacetate, (4-methyl-2- N-methylaminophenyl) ethyl difluoroacetate, (5-methyl-2-N-methylaminophenyl) ethyl difluoroacetate, (6-methyl-2-N-methylaminophenyl) ethyl difluoroacetate, (2-amino-3 -Ethyl phenyl) ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-4-ethylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-ethylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-ethylphenyl) difluoroacetate, (2-amino-3-propylphenyl) ethyl difluoroacetate, (2-amino -5-propylphenyl) ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-3-tert-butylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-butylphenyl) difluoroacetate, (2-amino-5-tert-butyl) Phenyl) ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-3,6-di-tert-butylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-4,6-di-tert-butylphenyl) difluoroacetate, (2-amino Ethyl 3-chlorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-4-chlorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-chlorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-chlorophenyl) difluoroacetate, (2 -Amino-3-bromophenyl) ethyl difluoroacetate, (2 -Ethyl-4-bromophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-bromophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-bromophenyl) difluoroacetate, (2-amino-3-fluorophenyl) Ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-4-fluorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-fluorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-fluorophenyl) difluoroacetate, (2-amino Ethyl 3-bromo-5-chlorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-bromo-3-chlorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-bromo-4-chlorophenyl) difluoroacetate, (6- Amino-3-bromo-2-chlorophenyl) ethyl difluoroacetate (2-Amino-3,5-dichlorophenyl) ethyl difluoroacetate, (2-amino-3-bromo-5-fluorophenyl) difluoroacetate ethyl, (2-amino-3-bromo-6-fluorophenyl) difluoroacetate ethyl , Ethyl (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-bromo-4-fluorophenyl) difluoroacetate, (6-amino-3-bromo-2-fluorophenyl) ) Ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-3-bromo-5-fluorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-4-chloro-3-fluorophenyl) difluoroacetate, (2-amino-4-chloro-) Ethyl 5-fluorophenyl) difluoroacetate, (6-amino-2-chloro-3-fluorophene) E) ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-chloro-3-fluorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-chloro-3-fluorophenyl) difluoroacetate, (2-amino-4-chloro) -3-ethylphenyl) ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-chloro-3-methylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-chloro-4-methylphenyl) difluoroacetate, (6-amino Ethyl 3-chloro-2-methylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-chloro-3-methylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-3-bromo-5-methylphenyl) difluoroacetate, (2-amino-5-bromo-3-ethylphenyl) ethyl difluoroacetate, (2-amino-3-cyano Phenyl) ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-4-cyanophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-cyanophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-cyanophenyl) difluoroacetate, (6 -Amino-2-cyano-3-fluorophenyl) ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-4-cyano-5-fluorophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-3-ethoxycarbonylphenyl) difluoroacetate, ( 2-amino-4-ethoxycarbonylphenyl) ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-6-ethoxycarbonylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-5-ethoxycarbonylphenyl) difluoroacetate, (2-amino-3 -Ethoxycarbonyl-5-chloropheny ) Ethyl difluoroacetate, ethyl (2-amino-4-chloro-5-ethoxycarbonylphenyl) difluoroacetate, ethyl (6-amino-2-chloro-3-ethoxycarbonyl) difluoroacetate, (2-N-methylamino-) Ethyl 5-ethoxycarbonylphenyl) difluoroacetate, ethyl (3-acetyl-2-aminophenyl) difluoroacetate, ethyl (4-acetyl-2-aminophenyl) difluoroacetate, (5-acetyl-2-aminophenyl) difluoroacetic acid Examples include ethyl.

工程１−２は、有機溶媒中で行なうことができる。用いることができる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素またはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。収率が良い点で、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。溶媒の使用量に特に制限はない。 Step 1-2 can be performed in an organic solvent. Specific examples of the solvent that can be used include dimethyl sulfoxide, dichloromethane, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, trifluoroacetic acid. , Tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, trifluoroethanol, hexamethylphosphoric triamide, N-methyl-2-pyridone, N, N, N ′, N′-tetramethylurea or N, N′— Examples thereof include dimethylpropyleneurea, and these may be used in combination as appropriate. From the viewpoint of good yield, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, and N, N-dimethylformamide are preferable. There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a solvent.

反応温度は０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から６０℃が望ましい。反応時間に特に制限はない。 The reaction temperature can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 100 ° C. From the point of good yield, 20 ° C to 60 ° C is desirable. There is no particular limitation on the reaction time.

また、工程１−２では、反応条件や原料の反応性によって、適宜、酸または塩基の存在下に行っても良い。用いることができる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸、過酸化水素、過酢酸等の過酸化物、酸性を示すイオン交換樹脂等を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良く、取り扱い易い点で硫酸、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いることが望ましい。酸の使用量に特に制限はないが、（２−アミノアリール）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）に対して１等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。 In step 1-2, the reaction may be performed in the presence of an acid or a base as appropriate depending on the reaction conditions and the reactivity of the raw materials. Acids that can be used include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, phosphoric acid, hexafluorophosphoric acid or tetrafluoroboric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, p -Organic acids such as toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, peroxides such as hydrogen peroxide and peracetic acid, ion exchange resins showing acidity, etc. can be exemplified, and these are used in combination as appropriate May be. It is desirable to use sulfuric acid, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in terms of good yield and easy handling. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of an acid, A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to (2-aminoaryl) difluoroacetic acid alkyls (2).

また、用いることのできる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基や、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を例示することができる。収率が良い点で、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムが望ましい。塩基の使用量に特に制限はないが、（２−アミノアリール）ジフルオロ酢酸エステル類（２）に対して１等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。 Examples of bases that can be used include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, diethylamine, tripropylamine, tributylamine, dibutylamine, piperidine, pyridine, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate. And inorganic bases such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride. Triethylamine or potassium carbonate is desirable in terms of good yield. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a base, A target object can be obtained with sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to (2-aminoaryl) difluoroacetic acid ester (2).

収率の点で、酸または塩基の存在下に反応を行うことが望ましい。 In terms of yield, it is desirable to carry out the reaction in the presence of an acid or a base.

