JP5697662B2 - ＰＩ３キナ−ゼおよび／またはｍＴＯＲの阻害薬 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年４月２８日に出願された米国特許仮出願第６１／１７３，５２０号明細書および２００９年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／２５８，５３２号明細書の利益を主張し、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、ホスホイノシチド３−キナ−ゼ（ＰＩ３Ｋ）および／またはラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害する化合物；本化合物を使用して癌などの疾患または症状を治療する方法；および本化合物を含有する薬剤組成物に関する。

ＰＩ３キナ−ゼは、増殖、生存、炭水化物代謝および運動性を包含する多くの細胞過程の調節において重要な役割を果たすことが見出されている脂質キナ−ゼの族である。ＰＩ３Ｋは細胞内のシグナル伝達に重要な役割を有すると考えられている。特に、ＰＩ３Ｋは、癌において重要な役割を有するシグナルを発生させて運搬する。ＰＩ３Ｋは、遍在的に発現され、高い割合の細胞表面受容体、特にチロシンキナ−ゼに連結する受容体によって活性化され、各種の細胞機能および事象に影響を与える。細胞の健康にとって何らかのＰＩ３Ｋ活性が必須である可能性があるが、ＰＩ３Ｋは多様な酵素群であり、それについては機能的特殊化を示す証拠が増えている。このことは、癌を治療するために使用することができるアイソフォ−ム選択的な阻害薬の開発の可能性を開くものである。

ＰＩ３Ｋの主要な酵素活性は、イノシト−ル頭部基の３位にあるイノシト−ル脂質（ホスホイノシチド）のリン酸化である。ＰＩ３キナ−ゼは、イノシト−ル脂質のイノシト−ル環の３′−ＯＨ位へのリン酸の付加を触媒して、ホスファチジルイノシト−ル一リン酸、ホスファチジルイノシト−ル二リン酸およびホスファチジルイノシト−ル三リン酸を生成する。

合計で８種の哺乳動物ＰＩ３Ｋがあり、これらは配列の相同性、インビトロの基質選択および活性化および調節の方法に基づいて３つの主要な種類に分けられている。第１の種類の酵素（クラスＩ）は、広い基質特異性を有し、ホスファチジルイノシト−ル（ＰｔｄＩｎｓ）、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３キナ−ゼは、哺乳動物ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γを包含する。ＰＩ３キナ−ゼ族の異なる構成員は異なる脂質産生物を生じる。今日までに、インビボで４種の３−リン酸化イノシト−ル脂質が確認されている。これらの脂質は、適切な脂質認識モジュ−ルを含み、エフェクタ−として作用する、またはＰＩ３Ｋシグナルを前方に伝えるタンパク質によって結合されている。最も一般的な形態のＰＩ３Ｋは、現在ｐ１１０αとして知られている１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａの調節／アダプタ−サブユニット、ｐ８５αからなるＰＩ３Ｋαヘテロダイマ−複合体である。

二重特異性脂質およびタンパク質キナ−ゼであるホスファチジルイノシト−ル３−キナ−ゼ−アルファ（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの調節サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成されている。このタンパク質は、ＡＴＰを用いてＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２をリン酸化する触媒サブユニットを含む。腫瘍サプレッサ−であるＰＴＥＮは、ＰＩ３キナ−ゼクラスＩの主要産生物であるホスファチジルイノシト−ル（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）の脱リン酸化を行うことができる。次に、ＰＩＰ３が、タンパク質キナ−ゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位に必要とされ、そこでこれは上流キナ−ゼによってリン酸化および活性化される。ＰＴＥＮの細胞死に対する効果には、ＰＩ３Ｋα／ＡＫＴ１経路が介在する

ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポト−シス、小胞移動ならびに増殖および分化過程の制御に関係付けられている。ｐ１１０α遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）のコピ−数および発現の増加は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および神経膠芽細胞腫などの多くの癌に関連している。生物学的過程および疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割を考慮すると、このプロテインキナ−ゼの阻害薬が望まれる。本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害薬、特にＰＩ３Ｋα阻害薬を提供すし、それらはＰＩ３Ｋαが介在する疾患および症状を治療する上で有用である。

ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）は、大きさがおよそ２８９ｋＤａのセリン／トレオニンキナ−ゼで、進化において保存された真核生物のＴＯＲキナ−ゼの一構成員である。ｍＴＯＲタンパク質は、ＰＩ３キナ−ゼおよび他の族員、例えば、ＤＮＡ依存性プロテインキナ−ゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）、毛細血管拡張性運動失調変異（ＡＴＭ）とのそのＣ末端相同性（触媒領域）によって、タンパク質のＰＩ３キナ−ゼ様キナ−ゼ（ＰＩＫＫ）族の一構成員である。

ｍＴＯＲキナ−ゼは、翻訳、細胞周期調節、細胞骨格再編成、アポト−シスおよび自食作用を含む多数の重要な細胞機能を媒介することによる細胞増殖および生存の中枢調節因子であることが実証されている。ｍＴＯＲは、酵母からヒトに保存されている生化学的におよび機能的に別個の２種の複合体中に存在する。ラパマイシン感受性ｍＴＯＲ−Ｒａｐｔｏｒ複合体（ｍＴＯＲＣ１）は、ｐ７０Ｓ６キナ−ゼの活性化、およびリン酸化によるｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質４ＥＢＰ１の阻害によって翻訳を調節し、これは、もっともよく説明されているｍＴＯＲシグナル伝達の生理機能である。ｍＴＯＲＣ１活性は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を介して細胞外シグナル（成長因子およびホルモン）によって、およびＬＫＢ１およびＡＭＰＫなどの調節因子を介して栄養の利用可能性、細胞内のエネルギ−状態および酸素によって調節される。ラパマイシンおよびその類似体は、ｍＴＯＲおよびｒａｐｔｏｒの間の相互作用を妨害することによりｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ラパマイシン非感受性複合体（ｍＴＯＲＣ２）は、最近になって発見された。ｒａｐｔｏｒを含むｍＴＯＲＣ１と異なり、ｍＴＯＲＣ２複合体は、ＲｉｃｔｏｒおよびｍＳｉｎ１を包含する他のタンパク質を含んでいる。ｍＴＯＲＣ２は疎水性のＳｅｒ４７３部位でＡＫＴをリン酸化し、ＡＫＴ活性にとって不可欠に見える。ｍＴＯＲＣ２の他の基質にはＰＫＣαおよびＳＧＫ１が含まれる。ｍＴＯＲＣ２活性がどのように調節されるかはよく理解されていない。

ｍＴＯＲＣ１経路は、高まったＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達、または癌抑制遺伝子であるＰＴＥＮまたはＴＳＣ２の変異によって活性化され、タンパク質合成の促進による増殖利点を細胞に提供し得る。ｍＴＯＲＣ１阻害薬ラパマイシンで処置された癌細胞は、成長阻害、またある場合には、アポト−シスを示す。３種のラパマイシン類似体、すなわちＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）が、癌治療の治験中である。しかしながら、反応率は、神経膠芽細胞腫および乳癌の患者における１０％未満の低値からマントル細胞リンパ腫の患者における約４０％の高値まで、癌の型のあいだで異なる。最近の研究では、ｍＴＯＲＣ１の下流のエフェクタ−の１つであるｐ７０Ｓ６Ｋによって媒介される受容体チロシンキナ−ゼについてのフィ−ドバック阻害を減ずることによって、ラパマイシンが腫瘍において強力なＡＫＴリン酸化を実際に誘発し得ることを実証した。例えば、ＲＡＤ００１の第Ｉ相臨床試験において、ｐＡＫＴの上昇（初期値の＋２２．２から６３．１％）が、投薬後に観察された。ｍＴＯＲＣ１の阻害に誘発されるホスホＡＫＴが癌細胞生存の増加および病変の追加取得をもたらすなら、これがラパマイシン類似体による成長阻害の効果を打ち消し、反応率の変動を説明することができよう。したがって、ｍＴＯＲの触媒活性を標的にする（ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２両方を阻害する）小分子の特定および開発は、ラパマイシンおよびその類似体などのｍＴＯＲＣ１特異的阻害薬によって引き起こされるＡＫＴの活性化の阻止によって、癌患者を治療するより効果的な治療をもたらす。調節異常のｍＴＯＲ活性は、乳、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頚部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、胃腸管、血液およびリンパ腫など、各種のヒト癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、多発性硬化症などの他の疾患に伴うことが示されている。生物学的過程および疾患状態におけるｍＴＯＲの重要な役割を考慮すれば、このプロテインキナ−ゼの触媒阻害薬が望まれる。本発明は、キナ−ゼ阻害薬、具体的にはＰＩＫキナ−ゼ阻害薬より具体的には、キナ−ゼ、特定的にはＰＩＫキナ−ゼ、より特定的にはｍＴＯＲが媒介する疾患を治療するのに有用である、ｍＴＯＲ阻害薬を提供する。

態様１において、本発明は、式Ｉ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ａｒ^１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は無置換であるか、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＣＨＦ_２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａまたは−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の５、６もしくは７員の単環式の環または６、７、８、９もしくは１０員の二環式環であり；
各Ｒ^ａは、独立して水素またはＲ^ｂであり；
各Ｒ^ｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルは、ハロ、ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＣＮ、または−ＮＲ^ａＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して水素、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキルであるか、または基ＣＲ^ｃＲ^ｃは、Ｃ_３−８シクロアルキル環を形成してもよく；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３またはＺ^４は、Ｎ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ^１とＺ^２、Ｚ^２とＺ^３、またはＺ^３とＺ^４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択された０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換であるか、または、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒは、水素、オキソ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＣＦ_３、−（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＮ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−８アリ−ル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）ｎＣ_３−８シクロアルキル、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｑは

であり、
Ｒ^２はメチルまたはエチルであり；
Ｚ^５はＮまたはＣＲ^ｃであり；
Ｚ^９はＮ、ＮＲまたはＣＲであり；
Ｚ^１０はＮ、ＮＲまたはＣＲであり、あるいは、Ｚ^９とＺ^１０は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；また
基ＮＲ^ａＲ^ａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になって２個のＲ^ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加の０から１個のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、無置換、またはオキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。

態様１ａにおいて、本発明は、式Ｉ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ａｒ^１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい ５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は無置換であるか、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＣＨＦ_２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａまたは−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の５、６もしくは７員の単環式の環または６、７、８、９もしくは１０員の二環式の環であり；
各Ｒ^ａは、独立して水素またはＲ^ｂであり；
各Ｒ^ｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＣＮ、または−ＮＲ^ａＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して水素、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキルであるか、または基ＣＲ^ｃＲ^ｃは、Ｃ_３−８シクロアルキル環を形成してもよく；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３またはＺ^４は、Ｎ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ^１とＺ^２、Ｚ^２とＺ^３、またはＺ^３とＺ^４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択された０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換であるか、または、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒは、水素、オキソ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）ｎＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＣＦ_３、−（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＮ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−８アリ−ル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）ｎＣ_３−８シクロアルキル、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｑは

であり、Ｒ^２はメチルまたはエチルであり；
Ｚ^５はＮまたはＣＲ^ｃであり；
Ｚ^９はＮ、ＮＲまたはＣＲであり；
Ｚ^１０はＮ、ＮＲまたはＣＲであり、
あるいは、Ｚ^９とＺ^１０は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；また
基ＮＲ^ａＲ^ａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になって２個のＲ^ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加の０から１個のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、無置換、またはオキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている

態様２において、本発明は、式Ｉ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ａｒ^１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい ５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は、無置換、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、またはＣ_２−６アルキニルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａまたは−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ；から独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５−、６−もしくは７−員の単環式環または６−、７−、８−、９−もしくは１０−員の二環式環であり；
各Ｒ^ａは、独立して水素またはＲ^ｂであり；
各Ｒ^ｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキルまたは、Ｃ_３−８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＣＮまたは−ＮＲ^ａＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり；
各ｎは独立して０、１、２、または３であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３またはＺ^４は、それぞれＮ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ^１とＺ^２、Ｚ^２とＺ^３、またはＺ^３とＺ^４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際、５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒは、水素、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａ；から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｑは

であり；
Ｒ^２はメチルまたはエチルであり；
Ｚ^５はＮまたはＣＲ^ｃであり；
Ｚ^９はＮ、ＮＲまたはＣＲであり；
Ｚ^１０はＮ、ＮＲまたはＣＲであり、
あるいは、Ｚ^９とＺ^１０は、２個のＲが、これらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員環を形成してもよく、環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含み、環は、無置換であるか、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８シクロアルキル−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換され；また
基ＮＲ^ａＲ^ａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってもよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になった際、２個のＲ^ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から１個の追加のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されるまたは不置換である。

態様３において、本発明は、Ｑが

である、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様４において、本発明は、Ｑが

である、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様５において、本発明は、Ｚ^１がＮであり、またＺ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様６において、本発明は、Ｚ^１がＮであり、またＺ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＨである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様７において、本発明は、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^４がＣＲであり、またＺ^３がＮである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様８において、本発明は、Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２およびＺ^３がＣＲであり、またＺ^４がＮである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様９において、本発明は、Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２およびＺ^４がＣＨであり、またＺ^３がＣＲである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１０において、本発明は、Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２およびＺ^４がＣＨであり、Ｚ^３がＣＲであり、またＲが、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６置換アルキル、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ置換Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ置換Ｃ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ置換Ｃ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ置換Ｃ_５−８ヘテロアリ−ル、Ｃ_２−６アルケニル、または−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ．から選択される、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。態様１０の特定の例においては、Ｚ^３はＣＲであり、またＲは−ＯＲ^ａで置換されたＣ_１−６アルキルである。

態様１１において、本発明は、Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１２において、本発明は、Ａｒ^１が、無置換または−ＯＲ^ａ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択される基で置換されたピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１から１０のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１３において、本発明は、Ｑが

であり；
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲであり；また
Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１４において、本発明は、Ｑが

であり；
Ｚ^１がであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＨであり；また
Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１５において、本発明は、Ｒ^２がメチルである、態様１、２または５から１２のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１６において、本発明は、Ｑが

である、態様１、２または５から１２のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１７において、本発明は、Ｑが

であり、
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲであり；また
Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１８において、本発明は、
Ｑが

であり；
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２およびＺ^４がＣＨであり、Ａｒ^１が、置換ピリジンであり、またＺ^３がＣＲである、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様１９において、本発明は、Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、態様１から１０のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様２０において、本発明は、Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択され、それらは無置換であるか、−ＯＲ^ａ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、または−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択される基によって置換され得る、態様１から１０のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様２１において、本発明は、Ｑが

であり；
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲであり；また
Ａｒ^１が、ピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様２２において、本発明は、
Ｑが

であり；
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＨであり；また
Ａｒ^１が、ピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様２３において、本発明は、
Ｑが

であり；
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲであり；また
Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様２４において、本発明は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
メチル−６−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−６−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
（６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン；
５−エチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル；
（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル；
５−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン；
メチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト；
４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；
１−（４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ５−フェニルピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−エチル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オ−ル；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；
（（２Ｓ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル；
（（２Ｒ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル；
Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
またはＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン−２−アミン。

態様２５において、本発明は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
４−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−ピラジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−４−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
６−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−ピラジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（２−メトキシ−４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（４−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−５−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
（１Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
（１Ｒ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（４−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（３−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ル；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−２−ピリジンアミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−ベンジル−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−ピペラジンカルボキサミド；
５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−フルオロ−２−ピリジノ−ル；
４−（２−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾ−ル−５−アミン；
４−（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−メチル−６−キノリンアミン；
５’−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン；
４−（２−（（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（２−（（５−メチル−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）−４−ピペリジノ−ル；
６−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メタノ−ル；
３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル−２−キノキサリンアミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
４−（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルバルデヒド；
４−（５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−クロロ−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−フェニルウレア；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（１−メチルエチル）ウレア；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）アセトアミド；
メチル（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）カルバメ−ト；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ウレア；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）アセトアミド；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−メチル−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−６−メチル−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−チオモルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１−オキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン；
（（３Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジニル）メタノ−ル；
（３Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノ−ル；
（３Ｒ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノ−ル；
４−（２−（（２−メトキシ−５−ピリミジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−ピペラジンスルホンアミド；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−４−ピペリジノ−ル；
（（３Ｒ）−１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−ピロリジニル）メタノ−ル；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アゼチジニルメチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−ピロリジニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−ピペリジニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）エタノ−ル；
（２Ｒ）−２−（（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノ−ル；
４−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（３Ｒ，Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−アゼチジノ−ル；
２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
４−（５−（（３−アミノ−１−アゼチジニル）メチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−アゼチジニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（アミノ（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−キノリンアミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−６−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イルアミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−ピリダジニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５’−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−クロロ−２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンジミダゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンジミダゾ−ル−５−アミン；
４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−クロロ−３，５−ピリジンジアミン；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
（１Ｒ，Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−プロパノ−ル；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
４−（５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）シクロプロピル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
または４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

態様２６において、本発明は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
６−（３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン；
２−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）プロパノ−２−オ−ル；
１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン；
６−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパノ−ル；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アミノシクロプロピル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（３−アミノペンタン−３−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピラジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−１−オ−ル；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オ−ル；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
（Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン；
４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
（Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル３−クロロベンゾエ−ト；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ（ｙｌａａｍｉｎｏ））ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロピリジン−３，５−ジアミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−ビニルピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；またはＮ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド。

態様２７において、本発明は、
Ｘ^１がフッ素または水素であり、
Ｙ^１が水素またはメチルであり、また
Ｚ^１が水素またはメチルである、式ＩＩ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様２８において、本発明は、Ｘ^１がフッ素であり、Ｙ^１が水素またはメチルであり、またＺ^１が水素またはメチルである、態様２７による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様２９において、本発明は、
Ｘ^１がフッ素または水素であり、
Ｙ^１が水素またはメチルであり、また
Ｚ^１が水素またはメチルである、
式ＩＩａ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様３０において、本発明は、Ｘ^１がフッ素であり、Ｙ^１が水素またはメチルであり、またＺ^１が水素またはメチルである、態様２９による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

態様３１において、本発明は、態様１から３０のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。

態様３２において、本発明は、態様１から３０のいずれか１つによる化合物の治療有効量またはその薬学的に許容される塩をその必要のある患者に投与することを含む、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽腫、肝臓癌、前立腺癌、急性ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病または甲状腺癌を治療する方法を提供する。

本発明は、上に定義された、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤組成物、および癌などの疾患または症状を治療する、式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。

「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどがある。代表的なアルキル基は、一般的にはＣ_１−８アルキルと表される１から８個の炭素原子を有するアルキル基である。

「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシおよびイソブトキシなどがある。一般的なアルコキシ基はＣ_１−８アルコキシである。

「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。

「アルケニル」という用語は、１個または複数の炭素炭素二重結合を有する分岐または直鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例には、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。一般的なアルケニル基はＣ_２−８アルケニルである。

「アルキニル」という用語は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）およびブチニルなどがある。一般的なアルキニル基はＣ_２−８アルキニルである。

「シクロアルキル」という用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。シクロアルキル基は、１個または複数の二重結合を含むことができる。二重結合を含むシクロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロブタジエニルなどがある。一般的なシクロアルキル基はＣ_３−８シクロアルキル基である。

「ペルフルオロアルキル」という用語は、すべての水素原子がフッ素原子によって置き換わったアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、Ｃ_１−８ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の一例は−ＣＦ_３である。

「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去によって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−は、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の除去によって形成される。

「アリ−ル」という用語は、環状芳香族炭化水素を意味する。アリ−ル基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。一般的なアリ−ル基は、６から１３員の環である。