反応後の溶液から３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン類（１）を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one (1) from the solution after the reaction is not particularly limited, but solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography The desired product can be obtained by a general method such as preparative liquid chromatography, recrystallization, distillation or sublimation.

また、工程１−２の後に（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）を単離せずに、次いで環化することにより製造することもできる（工程１−３）。３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（１ａ）は、Ｒ^２がＲ^２ａで、ｎが１であることを除けば、工程１−３と同様の方法により製造することができる（工程１ａ−３）。 Moreover, it can also manufacture by isolating (2-aminophenyl) difluoroacetic acid alkyls (2) after process 1-2, and then cyclizing (process 1-3). The 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one derivative (1a) is produced by the same method as in Step 1-3 except that R ² is R ^2a and n is 1. (Step 1a-3).

このようなアニリン類（３）としては、さらに具体的には、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−ブチルアニリン、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｏ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｍ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン、２−エチルアニリン、３−エチルアニリン、４−エチルアニリン、２−プロピルアニリン、４−プロピルアニリン、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、４−ブチルアニリン、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２−ブロモアニリン、３−ブロモアニリン、４−ブロモアニリン、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、２−ブロモ−４−クロロアニリン、４−ブロモ−２−クロロアニリン、４−ブロモ−３−クロロアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２−ブロモ−４−フルオロアニリン、２−ブロモ−５−フルオロアニリン、４−ブロモ−２−フルオロアニリン、４−ブロモ−３−フルオロアニリン、２−ブロモ−４−フルオロアニリン、３−クロロ−２−フルオロアニリン、３−クロロ−４−フルオロアニリン、４−クロロ−２−フルオロアニリン、５−クロロ−２−フルオロアニリン、３−クロロ−２−メチルアニリン、４−クロロ−２−メチルアニリン、４−クロロ−３−メチルアニリン、５−クロロ−２−メチルアニリン、２−ブロモ−４−メチルアニリン、４−ブロモ−２−エチルアニリン、２−アミノベンゾニトリル、３−アミノベンゾニトリル、４−アミノベンゾニトリル、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル、ｏ−アミノ安息香酸エチル、ｍ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、２−アミノ−５−クロロ安息香酸エチル、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチル、４−（Ｎ−メチル）アミノ安息香酸エチル、ｏ−アミノアセトフェノン、ｍ−アミノアセトフェノン、ｐ−アミノアセトフェノン等が例示できる。 As such anilines (3), more specifically, aniline, N-methylaniline, N-ethylaniline, N-butylaniline, N-sec-butylaniline, o-toluidine, m-toluidine, p -Toluidine, N-methyl-o-toluidine, N-methyl-m-toluidine, N-methyl-p-toluidine, 2-ethylaniline, 3-ethylaniline, 4-ethylaniline, 2-propylaniline, 4-propyl Aniline, 2-tert-butylaniline, 4-butylaniline, 4-tert-butylaniline, 2,5-di-tert-butylaniline, 3,5-di-tert-butylaniline, 2-chloroaniline, 3- Chloroaniline, 4-chloroaniline, 2-bromoaniline, 3-bromoaniline, 4-bromoaniline, 2 Fluoroaniline, 3-fluoroaniline, 4-fluoroaniline, 2-bromo-4-chloroaniline, 4-bromo-2-chloroaniline, 4-bromo-3-chloroaniline, 2,4-dichloroaniline, 2-bromo -4-fluoroaniline, 2-bromo-5-fluoroaniline, 4-bromo-2-fluoroaniline, 4-bromo-3-fluoroaniline, 2-bromo-4-fluoroaniline, 3-chloro-2-fluoroaniline 3-chloro-4-fluoroaniline, 4-chloro-2-fluoroaniline, 5-chloro-2-fluoroaniline, 3-chloro-2-methylaniline, 4-chloro-2-methylaniline, 4-chloro- 3-methylaniline, 5-chloro-2-methylaniline, 2-bromo-4-methylaniline, 4-bromo-2 Ethylaniline, 2-aminobenzonitrile, 3-aminobenzonitrile, 4-aminobenzonitrile, 5-amino-2-fluorobenzonitrile, ethyl o-aminobenzoate, ethyl m-aminobenzoate, p-aminobenzoic acid Ethyl, ethyl 2-amino-5-chlorobenzoate, ethyl 4-amino-2-chlorobenzoate, ethyl 4- (N-methyl) aminobenzoate, o-aminoacetophenone, m-aminoacetophenone, p-aminoacetophenone Etc. can be illustrated.

ジフルオロ酢酸エステル類（４）のＲ^３で示される炭素数１〜４のアルキル基は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。入手容易な点で、エチル基が好ましい。また、Ｘは収率が良く入手容易な点で、臭素原子またはヨウ素原子が望ましく、臭素原子がさらに好ましい。 The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ³ of the difluoroacetic acid esters (4) may be linear or branched, and is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or an isobutyl group. , Sec-butyl group, tert-butyl group and the like. The ethyl group is preferable because it is easily available. Further, X is preferably a bromine atom or an iodine atom, and more preferably a bromine atom, in terms of good yield and availability.

工程１−３は、スルホキシド類（５）の存在下に反応を行うことが必須である。スルホキシド類（５）のＲ^４ａおよびＲ^４ｂで示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が例示できる。収率が良い点で、メチル基がさらに好ましい。スルホキシド類（５）の添加量に特に制限はなく、アニリン誘導体（３）に対して１等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。 In Step 1-3, it is essential to perform the reaction in the presence of the sulfoxide (5). The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ^4a and R ^4b of the sulfoxides (5) may be either linear or branched, and specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl Examples include groups. A methyl group is more preferable in terms of good yield. There is no restriction | limiting in particular in the addition amount of sulfoxide (5), A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to an aniline derivative (3).