本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子をを意味する。

「ヘテロアリ−ル」という用語は、アリ−ル基の１個または複数の炭素原子がヘテロ原子で置き換わった環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリ−ル基が複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。ヘテロアリ−ル基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキザリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルなどがある。一般的なヘテロアリ−ル基は、１から４個のヘテロ原子を含む５から１３員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む５および６員の環であるヘテロアリ−ル基が特に一般的である。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子で置き換わったシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含むヘテロシクロアルキル基の例には、ジヒドロフランなどがある。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１から４個のヘテロ原子を含む３から１０員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員の環である複素環アルキル基が特に一般的である。

さらに留意すべき点として、環状基、すなわちアリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは複数の環を含むことができる。例えば、ナフチル基は縮合二環式環系である。本発明がまた、架橋原子を有する環基または、またはスピロ配置を有する環基を含むことも意図される。

１個もしくは２個のヘテロ原子を任意で有する５から６員芳香環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。

１から３個のヘテロ原子を任意で有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５から８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。５員環のさらなる例には、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルがある。

６員環のさらなる例には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニルおよび１，４，２−オキサジアジニルがある。

７員環のさらなる例には、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルがある。

８員環のさらなる例には、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルがある。

１から４個のヘテロ原子を任意で有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の２個の縮合した５員および／または６員環からなる二環式環の例には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルがある。

環状基は、複数の方法で別の基に結合させることができる。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図されるものである。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを含む。

「置換された」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子で置き換わっていることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−８アルコキシ、−ＮＲ^ｘＲ^ｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、−ＳＲ^ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ^ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘがあり、式中、各Ｒ^ｘは、独立して水素またはＣ_１−Ｃ_８アルキルである。留意すべき点として、置換基が−ＮＲ^ｘＲ^ｘである場合、Ｒ^ｘ基が窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。

置換基として使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に通常結合されている＝Ｏ基を意味する。

水素原子に置き換わる基または原子も置換基と称される。

特定の分子または基はいずれも、置き換えることが可能な水素原子の数に応じて、１個または複数の置換基を有することができる。

「−」という記号は共有結合を表し、基中で用いて、別の基への結合個所を示すこともできる。化学構造において、一般に、この記号は分子のメチル基を表すのにも使用される。

「治療有効量」という用語は、特定の疾患または症状の１つもしくは複数の症候を改善、軽減または消滅させるか、特定の疾患または症状の１つもしくは複数の症候の発症を予防または遅延させる化合物の量を意味する。

「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語は雄および雌を含む。

「薬学的に許容される」という用語は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物を含む製剤または特定の賦形剤などの言及された物質が、患者への投与に好適であることを意味する。

「処置」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例：予防的）および対症的処置を含む。

「賦形剤」という用語は、典型的には製剤および／または患者への投与用に含められる、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤その他の成分を意味する。

本発明の化合物は、治療有効量が患者に投与される。本化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として投与することができる。さらに、本化合物または組成物は、例えばボラス注射によって１回で、例えば一連の錠剤によって複数回投与するか、または例えば経皮送達の使用など、ある期間にわたって実質的に均一に送達することができる。本化合物の用量が時間経過に伴って変わり得ることも留意すべきである。

さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との併用で、または他の医薬活性化合物との併用で投与することができる。他の医薬活性化合物は、本発明の化合物のと同じ疾患もしくは症状の治療、または異なる疾患もしくは症状の治療を意図することができる。患者が複数の医薬活性化合物の投与を受ける予定であるか、または現在受けている場合、本化合物を同時または順次投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１個の錠剤または別個の錠剤に含有させることができ、同時にまたは任意の順序で順次投与することができる。さらに、理解すべき点として、それらの組成物は異なる形態のものであってよい。例えば、１種または複数の化合物を錠剤によって送達させ、別のものは注射によって、またはシロップとして経口的に投与することができる。あらゆる組み合わせ、送達方法および投与順が企図される。

本発明の一態様は別個に投与可能な医薬活性薬剤の併用による疾患／症状の治療を企図しているので、本発明は、別個の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにさらに関する。このキットは、本発明の化合物、および第２の医薬化合物という２つの別個の医薬組成物を含む。キットは、分割した瓶または分割した小包などの別個の組成物を入れるための容器を有する。容器の別の例には、注射器、箱および袋などがある。通常、キットには、別個の成分の使用についての説明書が添付されている。キットの形態は、別個の成分を好ましくは異なる剤形で投与し（例えば、経口および非経口）異なる投与間隔で投与する場合、または組み合わせ剤の個々の成分の力価測定が処方する医師や獣医によって望まれる場合に特に有利である。

そのようなキットの例には、いわゆるブリスタ−パックがある。ブリスタ−パックは包装業界で周知されており、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装において広く使用されつつある。ブリスタ−パックは、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシ−トからなる。包装工程で、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、充填される錠剤またはカプセルの寸法および形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部に入れ、比較的硬い材料のシ−トを、凹部が形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して密封する。結果的に、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシ−トの間の凹部内に密封される。好ましくはシ−トの強度は、凹部に手で圧力を加えることによって、凹部の場所でシ−トに開口部が形成されて、錠剤またはカプセルをブリスタ−パックから取り出すことができる程度のものである。次に、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。

キットに記憶補助を設けることが望ましい場合があり、例えば錠剤またはカプセルの隣に施した番号の形態であって、それによって、それらの番号が、指定の錠剤またはカプセルを服用すべき服用計画の日に対応するようにしてもよい。そのような記憶補助の別の例は、カ−ド上に印刷されたカレンダ−であり、例えば「第１週、月曜、火曜・・・など、第２週月曜、火曜・・・」などである。記憶補助の他の変形は容易に明らかとなろう。「１日用量」は、所定の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルとすることができる。さらに、本発明の化合物の１日用量は１個の錠剤またはカプセルからなっていてよく、一方で、第２の化合物の１日用量はいくつかの錠剤またはカプセルであってよく、その逆もあり得る。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を助けるものでなければならない。

本発明の別の具体的な実施形態では、所期の使用の順序で１日用量を１回で分配するよう設計されディスペンサ−が提供される。好ましくはディスペンサ−に記憶補助を取り付けることで、投与計画をさらに遵守しやすくする。そのような記憶補助の一例は、分配を行った１日用量の数を示す機械的なカウンタ−である。そのような記憶補助の別の例は、例えば最後の１日用量を服用した日付を読み上げる、および／もしくは次の用量を服用すべき時を知らせる、液晶読み出しまたは聴覚的な合図シグナルと組み合わせた電池式マイクロチップメモリ−である。

本発明の化合物および他の医薬活性薬剤は、所望に応じて、患者に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与（例えば、静脈投与、筋肉投与または皮下投与）、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与（例えば、粉剤、軟膏または滴剤）、または口腔内噴霧もしくは経鼻噴霧として投与することができる。医薬活性薬剤を投与する上で当業者が使用するすべての方法が企図される。

非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌の注射用の溶液もしくは分散液を再構成するための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系または非水系の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノ−ル、多価アルコ−ル（プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、グリセリンなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリ−ブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコ−ティングを用いて、分散液の場合には必要な粒径を維持して、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。例えば、パラベン類、クロロブタノ−ル、フェノ−ル、ソルビン酸などの各種抗菌薬および抗真菌薬を加えることによって、微生物汚染を防止することができる。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を用いることによって、注射用医薬組成物の長期吸収をもたらすことができる。

経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、粉剤および粒剤などがある。そのような固体剤形では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の従来の不活性賦形剤（または担体）または（ａ）例えばデンプン、乳糖、ショ糖、マニト−ルおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロ−ス、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）例えばグリセリンなどの保湿剤；（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合体ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ａ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコ−ルおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤；（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；および（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコ−ル、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物などの潤滑剤と、活性化合物を混合する。カプセルおよび錠剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。

同様の種類の固体組成物を、ラクト−ス（乳糖）ならびに高分子量ポリエチレングリコ−ルなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填物として用いることもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤などの固体剤形を、当業界で周知の腸溶コ−ティングなどのコ−ティングおよびシェルを用いて製造することができる。これらは乳白剤を含んでいてもよく、遅延的に腸管のある部分で活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物の形態であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマ−物質およびワックスがある。適切な場合、１種または複数の上記賦形剤とともに、活性化合物をマイクロカプセルの形態とすることもできる。

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体剤形は、水、または例えば、エチルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ−ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコ−ル、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ−ブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコ−ル、ポリエチレングリコ−ル類およびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物などのその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。

そのような不活性希釈剤以外に、本組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコ−ル、ポリオキシエチレンソルビト−ルおよびソルビタンエステル、微結晶セルロ−ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことができる。

直腸投与用の組成物は、好ましい坐剤であり、通常の室温では固体であるが体温で液体であるので、直腸や膣腔で融解して活性組成物を放出する、カカオバタ−、ポリエチレングリコ−ルもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる。

本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。活性化合物または適合（ｆｉｔ）化合物を、必要とされ得る生理学的に許容される担体および任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合する。眼科製剤、眼科の軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが企図される。

本発明の化合物は、約０．１から約３０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇである正常な成人の場合、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が通常は十分である。使用可能な具体的な用量および用量範囲は、患者の要件、治療対象の症状または疾患の重症度および投与される化合物の薬理活性などのいくつかの因子に応じて決まる。特定の患者についての用量範囲および至適用量の決定は、当技術分野の範囲内である。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離および精製時にインシチュで調製するか、または遊離の塩基もしくは酸の形態の精製化合物を好適な有機もしくは無機の塩基または有機もしくは無機の酸と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などがある。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されない）の無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）参照。

本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルエステルなどがある。許容されるエステルには、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリ−ルアルキルエステルなどもある。Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステルが一般的に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当業界で周知である方法に従って製造することができる。

本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミンおよび第二級Ｃ_１−Ｃ_８ジアルキルアミンから誘導されるアミドなどがある。第二級アミンの場合には、アミンは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ_１−Ｃ_３第一級アルキルアミンおよびＣ_１−Ｃ_２ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に周知の方法に従って製造することができる。

「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。その変換は、血液中の加水分解などを介するなどの各種の機序によって起こり得る。プロドラッグ使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ
ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。

以下、それについて説明すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、（Ｃ_２−Ｃ１_２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルなどの基によって置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。

同様に、本発明の化合物がアルコ−ル官能基を有する場合、プロドラッグは、アルコ−ル基の水素原子を（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリ−ルアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は天然Ｌ−アミノ酸から独立に選択される。）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタ−ル型のヒドロキシル基の除去によって生じる基）などの基で、置き換えることによって形成することができる。

本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができ、したがって相異なる立体異性体形で存在することができる。本化合物のすべての立体異性体形ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物が本発明の一部を形成することが企図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス形およびトランス形（それぞれ、ＳおよびＥと称される）のいずれもならびに混合物が企図される。

ジアステレオマ−混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶などの公知の方法によって、物理化学的相違に基づいて、これらの個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマ−は、適切な光学活性化合物（例えばアルコ−ル）との反応によってエナンチオマ−混合物をジアステレオマ−混合物に変換し、ジアステレオマ−を分離し、個々のジアステレオマ−を相当する純粋なエナンチオマ−に変換（例えば、加水分解）することによって分離することもできる。さらに、一部の化合物は、アトロプ異性体である可能性がある（例えば、置換ビアリ−ル）。

本発明の化合物は、溶媒和していない形態ならびに水（水和物）、エタノ−ルなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形と非溶媒和形の両方を企図し、包含するものである。

本発明の化合物が異なる互変異性形で存在することも可能である。本発明の化合物のすべての互変異性体が企図される。例えば、イミダゾ−ル部分のすべての互変異性形は本発明に含まれる。さらに、例えば、本化合物のすべてのケト−エノ−ル形またはイミン−エナミン形が本発明に含まれる。

当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称および構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを理解するであろう。１種のみの特定の互変異性体についての名称または構造を用いる場合があるが、別段の断りがない限り、すべての互変異性体が本発明によって包含される。

本発明は、合成化学者に周知の技術などの実験室的技術を用いてインビトロで合成される化合物、または代謝、発酵、消化などによるインビボ技術を用いて合成される化合物を包含するものでもある。本発明の化合物が、インビトロ技術とインビボ技術の組み合わせを用いて合成可能であることも企図される。

本発明はさらに、本明細書で挙げられる化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、通常自然界で認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっている同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどがある。

上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃの同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体による置換によって、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または用量要件の低減から生じるある種の治療上の利点が得られる可能性があることから、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。

本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態などの各種固体状態で存在し得る。本発明の化合物の多形とも称される異なる結晶状態および非晶質状態は、本発明の一部であることが企図される。

本発明の化合物の合成において、ある種の脱離基を用いることが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、求核剤によって置き換わり得る基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネ−ト（例えばメシレ−ト、トシレ−ト）、スルフィド（例：ＳＣＨ_３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルなどがあるが、これらに限定されない。求核剤の例には、アミン、チオ−ル、アルコ−ル、グリニャ−ル試薬、アニオン種（例：アルコキシド、アミド、カルバニオン）などがあるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、黒色腫、癌腫および他の癌などのＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ介在疾患および障害の治療に有用である。本発明の一実施形態において、治療有効量の式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ酵素を調節する方法が提供される。本発明はまた、癌などのＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ介在介在疾患の治療用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。別の実施形態において、２種以上の本発明の化合物が患者に対して投与されてもよい。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害薬およびｍＴＯＲ阻害薬またはＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する化合物を包含する任意の組み合わせが投与されてもよい。

「治療を必要とする患者」という用語は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ介在疾患もしくは症状を有する、またはそれを有する危険がある患者を意味する。

「癌」という用語は、制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を意味する。癌の一般的なクラスには、癌腫、リンパ腫、肉腫および芽細胞腫などがある。

本発明の化合物は癌を治療するために使用することができる。癌を治療する方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む。

本発明の化合物で治療することが可能な癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）などの癌腫；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバ−キットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ、ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物によって治療可能な他の癌には、子宮内膜癌、頭部および頸部癌、膠芽細胞腫、悪性腹水および造血系癌などがある。

本発明の化合物は、甲状腺過形成（特に、グレ−ブス病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタインレ−ベンタ−ル症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）などの過剰増殖性障害を治療するのにも用いることができる。

本発明の化合物はまた、以下の疾患または症状を治療するために使用することができる：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、乾癬、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギ−性鼻炎、全身性エリトマト−デス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性大腸疾患、アルツハイマ−病、ａｔｈｅｒｓｏｓｃｌｅｏｓｉｓおよびハンチントン病。

式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩はまた、１種または複数の追加の医薬活性化合物／薬剤と組み合わせて投与することができる。特定の実施形態において、追加の医薬活性薬剤は、癌を治療するのに用いることができる薬剤である。例えば、追加の医薬活性薬剤は、抗悪性腫瘍薬、血管新生阻害剤、化学療法剤およびペプチド系癌治療剤から選択することができる。さらに別の実施形態において、抗悪性腫瘍薬は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インタ−フェロン型薬剤、キナ−ゼ阻害薬、その他薬剤およびこれらの組み合わせから選択される。留意すべき点として、追加の医薬活性化合物／薬剤は、従来の小有機化学分子であってもよく、またはタンパク質、抗体、ペプチド抗体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子またはそのような巨大分子の断片であってよい。

癌の治療に用いることができ、１個または複数の本発明の化合物と併用可能な具体的な医薬活性薬剤の例には、メトトレキセ−ト；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パシタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナ−ゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルマスチン；ｃｌａｄｉｂｒｉｎｅ；ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｎｅ；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イホスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ｍｉｔｏｓｍｙｃｉｎ；ｍｉｔｏｘａｎｅ；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；ａｌｅｍｔｕｚｍａｂ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；ｄｅｓａｔｉｎｉｂ；デクスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾ−ル；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イクサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペグアスパルガ−ゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾ−ル；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン、またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。

癌の治療に用いることができ、１種または複数の本発明の化合物と併用可能な追加の医薬活性剤には、エポエチンアルファ；ダ−ベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。

本発明の化合物は、吐き気を治療する医薬活性剤と併用することもできる。吐き気を治療するのに用いることができる薬剤の例には、ドロナビノ−ル；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジン；またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。

さらに、本発明の化合物は、アセマンナン；アクラルビシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）；アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）；アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン；アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化二砒素；ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）；ビカルタミド；ブロクスウリジン；セルモロイキン；セトロレリックス；クラドリビン；クロトリマゾ−ル；ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ；デニロイキンディフティトックス；デスロレリン；ジラゼブ；ドコサノ−ル；ドキセルカルシフェロ−ル；ドキシフルリジン；ブロモクリプチン；シタラビン；ＨＩＴジクロフェナク、インタ−フェロンアルファ；トレチノイン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エミテフ−ル；エピルビシン；エポエチンベ−タ；リン酸エトポシド；エクシスリンド；ファドロゾ−ル；フィナステリド；リン酸フルダラビン；フォルメスタン；フォテムスチン；硝酸ガリウム；ゲムツズマブｚｏｇａｍｉｃｉｎ；ギメラシル／オテラシル／テガフ−ル合剤；グリコピン；ゴセレリン；ヘプタプラチン；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ヒト胎児アルファフェトプロテイン；イバンドロン酸；インタ−フェロンアルファ；天然インタ−フェロンアルファ；インタ−フェロンアルファ−２；インタ−フェロンアルファ−２ａ；インタ−フェロンアルファ２ｂ；インタ−フェロンアルファＮ１；インタ−フェロンアルファ−ｎ３；インタ−フェロンアルファコン−１；天然インタ−フェロンアルファ；インタ−フェロンベ−タ；インタ−フェロンベ−タ−１ａ；インタ−フェロンベ−タ−１ｂ；天然インタ−フェロンγ；インタ−フェロンガンマ−１ａ；インタ−フェロンγ−１ｂ；インタ−ロイキン１ベ−タ；イオベングアン；イルソグラジン；ランレオチド；ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）；レフルノミド；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レトロゾ−ル；白血球αインタ−フェロン；リュ−プロレリン；レバミソ−ル＋フルオロウラシル；リアロゾ−ル；ロバプラチン；ロニダミン；ロバスタチン；マソプロコ−ル；メラルソプロ−ル；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクト−ル；ミトキサントロン；モルグラモスチム；ナファレリン；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ニルタミド；ノスカピン；新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド；オプレルベキン；オサテロン；パクリタキセル；パミドロン酸；ペグインタ−フェロンアルファ２ｂ；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ピシバニ−ル；ピラルビシン；ウサギ抗胸腺細胞ポリクロ−ナル抗体；ポリエチレングリコ−ルインタ−フェロンアルファ−２ａ；ポルフィマ−ナトリウム；ラルチトレキセド；ラスブリカ−ゼ；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；ＲＩＩレチナミド；ロムルチド；サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム；サルグラモスチム；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソネルミン；塩化ストロンチウム−８９；スラミン；タソネルミン；タザロテン；テガフ−ル；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；チマルファシン；チロトロピンアルファ；トレミフェン；トシツモマブヨウ素１３１；ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ；トレチノイン；トリロスタン；トリメトレキセ−ト；トリプトレリン；天然腫瘍壊死因子アルファ；ウベニメクス；膀胱癌ワクチン；丸山ワクチン；黒色腫溶解物ワクチン；バルルビシン；ベルテポルフィン；ビルリジン；ジノスタチンスチマラマ−；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）；アンバムスチン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）；ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）；デキサミノグルテチミド；ジアジコン；Ｅｌ５３２（Ｅｌａｎ）；ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）；エニルウラシル；エタニダゾ−ル；フェンレチニド；フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）；ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ガストリン１７免疫原；ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）；顆粒球マクロファ−ジコロニ−刺激因子；ヒスタミン二塩酸塩；イブリツモマブ・チウクセタン；イロマスタット；ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）；インタ−ロイキン２；イプロキシフェン；ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レリジスチム；リンツズマブ；ＣＡ１２５モノクロ−ナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）；癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）；ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）；イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）；ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；多形性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）；マリマスタット；メノガリル；ミツモマブ；モテキサフィンガドリニウム；ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）；ノラトレキシド；Ｐ３０タンパク質；ペグビソマント；ポルフィロマイシン；プリノマスタット；ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）；ルビテカン；サトラプラチン；フェニル酢酸ナトリウム；スパルホス酸；ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）；ＳＵ５４１６（Ｐｆｉｚｅｒ）； ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）；テトラチオモリブダ−ト；タリブラスチン；トロンボポイエチン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）；黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；黒色腫崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）；ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダルなどの癌を治療するのに使用可能な他薬剤と併用することができる。留意すべき点として、上記で挙げた薬剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として投与することもできる。