工程１−３は、有機溶媒中で行なうことができる。用いることができる溶媒としては、スルホキシド類（５）をそのまま溶媒として用いても良いが、反応に害を及ぼさない溶媒を用いることもできる。具体的には、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。収率が良い点で、スルホキシド類（５）とアセトンまたはスルホキシド類（５）と水の混合溶媒を用いることが好ましい。溶媒の使用量に制限はない。 Step 1-3 can be performed in an organic solvent. As the solvent that can be used, the sulfoxides (5) may be used as they are, but a solvent that does not harm the reaction can also be used. Specifically, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, trifluoroacetic acid, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, Examples include trifluoroethanol, hexamethylphosphoric triamide, N-methyl-2-pyridone, N, N, N ′, N′-tetramethylurea, N, N′-dimethylpropyleneurea, etc. May be used in combination. In view of good yield, it is preferable to use a mixed solvent of sulfoxides (5) and acetone or sulfoxides (5) and water. There is no limit to the amount of solvent used.

工程１−１は、鉄化合物の存在下に反応を行うことが必須である。本発明で用いることができる鉄化合物としては、収率が良い点で鉄（ＩＩ）塩が好ましく、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）等の無機酸塩、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）等の有機酸塩、ビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）、フェロセン、ビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄（ＩＩ）等の有機金属化合物を例示することができ、これらを適宜組み合わせて用いても良い。また、工程１−３は過酸化物の存在下で行うため、鉄粉末、鉄（０）塩または鉄（Ｉ）塩を用いても系内で鉄（ＩＩ）塩が発生するので、これを用いることもできる。収率が良い点で塩化鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）またはフェロセンを用いることが好ましく、フェロセンがさらに好ましい。鉄化合物の使用量に特に制限はなく、アニリン誘導体（３）に対していわゆる触媒量でもよく、好ましくは、アニリン誘導体（３）に対して０．０５〜１等量添加することにより、収率良く目的物を得ることができる。 In Step 1-1, it is essential to perform the reaction in the presence of an iron compound. As an iron compound that can be used in the present invention, an iron (II) salt is preferable in terms of a good yield. For example, iron (II) sulfate, iron (II) ammonium sulfate, iron (II) tetrafluoroborate, Inorganic acid salts such as iron (II) chloride, iron (II) bromide, iron (II) iodide, organic acid salts such as iron (II) acetate and iron (II) oxalate, bis (acetylacetonato) iron Organic metal compounds such as (II), ferrocene, and bis (η ⁵ -pentamethylcyclopentadienyl) iron (II) can be exemplified, and these may be used in appropriate combination. In addition, since step 1-3 is performed in the presence of peroxide, iron (II) salt is generated in the system even if iron powder, iron (0) salt or iron (I) salt is used. It can also be used. From the viewpoint of good yield, iron (II) chloride, iron (II) sulfate, iron (II) bromide or ferrocene is preferably used, and ferrocene is more preferable. There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of an iron compound, A so-called catalytic amount may be sufficient with respect to an aniline derivative (3), Preferably, it is a yield by adding 0.05-1 equivalent with respect to an aniline derivative (3). The target can be obtained well.

工程１−３は、反応条件や原料の反応性によって、適宜、酸の存在下に行っても良い。用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で硫酸または酢酸を用いることが望ましい。酸の使用量に特に制限はなく、アニリン誘導体（３）に対していわゆる触媒量でもよく、好ましくは、アニリン誘導体（３）に対して０．０５〜２等量添加することにより、収率良く目的物を得ることができる。 Step 1-3 may be appropriately performed in the presence of an acid depending on the reaction conditions and the reactivity of the raw materials. Acids that can be used include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, phosphoric acid, hexafluorophosphoric acid, tetrafluoroboric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic acid can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. It is desirable to use sulfuric acid or acetic acid in terms of a good yield. There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of an acid, A so-called catalyst amount may be sufficient with respect to an aniline derivative (3), Preferably, 0.05-2 equivalent is added with respect to an aniline derivative (3), and a yield is good. The object can be obtained.

また、工程１−２では、反応条件や原料の反応性によって、適宜、酸または塩基を反応の途中で加えてもよい。用いることができる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸、過酸化水素、過酢酸等の過酸化物、酸性を示すイオン交換樹脂等を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良く、取り扱い易い点で硫酸、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いることが望ましい。酸の使用量に特に制限はないが、（２−アミノアリール）ジフルオロ酢酸アルキル類（２）に対して１等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。 In Step 1-2, an acid or a base may be appropriately added during the reaction depending on the reaction conditions and the reactivity of the raw materials. Acids that can be used include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, phosphoric acid, hexafluorophosphoric acid or tetrafluoroboric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, p -Organic acids such as toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, peroxides such as hydrogen peroxide and peracetic acid, ion exchange resins showing acidity, etc. can be exemplified, and these are used in combination as appropriate May be. It is desirable to use sulfuric acid, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in terms of good yield and easy handling. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of an acid, A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to (2-aminoaryl) difluoroacetic acid alkyls (2).

また、用いることのできる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基や、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を例示することができる。収率が良い点で、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムが望ましい。塩基の使用量に特に制限はないが、（２−アミノアリール）ジフルオロ酢酸エステル類（２）に対して１等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。 Examples of bases that can be used include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, diethylamine, tripropylamine, tributylamine, dibutylamine, piperidine, pyridine, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate. And inorganic bases such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride. Triethylamine or potassium carbonate is desirable in terms of good yield. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a base, A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to (2-aminoaryl) difluoroacetic acid ester (2).

収率の点で、反応の途中で酸を加えることが好ましい。 In terms of yield, it is preferable to add an acid during the reaction.

反応後の溶液から３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン類（１）を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating 3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one (1) from the solution after the reaction is not particularly limited, but solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography The desired product can be obtained by a general method such as preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.