本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と併用することもでき、これらの療法は当業者には周知である。

本明細書において記述されたすべての特許および他の刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。

以下に提供される実施例は、本発明の具体的な実施形態を示す。これらの実施例は代表的なものであって、特許請求の範囲を限定するものでは決してない。下記の具体的な実施例の出発物質は、特に断らなければ、通常、市販されている。有用な場合には、販売元を具体的に示すことができる。
分析法：

特に断らなければ、ＨＰＬＣ分析および液体クロマトグラフィ−質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）の手順は、Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００システムで以下の２通りのカラムおよび方法の１つを用いて実施した。

（Ａ）Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ_８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を用い流速約１．５０ｍＬ／分、３０℃で運転する。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用い、５％から１００％ＡＣＮで１１分勾配とした。勾配の次に、５％ＡＣＮに２分間戻し、約２．５分間再平衡（フラッシュ）させた。

（Ｂ）Ｓｙｎｅｒｇｙ ＭＡＸ−ＲＰ、５μ、５０ｘ２．０ｍｍカラムを用い、流速０．８ｍＬ／分、同一の溶媒系で、初めの２分間１０％から１００％Ｂの勾配、次いで１．８分間１００％Ｂ、そして次に０．２分にわたって１０％Ｂに戻す。
ＬＣ−ＭＳ法：

３０℃でＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＸＤＢ−Ｃ_８（３．５μ）の逆相カラム（４．６ｘ７５ｍｍ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ ｍｏｄｅｌ−１１００ ＬＣ−ＭＳＤシステムで試料を操作した。流速は一定で、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲であった。

移動相には、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用い、１０％から９０％溶媒Ｂで９分の勾配とした。勾配の次に、１０％溶媒Ｂに０．５分間戻し、約２．５分間１０％溶媒Ｂでカラムを再平衡（フラッシュ）させた。
分取ＨＰＬＣ法：

指定した場合、Ｇｉｌｓｏｎ（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）ワ−クステ−ションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、下記の３通りのカラムおよび方法の１つを用いて関係する化合物を精製した。

（Ａ）５０ｍＬ／分で５０ｘ１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｘｔｅｒｒａ、Ｃ１８、５μ、Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用する。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／濃ＮＨ_４ＯＨを用いてｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液）の混合物とした。実施した各精製では、４０％から１００％溶媒Ｂの１０分の勾配と、続いて５分間の１００％溶媒Ｂ流を用いた。勾配の次に、２分間の４０％溶媒への戻しを行った。

（Ｂ）２０ｘ５０ｍｍカラムを２０ｍＬ／分で使用する。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、５％から１００％溶媒Ｂの１０分の勾配とした。勾配の後、２分間かけて５％ＡＣＮに戻した。

（Ｃ）１００×５０ｍｍカラム（Ｇｅｍｉｎｉ，１０μ，Ｃ１８，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を１００ｍｌ／分で使用する。使用した移動相および溶媒系は方法Ｂと同じであった。時間勾配は、２８分にわたり１０％から１００％溶媒Ｂ、続いて、２分かけて１０％溶媒Ｂに戻した。
プロトンＮＭＲスペクトル：

特に断らなければ、^１ＨＮＭＲスペクトラムはいずれも、Ｖａｒｉａｎ（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）シリ−ズＭｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚ装置またはＢｒｕｋｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）シリ−ズ４００ＭＨｚ装置で得た。特性評価する場合、すべての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはその他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
質量スペクトル（ＭＳ）

特に断らなければ、出発物質、中間体および／または例示化合物についてのすべての質量スペクトルデ−タは、（Ｍ＋Ｈ^＋）または（Ｍ−Ｈ⁻）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告する。報告する分子イオンは、電気スプレ−検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出される同位体パタ−ンに従って報告する。
以下の略語を本明細書において使用する場合がある：

特に断らなければ、規定された固体試薬のパ−セントは、全重量に対する重量パ−セントであり、溶媒のパ−セントは全体積に対する体積パ−セントによって規定される。

実施例１ ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

６−クロロ−９Ｈ−プリン（０．５６５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（２５．３６ｇ，１６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４４．９ｍＬ，４９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で加熱し、固形物を１時間にわたり徐々に溶解した。フラスコを油浴から除去し、濁った黄色溶液を濾過し、真空中で濃縮した。

淡黄色の残渣をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ−（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（１Ｌシリカ／４Ｌ溶媒）によって精製し、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３８．９０ｇ，９９％収率）が無色の油として得られ、これは徐々に結晶化した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。

実施例２ ６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

ジオキサン（５４ｍＬ）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１）（６．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（７．２ｍＬ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ．）（５．３１ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム一水和物（９．３５ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）（０．６１６ｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）で順次処理した。撹拌した混合物を、窒素下で（真空／窒素交互に）脱気し１００℃で１０時間加熱した。この混合物を冷却し、水（４００ｍＬ）からＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）へと抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、セライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、濃縮した。粗生成物を小量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０％から７５％から１００％）によって精製し、６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３．９６ｇ，５３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。

実施例３ ６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

ステップ１ ６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン

２−メチル−４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５ｇ）および水酸化アンモニウム（３．０ｍＬ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ、２８．０％−３０．０％）を、マイクロ波バイアルに装入した。バイアルを密封し、ＣＥＭマイクロ波反応器（ＣＥＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）で１２０℃４０ワットで２５分間加熱した。反応物を室温まで冷却した。この手順を、以下の量の２−メチル−４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジンを使用して、同一の反応条件下で合計９回繰り返した。
２回目：水酸化アンモニウム１．０２７ｇ、２．５ｍＬ。
３回目：水酸化アンモニウム１．０３４ｇ、２．５ｍＬ。
４回目：水酸化アンモニウム１．１１８ｇ、２．６ｍＬ。
５回目：水酸化アンモニウム１．１１７ｇ、２．５ｍＬ。
６回目：水酸化アンモニウム１．１４９ｇ、２．７ｍＬ。
７回目：水酸化アンモニウム１．２６４ｇ、２．６ｍＬ。
８回目：水酸化アンモニウム１．１０６ｇ、２．６ｍＬ。
９回目：水酸化アンモニウム１．０７５ｇ、２．７ｍＬ。

全ての実施の結果を合わせ、濃縮し、ステップ２に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１５９．Ｃ_５Ｈ_７ＣｌＮ_４の算定した正確な質量：１５８。
ステップ２ ６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン

６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（８．８９ｇ，５６．１ｍｍｏｌ，ステップ１からの物質）を，還流凝縮器を備えるフラスコ内のオルト蟻酸エチル（１００ｍＬ，６０１ｍｍｏｌ）中で懸濁し、予熱した油浴（１００℃）に入れ、７５分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮して、ヘキサンで処理し濾過した。固形物をヘキサンで洗浄し、収集し、ステップ３に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１６９．Ｃ_６Ｈ_５ＣｌＮ_４の算定した正確な質量：１６８。
ステップ３ ６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン（９．４５ｇ、５６ｍｍｏｌ、ステップ２からの物質）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ、酢酸中１２％、０．９０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロピラン（６．６ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（５０℃）に入れ、窒素下で３０分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、終夜撹拌した。終夜撹拌後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、４５℃で（水浴で）、次いで、室温で、次いで、６０℃、および最終的にまた室温で高真空下で乾燥し、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１３．７３ｇ，３ステップ通して９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２５３．Ｃ_１１Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏの算定した正確な質量：２５２．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６４（ｍ，３Ｈ）．

実施例４ ６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

Ｎ_２雰囲気下の６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３）（５３１．６ｍｇ，２１０４μｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）（５９６ｍｇ，４２３０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２９ｍｇ，６４０９μｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３７．２ｍｇ，５２．６μｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中で懸濁し、脱気し、緩やかに還流しながら２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃへ抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５１９ｍｇ、７８．７％収率）が淡黄色の油として得られ、これをＥｔ_２Ｏで粉にすると結晶化して、白色固形物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．７９（ｓ，１Ｈ）；８．４６−８．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４３−８．４６（ｍ，１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）；５．７８−５．８５（ｍ，１Ｈ）；４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５ ４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン

ｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１４．７ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．４２ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）に滴下して添加することによって、ＬＤＡを調製した。ＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（５．４４８ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、１時間にわたって滴下して加えた。暗色の溶液を得た。溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン）ホルムアミド（ＴＣＩ Ｔｏｋｙｏ Ｋａｓｅｉ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）（４．８０ｍＬ，４０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃で２０分にわたり滴下して加えた。結果として得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、酢酸のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２．１０ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃で１０分にわたり滴下して加え、クエンチした。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。

結果として得られた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒドの溶液に、無水ヒドラジン（１１０１μＬ，３５０７１μｍｏｌ）溶液を−７８℃で滴下して処理した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、活性炭で処理し、シリカの層に通して濾過しＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ−によってアセトン／ＤＣＭ５％からＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５％で溶出し、精製した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で懸濁し、冷凍装置内で冷却し、濾過し、黄褐色の固体として４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１４．２５（ｂｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）．

上記４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３２５ｍｇ，１９２８μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の懸濁液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５２８μＬ，５７８３μｍｏｌ）およびＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ）（７２ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ／ｇ，０．１５ｅｑ）で処理し、結果として得られた懸濁液を９０℃で３時間加熱し、その後ＬＣＭＳは本質的に完全変換を示した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、淡黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；５％から２０％）によって精製して、４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン（４８２ｍｇ，９８．９％収率）を無色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）；５．９１−６．０２（ｍ，１Ｈ）；３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．３６−２．４８（ｍ，１Ｈ）；１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．３２−１．８４（ｍ，３Ｈ）．

実施例６ ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン

４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５）（１０７．８ｍｇ，４２７μｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１２０ｍｇ，８５３μｍｏｌ）（Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）、および酢酸カリウム（１０５ｍｇ，１０６６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）中の混合物を、真空下に５分間置き、次いで、窒素で５分間洗い流し、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．０ｍｇ，１１μｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理した。次いで、溶液を８０℃に加熱した。反応を６０分後にＬＣＭＳ分析によって完了していた。

反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液に注ぎ、抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ−（２５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０５ｍｇ，７９％収率）が淡黄色の油として得られ、これは静置すると徐々に結晶化した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．４６−８．５７（ｍ，２Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．７２−１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例７ ２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン

エ−テル中の３Ｍのメチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１０．０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５．０ｍＬ，３８９ｍｍｏｌ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３．６８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の白色懸濁液に０℃で徐々に加え、結果として得られた黄色の懸濁液を室温まで暖め、出発物質が消失（ＴＬＣ、ＫＭｎＯ_４染色、３時間）するまで撹拌を継続した。反応を０℃でＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で注意深くクエンチし、次いで、水およびＤＣＭ（２５．０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジンが黄色固形物（２．９４ｇ、９０％）として得られ、精製せずにさらなる反応に用いた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ２．７４（ｓ，３Ｈ）．

実施例８ ２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン

ナトリウムメタンチオラ−ト（０．４９ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（７）（１．０４ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（１０ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）中の濁った溶液に、０℃で少しずつ１５分間にわたり加えた。添加後、淡黄色の混合物を、同じ温度でさらに１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して粗残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ヘキサンからヘキサン中の７０％ＤＣＭ）で精製し、２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．８７ｇ、７８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・２．５５（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）

実施例９ ４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

アンモニアのメチルアルコ−ル中の２．０Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３６．０ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（実施例７より）（２．９４ｇ，１８ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（２０．０ｍＬ，１８８ｍｍｏｌ）中の黄色懸濁液に、室温（わずかに発熱を伴う）で１．５時間にわたり滴下して加えた。結果として得られた混合物をさらに２．５時間撹拌し、濃縮し、精製（ＩＳＣＯ，ＤＣＭから１０％ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）し、所望の生成物４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．８８ｇ，７３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１４５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ、３Ｈ）．

実施例１０ ６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン

アンモニアのメチルアルコ−ル中の２．０Ｍ溶液（６．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４８７ｇ，３ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の黄色懸濁液に、室温で加えた。結果として得られた混合物を密封し、７０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ_２と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ１０％）によって精製し、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．２５ｇ，５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１ ６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−アミン

水酸化アンモニウム水溶液（１０．００ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）中の４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１．５５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．００ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱（封管）した。冷却後、水１０ｍＬを加え、３０分間撹拌した。固形物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．９２４４ｇ，６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２ ２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン

ステップ１ ４−クロロ−２−メチル−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン

ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．１８４ｍＬ，２．２００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、ジイソプロピルアミン（０．３１４ｍＬ，２．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水素化トリブチルスズ（０．５２７ｍＬ，２．０００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、滴下して加えた。溶液を、０℃で１５分間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３２６ｍｇ，２．０００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加え、混合物を−７８℃で８時間撹拌した。混合物をＫＦ飽和水溶液（４ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、４−クロロ−２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを明るい黄色の油として得た。粗物質を、精製せずに直接次のステップで用いた。
ステップ２ ２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン

ナトリウムチオメトキシド（１４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（８３５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し粗物質をオレンジ色の油として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２５６ｍｇ、３０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．０７（ｓ，１Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；１．４４−１．７０（ｍ，６Ｈ）；１．２１−１．４２（ｍ，６Ｈ）；０．９８−１．２１（ｍ，６Ｈ）；０．９１（ｔ，９Ｈ）

実施例１３ ４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル（１３Ａ）および４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル（１３Ｂ）

４−ニトロ−１Ｈ−インダゾ−ル（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）（４．０７ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．８３ｍＬ，７４．８ｍｍｏｌ）およびＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）（３８０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０６ｅｑ．）で処理し、緩やかな還流で２時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５％から１０％ＥｔＯＡｃ／１０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製し、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル（３．０４０ｇ，４９．３％収率）が淡黄色の結晶性固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した）として得られ、次いで、４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル（２．３３６ｇ，３７．９％収率）を淡黄色の油として得た。構造の帰属を、ＮＯＥＳＹ（芳香族プロトンにＮ−ＣＨ−Ｏ）によって確認した。

４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル（１３ａ）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；６．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ）；３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ）；２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）；１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）実測値：２７０．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル（（１３ｂ）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．２２−８．２６（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；５．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｍ．，１Ｈ）；３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ）；２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１５−１．３４（ｍ，５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）実測値：２７０．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

実施例１４ １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル（１．０５ｇ，４２４７μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）で処理し、Ｈ_２雰囲気下で撹拌した。反応はＬＣＭＳでモニタ−し、２２時間後に完了した。反応物を濾過し、濃縮した（注意：発泡／飛散の傾向あり）。残渣をＥｔ_２Ｏで粉にし、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（８９２ｍｇ，９６．７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，２Ｈ）；５．５９−５．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ）；１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）実測値：２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５ ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル（２．３３６ｇ，９４４８μｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理した。結果として得られた懸濁液を、Ｈ_２雰囲気下で１６時間撹拌し、その後還元が完了した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィ−によって精製し、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（５８４ｍｇ，２８．５％収率）を乾燥したオレンジ色の発泡体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．４７（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；５．９９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）；５．５４−５．６９（ｍ，３Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３−３．７８（ｍ，１Ｈ）；２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）実測値：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６ Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

ステップ１ Ｎ−（５−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３００ｍｇ，１００２μｍｏｌ）と２−アセトアミド−５−アミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１５２ｍｇ，１００２μｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中で懸濁し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（４００９μｌ，４００９μｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液へ注ぎＥｔＯＡｃで抽出した。いくらかの暗いオレンジ色の不溶性物質が観察された。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、Ｎ−（５−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３２４ｍｇ，７５％収率）をオレンジ色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）・１２．３５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，２Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３−１７（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）４３１，（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ２ Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（５−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１９．６ｍｇ，４６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（約０．２ｍＬ）中の懸濁液を、２ＭのＨＣｌ水溶液（約６滴、過剰）で処理し、穏やかに加熱した。最初にほぼ透明な溶液が得られ、溶液から赤色固形物が結晶化した。これを終夜静置し、濾過することによって固形物を集め、小量のＭｅＯＨで洗浄した。Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（１２ｍｇ、６９％収率）を、暗色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６１（ｂｓ，１Ｈ），１０．８１（ｂｓ，１Ｈ），９．７６（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３（ｂｓ，水＋交換可能プロトン）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）３４７，（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１７ Ｎ３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３，６−ジアミン

Ｎ−（５−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１８．８ｍｇ，４４μｍｏｌ）の５ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）中の溶液を、９５℃で１時間加熱し、その後ＬＣＭＳは所望の生成物への変換を示した。溶液を、５ＮのＮａＯＨ水溶液（約ｐＨ８）で弱アルカリ性にし、結果として得られた沈殿物を、濾過することによって集め、水で洗浄し乾燥し、Ｎ３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３，６−ジアミン（６．０ｍｇ，４５％収率）を暗色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．１７（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）３０５，（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８ Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ１ ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３７．４ｍｇ，１７２μｍｏｌ）と６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５１．５ｍｇ，１７２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、氷浴で冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液０．５５ｍＬ、３当量）で滴下して処理した。濃赤色の溶液を得た。混合物を６０分間撹拌し、次いで、水（０．０５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、暗色の残渣を得た。シリカ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（カラム上の黄色のバンド）のフラッシュクロマトグラフィ−によって、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３６．６ｍｇ，４２．８％収率）が黄色の油として得られ、静置すると結晶化した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．７７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２−７．０３（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；５．７３（ｄ，１Ｈ）；４．１３−４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；２．１７−２．３５（ｍ，３Ｈ）；２．００−２．１６（ｍ，３Ｈ）；１．７９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）４９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ２ Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３４．８ｍｇ，７０μｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ；１：１）中の溶液を、（＋／−）−１０−カンファ−スルホン酸（８ｍｇ、０．５当量）で処理し、混合物を１６時間撹拌した。約５０％のモノ脱保護が簡潔な反応において観察された。さらに２０ｍｇのＣＳＡを加えた（計１．７当量）。１時間後、事実上完了した一脱保護および約１０％の二脱保護が観察された。３時間後、完全に脱保護した化合物への約２７％の変換が、簡潔な反応においてＬＣＭＳによって観測された。さらに８ｍｇのＣＳＡを加え（計２．２当量）、反応混合物の温度を４０℃に上昇させた。さらに３時間後、ＬＣＭＳによって脱保護が本質的に完了した。反応混合物の体積を、ＤＣＭを除去するためにＮ_２流下で約５０％まで減少させ、溶液をＥｔ_２Ｏで粉にし、その結果、沈殿物が生成し、これを濾過によって集め、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（＋／−）−１０−カンファ−スルホネ−ト（３３．７ｍｇ、８６％収率）を褐色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・１３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．８９（ｄ，１Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．４１−８．４６（ｍ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；２．８８（ｄ，１Ｈ）；２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．４２（ｄ，１Ｈ）；２．１８−２．２９（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）；０．７５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１９ Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン

６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１１５．０ｍｇ，０．３８４２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インド−ル−４−アミン）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，７０．７ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）中で懸濁し、塩酸水溶液（５．０Ｍ，０．０９０ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に置き、反応物を３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア、ＥｔＯＨ、およびＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨで処理し、濾過した。濾液も固形物も純粋な物質を含まず、そのため、これらを合わせ、濃縮し、ＤＭＦで処理し、濾過した。濾液は濃縮し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたりＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水１０％から１００％）に精製された。生成物を含む分画を集め、濃縮し、シリカゲル層（約１インチ、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／２Ｎアンモニア５０：１からＭｅＯＨ中のＤＣＭ／２Ｎアンモニア２０：１からＭｅＯＨ中のＤＣＭ／２Ｎアンモニア５：１）に通して濾過し、Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（６．９ｍｇ，５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２８，（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．９０（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ）．

実施例２０ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

ステップ１ ６−メトキシ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン

６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１９６．６ｍｇ，６５７μｍｏｌ）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１０１．９ｍｇ，８２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を、氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）で処理した。深紅（ｂｌｏｏｄ−ｒｅｄ）の溶液を得た。混合物を１時間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０％；カラムからの黄色のバンド）によって精製し、６−メトキシ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１９０ｍｇ，７１．７％収率）を黄色の結晶性固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．０６（ｓ，１Ｈ）；９．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６−４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，１Ｈ）；１．９８−２．２４（ｍ，３Ｈ）；１．６１−１．８９（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４０４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ２ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−メトキシ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１９０ｍｇ，４７１μｍｏｌ）の２ＮのＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ，４ｍｍｏｌ）中の溶液を、１００℃の油浴で短時間加熱し、次いで、加熱器を切り、混合物を徐々に冷まし、終夜静置した。本質的に簡潔な変換が観測された。溶液をアンモニア水で中和し、沈殿生成物を、濾過によって集め、少量の水で洗浄し真空下で乾燥した。Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１２０．４ｍｇ，８０．１％収率）をオレンジ色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・１３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．５８（ｍ，１Ｈ）；８．２５−８．３４（ｍ，１Ｈ）；８．０８−８．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．７９−６．９０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３２０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２１ Ｎ−（３−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ１ ６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン

表題化合物を、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＳｙｎＣｈｅｍ Ｉｎｃ．，Ｅｌｋ Ｇｒｏｖｅ Ｖｉｌｌａｇｅ，ＩＬ）を用いて、実施例４に記述した方法に類似した方法で調製し、所望の生成物６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを白色固形物（３４％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．５７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４６−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２ Ｎ−（３−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンおよび１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１．２当量）の１，４−ジオキサンおよび２ＮのＨＣｌ（水溶液）（１０：１）中の混合物を、実施例２２、ステップ２に記述の方法に類似した方法で、１００℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ_２と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ５％）よって精製し、Ｎ−（３−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを黄色固形物（１３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・ｐｐｍ１３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ）．

実施例２２ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン

ステップ１ ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２３．１ｍｇ，２９２７μｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６１９ｍｇ，４３９０μｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９１．０ｍｇ，１４６μｍｏｌ）および酢酸カリウム（８６２ｍｇ，８７８０μｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（６．００ｍＬ，２９２７μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通した。濾過ケ−キをＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し粗残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ−の精製（短いカラム、ＳｉＯ_２、純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ３％）によって表題化合物が得られ、ＭｅＯＨで洗浄し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４５４ｍｇ，７６％）を淡褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９１，７．６５，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１５，５．１４，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）
ステップ２ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン

４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１７１ｍｇ，８３３μｍｏｌ）および１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１３２ｍｇ，１０００μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ，４６７６２μｍｏｌ）中の撹拌した混合物に、２ＮのＨＣｌ（水溶液）（０．４２ｍＬ，８３３μｍｏｌ）を加え、褐色の混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ_２と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてＥｔＯＡｃで溶離濃縮液を洗浄し、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（５８ｍｇ，２２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・ｐｐｍ１２．００（ｓ，１Ｈ）１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．１９（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）．

実施例２３ ３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル

表題化合物を、実施例２２に記述の方法に類似の方法で、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび３−アミノフェノ−ルを用いて調製し、黄色固形物（３４％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９７（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）６．９９−７．２８（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）．

実施例２４ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

表題化合物を、実施例２２に記述のものに類似の方法で、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを用いて調製し、黄色固形物（１３％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１０（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０７（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）．

実施例２５ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を、実施例２２に記述のものに類似の方法で、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて調製し、黄色固形物（８０％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０２，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０８−８．２３（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７８，４．２７，４．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，３Ｈ）２．４２（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２６ ３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル

表題化合物を、実施例２２に記述のものに類似の方法で６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンおよび３アミノフェノ−ルを用いて調製し、黄色固形物（３％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２３（ｓ，１Ｈ）９．２５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９５−７．１６（ｍ，４Ｈ）６．８４−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）２．５１−２．６２（ｓ，３Ｈ）．

実施例２７ Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

表題化合物を、実施例２２に記述のものに類似の方法で、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンおよび１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを用いて調製し、黄色固形物（１７％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．２９（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−８．２２（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−７．２０（ｍ，４Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）

実施例２８ ５−フルオロ−６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

ＤＭＥ（６．００ｍＬ，５７７２２μｍｏｌ）および水（０．６ｍＬ，３１５２μｍｏｌ）を、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６６６ｍｇ，４７２８μｍｏｌ）、６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．５０９３ｇ，３１５２μｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３６４ｍｇ，３１５μｍｏｌ）の混合物に、窒素下で加えた。混合物を密封し、マイクロ波照射下で１００℃で６０分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、沈殿物をＤＣＭで集め、洗浄し、５−フルオロ−６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（４１８ｍｇ，６０％）をオフホワイト色の粉末として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．３９（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）．

実施例２９ Ｎ−（３−（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

２ＮのＨＣｌ水溶液（０．４５ｍＬ，９００μｍｏｌ）を、５−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ，１８００μｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３６０ｍｇ，２７００μｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ，１８００μｍｏｌ）中の混合物に加えた。混合物を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃で４０分間加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（短いカラム、ＳｉＯ_２、純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ１０％）の精製で表題化合物が得られ、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｎ−（３−（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１３４ｍｇ，２２％収率）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８７（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−８．１８（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−７．０５（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）．

実施例３０ ３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル

ステップ１ ５，６−ジクロロニコチンアルデヒド

５，６−ジクロロ−３−ピリジンメタノ−ル（２．９９６７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）中の混合物をデス−マ−チンペルヨ−ジナン（７．１４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）で室温で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。結果として得られた反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）および水（各５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、淡黄色固形物が得られ、これを次のステップに直接用いた。
ステップ２ １−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン

１−メタンスルホニルピペラジン（１．１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＡｃＯＨ（０．０２０ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を、５，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１．２０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（１００ｍＬ，１７１３ｍｍｏｌ）中の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し（白色沈殿物が形成した）、結果として得られた懸濁液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し（わずかに発熱を伴う）、さらに２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、水（各１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、純ＤＣＭからＤＣＭ中の３％２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ）で精製し、１−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（１．１６ｇ，５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）３．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
ステップ３ ３−（３−クロロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル

表題化合物を、１−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンおよび３−アミノフェノ−ルを用いて実施例２２ステップに記述のものに類似の方法で調製し、マイクロ波照射下状態（１５０℃，３０分）で、淡黄色の固体（７０％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４ ３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル

１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ，４６７６２μｍｏｌ）を、３−（３−クロロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル（３９０ｍｇ，９８３μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９９ｍｇ，１１７９μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４６．８ｍｇ，９８．３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンａｃｔｅｏｎｅ）ジパラジウム（０）（４５．０ｍｇ，４９．１μｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１５４ｍｌ，２４５７μｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１３ｍｇ，１４７４μｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（６１．１ｍｇ，９８．３μｍｏｌ）の混合物を加え、この混合物を再び密封し１００℃で加熱を終夜継続した。混合物を室温に冷まし、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い通路に通して濾過し、濾過ケ−キをＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＳｉＯ_２で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）システム、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ）によって精製し、３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル（７ｍｇ，１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．２７（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．５９−８．７８（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１−７．２６（ｍ，２Ｈ）６．２４−６．５０（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）２．３７−２．４８（ｍ，７Ｈ）．

実施例３１ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１ ２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸

０℃のジイソプロピルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）中の混合物にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、９．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた淡黄色の溶液を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。２−フルオロ−５−メチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（２．２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ、不完全溶解）中の懸濁液を、ゆっくり加えた。結果として得られた鮮黄色溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、ホウ酸トリ−ｉ−プロピル（６．９ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、室温まで暖めた。黄色懸濁液を、塩基性（ｐＨ約１０）になるまで１ＮのＮａＯＨでクエンチし、有機層を分離した。水層を集め、弱酸性になるまで６ＮのＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。結果として得られた白色固形物をエ−テルで洗浄し、２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（２．９１９６ｇ，９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２ ４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．２７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．２４ｇ，８．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封し、マイクロ波照射下で１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通した。濾過ケ−キをＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（短いカラム、ＳｉＯ_２、純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）での精製により、４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．７６，４１％）が白色固体として得られ、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル−ジ−カルバメ−ト

４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．９０４６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮａＨ（０．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。結果として得られた赤黄色の溶液を氷でクエンチし、結果として得られた黄色固形物を水を洗浄し、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ＴＨＦ中の１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．８０ｍＬ，８０１μｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル−ジ−カルバメ−ト（１１２ｍｇ，２６７μｍｏｌ）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（５０ｍｇ，４０１μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ，３６６１３μｍｏｌ）中の撹拌した混合物に室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）および水（各５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣が得られ、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）に投入し、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で再度希釈した。分離した水層を、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ５％）による精製、続いてさらにカラムクロマトグラフィ−で精製（ヘキサンからヘキサン中の８０％酢酸エチル）し、所望の生成物４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１ｍｇ，１３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）．

実施例３２ メチル−６−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を、実施例３１、ステップ４に記述のものに類似の方法でジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル−ジ−カルバメ−トおよびピリジン−３−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて調製し、黄色固形物（１９％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２９（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）．

実施例３３ ４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１ ３−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジン

５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オ−ル（Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）（０．５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の混合物に、ヨウ化メチル（０．２０ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）、続いてＫ_２ＣＯ_３（０．５０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封し、４５℃で４時間加熱し、次いで、室温で終夜静置した。結果として得られた混合物を水で希釈し、沈殿物を集めて乾燥し、生成物を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．０４（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２ ２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジン（１．７３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２．１ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）の撹拌し予混合した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ、ヘキサン中の２．５Ｍ（３．７ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で徐々に加え、結果として得られた濃色の混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、室温まで１時間にわたって暖めた。反応を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）、次いで、いくらかのＥｔＯＡｃでクエンチした。分離した水層を、ｐＨ約５まで５ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１．０２７６ｇ，７１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３ ４−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を、２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１．０３ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．７２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５７６ｇ，０．１当量）の撹拌した混合物に加え、混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−の精製（短いカラム、ＳｉＯ_２、純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって、４−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．６４４ｇ，５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．２４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４ ４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ，１．１６９ｍｍｏｌ）および２ＮのＨＣｌ（０．２１９ｍＬ，０．４３７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中の４−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１０ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（８１ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を密封し、マイクロ波照射下でＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置で１４０℃で６０分間加熱した。冷却後、結果として得られた暗色の混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（短いカラム、ＳｉＯ_２、純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ５％）での精製によって、出発物質と混ざった表題化合物を得た。これをメタノ−ルで数回洗浄し、最終的に固形物をＭｅＯＨから再結晶し、４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，１４．１６％収率）を黄緑色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．４７（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．１８（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）．

実施例３４ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン

ステップ１ ５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン

過酸化ベンゾイル（１．５７０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２３．１９ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−メチルピリジン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ，１４．４０４５ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の撹拌したＣＣｌ_４（１２５ｍＬ）中の溶液に加え、懸濁液を還流で２時間加熱した。冷却後、溶液を濾過して固形物を除去し、濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ヘキサンからヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製し、５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１５．１１ｇ，８０ｍｍｏｌ，６１．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，１７．７７ｇ，９５ｍｍｏｌ）を、５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１５．１１ｇ，８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に０℃で加え、懸濁液を室温で終夜撹拌した。結果として得られた高粘度の反応混合物を、冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、結果として得られた懸濁液を３０分間撹拌し、結果として得られた固形物を集め、追加の冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト色の沈殿物を真空下で乾燥し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１９．７４９４ｇ，６６．９ｍｍｏｌ，８４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．１３（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．０２，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）３．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．１０−２．４０（ｍ，４Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３ ５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、３６．１ｍＬ、９０ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）中のジイソプロピルアミン（１２．８ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−４０℃で加え、わずかに黄色の溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２２．２２ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をＬＤＡ溶液に３０分間徐々にカニュ−レで挿入した。褐色の混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２５．９ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を徐々に加えた。結果として得られた混合物を３０分間同じ温度で撹拌し、次いで、冷却浴を除去した。反応混合物を室温まで暖めた後、黄色の不均質混合物を１．０ＭＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した。分離した水層を、酸性になるまで（約ｐＨ４から５）５ＮのＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化し、結果として得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２１．９３ｇ，６４．７ｍｍｏｌ，８６％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．００ｍＬ）を、２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．５６０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．０３ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．８０５ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．１７５ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、撹拌した懸濁液を８０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をＮａ_２ＳＯ_４の短い層に通し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（ヘキサンからヘキサン中の３０％酢酸エチル）に通してクロマトグラフィ処理し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．９６７６ｇ，７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．５７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５ ２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン

ＴＦＡ（４．００ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したＤＣＭ（５．００ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．８５３ｇ，１．９６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に徐々に加え、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粘着性の残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１．３６８ｍＬ，９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロライド（０．４５９ｍＬ，５．８９ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に加え、次いで、同じ温度で１時間撹拌し、濃縮し残渣を、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム）（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、固形物を得た。これをＩＰＡで洗浄し、２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．６４ｇ，７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）３．０１−３．１９（ｍ，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．４９（ｍ，４Ｈ）。
ステップ６ ２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３，５−トリアジン

２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（１０７ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．００ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）中の混合物に、ラネ−ニッケル（７６ｍｇ，１．２９７ｍｍｏｌ）水懸濁液を加え、混合物を窒素下で７０℃で１．５時間加熱した。結果として得られた混合物を、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通した。濾過ケ−キをＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物が得られ、精製せずに次のステップで直接用いた。
ステップ７ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン

２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３，５−トリアジン（６８．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３４．６ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（９２８μＬ，０．１８６ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭｉｎＴＨＦ，５５７μＬ，０．５５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、、前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、続いてｉＰｒＯＨで洗浄し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１５ｍｇ，１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．４４（ｓ，１Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．３４−２．４９（ｍ，４Ｈ）．

実施例３５ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン

ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（０．７５４ｍＬ，０．７５４ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．３１１ｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）（実施例３４、ステップ５）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（０．０９４ｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）の撹拌したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ，０．７５４ｍｍｏｌ）中の溶液に−１０℃で滴下して加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２３７ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ，６０．８％収率）を黄色固体として得た。
ステップ２ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−プロパノ−ル中の２ＭＮＨ_３（２．００ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２２１ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、続いてＭｅＯＨで単離した固形物を洗浄し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１７ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ，５６．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０３−８．２８（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ，３Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。

実施例３６ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ１ Ｎ−（３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

表題化合物を、実施例３５、ステップ１に上述のものに類似の方法で１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン用いて調製し、黄色固形物（６９％）として単離した。
ステップ２ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

２−プロパノ−ル中の２ＭのＮＨ_３（２．００ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（９７ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。冷却後、沈殿物を集め、乾燥し、黄色固形物が得られ、ＤＣＭ（３．００ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ，１９．４７ｍｍｏｌ）を、徐々に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，２２．８８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．２７（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，４Ｈ）．

実施例３７ ４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を、上記実施例３５に類似の方法でステップ１で６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを用いて、調製し、黄色固形物（２７％、２ステップ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．４９（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）

実施例３８ ４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を、上記実施例３５に類似の方法でステップ１でピリミジン−５−アミンを用いて調製し、黄色固形物（３７％、２ステップ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１２（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，２Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｍ，４Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）．

実施例３９ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−６−アミン

表題化合物を、上記実施例３５に類似の方法でステップ１でベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−６−アミン（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，ＵＫ）を用いて調製し、黄色固形物（３５％、２ステップ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．３０（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，４Ｈ）．

実施例４０ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

１Ｌ三首丸底フラスコに入れた４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２０ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）、５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２１．１５ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．１２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）、およびＡｍｐｈｏｓ（ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１．９１３ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（３００ｍＬ，３５２８ｍｍｏｌ）および水（６０ｍＬ，５２．０ｍｍｏｌ）中の混合物を、１００℃で終夜撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分別し、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物が得られ、シリカゲル上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）前充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）（３３０ｇ）に通してクロマトグラフィ処理し、ヘキサン中の１０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２５．２ｇ，３９．１ｍｍｏｌ，７５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

Ｎ_２注入口を備えた、オ−ブン乾燥した１Ｌ三首丸底フラスコに入れたｔｅｒｔブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２５ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ ＬＬＣ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ ＮＪ）（８．２８ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ，３８．８ｍｍｏｌ）中の溶液を−５℃から−１０℃の間の温度で撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液（１１７ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。暗ピンク色の溶液を、−５℃から−１０℃の間で１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し粗生成物が得られ、これをシリカゲル上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）前充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）（３３０ｇ）に通してヘキサン中の１０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、クロマトグラフィ処理しｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２６．８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ，９０％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ７６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ，２０１９ｍｍｏｌ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で慎重に中和した。水層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，９２％収率）を得た。粗生成物を精製せずに次のステップに用いた。
ステップ４：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

温度計を装備した１Ｌ三首丸底フラスコに、ジクロロメタン（５００ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）中の４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２５．１ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を装填した。懸濁液を−１５℃で撹拌し、トリエチルアミン（５２．４ｍＬ，３７７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。結果として得られた溶液をメタンスルホニルクロリド（８．９２ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を超音波で処理し、固形物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２６．５ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，９４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ７４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

オ−バ−ヘッド撹拌機、熱電対および窒素注入口を装備した三首５００ｍＬフラスコに、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２６．９ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１７５ｍＬ）を装填した。固形物の溶解は発熱を伴った。完全溶解に際して、溶液を４５℃に暖め、トリフルオロメタンスルホン酸（１６．０６ｍＬ，１８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、１時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。

オ−バ−ヘッド撹拌機および熱電対を装備した別の２Ｌフラスコに、１０重量％クエン酸三ナトリウム（水溶液）５００ｍＬを装填し、０℃に冷却した。反応混合物を、冷却した水溶液に滴下して加えた。溶液から沈殿した生成物にＤＣＭを加え、スラリ−を２０℃で１６時間撹拌した。固形物を濾過によって集め、水で、次にエタノ−ルで洗浄し、減圧下で乾燥し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５．０６ｇ，８３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９６（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．４５−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．

実施例４１ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ＬｉＨＭＤＳ（１．５１９ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ，１．５１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔブチル４−（（６−フルオロ−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．２２０ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０９４ｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（３．００ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）中の溶液に０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ヘキサンからヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．１３３ｇ，４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．４２（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｓ，２Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（６６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（２．ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）中の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で再度希釈した。分離した水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をアンモニア（２−プロパノ−ル中の２．０Ｍ溶液、２．００ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、続いてエ−テルおよび酢酸エチルで単離した固形物を洗浄し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．５ｍｇ，６．１４μｍｏｌ，１３．４５％収率）を黄色固体として得た。LCMS (API−ES) m/z 408 (M+H)+; ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．９４−４．２１（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，４Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．４０−２．４５（ｍ，３Ｈ）２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例４２：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