次に本発明を実施例および参考例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例−１ EXAMPLES Next, although an Example and a reference example demonstrate this invention in detail, this invention is not limited to these.
Example-1

アルゴン雰囲気下で、２，４−ジクロロアニリン（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フェロセン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３８５μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（０．２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色油状の（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチルを得た（１２５ｍｇ、収率４４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．７，６４．０，１１３．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５１．８Ｈｚ），１１７．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．３Ｈｚ），１１９．７，１２０．７，１２４．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．８Ｈｚ），１３１．８，１４１．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２．９Ｈｚ），１６２．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．５Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０３．１．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ］^＋．
実施例−２

Under an argon atmosphere, 2,4-dichloroaniline (162 mg, 1.00 mmol), ferrocene (19 mg, 0.10 mmol), dimethyl sulfoxide (5.0 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (385 μL, 3.00 mmol) were mixed. Thereafter, 30% aqueous hydrogen peroxide (0.2 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 3 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) difluoroacetate (125 mg, 44% yield) as a pale yellow oil. .
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.43 (2H, brs), 7 .28-7.31 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.7, 64.0, 113.0 (t, J _CF = 251.8 Hz), 117.0 (t, J _CF = 24.3 Hz), 119.7, 120.7, 124.8 (t, J _CF = 8.8 Hz), 131.8, 141.1 (t, J _CF = 2.9 Hz), 162.6 (t, J _CF = 34.5 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-103.1.
MS (m / z): 283 [M] ^<+> .
Example-2

アルゴン雰囲気下で、（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（２１３ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および硫酸のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍＬ）を混合した。室温で１２時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の５，７−ジクロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンを得た（１７６ｍｇ、収率９９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（１Ｈ，ｍ），１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１１０．５（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．９Ｈｚ），１１７．１，１２２．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．５Ｈｚ），１２４．２，１２８．１，１３３．５，１３９．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝７．５Ｈｚ），１６５．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２９．１Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１１０．６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ］^＋．
実施例−３

Under an argon atmosphere, ethyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) difluoroacetate (213 mg, 0.750 mmol) and a dimethyl sulfoxide solution of sulfuric acid (1.0 mol / L, 1.5 mL) were mixed. After stirring at room temperature for 12 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 5,7-dichloro-3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one as a pale yellow solid. (176 mg, 99% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 7.80-7.83 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 11.83 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 110.5 (t, J _CF = 250.9 Hz), 117.1, 122.1 (t, J _CF = 23.5 Hz), 124.2, 128.1 133.5, 139.8 (t, J _CF = 7.5 Hz), 165.7 (t, J _CF = 29.1 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-110.6.
MS (m / z): 237 [M] ^<+> .
Example-3

アルゴン雰囲気下で、２，４−ジクロロアニリン（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フェロセン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３８５μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（０．２ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌した。この混合物に、硫酸のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０ｍＬ）を加え、さらに室温で２４時間撹拌した。その後、生成物を酢酸エチルに抽出し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の５，７−ジクロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンを得た（１６４ｍｇ、収率６９％）。
実施例−４

Under an argon atmosphere, 2,4-dichloroaniline (162 mg, 1.00 mmol), ferrocene (19 mg, 0.10 mmol), dimethyl sulfoxide (5.0 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (385 μL, 3.00 mmol) were mixed. Thereafter, 30% aqueous hydrogen peroxide (0.2 mL) was added to the mixture. Stir at room temperature for 12 hours. To this mixture was added a dimethyl sulfoxide solution of sulfuric acid (1.0 mol / L, 2.0 mL), and the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, the product was extracted into ethyl acetate and concentrated, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid of 5,7-dichloro-3,3-difluoro-2,3-dihydro. Indol-2-one was obtained (164 mg, 69% yield).
Example-4

ブロモジフルオロ酢酸エチルをヨードジフルオロ酢酸エチル（２９４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより５，７−ジクロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率４６％）。
実施例−５ Except for changing the ethyl bromodifluoroacetate iodo ethyl difluoroacetate (294μL, 2.00mmol) performs the same operation as in Example ^-3, by 19 F-NMR 5,7-dichloro-3,3-difluoro-2, Formation of 3-dihydroindol-2-one was confirmed (NMR yield 46%).
Example-5

フェロセンを硫酸鉄（ＩＩ）水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより５，７−ジクロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率５０％）。
実施例−６ The same operation as in Example 3 was performed except that the ferrocene was changed to an iron (II) sulfate aqueous solution (1.0 mol / L, 0.3 mL), and 5,7-dichloro-3,3-difluoro was analyzed by ¹⁹ F-NMR. Formation of -2,3-dihydroindol-2-one was confirmed (NMR yield 50%).
Example-6

３０％過酸化酸素水溶液を過酸化水素−尿素複合体（１８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより５，７−ジクロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率５６％）。
実施例−７ The same operation as in Example 3 was performed except that the 30% aqueous oxygen peroxide solution was replaced with a hydrogen peroxide-urea complex (188 mg, 2.00 mmol), and 5,7-dichloro-3,3 was determined by ¹⁹ F-NMR. -Formation of difluoro-2,3-dihydroindol-2-one was confirmed (NMR yield 56%).
Example-7

反応を空気中で行った以外は実施例−３と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより５，７−ジクロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率４５％）。
実施例−８ The same operation as in Example 3 was performed except that the reaction was performed in air, and the formation of 5,7-dichloro-3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one was confirmed by ¹⁹ F-NMR. (NMR yield 45%).
Example-8

ジメチルスルホキシドをジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）とアセトン（４．０ｍＬ）の混合溶媒に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより５，７−ジクロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率３０％）。
実施例−９ Except that instead of dimethyl sulfoxide in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide (2.0 mL) and acetone (4.0 mL) was carried out the same operation as in Example ^-3, by 19 F-NMR 5,7-dichloro-3,3 Formation of difluoro-2,3-dihydroindol-2-one was confirmed (NMR yield 30%).
Example-9

ジメチルスルホキシドをジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合溶媒に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより５，７−ジクロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率４７％）。
実施例−１０ The same operation as in Example 3 was performed except that dimethyl sulfoxide was changed to a mixed solvent of dimethyl sulfoxide (4.0 mL) and N, N-dimethylformamide (2.0 mL), and 5,7-dichloromethane was analyzed by ¹⁹ F-NMR. Formation of −3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one was confirmed (NMR yield 47%).
Example-10

２，４−ジクロロアニリンを２−ブロモ−４−メチルアニリン１２５μＬ（１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１と同じ操作を行い、淡黄色油状の（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチルを得た（１２３ｍｇ、収率４０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，１９．５，６３．７，１１０．６，１１３．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．６Ｈｚ），１１６．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．５Ｈｚ），１２６．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．１Ｈｚ），１２７．１，１３６．０，１４０．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２．９Ｈｚ），１６３．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．８Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０２．６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ］^＋．
実施例−１１

The same operation as in Example 1 was carried out except that 2,4-dichloroaniline was replaced with 125 μL (1.00 mmol) of 2-bromo-4-methylaniline to give (2-amino-3-bromo-5 as a pale yellow oil). -Methylphenyl) ethyl difluoroacetate was obtained (123 mg, 40% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4 .96 (2H, brs), 7.13-7.16 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 19.5, 63.7, 110.6, 113.8 (t, J _CF = 250.6 Hz), 116.4 (t, J _CF = 23 .5 Hz), 126.1 (t, J _CF = 8.1 Hz), 127.1, 136.0, 140.3 (t, J _CF = 2.9 Hz), 163.2 (t, J _CF = 34) .8 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-102.6.
MS (m / z): 307 [M] ^<+> .
Example-11

アルゴン雰囲気下で、（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）および塩酸のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍＬ）を混合した。室温で１２時間撹拌後、生成物に酢酸エチルした。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンを得た（３７ｍｇ、収率７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２．２９（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２０．１，１０３．８，１１１．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４９．５Ｈｚ），１２１．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．１Ｈｚ），１２４．７，１３５．１，１３６．９，１３９．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝７．６Ｈｚ），１６６．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２９．３Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１１０．１．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ］^＋．
実施例−１２

Under an argon atmosphere, ethyl (2-amino-3-bromo-5-methylphenyl) difluoroacetate (62 mg, 0.20 mmol), dimethyl sulfoxide (0.4 mL) and a solution of hydrochloric acid in dimethyl sulfoxide (1.0 mol / L, 0.6 mL). After stirring at room temperature for 12 hours, the product was ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 7-bromo-3,3-difluoro-2,3-dihydro-5-methylindol-2-one as a pale yellow solid. Obtained (37 mg, 70% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 2.29 (3H, s), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, s), 11.42 (1H, brs)
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 20.1, 103.8, 111.4 (t, J _CF = 249.5 Hz), 121.0 (t, J _CF = 23.1 Hz), 124.7, 135.1, 136.9, 139.6 (t, J _CF = 7.6 Hz), 166.0 (t, J _CF = 29.3 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-110.1.
MS (m / z): 261 [M] ^<+> .
Example-12

アルゴン雰囲気下で、２−ブロモ−４−メチルアニリン（１２５μＬ、１．００ｍｍｏｌ）、フェロセン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３８５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（０．２ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌した。この混合物に、硫酸のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０ｍＬ）を加え、さらに室温で２４時間撹拌した。その後、生成物を酢酸エチルに抽出し、た。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンを得た（１９７ｍｇ、収率７５％）。
実施例−１３

Under an argon atmosphere, 2-bromo-4-methylaniline (125 μL, 1.00 mmol), ferrocene (19 mg, 0.10 mmol), dimethyl sulfoxide (5.0 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (385 μL, 3.0 mmol). After mixing, 30% aqueous hydrogen peroxide (0.2 mL) was added to the mixture. Stir at room temperature for 12 hours. To this mixture was added a dimethyl sulfoxide solution of sulfuric acid (1.0 mol / L, 2.0 mL), and the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours. The product was then extracted into ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 7-bromo-3,3-difluoro-2,3-dihydro-5-methylindol-2-one as a pale yellow solid. Obtained (197 mg, 75% yield).
Example-13

フェロセンを硫酸鉄（ＩＩ）水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）に換えた以外は実施例−１２と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率４０％）。
実施例−１４ The same operation as in Example-12 was performed except that the ferrocene was changed to an iron (II) sulfate aqueous solution (1.0 mol / L, 0.3 mL), and 7-bromo-3,3-difluoro-2 was measured by ¹⁹ F-NMR. , 3-dihydro-5-methylindol-2-one was confirmed (NMR yield 40%).
Example-14

フェロセンを硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）に換えた以外は実施例−１２と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率１２％）。
実施例−１５ The same operation as in Example-12 was performed except that the ferrocene was replaced with an aqueous iron (II) sulfate sulfate solution (1.0 mol / L, 0.3 mL), and 7-bromo-3,3-difluoro- was analyzed by ¹⁹ F-NMR. Formation of 2,3-dihydro-5-methylindol-2-one was confirmed (NMR yield 12%).
Example-15

フェロセンをテトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）に換えた以外は実施例−１２と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率２９％）。
実施例−１６ Except for changing the ferrocene tetrafluoroborate iron (II) solution (1.0mol / L, 0.3mL) performs the same operation as in Example ^12, by 19 F-NMR 7- bromo-3,3 Formation of difluoro-2,3-dihydro-5-methylindol-2-one was confirmed (NMR yield 29%).
Example-16

フェロセンを塩化鉄（ＩＩ）水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）に換えた以外は実施例−１２と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率１１％）。
実施例−１７ The same operation as in Example-12 was performed except that the ferrocene was changed to an iron (II) chloride aqueous solution (1.0 mol / L, 0.3 mL), and 7-bromo-3,3-difluoro-2 was measured by ¹⁹ F-NMR. , 3-dihydro-5-methylindol-2-one was confirmed (NMR yield 11%).
Example-17

フェロセンを臭化鉄（ＩＩ）水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）に換えた以外は実施例−１２と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率１５％）。
実施例−１８ The same operation as in Example-12 was performed except that the ferrocene was changed to an iron (II) bromide aqueous solution (1.0 mol / L, 0.3 mL), and 7-bromo-3,3-difluoro- was analyzed by ¹⁹ F-NMR. Formation of 2,3-dihydro-5-methylindol-2-one was confirmed (NMR yield 15%).
Example-18