ステップ１：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン

６−フルオロニコチンアルデヒド（Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ，３．０３５ｇ，２４．２６ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）およびエチレングリコ−ル（１．４０ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）中で懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，酢酸中１２％，０．１５ｍＬ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１２０℃）に入れ、窒素下で２０分間撹拌した。この時点で、還流凝縮器をディ−ンスタ−クトラップに取り替え、撹拌を１２０℃で２５分間継続した。次いで、反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で（室温まで冷却する前に）希釈した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（約３インチ，４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上で精製し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン（３．８５８ｇ）が得られ、次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ。イオン）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

ジイソプロピルアミン（４．６０ｍＬ，３２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ，２１．０ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）を、注射器経由で加えた。３０分後、反応物を−７８℃まで冷却し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン（３．７３ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を５分にわたってＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液として注射器経由で滴下して加え、続いてＴＨＦ（４ｍＬ）ですすいだ。反応物を窒素下で−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ｆｌｕｋａ９８＋％，８．０ｍＬ，３４．９ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を室温まで暖めた。４．５時間後、反応を１ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相を５ＮのＨＣｌで処理し、ｐＨを６から７の間に低下させた。水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。５ＮのＨＣｌを水相に加えｐＨを約５に低下させ、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出を継続した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３．１６５ｇ，純度９１％，２ステップで６１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４３ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）を、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．７１５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．６８２ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４０８ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．９３５ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この懸濁液を９０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（ヘキサンからヘキサン中の３０％酢酸エチル）に通してクロマトグラフィ処理し、２−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．５２５９ｇ，１．７０６ｍｍｏｌ，４８．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４４ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１ ５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン

ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．１４ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を、２−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．４２５ｇ，１．３７９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．２５７ｇ，２．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（３．００ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）中の溶液に０℃で加え、その混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）し希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ヘキサンからヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，６．１５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド

２ＭのＨＣｌ水溶液（１．５０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（３．００ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）中の溶液に加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。黄色の沈殿が徐々に形成した。揮発性溶剤を最小限にし、沈殿物を集め、乾燥し、６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（２７ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，８６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン

モルホリン（０．０１８ｍＬ，０．２０４ｍｍｏｌ）および数滴のＡｃＯＨ（３．８８μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を、６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（２５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（３．００ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ中の懸濁液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ナトリウムシアノ水素化ホウ素（４．２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を、水およびＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し粗生成物が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＤＣＭからＭｅＯＨ中の１０％ＤＣＭ）によって精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン（１９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，６３．７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン（１９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌した２．０ＭＮＨ_３／ｉＰｒＯＨ（３．０ｍＬ）中の混合物を密封し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６．００ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，３４．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯの１滴でＣＤＣｌ_３）δ１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。

実施例４５ ４−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３５０ｇ，２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓカタログ番号ＢＢ−３５１１）（０．６ｇ，３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、一水和物結晶（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒカタログ番号３６００−０１）（０．４５０ｇ，７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓカタログ番号４６−Ｚ１５０）（０．３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を装填した。脱気した１，２−ジメトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５５５２７）（１１ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。反応混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で９０℃で３０分間撹拌し加熱した。混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してジクロロメタン中の５％から１０％２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、４−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２１０ｇ，３６％収率）を得た。

実施例４６ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン

この化合物の実験手順は、実施例２２、ステップ２と同じであり、４−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび１Ｈ−インド−ル−４−アミン（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）を用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８４（ｓ，１Ｈ）；１１．３４（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，３Ｈ）；３．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

実施例４７ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

この化合物の実験手順は、実施例２２、ステップ２と同じであり、４−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．０８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．８１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例４８ ４−（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

この化合物を２ステップで、実施例４５、および実施例３１ステップ４の手順に従って、第１のステップで５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）および４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して合成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３８７／３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；８．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．５０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例４９ ４−（２−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１００ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−エトキシピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ），（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２ＮのＨＣｌ水溶液（０．２４ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。
懸濁液を、１００℃で終夜撹拌した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して、ジクロロメタン中の５％から２０％メタノ−ルの勾配で溶出して精製し、４−（２−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例５０ Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

表題化合物を、実施例４９の手順に従い、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび２，５−ジアミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．５２（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）；８．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．００，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）．

実施例５１ ４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

炭酸セシウム（０．８６０ｍＬ，１０．７４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．１０ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１０ｍＬ，８．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の混合物に室温で加えた。４０分後、さらに１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１０ｍＬ，８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、さらなる炭酸セシウム（０．８６０ｍＬ，１０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、さらなるＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られたスラリ−を濾過し、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ヘキサン中の５から１００％ＤＣＭを用いて、シリカのクロマトグラフィ−によって精製し、生成物を軟質の白色固形物（１．８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：３８４．１；実測値：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，４Ｈ）；６．８１−６．９５（ｍ，４Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）．

実施例５１ 代替手順

ステップ１：２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン
５Ｌ反応器に、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１８０ｇ，９７６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１８０ｍＬ）を加えた。ドライアイス浴中で０℃に冷却した溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３９０ｍＬ，１１７１ｍｍｏｌ）を３０分にわたり加えた。この間、反応温度を室温より低く保った。添加後、反応混合物を氷水浴に入れ、内部温度を安定して２０℃保った。混合物を室温で終夜撹拌した後、−２０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）で徐々にクエンチした（内部温度を０℃未満に抑えた）。混合物を室温まで暖め、分液漏斗に移した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（１２７ｇ，７７４ｍｍｏｌ，７９％収率）が固体として得られ、次のステップに用いた。
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（１９０ｇ，１１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１５９ｇ，１１５９ｍｍｏｌ）を１５分間徐々に加え、その間温度を２０℃より下に制御した。これに続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２２ｍＬ，１２７４ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。反応完了後、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）を加え、混合物を希釈したブライン（飽和ＮａＣｌ２００ｍＬおよび水５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５０ｍＬ）、最後に水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９０．５ｇ，１０９７ｍｍｏｌ，９５％収率）を固体として得た。ｍ／ｚ２６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１６０ｇ，６０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１８．８６ｇ，７８６ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間徐々に加えた。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（９１ｍＬ，６６５ｍｍｏｌ）を、１５分間徐々に加えた。反応混合物を０−５℃で３０分間撹拌し、２５℃の室温まで暖めた。１時間後、冷水（２．５Ｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。結果として得られたスラリ−を濾過し、水（１５０ｍＬ，ｘ２）で洗浄し、乾燥し、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１５．３ｇ，５５９ｍｍｏｌ，９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：３８４．１；実測値：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，４Ｈ）；６．８１−６．９５（ｍ，４Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）．

実施例５２ ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

酢酸カリウム（０．３８ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（０．２８ｇ，１．９８７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．６０ｇ，１．５５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の混合物を、窒素下で蒸発させ乾燥した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を加え、続いてビス［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン］パラジウムジクロリド（Ａｍ−ｐｈｏｓ）（０．０６０ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃の油浴で加熱した。１時間後、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、加熱を終夜続けた。混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。オレンジ色の油をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−により２：１ヘキサン−アセトンで溶出して精製し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１１．５２％収率）を白色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２の計算値：４４５．２；実測値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４９−８．６２（ｍ，１Ｈ）；７．８６−７．９９（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．９９Ｈｚ，４Ｈ）；６．８７（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）４．８１（ｓ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．

実施例５３ ４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ＴＨＦ中の１．０ＭＬＨＭＤＳ（６００μＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−２−クロロピリジン（４９ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に窒素下で室温で加えた。濃オレンジ色の混合物が形成した。１．５時間後、混合物を約５０℃に加熱した。一夜の後、さらなる５−アミノ−２−クロロピリジン（４９ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（６００μＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間加熱し、室温に冷却した。混合物をＨＣｌ（５Ｎ，０．３ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン中１０−８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、黄色の油（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_３０Ｈ_２８ＦＮ_７Ｏ_２計算値：５５３．２；実測値：５５４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．１９（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．２４（ｍ，５Ｈ）；６．８０−６．９１（ｍ，５Ｈ）；４．８４（ｓ，４Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．

実施例５４ ４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃に加熱した。２４時間後、混合物をスラリ−に濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、続いてｐＨが塩基性になるまで何回かのバッチでＮａ_２ＣＯ_３を加えた。混合物を濾過し、固形物を水、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を褐色固形物（３９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_１４Ｈ_１２ＣｌＮ_７計算値：３１３．１；実測値：３１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１６（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．

実施例５５ Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ１：Ｎ−（３−（６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（８０．２ｍｇ，３６９μｍｏｌ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１２．０ｍｇ，３５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を氷浴で撹拌し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．１ｍＬ，３当量）で滴下して処理した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、暗色の残渣を得た。残渣をシリカ（２５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィ−によって精製し、Ｎ−（３−（６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（５６．９ｍｇ，３１．２％収率）を黄色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．４３−８．５３（ｍ，１Ｈ）；８．３０−８．４２（ｍ，３Ｈ）；７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ）；６．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，２Ｈ）；３．７３−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；２．５８−２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ）；１．９４−２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．５９−１．９３（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ２：Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

Ｎ−（３−（６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンのＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液（５６．９ｍｇ，１１１μｍｏｌ）を、（＋／−）−１０−カンファ−スルホン酸（５７ｍｇ，２．２当量）で処理し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全に脱保護した化合物を小量のみ伴う簡潔な一脱保護を示した。追加の（＋／−）−１０−カンファ−スルホン酸（５７ｍｇ，２．２当量）を加え、溶液を６０℃で１時間撹拌し、その後反応が完了した。混合物を濃縮し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィ−によってＭｅＯＨで洗浄し２ＮのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３５ｍｇ，８７％収率）を褐色固体として得た。こうして得た遊離塩基の^１ＨＮＭＲは、幅広いシグナルであった。そのため２滴の２ＭのＨＣｌ水溶液を含むＭｅＯＨ中に溶解することによって^１ＨＮＭＲ分析をより良好にするために少量をＨＣｌ塩に変換し、続いて濃縮し、乾燥した。ＨＣｌ塩：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１１．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．４３（ｓ，１Ｈ）；９．７６（ｓ，１Ｈ）；９．４２（ｄ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；７．８５−７．９８（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５６ Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン

６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２７０ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）および４−アミノインド−ル（１５９．３ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中で懸濁し、次いで、塩酸水溶液（５Ｎ，０．２１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。還流凝縮器を備えた反応フラスコを、予熱した油浴（１００℃）に入れて、３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の２Ｎアンモニアで希釈し、終夜静置した。次いで、物質を濃縮しＤＭＦで処理し、濾過した。固形物をＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、シリカゲル層（約１インチ）に通してＭｅＯＨ中の１０：１ＤＣＭ／２Ｎアンモニアで濾過し、Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１３．７ｍｇ，５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．６０（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．

実施例５７ Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２４．９ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ，１３．８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中で懸濁し、塩酸水溶液（５Ｍ，０．０２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、反応物を９０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで処理した。別のフラスコ内で、６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２９５ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ，１７３．３ｍｇ，１．３０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９．５ｍＬ）中に懸濁し、塩酸（５Ｎ，０．２３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、７５分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中の２Ｎアンモニアで処理した。

２つの反応物を合わせ、濃縮し、ＤＭＦおよびＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（約１インチ，ＭｅＯＨ中の１０：１ＤＣＭ／２Ｎアンモニア）に通して濾過し、Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３３．９ｍｇ，１０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．１２（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．

実施例５８ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

ステップ１：６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン

６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１９０ｍｇ，６０６μｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−アミン（９４．１ｍｇ，７５８μｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ溶液中の１．０Ｍ）で処理した。深紅（ｂｌｏｏｄ−ｒｅｄ）の溶液を得た。混合物を１時間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへと抽出し、濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィ−（２５から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；カラムからの黄色のバンド）によって精製し、６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（９６．３ｍｇ，３８．０％収率）を黄色の結晶性固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５０（ｓ，１Ｈ）；９．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ）；３．９７−４．１２（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ）；１．９３−２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（９５．３ｍｇ，２２８μｍｏｌ）の２ＮのＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ，４ｍｍｏｌ）中の溶液を、油浴で１００℃で短時間加熱し、次いで、加熱器を切り、混合物を徐々に冷ました。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィ−によって２ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（７２ｍｇ，９５％収率）をオレンジ色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．６８（ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３３４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５９ ６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５００ｇ，１．９７９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．３８８ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。混合物に酢酸カリウム（０．５８３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）、続いて水（１ｍＬ）を加えた。混合物を排気し、次いで、窒素ガスで埋め戻した。次いで、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を混合物中に加えた。混合物を排気し、次いで、窒素ガスで埋め戻した。フラスコに還流凝縮器を取り付け、次いで、予熱した（９０℃）油浴に入れ、不活性雰囲気下で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタ−し、これは主に所望の生成物生成物を示した。反応混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、粗物質を黄褐色の油として得た。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉ−ＳｅｐＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）に通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％から４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５０２ｇ，１．４４３ｍｍｏｌ，７３．０％収率）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３７−８．４５（ｍ，１Ｈ）；８．２７−８．３３（ｍ，２Ｈ）；５．７９−５．９２（ｍ，１Ｈ）；４．１４−４．２６（ｍ，１Ｈ）；３．７４−３．９１（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；１．９６−２．２５（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．９１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６０ Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７５．３ｍｇ，２１７μｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（４９．４ｍｇ，２２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．６８ｍＬ、３当量）で滴下して処理し、濃赤色の溶液を得た。混合物を４５分間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、濃黄色の油を得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ−によって４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（９６．８ｍｇ，８２．０％収率）（カラム上の黄色のバンド）を鮮黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．８２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１−８．４０（ｍ，３Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）；５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５−４．２８（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８８（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；２．５２−２．７１（ｍ，１Ｈ）；１．９８−２．２７（ｍ，５Ｈ）；１．５８−１．９２（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５４５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６１ Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（９６．８ｍｇ，１７８μｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ，１：１）中の溶液を、（＋／−）−１０−カンファ−スルホン酸（９１ｍｇ，３９１μｍｏｌ）で処理し、撹拌した混合物を４０℃の油浴に入れた。加熱器を切り、混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳが主に一脱保護を示したため、追加のＣＳＡ９０ｍｇを加えた（計４．４当量）。ＬＣＭＳが脱保護の完了を示すまで、混合物を４０℃で加熱した。混合物を冷却し、イオン交換クロマトグラフィ−（ＭｅＯＨで洗浄、２ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に投入し、超音波処理し静置した。Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（５５ｍｇ，８２％収率）が結晶化し、濾過によってオレンジ色の固体として集めた。このようにして得た遊離塩基の^１ＨＮＭＲは幅広いシグナルであったため、よりよい^１ＨＮＭＲ分析のために、２滴の２ＭＨＣｌ水溶液を含むＭｅＯＨに溶解することによって少量をＨＣｌ塩に変換し、続いて乾燥するまで濃縮した。ＨＣｌ塩：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．０４（ｓ，１Ｈ）；９．２７（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３７７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６２ ５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−メトキシピリジン−３−アミン（０．３５７ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）（供給源：Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．０３ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）（供給源：Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、混合物を不活性雰囲気下で２０分間撹拌した。次いで、６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５００ｇ，１．４３８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび塩水溶液で希釈した。ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で水層を抽出して有機層を集めた。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ−、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ（１２０グラムのカラム）によって、３７分にわたり１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配を使用して精製した。所望の物質を含む分画を合わせ、濃縮し、５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．５９０ｇ，１．３０６ｍｍｏｌ，９１％収率）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．７６（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，４Ｈ）；３．７６（ｔ，１Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；１．４６−２．２５（ｍ，５Ｈ）．

実施例６３ ６−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

ガラス製マイクロ波反応容器に、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５２５ｇ，２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、ジクロロメタン、炭酸カリウム（０．５ｇ，９ｍｍｏｌ），（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）付加物（０．２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および水（１ｍＬ）の脱酸素混合物を加えた。バイアルを５分間脱酸素し、蓋をし、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲル層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥの前充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）に通してヘキサン中の２０％から８０％酢酸エチルの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、６−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）３９２／３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６４ Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

６−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．２５０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（０．１３８ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃で撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（１．９１２ｍＬ，１．９１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２２５７７０）で滴下して処理し、０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。粗物質をシリカゲル層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通し、ジクロロメタン中の５％から１０％２Ｍ
ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを黄色結晶として得た。これをジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理し、Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４２１／４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）。

実施例６５ Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

この化合物を、実施例６３および実施例６４に記述のものに類似の手順を、第１ステップにおいて５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−ボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（Ａｎｉｃｈｅｍ，ＬＬＣ．，Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）に置き換えて合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９６−８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

実施例６６ ２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−アミン

表題化合物を、実施例５８に記述の手順に従って、第１ステップにおいて５−アミノ−２−メトキシピリミジン（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）に置き換えて調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．００（ｓ，２Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）．

実施例６７ ３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン

Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７３２ｇ，２６．５９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１３５６ｇ，０．５５９８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルピリジン（Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ５．３１８ｇ，２７．９９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（５０ｍＬ）中の溶液に加え、混合物をＮ_２雰囲気下の緩やかな還流で１６時間加熱した。混合物を濾過し、ＣＣｌ_４で洗浄し、残渣を濃縮し、シリカ（１％から１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィ−によって精製し、３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１．５９３ｇ，２１．１７％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−６５．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．試料は、ＥＳＩ＋モ−ドにおいてうまくイオン化しなかった。

実施例６８ ３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン

３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（５．６３ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１３５ｍＬ）に溶解させ、４−メトキシベンジルアルコ−ル（５．２０ｍＬ，４１．９ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（７．１６９ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．２０８ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをアルミ箔で覆い、反応物を窒素下の室温で終夜撹拌した。反応物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＭｅＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（３：１から２：１から３：２ヘキサン／ＤＣＭから３：２ＤＣＭ／ヘキサンから２：１ＤＣＭ／ヘキサンから３：１ＤＣＭ／ヘキサンからＤＣＭ）で精製し、３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン（１．６２ｇ，２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３２６／３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６９ ２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルボロン酸

３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン（１．６１５ｇ，４．９５２ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（２５．０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを窒素下のドライアイス／アセトン浴で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ヘキサン中の１．６Ｍ，３．７ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。溶液は黄色に変化した。反応物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ ９８＋％，１．７ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。反応物を室温まで徐々に暖め、９０分後、ドライアイス／アセトン浴を外した。さらに２５分後、反応物を水でクエンチし、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈した。二相性溶液を５ＮのＨＣｌで処理し、水相のｐＨを９から約４に低下させ、水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を濃縮し、高真空中で水浴（約４５℃−６０℃）で乾燥し、次いで、固形物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、高真空中で室温で週末の間再び乾燥し、２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．３８９ｇ，純度６８％，６６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７０ ６−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３８．７ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルボロン酸）（５１．２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７．８ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（２１．０ｍｇ，０．０２５７ｍｍｏｌ）との錯体を、ＤＭＥ（１．０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中で懸濁した。フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、窒素下で２時間撹拌し、室温まで冷却した。別のフラスコ内に、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（９３３ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．３３８ｇ，４．５９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０９６ｇ，１．５１７μｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（３６０．９ｍｇ，０．４４１９ｍｍｏｌ）との錯体を、ＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中で懸濁した。窒素を懸濁液に通して約３０秒間泡立たせ、次いで、フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、窒素下で撹拌した。１時間４５分後、反応物を室温まで冷却した。この時点で、両方の反応物を合わせ、水相をピペット経由で取り除いた。次いで、合わせた反応物を、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮しＥｔ_２Ｏで処理した。沈殿は観察されなかったため、これを濃縮し、残渣をシリカゲルフィルタ−（約３インチ，５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製した。注：生成物は５０：１ＤＣＭ／２Ｎアンモニアで溶出する。生成物を含む分画を集め、濃縮し、高真空下で終夜乾燥して、６−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．６８８ｇ，純度６９％，６８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７１ Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン

６−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１７１．２ｍｇ，０．３６９４ｍｍｏｌ）および４−アミノインド−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，６９．２ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中で懸濁し、塩酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ，５Ｎ，０．０９０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、約１０５分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで希釈した。反応物を濃縮し、ＤＭＦおよびＤＣＭで処理し、濾過した。濾液を再び濾過し、固形物をＤＣＭで再び洗浄した。この濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（約１インチ，１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）に通して濾過し、Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１３．１ｍｇ，７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．

実施例７２ ６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル

ステップ１：Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

６−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．２２３ｇ，２．６３４ｍｍｏｌ）および、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（０．５９６ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３．５ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素下で氷水浴で冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，７．８ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を窒素下で０℃で３５分間撹拌した。次いで、反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭおよび１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。ブラインを加え、乳濁液を破壊した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（約３インチ，５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）上で精製し、Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１．３４３ｇ，純度５４％，４３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ６６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル

Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１９．８ｍｇ，０．０３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。２時間後、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）をさらに加え、撹拌を継続した。さらに１時間後、反応を飽和重炭酸ナトリウム（３．８ｍＬ）でクエンチし、反応物を約１０分間撹拌した。別のフラスコ内に、Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１７８．５ｍｇ，０．２７０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。
反応物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）をさらに加え、撹拌を継続した。さらに１時間後、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ）をさらに加え、撹拌を継続した。４５分後、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチした。この時点で、両方の反応物を合わせ、終夜静置した。層を分離し、ブラインを加え乳濁液の破壊を助けた。水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。しかし、有機抽出物および水相の両方に生成物が含まれることが、ＬＣＭＳによって判明した。そのため、これらを合わせ、濃縮し、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで処理し、再び濾過した。濾液を再び濃縮し、高真空下で短時間乾燥し、次いで、ＤＣＭおよびＭｅＯＨに再び溶解し、濃縮し、高真空で週末の間乾燥した。物質をＭｅＯＨおよびＤＭＳＯに溶解し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで繰り返し洗浄した。これらの洗液を廃棄した。次いで、物質をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、水で処理し、濾過した。固形物を水で洗浄し、集めて別に取り置いた。濾液を再び濾過し（固形物が沈殿した）、この固形物を水で洗浄した。この第２の濾過による濾液を廃棄し、２組の固形物を集め、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物はＬＣＭＳによると純粋でなかったため、濾液および固形物を合わせ、濃縮し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、高真空下で水浴（約５０℃）で乾燥した。次いで、固形物をＤＣＭで洗浄し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で再び精製し、（６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（１６．８ｍｇ，１７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．７１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．

実施例７３ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン

ステップ１：２−フルオロ−５−ビニルピリジン

５−ブロモ−２−フルオロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ９９％，５．１４ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，４．２３ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（９．０ｍＬ）中で懸濁し、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６２７ｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８．５ｇ，８７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（８５℃）に入れ、窒素下で終夜撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（１２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮（非加熱の水浴および圧力４３−７０ト−ルのロ−タリ−エバポレ−タを用いて）した。粗物質をＤＣＭでシリカゲルフィルタ−（約３インチ）上で精製し、生成物を含む分画を集め、濃縮し、高真空下で短時間乾燥した。物質をＥｔ_２Ｏで粉にし、濾過し、固形物をＥｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、２回に分けて高真空で、それぞれ約１０秒間乾燥し、２−フルオロ−５−ビニルピリジンが得られ、次のステップに用いた。
ステップ２：２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イルボロン酸

２−フルオロ−５−ビニルピリジン（６４．８ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液，０．４０ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を注射器経由で滴下して加え、溶液は赤く変色した。反応物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ９８＋％，０．１９０ｍＬ，０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで徐々に暖めた（ドライアイス／アセトン浴を８０分後に外した）。反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。層を分離し、有機相を廃棄した。水相を５ＮのＨＣｌで処理し、ｐＨを９から４まで低下させた。次いで、水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、有機抽出物を合わせ、別に取り置いた。別のフラスコ内で、２−フルオロ−５−ビニルピリジン（４．１５ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を固形沈殿物から傾瀉し、これをＴＨＦで洗浄した。２−フルオロ−５−ビニルピリジンをＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを窒素下でドライアイス／アセトン浴で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液，２５．５ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、黄色の溶液が濃赤色に変色した。反応物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ９８＋％，１１．５ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を室温まで暖めた（９０分後、ドライアイス／アセトン浴を外した）。ホウ酸トリイソプロピルの添加のほぼ５時間後、反応物を、初めは徐々に水（１２５ｍｌ）でクエンチした。二相性溶液を１５分間撹拌し、次いで、層を分離した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウムで１回抽出した。この重炭酸ナトリウム洗液を廃棄した。有機相を、１ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬおよび、次いで、５０ｍＬ）で２回抽出した。これらの水抽出物を合わせ、濃ＨＣｌで処理してｐＨを４まで低下させ、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。これらの有機抽出物は生成物を含んでいなかったため、これら第２の水抽出物とともに廃棄した。最初の水相（反応を水でクエンチした後の最初の相分離からの）を５ＮのＨＣｌで処理し、ｐＨを約３〜４まで低下させた。この水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。これらの有機抽出物を、第１の反応からの有機抽出物と合わせ、濃縮し、高真空下で室温で乾燥し、２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イルボロン酸（８８２ｍｇ，純度６１％，２ステップで１１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：６−（２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（９８４ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イルボロン酸（８８２ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ）ジクロロパラジウム（１３８ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．２１２ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ）を、エタノ−ル（１２．０ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中で懸濁させ、フラスコに還流凝縮器を取り付け、窒素を懸濁液に通し約１５秒間泡立たせた。次いで、フラスコを予熱した油浴（８０℃）に入れ、窒素下で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、合わせ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（２５：１から２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製し、６−（２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンが得られ、次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン

６−（２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（（１．００７ｇ，２．９６７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン）（０．３６９ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを氷水浴で冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ，９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を窒素下で３５分間撹拌した。次いで、これを水（５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製した。Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（４１０．３ｍｇ，純度８５％，２ステップで２０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン

Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（７６．３ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＨＰＬＣグレ−ド，０．６０ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。反応物を室温で３５分間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＥｔ_２Ｏで洗浄したが、十分に（ＨＰＬＣによると＞９５％）純粋でなかった。そのため、固形物および濾液を合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで処理し、再び濃縮した。物質をＥｔ_２Ｏで処理したが、これによって生成物は沈殿しなかった。そのため、これを濃縮し、水で処理し、濾過した。固形物を水で洗浄したが、なお９５％純度でなかった。そのため、固形物を集め、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速を使用し３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／水）で精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（６８．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．７０（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．

実施例７４ ５−エチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（６２．０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、１０％Ｐｄ，１９．１ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３０ｍＬ）に加えた。反応フラスコを排気し水素で埋め戻し、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、水素風船を除去し、撹拌を水素風船なしで室温で９０分間継続した。次いで、反応フラスコに還流凝縮器を備え付け予熱した油浴（４５℃−５０℃）に入れ、撹拌を窒素下に終夜継続した。この反応物を室温に冷却しセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨ、および２、３滴のＴＦＡで洗浄した。濾液を濃縮しＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製した。生成物で分画を集め、濃縮し、水浴（５０℃）で高真空下に乾燥した。次いで、物質をＥｔ_２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、集めて、高真空下に終夜乾燥し５−エチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１７．８ｍｇ，３５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５３（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例７５ ２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

ステップ１：２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびシクロヘキセン（０．４２ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を窒素下で氷水浴で冷却し、ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１９ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。９０分にわたり窒素下に撹拌しながら、室温にこの反応物を暖め、結果として懸濁液を得た。別のフラスコにおいて、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（１８５．４ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、第１のフラスコ内で生じた懸濁液１．６ｍＬをこの溶液に加えた。注射器経由で滴下して添加すると、ガス発生をもたらした。反応物を窒素下で室温で４０分間撹拌し、次いで、氷／水浴で冷却し、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ水溶液（４．８ｍＬ）および３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（６．５ｍＬ）ですべて注射器経由で加えて、クエンチした。この反応物を、室温に暖めながら撹拌した。７５分後、さらなる２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（３．５ｍＬ）を加え、撹拌を継続した。次いで、その３時間後に、５ＮのＮａＯＨ水溶液（１．６０ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（８．０ｍＬ）を加え、撹拌をさらに１時間継続した。次いで、この反応物を、水（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約１ｍＬ）で希釈し、室温で終夜静置した。次いで、層を分離し、水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、ステップ２に使用した。
ステップ２：２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

粗２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（１９３ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し注射器経由でＴＦＡ（０．５０ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温２．５時間撹拌し、次いで、さらなるＴＦＡ（０．９ｍＬ）を加え、撹拌を終夜継続した。次いで、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（６０℃）に入れて、撹拌を７５分間継続した。（この７５分の時間は、フラスコが油浴中になかったおよそ１５分の時間中断した。）この反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（５６．０ｍｇ，２ステップで３５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例７６ （６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル

ステップ１：６−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（（３．２００ｇ，１２．６６ｍｍｏｌ）、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸）（（３．１６５ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ）ジクロロパラジウム）（５１４．９ｍｇ，０．７２７２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．１８０ｇ，４２．５９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０のｍＬ）および水（１０のｍＬ）中で懸濁し、窒素を約１５秒間懸濁液に通して泡立たせた。次いで、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（８０℃）に入れ、窒素下に１時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、水（１２５ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−上（シリカゲルの約３インチを含む６００ｍＬ溶融フィルタ−、４０：１ＤＣＭ／２ＭｅＯＨ中のＮアンモニア）で精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、ヘキサンで繰り返し洗浄し乾燥して６−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４．５５７ｇ）を得、これは次のステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４．５５７ｇ，１１．８２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（１．５０７ｇ，１２．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ１．０ＭｉｎＴＨＦ，３６．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を約１０分にわたって注射器経由で加えた。この反応物を窒素下に０℃で４０分間撹拌し、次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で処理し室温に暖めた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。水相をブラインで希釈し、ＤＣＭでの抽出を継続した。合わせた有機抽出物を混ぜ合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（６００ｍＬ溶融フィルタ−、約３インチのシリカゲル、８０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（４．５００グラム、７１％純度、２ステップにわたって５２％収率）を得た。ＭｓＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４６。Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_３の算定した正確な質量：４４５（Ｍ＋−Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１２．６９（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド

５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（（３．０４２ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、注射器経由で２．０ｍ塩酸（１５．５ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＨＦ（１．５ｍＬ）ですすいだ。この反応物を室温で２０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固形物を水で洗浄し、集めて、週末にわたり高真空下に乾燥し、６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒドを得た（１．７ｇ，６１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１３．３３（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７Ｈｚ，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１５７ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（５．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２１．６ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で７５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）とともにさらなるＮａＢＨ_４（２６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４０分後、ＭｅＯＨすすぎ液（約１ｍＬ）とともに５ＮのＨＣｌ水溶液（０．５０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜継続した。次いで、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過した。濾過は緩慢であり、そのため、濾液を廃棄し、固形物を集め、濾過しない物質を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。これらの有機抽出物を、集めた固形物と合わせ、一方で水性懸濁液を再濾過した。この濾過からの固形物を先に集めた固形物および有機抽出物と合わせた。結果として生じた溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで処理し濾過した。固形物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄したが、ＨＰＬＣによると固形物が純度９５％に達していなかった。そのため、濾液および固形物を集め、濃縮し、ＤＣＭで処理し再び濾過した。固形物をＤＣＭで洗浄した。生成物は、ＨＰＬＣによると９５％純度に達していなかった。そのため、濾液および固形物を再び集めて、濃縮し、今回はＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製し、（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（９１．１ｍｇ，７１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６２（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．

実施例７７ ５−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１８７．１ｍｇ，０．４２００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）中で懸濁し、テトライソプロポキシチタン（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，０．２５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）および４−メトキシアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，８１．９ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（２ｍＬ）を約１５分後に加え、この反応物を、窒素下に室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）とともに水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続し、結果として沈澱を生じた。撹拌１時間後、懸濁液をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および５ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）で処理した。撹拌を室温で終夜継続した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）で処理し濾過し固形分を水で洗浄した。固形分および未濾過物質を混ぜ合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。濾過は緩慢で、そのため、代わりに、懸濁液を濃縮しＴＦＡおよびＤＭＳＯで処理しＤＣＭおよびＭｅＯＨで濾過した。この濾過もまた緩慢であり、そのため代わりに、懸濁液をセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過した。濾液を濃縮したが、ＤＭＳＯ、ＴＦＡ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで処理したにもかかわらずＨＰＬＣ精製のための濾過をすることができなかった。そのため、この溶液を濃縮し、微細な懸濁液をセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過した。この濾液を、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。５−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミンを得た（１４９．４ｍｇ，７６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．

実施例７８ ５−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（１９１．７ｍｇ，０．４３０３ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（４．０ｍＬ）中で懸濁し、テトライソプロポキシチタン（０．２６ｍＬ，０．８７８ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（０．０８０ｍＬ，０．７１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で窒素下に終夜撹拌し、次いで、さらなるＴｉ（ＯｉＰｒ_４）（０．１３ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（０．０５０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）とともにさらなるＤＣＭ（約３ｍＬ）を加えた。撹拌を終夜継続し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とともに水素化ホウ素ナトリウム（３２．３ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３５分間撹拌し、次いで、５ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を滴下して加えクエンチした。撹拌を週末にわたり室温で継続した。次いで、この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過した。セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、水で処理し、溶融フィルタ−（セライト（登録商標）（ケイソウ土）ではない）に通して再び濾過した。固形物を水で洗浄し、集め、高真空下に水浴で５０℃で、次いで、室温で終夜乾燥し５−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１６２．８ｍｇ，８１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．５３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．１７（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．

実施例７９ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（１５３．３ｍｇ，０．３４４１ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（３．０ｍＬ）中で懸濁し、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）、３−アミノピリジン（６５．９ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．１５ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（５０℃−６０℃）に入れ窒素下に６時間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、終夜撹拌した。終夜撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（２６．７ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続した。３５分後、反応物を５ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を滴下して加えて処理すると、ガスが発生した。この反応物を、ＭｅＯＨ（約１ｍＬ、ＨＣｌを添加する前後何れも）で希釈し、室温で５時間撹拌した。次いで、反応フラスコに還流凝縮器を備え付け、５０℃に加熱した油浴に入れた。撹拌をこの温度で１時間継続した。次いで、反応物を室温に冷却した。この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈しセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し水で処理し濾過した。固形分を集めて、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミンを得た（２７．３ｍｇ，１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．

実施例８０ Ｎ−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（１０６．１ｍｇ，０．２３８２ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）中で懸濁し、ピリダジン−３−アミン（３９．２ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．１１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、さらなるＤＣＭ（１ｍＬ）、３−アミノピリダジン（４０．４ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．１２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（５０℃）に入れ５時間撹拌した。次いで、温度を７０℃に上げ、撹拌を終夜継続した。さらなる３−アミノピリダジン（３５．２ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．１０ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）とともに、さらなるＤＣＭを加え、撹拌を６５℃で６時間継続した。次いで、油浴で温度を７０℃に上げ、撹拌を継続した。４５分後、さらなるＤＣＭを加え撹拌を７０℃で終夜継続した。次いで、この反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２５．８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で７５分間撹拌し、次いで、注射器経由で５ＮのＨＣｌ（０．５０ｍＬ）を滴下して加え、還流凝縮器を備えたフラスコを予熱した油浴（５０℃）に入れ、反応物を４．５時間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過した。セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＤＣＭとＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し再び濾過した（今回はセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドではない）。この濾液を濃縮しセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して再び濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、Ｎ−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン（１７．４ｍｇ，１７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．

実施例８１ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（８８．７ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中で懸濁し、４−アミノピリジン（４７．９ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．１２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（５０℃）に入れ窒素下に終夜撹拌した。次いで、さらなるＤＣＭとともに、さらなる４−アミノピリジン（４５．９ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．１２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で週末にわたり継続した。

この反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム（２５．３ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４５分間撹拌し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、５ＮのＨＣｌ（０．５５ｍＬ）で処理した。反応フラスコを予熱した油浴（５０℃）に入れ１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨ、およびこれらの２種の溶媒の１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＭＦ（約０．５ｍＬ）で希釈し、別のセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過して、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を濃縮しＤＭＳＯで希釈して、再びセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、濾液をＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し２回目の分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製しＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（３３．３ｍｇ，３８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．

実施例８２ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１２１．８ｍｇ，０．２７３４ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（７２．０ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびエタノ−ル（１．５ｍＬ）中で懸濁し、テトライソプロポキシチタン（０．１６ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７０℃）に入れ窒素下に撹拌した。５時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、撹拌を終夜継続した。次いで、さらなる２−アミノピリジン（６３．６ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．１８ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを加え、撹拌を７０℃で約６時間継続した。次いで、この反応物を室温に冷却した。また、水素化ホウ素ナトリウム（３８．９ｍｇ、１．０２８のミリモル）を加えた。この反応物を室温で２５分間撹拌し、次いで、５ＮのＨＣｌ水溶液（０．５５ｍＬ）を加えた。フラスコを予熱した油浴（５０℃）に入れ、撹拌を終夜継続した。次いで、この反応物を室温に冷却しＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し水で処理し濾過した。固形分を水で洗浄し、集めて、ＤＭＳＯ（約１ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。固形分をＤＣＭで洗浄し、集めて、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製しＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（６２．７ｍｇ，５２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６３（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．

実施例８３ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１２２ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびエタノ−ル（１．５ｍＬ）中で懸濁し、アニリン（０．０８０ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．２５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７０℃−７４℃）に入れ窒素下に４５分間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（約１ｍＬ）とともに、水素化ホウ素ナトリウム（３９．８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温４５分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（約１ｍＬ）および５ＮのＨＣｌ水溶液（０．５５ｍＬ）を加えた。反応フラスコを予熱した油浴（５０℃−６１℃）に入れ、３．５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。結果として得られた懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびこれらの２種の溶媒の１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し水で処理し、濾過して、固形分を水で洗浄し、集めて、ＤＣＭで洗浄した。次いで、固形分を分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（９２．０ｍｇ，７７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．

実施例８４ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン。

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６５５ｍｇ，１．９３１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５８６ｍｇ，２．３１７ｍｍｏｌ）、ビス（ジｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５．６ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２８５ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（６．００ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ，５５．５ｍｍｏｌ）中の混合物を、８０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（純ヘキサンからヘキサン中の５０％酢酸エチル）に通してクロマトグラフィ処理し、薄黄色の発泡体としてｔｅｒｔブチル４−（（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−トを得た（０．８７７ｇ，８９％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．６３９７ｇ，１．２５０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１８６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ，１．２５０ｍｍｏｌ）中の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，３．７５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次にＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフ（ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色の発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．５７７ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ，７４．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ６１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１１２ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の混合物にＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加えこの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮しＤＣＭ、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で再度希釈した。分離した水層を、ＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＤＣＭから１０％ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，１９．１１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８６−８．３０（ｍ，３Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，４Ｈ）．

実施例８５ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１５５ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）中の混合物にＴＦＡ（３．００ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し濃縮して粗Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンを得た。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン

ステップ１からの粗残渣をＤＣＭ（３ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）に投入し、０℃に冷却し、次いで、ＤＩＥＡ（０．１３２ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）によってクロマトグラフィ処理して、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２１ｍｇ，１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ，４Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．

実施例８６ メチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

表題化合物を、実施例８５、ステップ２に類似した手順に従って、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンおよびクロロ蟻酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、黄色の固体として５５％収率で単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．３４−３．４５（ｍ，４Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．