フェロセンを鉄粉末（１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に換え、硫酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）ジメチルスルホキシド溶液（４．０ｍＬ）を用いた以外は実施例−１２と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率１６％）。
実施例−１９ ^{19 The} same operation as in Example-12 was carried out except that ferrocene was replaced with iron powder (17 mg, 0.30 mmol) and sulfuric acid (1.0 mol / L, 1.0 mL) dimethyl sulfoxide solution (4.0 mL) was used. The formation of 7-bromo-3,3-difluoro-2,3-dihydro-5-methylindol-2-one was confirmed by F-NMR (NMR yield 16%).
Example-19

フェロセンをビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１２と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率１８％）。
実施例−２０ The same procedure as in Example-12 was performed except that ferrocene was changed to bis (acetylacetonato) iron (II) (76 mg, 0.30 mmol), and 7-bromo-3,3-difluoro-2 was measured by ¹⁹ F-NMR. , 3-dihydro-5-methylindol-2-one was confirmed (NMR yield 18%).
Example-20

２，４−ジクロロアニリンをｐ−アミノ安息香酸エチル１６５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１と同じ操作を行い、淡黄色固体の３−エトキシカルボニルジフルオロメチル安息香酸エチルを得た（１１０ｍｇ、収率３８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８１（２Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，１４．４，６０．３，６３．７，１１２．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．１Ｈｚ），１１４．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．３Ｈｚ），１１６．５，１１６．７，１２８．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３３．２，１５０．４，１６３．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３５．０Ｈｚ），１６５．２．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０３．０．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ］^＋．
実施例−２１

The same operation as in Example 1 was carried out except that 2,4-dichloroaniline was replaced with 165 mg (1.00 mmol) of ethyl p-aminobenzoate to obtain a light yellow solid ethyl 3-ethoxycarbonyldifluoromethylbenzoate. (110 mg, 38% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.08 (2H, brs), 6.81-6.85 (1 H, m), 7.74-7.81 ( 2H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 14.4, 60.3, 63.7, 112.9 (t, J _CF = 24.1 Hz), 114.3 (t, J _CF = 250) .3 Hz), 116.5, 116.7, 128.4 (t, J _CF = 8.2 Hz), 133.2, 150.4, 163.2 (t, J _CF = 35.0 Hz), 165. 2.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-103.0.
MS (m / z): 287 [M] ^<+> .
Example-21

アルゴン雰囲気下で、３−エトキシカルボニルジフルオロメチル安息香酸エチル（５８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）、硫酸のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍＬ）を混合した。室温で１２時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルを得た（４６ｍｇ、収率９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ），１１．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１４．２，６１．１，１１０．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４９．５Ｈｚ），１１２．１，１１９．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．１Ｈｚ），１２５．１，１２５．６，１３５．９，１４７．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝７．３Ｈｚ），１６４．７，１６６．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２９．４Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１１１．６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ］^＋．
実施例−２２

Under an argon atmosphere, ethyl 3-ethoxycarbonyldifluoromethylbenzoate (58 mg (0.20 mmol), dimethyl sulfoxide (0.4 mL), and a dimethyl sulfoxide solution of sulfuric acid (1.0 mol / L, 0.6 mL) were mixed. After stirring at room temperature for 12 hours, the product was extracted into ethyl acetate, and the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 3,3-difluoro-2-oxo as a pale yellow solid. Ethyl 2,3-dihydro-1H-indole-5-carboxylate was obtained (46 mg, 95% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 11.59 (2H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl _{sulfoxide): δ14.2,61.1,110.7 (t, J CF} = 249.5Hz), 112.1,119.6 (t, J CF = 23.1Hz), _{125.1,125.6,135.9,147.0 (t, J CF = 7.3Hz} ), 164.7,166.1 (t, J CF = 29.4Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-111.6.
MS (m / z): 241 [M] ^<+> .
Example-22

２，４−ジクロロアニリンをｐ−アミノ安息香酸エチル（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、淡黄色固体の３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルを得た（１４０ｍｇ、収率５８％）。
実施例−２３

The same procedure as in Example 3 was performed, except that 2,4-dichloroaniline was replaced with ethyl p-aminobenzoate (165 mg, 1.00 mmol), and 3,3-difluoro-2-oxo-2 was obtained as a pale yellow solid. , 3-Dihydro-1H-indole-5-carboxylate was obtained (140 mg, 58% yield).
Example-23

２，４−ジクロロアニリンをｐ−アミノアセトフェノン（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１と同じ操作を行い、淡黄色固体の（２−アミノ−５−アセチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチルを得た（８０ｍｇ、収率３１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，２６．０，６３．７，１１２．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．１Ｈｚ），１１４．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．３Ｈｚ），１１６．２，１２５．０，１２７．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．０Ｈｚ），１３２．８，１５０．５，１６３．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３５．１Ｈｚ），１９５．０．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０２．８．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ］^＋．
実施例−２４

The same operation as in Example 1 was carried out except that 2,4-dichloroaniline was replaced with p-aminoacetophenone (135 mg, 1.00 mmol), and a light yellow solid ethyl (2-amino-5-acetylphenyl) difluoroacetate (80 mg, 31% yield) was obtained.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6 .11 (2H, brs), 6.80-6.85 (1H, m), 7.77-7.84 (2H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 26.0, 63.7, 112.9 (t, J _CF = 24.1 Hz), 114.3 (t, J _CF = 250.3 Hz), 116.2, 125.0, 127.6 (t, J _CF = 8.0 Hz), 132.8, 150.5, 163.3 (t, J _CF = 35.1 Hz), 195.0.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-102.8.
MS (m / z): 257 [M] ^<+> .
Example-24

アルゴン雰囲気下で、（２−アミノ−５−アセチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル７７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１１５μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を混合した。室温で１２時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の５−アセチル−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンを得た（６２ｍｇ、収率９８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２．５５（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２６．７，１１０．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４９．５Ｈｚ），１１２．０，１１９．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．０Ｈｚ），１２５．２，１３２．５，１３５．１，１４６．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝７．３Ｈｚ），１６６．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２９．４Ｈｚ），１９６．１．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１１１．５．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ］^＋．
実施例−２５

Under an argon atmosphere, 77 mg (0.30 mmol) of ethyl (2-amino-5-acetylphenyl) difluoroacetate, N, N-dimethylformamide (1.5 mL), and trifluoroacetic acid (115 μL, 1.50 mmol) were mixed. . After stirring at room temperature for 12 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 5-acetyl-3,3-difluoro-2,3-dihydroindol-2-one as a pale yellow solid (62 mg Yield 98%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 2.55 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8 19 (1H, s), 11.57 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl _{sulfoxide): δ26.7,110.9 (t, J CF} = 249.5Hz), 112.0,119.6 (t, J CF = 23.0Hz), 125.2, 132.5, 135.1, 146.9 (t, J _CF = 7.3 Hz), 166.3 (t, J _CF = 29.4 Hz), 196.1.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-111.5.
MS (m / z): 211 [M] ^<+> .
Example-25

２，４−ジクロロアニリンをｐ−アミノアセトフェノン（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、淡黄色固体の５−アセチル−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンを得た（９１ｍｇ、収率４３％）。
実施例−２６

The same operation as in Example 3 was performed except that 2,4-dichloroaniline was replaced with p-aminoacetophenone (135 mg, 1.00 mmol), and a pale yellow solid of 5-acetyl-3,3-difluoro-2, 3-Dihydroindol-2-one was obtained (91 mg, 43% yield).
Example-26

２，４−ジクロロアニリンを４−アミノベンゾニトリル（１１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１と同じ操作を行い、淡黄色油状の（２−アミノ−４−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチルを得た（６５ｍｇ、収率２７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８４−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，６３．９，９６．８，１１３．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．９Ｈｚ），１１３．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．４Ｈｚ），１１７．２，１１９．５，１３１．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３５．５，１５０．１６２．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．８Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０３．１．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ］^＋．
実施例−２７

The same operation as in Example 1 was carried out except that 2,4-dichloroaniline was replaced with 4-aminobenzonitrile (118 mg, 1.00 mmol), and (2-amino-4-cyanophenyl) difluoroacetic acid was obtained as a pale yellow oil. Ethyl was obtained (65 mg, 27% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.24 (2H, brs), 6 .84-6.89 (1H, m), 7.55-7.62 (2H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 63.9, 96.8, 113.6 (t, J _CF = 250.9 Hz), 113.7 (t, J _CF = 24.4 Hz), _{117.2,119.5,131.3 (t, J CF = 8.4Hz} ), 135.5,150.162.8 (t, J CF = 34.8Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-103.1.
MS (m / z): 240 [M] ^<+> .
Example-27

アルゴン雰囲気下で、（２−アミノ−４−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１１５μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を混合した。室温で１２時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色固体の３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得た（８８ｍｇ、収率９１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１０５．９，１１０．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．３Ｈｚ），１１３．１，１１８．４，１２０．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．３Ｈｚ），１２９．３，１３９．３，１４７．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝７．３Ｈｚ），１６５．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２９．２Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１１１．８．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ］^＋
実施例−２８

Under an argon atmosphere, ethyl (2-amino-4-cyanophenyl) difluoroacetate (120 mg, 0.500 mmol), dimethyl sulfoxide (2.0 mL) and trifluoroacetic acid (115 μL, 1.50 mmol) were mixed. After stirring at room temperature for 12 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile as a colorless solid. (88 mg, 91% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, s), 11 .68 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 105.9, 110.2 (t, J _CF = 250.3 Hz), 113.1, 118.4, 120.3 (t, J _CF = 23.3 Hz), 129.3, 139.3, 147.0 (t, J _CF = 7.3 Hz), 165.8 (t, J _CF = 29.2 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-111.8.
MS (m / z): 194 [M] ⁺
Example-28

２，４−ジクロロアニリンを４−アミノベンゾニトリル（１１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、無色固体の３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得た（８７ｍｇ、収率４５％）。
実施例−２９

A colorless solid 3,3-difluoro-2-oxo-2,3 was prepared in the same manner as in Example 3, except that 2,4-dichloroaniline was replaced with 4-aminobenzonitrile (118 mg, 1.00 mmol). -Dihydro-1H-indole-5-carbonitrile was obtained (87 mg, 45% yield).
Example-29

２，４−ジクロロアニリンをＮ−メチル−ｐ−トルイジン（１２６μＬ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、無色固体の３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジメチルインドール−２−オンを得た（７５ｍｇ、収率３８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２０．４，２６．４，１１０．６，１１１．５（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４８．０Ｈｚ），１１８．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２２．６Ｈｚ），１２４．９，１３３．６，１３４．４，１４１．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝７．４Ｈｚ），１６４．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３０．０Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１１１．２．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ］^＋．
実施例−３０

The same procedure as in Example 3 was performed except that 2,4-dichloroaniline was replaced with N-methyl-p-toluidine (126 μL, 1.00 mmol), and colorless solid 3,3-difluoro-2,3-dihydro -1,5-dimethylindol-2-one was obtained (75 mg, 38% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 2.32 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d , J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, s).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 20.4, 26.4, 110.6, 111.5 (t, J _CF = 248.0 Hz), 118.9 (t, J _CF = 22.6 Hz), 124.9, 133.6, 134.4, 141.7 (t, J _CF = 7.4 Hz), 164.4 (t, J _CF = 30.0 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-11.12.
MS (m / z): 197 [M] ^<+> .
Example-30

２，４−ジクロロアニリンを４−クロロアニリン（１２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３と同じ操作を行い、淡黄色固体の５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オンを得た（１０２ｍｇ、収率５０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），１１．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１１０．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．０Ｈｚ），１１３．７，１２１．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．０Ｈｚ），１２５．３，１２７．５，１３４．２，１４１．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝７．６Ｈｚ），１６５．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２９．２Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１１１．４．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ］^＋．
実施例−３１

The same procedure as in Example 3 was performed, except that 2,4-dichloroaniline was replaced with 4-chloroaniline (128 mg, 1.00 mmol), and a pale yellow solid of 5-chloro-3,3-difluoro-2,3 -Dihydroindol-2-one was obtained (102 mg, 50% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 6.98-7.02 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 11 .31 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 110.8 (t, J _CF = 250.0 Hz), 113.7, 121.0 (t, J _CF = 23.0 Hz), 125.3, 127.5, 134.2, 141.6 (t, J _CF = 7.6 Hz), 165.6 (t, J _CF = 29.2 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-111.4.
MS (m / z): 203 [M] ^<+> .
Example-31

アルゴン雰囲気下で、（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル１５６ｍｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を混合した。室温で１２時間撹拌後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の５，７−ジクロロ−２−オキソ−３，３−ジフルオロインドリンを得た（１２８ｍｇ、収率９８％）。
実施例−３２ Under an argon atmosphere, 156 mg (0.550 mmol) of ethyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) difluoroacetate, dichloromethane (3.0 mL), and triethylamine (0.50 mL, 3.6 mmol) were mixed. After stirring at room temperature for 12 hours, the product was extracted with ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 5,7-dichloro-2-oxo-3,3-difluoroindoline as a pale yellow solid (128 mg, yield 98). %).
Example-32

アルゴン雰囲気下で、（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を混合した。室温で６時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の５−メチル−７−ブロモ−２−オキソ−３，３−ジフルオロインドリンを得た（５３ｍｇ、収率８１％）。
実施例−３３ Under an argon atmosphere, ethyl (2-amino-3-bromo-5-methylphenyl) difluoroacetate (77 mg, 0.25 mmol), dichloromethane (2.0 mL) and triethylamine (0.50 mL, 3.6 mmol) were mixed. . After stirring at room temperature for 6 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 5-methyl-7-bromo-2-oxo-3,3-difluoroindoline as a pale yellow solid (53 mg, yield). Rate 81%).
Example-33

アルゴン雰囲気下で、（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）および炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を混合した。室温で２４時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色固体の５，７−ジクロロ−２−オキソ−３，３−ジフルオロインドリンを得た（７０ｍｇ、収率９８％）。
実施例−２９ Mixing ethyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) difluoroacetate (85 mg, 0.30 mmol), N, N-dimethylformamide (3.0 mL) and potassium carbonate (124 mg, 0.900 mmol) under an argon atmosphere did. After stirring at room temperature for 24 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to obtain 5,7-dichloro-2-oxo-3,3-difluoroindoline as a pale yellow solid (70 mg, yield 98). %).
Example-29

アルゴン雰囲気下で、（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）を加えた。１００℃で４時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより７−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチルインドール−２−オンの生成を確認した（ＮＭＲ収率１７％）。 Under an argon atmosphere, ethyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) difluoroacetate (85 mg, 0.30 mmol) and dimethyl sulfoxide (1.0 mL) were added. After stirring at 100 ° C. for 4 hours, the formation of 7-bromo-3,3-difluoro-2,3-dihydro-5-methylindol-2-one was confirmed by ¹⁹ F-NMR (NMR yield 17%).

Claims

General formula (2)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R ² is the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, 1 to 4 alkyl) carbonyl group or (C1 to C4 alkoxy) carbonyl group, n represents 0 or 1. R ^2a represents a chlorine atom, a methyl group, a cyano group, or (1 carbon atom). to 4 alkyl) carbonyl group or (.R ³ showing 1-4 alkoxy) carbonyl group carbon atoms is represented by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) (2-aminophenyl) difluoro, General formula (1) characterized by cyclizing acetic acid esters

(Wherein R ¹ , R ² , R ^2a and n have the same contents as above), a method for producing a 3,3-difluoroindolin-2-one derivative represented by:

General formula (2)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R ² is the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, 1 to 4 alkyl) carbonyl group or (C1 to C4 alkoxy) carbonyl group, n represents 0 or 1. R ^2a represents a chlorine atom, a methyl group, a cyano group, or (1 carbon atom). to 4 alkyl) carbonyl group or (.R ³ showing 1-4 alkoxy) carbonyl group carbon atoms is represented by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) (2-aminophenyl) difluoro, Acetic esters are represented by the general formula (3)

(Wherein R ¹ , R ² , R ^2a and n have the same contents as described above) and the general formula (4)

(Wherein X represents a bromine atom or an iodine atom. R ³ represents the same content as described above.) The difluoroacetic acid ester represented by the general formula (5)

(Wherein R ^4a and R ^4b each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and obtained by reacting in the presence of a sulfoxide, an iron compound and a peroxide. A method for producing the 3,3-difluoroindoline-2-one derivative according to claim 1.

The method for producing a 3,3-difluoroindolin-2-one derivative according to claim 2, wherein R ^4a and R ^4b are methyl groups.

The iron compound is iron (II) sulfate, iron (II) chloride, iron (II) bromide, ferrocene, iron (II) sulfate ammonium, iron (II) tetrafluoroborate, iron powder or bis (acetylacetonato) 4. The method for producing a 3,3-difluoroindoline-2-one derivative according to claim 2 or 3, which is iron (II).

The method for producing a 3,3-difluoroindolin-2-one derivative according to any one of claims 2 to 4, wherein the peroxide is hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-urea complex, or tert-butyl peroxide.

General formula (3)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R ² is the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, 1 to 4 alkyl) carbonyl group or (C1 to C4 alkoxy) carbonyl group, n represents 0 or 1. R ^2a represents a chlorine atom, a methyl group, a cyano group, or (1 carbon atom). An aniline represented by (-4 alkyl) carbonyl group, or (alkoxy having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group), and the general formula (4)

(Wherein R ^4a and R ^4b each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and the reaction is carried out in the presence of a sulfoxide, an iron compound and a peroxide, followed by cyclization. General formula (1)

The method for producing a 3,3-difluoroindolin-2-one derivative according to claim 6, wherein R ^4a and R ^4b are methyl groups.

The iron compound is iron (II) sulfate, iron (II) chloride, iron (II) bromide, ferrocene, iron (II) sulfate ammonium, iron (II) tetrafluoroborate, iron powder or bis (acetylacetonato) The method for producing a 3,3-difluoroindoline-2-one derivative according to claim 6 or 7, which is iron (II).

The method for producing a 3,3-difluoroindolin-2-one derivative according to any one of claims 6 to 8, wherein the peroxide is hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-urea complex or tert-butyl peroxide.