実施例８７ ４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８５、ステップ２に類似した手順に従って、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンおよびジメチルカルバモイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して黄色の固体として８６％収率で単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９３−８．３２（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，６Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．

実施例８８ ４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド

表題化合物を、実施例８５、ステップ２に類似した手順に従って、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンおよびジメチルスルファモイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、黄色の固体として８％収率で単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．３７−２．４８（ｍ，４Ｈ）．

実施例８９ １−（４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン

Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ、溶解性を改善するため）中の溶液にトリエチルアミン（４２．２ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（０．０１３ｍＬ，０．１３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し濃縮した。残渣を２時間ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の過剰Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ）とともに６０℃で加熱した。結果として得られた懸濁液を濃縮し最小量の冷ＭｅＯＨで洗浄し黄色の固体として１−（４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３７ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０３−８．３０（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３９−３．４９（ｍ，４Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．４６（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）．

実施例９０ Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．１１５ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）、および４−アニシジン（０．１１７ｍＬ，１．０１８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７３ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（（０．０２５ｇ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ_２下で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２３ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、９０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、４：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（５ｘ２５ｍＬ）でブラインから抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油として粗物質を得た。これをシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（８０ｇ）に通して、３０分にわたり１％から５％ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄褐色の油としてＮ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを得た。これをメタノ−ル（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）で希釈し、予熱した（６０℃）浴に入れた。不活性雰囲気下にこの混合物を２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭで希釈した。この混合物を１０ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し真空中で黄褐色の油を得た。これをシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して２５分にわたり１％から８％ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄褐色の固体としてＮ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．００９ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，７．７８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・９．６２（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）．

実施例９１ Ｎ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．１６０ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１５５ｍＬ，１．４１６ｍｍｏｌ）（供給源：Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０２ｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ_２下でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、９０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。これをシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して２５分にわたり１％から５％ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを黄褐色の固体として得た。ガラスマイクロ波反応器バイアルに１ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）とともにこの物質を加えた。この混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で１０分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭおよび水溶液１ＮのＮａＯＨで希釈した。この混合物を抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をエチルエ−テルで希釈し、沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエ−テル（５ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。これから黄褐色の固体としてＮ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０６５ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ，４１．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）・８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．２２（ｔ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）．

実施例９２ Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ５−フェニルピリジン−２，５−ジアミン

５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．２００ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１６１ｍＬ，１．７７０ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２８ｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ_２下でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応物容器に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をメタノ−ルで希釈し、次いで、濃縮した。この混合物をアセトニトリルで粉にし、５分撹拌した。沈殿物を濾過によって集めて、ジエチルエ−テル（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。これからＮ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ５−フェニルピリジン−２，５−ジアミン（０．１８０ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ，９６％収率）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）・９．８５（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）．

実施例９３ Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（（０．１５０ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（０．１１４ｍＬ，１．３２８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９６ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ_２下でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３０ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、４：１ＣＨＣｌ_３／イソプロパノ−ル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応物容器に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をメタノ−ルで希釈し、次いで、濃縮した。この混合物をアセトニトリルで粉にし、５分撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエ−テル（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。固形分を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム／イソプロパノ−ル（４：１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をジエチルエ−テルで希釈した。沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエ−テル（３ｘ２０ｍｌ）および最後にヘキサンで洗浄した。これから黄褐色の固体としてＮ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０３５ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，２５．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０６（ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；５．４２（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，６Ｈ）；３．５８（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）．

実施例９４ Ｎ５−エチル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．２００ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．５５３ｍＬ，１．１０６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２８ｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ_２下でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。混合物を濃縮しＳｉｌｉ ＣｙｃｌｅＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅシリカゲル（Ｓｉｌｉ ＣｙｃｌｅＩｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ
Ｃｉｔｙ，Ｃａｎｄａ）（０．８００ｇ）で中和した。この混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、不活性雰囲気下に終夜撹拌した。この混合物を濃縮しＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。所望の生成物をメタノ−ル（２０ｍＬ）ですすぐことによってシリカから放出した。濾液を濃縮しジエチルエ−テルで粉にしＮ５−エチル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０６５ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，３９．０％収率）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）・８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，３Ｈ）．

実施例９５ Ｎ５−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．１５０ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．１０８ｍＬ，０．８３０ｍｍｏｌ）（供給源：Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９６ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ_２下でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３０ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃に予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮しＳｉｌｉ ＣｙｃｌｅＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅシリカゲル（Ｓｉｌｉ ＣｙｃｌｅＩｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ
Ｃｉｔｙ，Ｃａｎｄａ）（０．８００ｇ）で中和した。この混合物をＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１）で希釈し、不活性雰囲気下に終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して１％から１５％ジクロロメタン中のイソプロパノ−ルの勾配で溶出して精製し、黄褐色の固体としてＮ５−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０２０ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，１２．８６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５８（ｓ，１Ｈ）；１２．０６（ｓ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）；８．５９−８．６５（ｍ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；３．７６−３．８８（ｍ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．９０（ｍ，３Ｈ）．

実施例９６ Ｎ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．２３０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（０．１４２ｍＬ，１．２７２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４７ｇ，１．５２７ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０４０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ_２下でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３０ｇ，０．０３３ｍｍｏｌで処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応物容器に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮しＴＨＦで粉末にした。沈殿物を濾過によって集めて、ジエチルエ−テル（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。固形分（０．１７８ｇ）を、ＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１；１０ｍＬ）の混合物中でＳｉｌｉ ＣｙｃｌｅＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅシリカゲル（Ｓｉｌｉ ＣｙｃｌｅＩｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ
Ｃｉｔｙ，Ｃａｎｄａ）（１．８ｇ）で中和し、不活性雰囲気下に終夜撹拌した。この混合物を微細溶融漏斗で濾過した。シリカポリマ−になお付着している所望の物質を、メタノ−ル（２ｘ１０ｍＬ）およびでシリカを洗浄することにより放出し濃縮した。残渣をジエチルエ−テルで粉末にした、沈殿物を濾過によって集め黄褐色の固体としてＮ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０４０ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，１７．２９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５０（ｓ，１Ｈ）；９．７５（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，２Ｈ）；８．１７（ｓ，２Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１−６．５９（ｍ，２Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）．

実施例９７ Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

５−ブロモ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６ｙｌ）ピリジン−２−アミン（０．３１０ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）（実施例６４中間体）、モルホリン（０．０５４ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９０ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２２ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）のジオキサン（１００ｍＬ，９４１ｍｍｏｌ）中の混合物を脱酸素し、Ｎ_２下で９５−１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３Ｘ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ前充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）に通して、１０％から５０％ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出してクロマトグラフィ処理し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６ｙｌ）−５−モルホリノピリジン−２アミン（０．１０５ｇ，３３％収率）を得た。残渣をトリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびジクロロメタンで処理し、Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ。イオン）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．４６（（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．５６（（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．５６（ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１−８．５３（ｍ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８−３．８６（ｍ，７Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）．

実施例９８ １−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オ−ル

実施例９７に類似した手順に従ってモルホリンの代わりにピロリジン−３−オ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えて表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５７（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，３Ｈ）；３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．６０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．４１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

実施例９９ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン

実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンの代わりに１−メチルスルホニルピペラジン（ＡｐｏｌｌｏＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，ＬＬＣ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ）に置き換えて表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．３５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ）；３．３３（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，３Ｈ）；３．２３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，３Ｈ）；２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．９６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１００ （（２Ｓ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル

表題化合物を実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−メタノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に置き換えて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０１ （（２Ｒ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル

実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−メタノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に置き換えて表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０２ Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド

ステップ１：Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド

ガラスマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４’−アミノアセトアニリド（６９．０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１２０ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）を装填し、Ａｒを２分間泡立たせ、反応物を密封した。反応混合物を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン（ＴＨＦ中の１Ｎ、１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え溶液を０℃で１時間撹拌した。室温に暖めた後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィによって、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ前充填シリカゲルカラム（２５ｇ）に通して、２％から１０％２ＭＮＨ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄色の固体としてＮ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（１１５ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ，６７．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．６８（ｓ，１Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）；９．７２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２−４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３．８７（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．９９−２．０１（ｍ，２Ｈ）；１．７９−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．４８−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド

ステップ１からのＮ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（９０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ）で中和した。この懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を高真空下で濃縮し懸濁液を得て、濾過し３００ｍｇの黄色の固形分を得た。粗物質をクロマトグラフィによってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して、２％から１０％２ＭＮＨ_３／ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，２７．４％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．７５（ｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；９．８１（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）

実施例１０３ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン

ステップ１：（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル

最小量のＴＨＦ中のマグネシウム削り屑（０．２１４ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジブロモエタン（５０μＬ、触媒量）で処理し、泡立ちが観察される（１分）まで、混合物を静置させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモチオアニソ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．７０５ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を２時間撹拌し、時々ヒ−トガンで加熱して緩やかに還流させ、濁った淡黄色の溶液を得た。結果として得られたグリニャ−ル溶液を、ドライアイス／アセトン浴で冷却した６−フルオロニコチンアルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１．０００ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に１０分にわたり滴下して加えた。混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液（９．０ｍＬ、２当量）を滴下して添加することによってクエンチした。冷却浴を除去し、常温に混合物を暖めた。混合物を水からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）濃縮し無色の油として（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル（１．８５６ｇ，７．４４ｍｍｏｌ，９３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．２３（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）；６．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；５．７８（ｓ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ２：２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン

（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル（１．７１６ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（２．５６ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）で処理し、緑色の溶液を得た。この混合物を５分撹拌し、次いで、トリエチルシラン（３．３０ｍＬ，２０．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この緑色は速やかに消え麦わら色の溶液を得た。短時間の発熱が観察された（ＤＣＭは還流し始めた）。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＤＣＭへ抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、フラッシュクロマトグラフィ−（５％から７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し無色の油として２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン（２ステップで８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，４Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−７２．３７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２３４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ＤＩＯＸＡＢＯＲＩＮＡＮ−２−イル）−２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジンＡＮＤ２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸

氷浴で冷却した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．４６７ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（１．６５３ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）の滴下添加によってＬｉＴＭＰの溶液を得た。結果として得られた黄色の溶液を１５分間撹拌した。２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン（５６１．１ｍｇ，２．４０５ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．１１０ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液をドライアイス／アセトン冷却浴で冷却し、上記ＬｉＴＭＰ溶液を１５分にわたって滴下して処理し黄色／褐色の溶液を得た。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、１．５時間にわたり２０℃までゆっくり暖めた。この溶液を２０℃でさらに１時間撹拌し、次に酢酸（１５９ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）でクエンチした。結果として得られた淡黄色の溶液を２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオ−ル（３７６ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）で処理し２０℃で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、１２％の未反応出発物質、およびｍ／ｚが２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸に対応する８８％のピ−クを示した。さらなる１６時間２０℃で撹拌した後も、何らの変化もＬＣＭＳによって観察されなかった。この混合物を水からＥｔＯＡｃ（２ｘ）へ抽出した。ＬＣＭＳは、生成物がなお水層中にあることを示し、そのため、水層を酸性化し（２ｍＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した（ＬＣＭＳによると成功裡に）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、オレンジ色の油を得、部分的に結晶化した（約１．１ｇ）。混合物を２Ｍ水溶液ＨＣｌからＥｔＯＡｃへ再抽出し乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、オレンジ／褐色の油として粗生成物（７７５ｍｇ）を得、これを結晶化してワックス状の固形分を得た。^１ＨＮＭＲおよび^１９ＦＮＭＲは１２％の未反応出発物質、６３％の３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン（６３．５％収率）および２４％の２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸（２４．５％収率）を示した。粗生成物はさらなる精製をして次のステップに使用した。

３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．２２（ｍ，４Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；０．９４（ｓ，６Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−６３．５６（ｓ，１Ｆ）．

２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ）；７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−６４．２１（ｓ，１Ｆ）．
ステップ４：６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

ステップ３からのボロン酸エステル生成混合物（５４９．５ｍｇ；約１．７４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４６３ｍｇ，１．８３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１３ｍｇ，５．２３ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３０．９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下に置き、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中で懸濁した。この混合物を脱気しＮ_２下に置き、８０℃で２．５時間加熱した。
この混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ−（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色の発泡体として６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５３２．９ｍｇ，１．１８５ｍｍｏｌ，６８．０％収率）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．０５−２．２２（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．８９（ｍ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７０．２６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５３２．９ｍｇ，１．１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０のｍＬ）中の溶液を氷浴で冷却し、５分にわたりｍＣＰＢＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｄｒｉｅｄ）（５３２ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、処理した。この混合物を２．５時間間撹拌し、その後ＬＣＭＳは完了を示した。過剰チオ硫酸ナトリウムを含有するＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２つのｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、生成物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５５９．７ｍｇ，１．１６２ｍｍｏｌ，９８％収率）を淡黄色の発泡体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２−４．２４（ｍ，３Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；１．９８−２．２３（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．９０（ｍ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−６９．２１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン

６−メトキシ−３−アミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２１４μＬ，２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２．００ｍＬ，１．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下して加えた。結果として得られた暗褐色溶液を使用に先立って３０分間撹拌した。６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（９２．６ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、氷浴で冷却し、上記のアニリド溶液（０．４２５ｍｍｏｌ）０．８５ｍＬで１５分にわたり滴下して処理し、深赤色溶液を結果として得た。所望の生成物への８５％の変換が、簡潔な反応において添加の完了５分後にＬＣＭＳ（２１５ｎｍ）によって観察された。反応をさらに３０分後に確認すると停止したように見えたので、さらにアニリド溶液０．２０ｍＬを滴下して加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、水（０．２ｍＬ）の添加によってクエンチした。生成物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ−（５０％から６０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、暗黄色の発泡体としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．４４（ｓ，１Ｈ）；９．６１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；１．９７−２．２３（ｍ，３Ｈ）；１．６２−１．９１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ７：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン

Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミンを２ＭＨＣｌ（２．０ｍＬ）水溶液および水（６ｍＬ）の混合物中で懸濁した。混合物を加熱して１時間還流し、次いで、冷却し週末の間室温で静置した。結果として得られた固形分を濾過によって集めて、水で洗浄し、乾燥して黄色固体としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（７５．７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０４ Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ１：Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７８．５ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）および、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（４５．５ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を氷／塩浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液０．６２７ｍＬ）で滴下して処理した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物を３分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し濃縮し（ＭｇＳＯ_４）、暗黄色の固形物（１２８ｍｇ）を得た。このものをさらに精製をしないで次のステップに使用した。
ステップ２：Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１１１ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理し２時間静置した。混合物を濃縮し、トルエンとともに共沸させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、高純度分画を濃縮し、ＭｅＯＨで粉末にして、オレンジの結晶性固体として高純度のＮ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミントリフルオロアセテ−ト（８．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、８．２２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０５および１０６ Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１０５）およびＮ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（１０６）

ステップ１：Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（（５９．９ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１８．８０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｍＬフラスコ内でベンゼン（１．０ｍＬ）に溶解／懸濁し、凍結して、凍結乾燥した。固形物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、濃赤色溶液を得た。溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、ＤＣＭに可溶だがＥｔＯＡｃ中には難溶性の、黄色固体（５０ｍｇ）を得た。生成物をシリカ層にさっと通して５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出することによって精製し、黄色固体としてＮ−（５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２４．５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，３２．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．６４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１３−８．３１（ｍ，５Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．９４−２．１８（ｍ，３Ｈ）；１．６０−１．９１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，イオン））６１３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＮ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２４．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。この反応をＬＣＭＳによってモニタ−し、完了に際して、いくらかの加水分解したアセトアミドも観察された。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドトリフルオロアセテ−ト（３．２ｍｇ、４．４８μｍｏｌ、１１．２０％収率）およびＮ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドトリフルオロアセテ−ト（８．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３２．７％収率）を得た。

Ｎ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（ビス（トリフルオロアセテ−ト）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）・９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）；４．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，イオン）４８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドトリフルオロアセテ−ト：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ８−ＴＨＦ）・１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０７ Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ１：６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３９ｍｇ，９９８μｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（１４３ｍｇ、９９８μｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、１００μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６０μｌ，１９９６μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによってＴＨＦで溶出して精製し、６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミンを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）・８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ，１００μｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２７ｍｇ、１９９μｍｏｌ、Ｂｉｏｎｅｔ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／１％ＮＨ_４ＯＨで溶出して精製し、Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）・８．７１（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０８および１０９ Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（１０８）
およびＮ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１０９）

ステップ１：Ｎ（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−アセトアミド

６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、３４８３μｍｏｌ）、ピリジン（５６８μｌ，６９６５μｍｏｌ）および無水酢酸（４９３μｌ、５２２４μｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（約２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（４５８ｍｇ，７１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（２２８ｍｇ，１２２８μｍｏｌ）、３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２９４ｍｇ，１２２８μｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９７μｌ、２４５７μｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で３０分間拌撹した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−（６−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミドを得た（１０２ｍｇ、３１．６％収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＴＥＰ３：Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミドおよびＮ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン

Ｎ−（６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）および４−アミノインド−ル（５０ｍｇ、３８１μｍｏｌ，Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（２４ｍｇ，３５％収率）およびＮ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（２２ｍｇ、３７％収率）を得た。

Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６０（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１０ Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ１：６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４８０ｍｇ，２．００４ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１６４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２１ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄色固形物を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ−によりＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、明るい黄色のガラスとして６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）；３．４８（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；１．９９−２．２９（ｍ，３Ｈ）；１．６４−１．９５（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、エタノ−ル（１ｍＬ）および１滴の５ＮのＨＣｌ中の６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２６．６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で１６０℃で３０分間撹拌し加熱した。反応物混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し黄色固形物を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、黄色固体としてＮ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２３ｍｇ，６７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．２７（ｓ，１Ｈ）；１２．５４（ｓ，１Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１１ ６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、エタノ−ル（１ｍＬ）および１滴の５ＮのＨＣｌ中の６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン）（（２７．１ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固形物を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン（２１ｍｇ、５８％収率）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）・９．９８（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０７−８．２４（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１２ Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ１：４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン

２，３−ジクロロピラジン（０．０３４ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン（９８ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（１２ｍｇ、２１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、エタノ−ル（２ｍＬ）中の４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（６０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（６３．２ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ，Ｂｉｏｎｅｔ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色固形物を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、黄色固体としてＮ−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３８ｍｇ、４６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ８−ジオキサン）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ）；１１．６８（ｓ，１Ｈ）；１０．６９（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（３−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

Ｎ−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）および、３−クロロ過安息香酸（１４．８２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ−７７％）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を精製しないで反応の次のステップに使用した。
ステップ４：Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

ステップ３からの混合物を封管内でアンモニア（水中の３０％）で処理した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、黄色固体としてＮ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（７ｍｇ，３９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１７（ｓ，１Ｈ）；１２．９５（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１３ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン−２−アミン

ステップ１：２−クロロ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン

６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５５ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロキノリン−３−イルボロン酸（０．９０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）の、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物を密封し、アルゴンで数分間パ−ジした。反応混合物を９０℃で６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。有機相を取り、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ−（０から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による粗反応混合物の精製によってオレンジ色固体として表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン−２−アミン

５−アミノ−２−メトキシピリジン（（５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２−クロロ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン（７７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液をＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。反応混合物を０℃で１時間および室温で１８時間撹拌した。次いで、追加量のＬｉＨＭＤＳ（１ＭｉｎＴＨＦ，０．５１ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ−（２から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による粗反応混合物の精製によって暗いオレンジ色の固体として表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン−２−アミン

Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン−２−アミン（２１ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２回）、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（１から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。表題化合物を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．７１（ｓ，１Ｈ）；１２．７３（ｓ，１Ｈ）；１０．２４（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）。

実施例１１４ ４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：２−ヨ−ド−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン

２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（２１１０ｍｇ，１２．０１ｍｍｏｌ）および６７％ヨウ化水素酸溶液（２．２６０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。固形物を濾別しＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。固形分をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで溶出して精製し、２−ヨ−ド−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（２．１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、６５．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２６７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：２−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ピラジン

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、０．９２０ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．０２４ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）に−５０℃で加えた。この添加に続いて、この混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、−１００℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロピラジン（９８０ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化トリブチルスズ（３．２５ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を１時間継続した。この反応物を３５％ＨＣｌ水溶液、エタノ−ル、ＴＨＦ（１：４：５）の溶液でクエンチし、２０℃まで暖めた。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、オレンジ色の油として粗物質を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで溶出して精製し、無色の油として２−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ピラジン（２９８０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；１．４６−１．６８（ｍ，６Ｈ）；１．１２−１．４２（ｍ，１２Ｈ）；０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，９Ｈ）．
ステップ３：２−（３−フルオロピラジン−２−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン

２−ヨ−ド−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（１００ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ピラジン（１４５ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３．３ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、２−（３−フルオロピラジン−２−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（４２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、４７．３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２３８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピラジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（３−フルオロピラジン−２−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（６１ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０３８ｍＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５１４ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、黄色固体としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（６７ｍｇ、０．１９６のｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．３４（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，２Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（４４ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１ｍＬ、水中の３７％）を装填した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄色固体として４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３４ｍｇ、０．１１０のｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８３（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１５
４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−ヨ−ドＮ、Ｎ−ビス（４メトキシベンジル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１０２０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）および６７％ヨウ化水素酸溶液（０．４９９ｍＬ，６．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で１９時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮して、明るい黄色固体として粗物質を得た。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで溶出して精製し、生成物および出発物質（３：１）の混合物として４−ヨ−ド−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８２６ｍｇ，１．７３４ｍｍｏｌ，６５．４％収率）を得た。
ステップ２：４−（３−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−ヨ−ド−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンの混合物（（３０６ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン−４−ボロン酸）（（１０１ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）（５２．４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して明るい黄色ガラスとして粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、ガラスとして生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．６９（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０−７．２６（ｍ，４Ｈ）；６．８６（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，４Ｈ）；４．８０（ｓ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４６２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に４−（３−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０１７ｍＬ，０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔ予触媒（（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム）（２ｍｇ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラ−ト（１６．６４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で１６時間撹拌、加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し、オレンジ色の油として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、２０％ＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１０．３２（ｓ，１Ｈ）；８．４９−８．６８（ｍ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．４１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；４．７９（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（（７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（３．３８μＬ，０．０３８ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を油浴で室温で２時間撹拌し加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し、明るい黄色固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．２ｍｇ、１０．３５μｍｏｌ、８１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１０．３８（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；５．４１（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１６ ６−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

ステップ１：４−（３−フルオロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン

ガラス製マイクロ波反応容器に、トルエン（３ｍＬ）中の４−ヨ−ド−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（２６６ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ピラジン（３８７ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を装填した。
反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で４０分間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、４−（３−フルオロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（２８ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ，１２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４−（３−フルオロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（２１ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０２２ｍＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ，８．８９μｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．９７ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で２４時間撹拌、加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して明るい黄色固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、４６．３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．２０（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１１ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（１１．１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を精製しないで次のステップの反応に使用した。
ステップ４：６−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１１．４０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）（すぐ前のステップからの粗生成物）および２８．０〜３０．０％水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ，１２．８４ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で２時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、６−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（８．２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，８３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．４６（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１７ ４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−４−アミン（３４４ｍｇ，１．９７７ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（９０７ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１．３７６ｍＬ，７．９１ｍｍｏｌ）および無水酢酸銅（ＩＩ）（５３９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。
固形物を濾別しＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−ブロモ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、６．４８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、５−ブロモ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）−１，３，５−トリアジン（３５．２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．４５ｍｇ，８．１８μｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して明るい黄色固体として粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによって６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、５３．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．５８（ｓ，１Ｈ）；９．６５（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（１４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム、２８．０−３０．０％（０．５ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で撹拌し、１時間加熱、還流した。形成した固形物を濾別しＥｔＯＡｃで洗浄し、４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７８（ｓ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１８ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン

ステップ１：２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン

２，４−ジクロロ−５−ヨ−ドピリミジン（２７４ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．２４７ｍＬ、１．９９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４７ｍＬ、１．９９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮してオレンジの油として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２４２ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、６７．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３６２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８１ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）−１，３，５−トリアジン（２１５ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（８７ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，４６．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８２（ｓ，１Ｈ）；９．４８（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン））３７６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（３２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５ｍＬ，２３．１１ｍｍｏｌ）（水中の３０％）およびジオキサン（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で１６時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８７（ｓ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１９ ４−（２−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：５−ヨ−ド−２−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（メタノ−ル中の０．５Ｍ溶液、０．０４３ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）およびメタノ−ル（１ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で１５分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して白色固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−ヨ−ド−２−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１６２ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，９１％収率）を得た^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：２−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、５−ヨ−ド−２−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）−１，３，５−トリアジン（１４４ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０２ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮してオレンジ色固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、２−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（８６ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，６９．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７８（ｓ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に２−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（４１ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５ｍＬ，２３．１１ｍｍｏｌ）（水中の３０％）およびジオキサン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で１６時間間撹拌し加熱した。形成した固形物を濾別しＥｔＯＡｃで洗浄して４−（２−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２８ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，７４．５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９８（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７６（ｓ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２０ ４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０７７ｍＬ，０．８８３ｍｍｏｌ）およびエタノ−ル（３ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で２０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮してオフホワイト色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（１６２ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ，８９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，８Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（１１８ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）−１，３，５−トリアジン（１２３ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ、フッ化セシウム（８７ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮してオレンジ色固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（４３ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，３５．３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６３（ｓ，１Ｈ）；９．４１（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，４Ｈ）；３．６５−３．８１（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（３４ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ、アンモニア（０．５ｍＬ，２３．１１ｍｍｏｌ）（水中の３０％）およびジオキサン（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で１６時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，６９．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９１（ｓ，１Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，４Ｈ）；３．６６（ｓ，４Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３９６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２１ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン

ステップ１：５−ヨ−ド−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶液）（０．０４４ｍＬ，０．８２７ｍｍｏｌ）およびエタノ−ル（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で２０分間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−ヨ−ド−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１２３ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ，８０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．０９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３７１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、５−ヨ−ド−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（９８ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）−１，３，５−トリアジン（１１４ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（８０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮してオレンジ色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３２ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ，３１．５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６６（ｓ，１Ｈ）；９．４３（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，６Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５ｍＬ，２３．１１ｍｍｏｌ）（水中の３０％）およびジオキサン（１ｍＬ）を装填した。
反応混合物を油浴で１００℃で１６時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１１ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，７４．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９４（ｓ，１Ｈ）；９．２９（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，６Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２２ ４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８１ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０８４ｍＬ，０．９９８ｍｍｏｌ）およびエタノ−ル（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で２０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して白色固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１７２ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ，８７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，４Ｈ）；１．９５（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１４１ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）−１，３，５−トリアジン、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０８ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。
溶液を濾過し真空中で濃縮して褐色の油として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（２８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，１９．２２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７４（ｓ，１Ｈ）；９．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５８−３．７６（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；１．９３−２．０９（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器にＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５ｍＬ，２３．１１ｍｍｏｌ）（水中の３０％）およびジオキサン（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で１８時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、７２．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．０３（ｓ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．８５，４．０９Ｈｚ，４Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２３ ４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８１ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ、ピペリジン（０．０９９ｍＬ，０．９９８ｍｍｏｌ）およびエタノ−ル（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で２０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮してオレンジ色の油として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１８９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．５７−３．７３（ｍ，４Ｈ）；１．４７−１．６９（ｍ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１６１ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）−１，３，５−トリアジン（１６８ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１９ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮してオレンジ色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（３６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，２１．６６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６１（ｓ，１Ｈ）；９．４１（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．７８−３．９１（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；１．５６−１．７８（ｍ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５ｍＬ、水中の３０％）およびジオキサン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で２３時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８８（ｓ，１Ｈ）；９．２７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．９７−８．０６（ｍ，Ｊ＝８．１８，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，４Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；１．５７−１．７６（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２４ ４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン

ジオキサン（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（１４．９１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（８．２６ｍｇ、１０．１１μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮してオレンジ色の固体として粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，２６．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６９（ｓ，１Ｈ）；９．７８（ｓ，１Ｈ）；８．６２−９．０２（ｍ，２Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．２９−８．４３（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４−８．１４（ｍ，１Ｈ）；６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５ｍＬ，２３．１１ｍｍｏｌ）（水中の３０％）およびジオキサン（１ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１００℃で１８時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４ｍｇ，１０．３３μｍｏｌ，５４．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９６（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２５ ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン

２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（１６．９８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（８．２６ｍｇ、１０．１１μｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮してオレンジ色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，５２．２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６４（ｓ，１Ｈ）；９．７３（ｓ，１Ｈ）；８．３９−８．５０（ｍ，３Ｈ）；８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（１２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５ｍＬ、水中の３０％）およびジオキサン（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で１７時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．６０（ｓ，１Ｈ）；８．３５−８．５４（ｍ，３Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２６ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン

ステップ１：Ｎ２−シクロペンチル−５−ヨ−ド−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン

ガラス製マイクロ波反応容器に２−クロロ−５−ヨ−ド−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８１ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（８５ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）およびエタノ−ル（３ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ２−シクロペンチル−５−ヨ−ド−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１８８ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，９２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；４．７９−４．９６（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１５，４．５３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，５．１９Ｈｚ，２Ｈ）；１．５６−１．７８（ｍ，４Ｈ）；１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ２−シクロペンチル−５−ヨ−ド−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１４５ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）−１，３，５−トリアジン、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０７ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で２０分間撹拌、加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黒色固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、白色固体としてＮ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５２ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，３４．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１１．４６−１１．８７（ｍ，１Ｈ）；９．１５−９．６２（ｍ，１Ｈ）；８．２６−８．６３（ｍ，１Ｈ）；７．８４−８．２６（ｍ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１−５．５２（ｍ，１Ｈ）；４．１２−４．５６（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，６Ｈ）；１．８７−２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．５６−１．８７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ２−シクロペンチル基−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５ｍＬ、２３．１１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を油浴で１００℃で２４時間撹拌、加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃで溶出して精製し、５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２８ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，８４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９９（ｓ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．２９−８．５６（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２６（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．０４（ｓ，２Ｈ）；１．３４−１．８７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２７ ５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

以下のように実施したプリンの脱保護を用い、実施例６２に記載した手順に従って表題化合物を調製した。ガラス製マイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．１００ｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ塩酸（１．１０６ｍＬ、１．１０６ｍｍｏｌ）を装填した。この反応混合物をＤｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で１０分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をＤＣＭで希釈し１ＮのＮａＯＨで塩基性（ｐＨ約１２）にし、混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって集めて、ジエチルエ−テルで洗浄し、黄色固体として５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．０６０ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，７３．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．８３（ｓ，１Ｈ）；１０．２４（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；１．６２（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン））３６７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２８ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

マイクロ波バイアル（８０ｍＬ）に、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．４９６ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）、５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２．０００ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７７７ｇ，１８．１０ｍｍｏｌ）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（０．４０３ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を装填した。１００ワットのエネルギ−をＰｏｗｅｒｍａｘ（冷却しながら同時に加熱する技術）経由で供給しながら、バイアルを１２０℃で２５分間ＣＥＭ ＶｏｙａｇｅｒＭｉｃｒｏｗａｖｅ（Ｌａｒｇｅ−ＳｃａｌｅＵｎｉｔ）で加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮して、黄色油として粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルの層に吸着させ、クロマトグラフィによって、Ｓｉｌｉ Ｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａ Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（２２０ｇ）に通して１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４５分にわたり精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（３．０００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、７９％収率）を黄色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；６．７０−６．８１（ｍ，１Ｈ）；４．７７（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ）；３．６５−３．８２（ｍ，６Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．２４−３．３７（ｍ，４Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．３８（ｍ，４Ｈ）；１．３３−１．５０（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器（８０ｍＬ）に、１，２−ジクロルエタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（３．０００ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５．３９ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）を装填した。この反応混合物をＣＥＭ Ｖｏｙａｇｅｒモデル（大規模装置）マイクロ波で８０℃で５分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物を真空中で濃縮して可能な限り残留ＴＦＡを除去した。粗混合物（３．４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却し、次いで、炭酸ナトリウム（４．９４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。１０分後、メタンスルホニルクロリド（３．６３ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この添加に続いて、この混合物を常温まで終夜徐々に暖めた。この混合物をＤＣＭおよび水（３０ｍｌ）で希釈した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄褐色の油として粗生成物を得た。これをクロマトグラフィによって、Ｓｉｌｉ Ｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａ Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２０グラム）に通しヘキサン中の１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で３０分にわたり、続いてＤＣＭ中の１％から１５％ＭｅＯＨの勾配で２０分にわたり溶出して精製し、４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．７０２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、５８．７％収率）を明るい黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，６．９４Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，４Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，４Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，６Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，４Ｈ）；２．７４−２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．５６−２．６１（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン

４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．９００ｇ，１．４４８ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン（０．３８８ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（５．０７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴下して処理した。この混合物を徐々に常温に暖めた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し濃縮して黄褐色の固体として粗生成物を得た。これをクロマトグラフィによって、Ｓｉｌｉ Ｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａ Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２０グラム）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から１０％ＭｅＯＨの勾配で３０分にわたり溶出して精製し、黄褐色の油としてＮ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミンを得た。これをトリフルオロ酢酸（７．７５ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（０．９１６ｍＬ，１０．３２ｍｍｏｌ）で処理し７０℃で２０分間加熱した。この混合物を常温に冷却し真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（１０ｇ）で中和した。この混合物を１０分間激しく撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を滴下して加え、５分間撹拌した。この混合物を微細溶融漏斗に通して濾過した。集めた固形物を水ですすぎ、重炭酸ナトリウムを洗い流した。黄色固形物をジエチルエ−テルで洗浄し、高温ＤＭＦから再結晶し、明るい黄色固体としてＮ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン（０．３００ｇ，０．６０５ｍｍｏｌ，４６．９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１１（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，２Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．１２（ｓ，４Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４９６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２９ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

ステップ１：５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン

２−フルオロ−５−メチル−ピリジン（１５．００ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４．０３ｇ，１３５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．６３５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の混合物を、２．５時間加熱、還流した。この混合物を冷却し、中細度（ｍｅｄｉｕｍ−ｆｒｉｔｔｅｄ）溶融漏斗に通して濾過した。固形物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）ですすいだ。濾液を濃縮し、５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（２５．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１００％収率）をオレンジ色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１９１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。この混合物を、さらなる精製をしないで合成の次のステップへ直ちに移した。
ステップ２：４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）モルホリン

５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（２６．０００ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を−３０℃に冷却し、モルホリン（１７．８８ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。５分後、トリエチルアミン（５７．２ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加に続いて、冷却浴を除去し、混合物を常温に暖めた。３０分の後、混合物を微細溶融漏斗に通して濾過し、濾液を濃縮しオレンジ色の油を得た。粗物質を、クロマトグラフィによってＴｈｏｍｐｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ前充填シリカゲル（３３０グラム）カラムに通してヘキサン中の０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で５０分にわたり溶出して精製し、オレンジ色の油として４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（１５．７６７ｇ，８０ｍｍｏｌ，５８．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．０７，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７−３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；２．３９−２．４８（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルボロン酸

ジイソプロピルアミン（１３．５１ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６ｍＬ）中の溶液をヘキサン中の２．０Ｍｎ−ブチルリチウム（４８．２ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）で−４０℃で処理し、１時間撹拌した。結果として得られたＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）モルホリンのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を２０分にわたりカニュ−レによって加えた。濃赤色の混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（２７．７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中の溶液を徐々に加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に暖めた。この混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし撹拌した。水層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を酸性になるまで（ｐＨ５から約６）、５ＮのＨＣｌで注意深く酸性化し、結果として得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を凍結乾燥した。結果として得られた残渣を１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、５分間超音波処理器に入れた。この混合物を微細溶融漏斗によって濾過した。濾液を濃縮し、黄褐色の油として２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１９．０００ｇ，７９ｍｍｏｌ，９９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）・８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．８２−４．００（ｍ，４Ｈ）；３．２３−３．３６（ｍ，４Ｈ）；２．０１（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ビス（４メトキシベンジル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８．８２ｇ，２２．９１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（５．０００ｇ，２０．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．２８ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）、およびＡｍ−Ｐｈｏｓ（１．０３６ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）中の混合物を、１００ワットのエネルギ−をＰｏｗｅｒｍａｘ（冷却しながら同時に加熱する技術）経由で供給しながら、１２０℃で２５分間ＣＥＭ Ｖｏｙａｇｅｒマイクロ波（大規模装置）で１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し濃縮して黄色の油として粗生成物を得た。これをクロマトグラフィ−によってＳｉｌｉ Ｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａ Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（３３０グラム）に通して４０分にわたり０−１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、続いて３０分にわたり１−２０％メタノ−ル／ジクロロメタンの勾配を使用して精製し、黄褐色の油を得た。これをＤＣＭおよびジエチルエ−テルで粉末にし混合物を濾過した。濾液を濃縮し、明るい黄色油として４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．６１５ｇ，４．８０ｍｍｏｌ，２３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．９７，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，７．０４Ｈｚ，４Ｈ）；６．８１−６．９２（ｍ，４Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，２Ｈ）；３．７６−３．８６（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５４，４．９９，４．８４Ｈｚ，４Ｈ）；３．４５−３．５７（ｍ，６Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｄｑ，Ｊ＝１２．７９，４．４１Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．５００ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．２７６ｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（３．２１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで滴下して処理した。この混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌しながら、常温に徐々に暖めた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し濃縮して、黄褐色の固体として粗生成物を得た。これをクロマトグラフィ−によって、Ｓｉｌｉ Ｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａ Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（８０グラム）に通して３０分にわたりヘキサン中の１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続けて２５分にわたり１−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出して精製し、黄褐色の油としてビスＰＭＢ保護物質（０．４３７ｇ）を得た。これをトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ，２３．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ，２．２５２ｍｍｏｌ）の混合物で処理し、結果として得られた溶液を７０℃で２０分加熱した。混合物を常温に冷却し濃縮して、黄褐色の油を得た。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して５分撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム（２．５グラム）を混合物に徐々に加え、２０分間激しく撹拌した。固形分を濾過によって集めて、水（３×２０ｍＬ）、続いてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）ですすいだ。固形物を乾燥して、黄褐色の固体としてＮ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．１５５ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ，３８．９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２５（ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，４Ｈ）；３．４６（ｓ，２Ｈ）；２．４４−２．５４（ｍ，３Ｈ）；２．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３０ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．５００ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．２６１ｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を−２０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．２１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を滴下して処理した。この混合物を１時間にわたり常温に徐々に暖めた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮して、黄褐色の固体として粗生成物を得た。これをクロマトグラフィによってＳｉｌｉ Ｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａ Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（８０グラム）に通してヘキサン中の０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で３０分にわたり溶出して精製し、黄褐色の油として４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０９５ｇ）を得た。これをトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．２５２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２０分間加熱した。混合物を常温に冷却し濃縮して黄褐色の油を得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し５分間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム（１．６ｇ）を混合物に徐々に加え、２０分間激しく撹拌した。この混合物を濾過し濃縮した。混合物を酢酸エチルで希釈し濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエ−テル（２０ｍＬ）で希釈し、２分間超音波処理器に装入した。沈殿物を濾過によって集めた。固形物を高温酢酸エチルから再結晶し、黄褐色の固体として４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０２５ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，６．３９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９４（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，４Ｈ）；３．４３（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３１ １−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オ−ル

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（９５．０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、フラスコを氷水浴で冷却した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を注射器経由で添加すると、反応物は赤色に変化した。この反応物を室温に暖めながら窒素下で撹拌し、７０分後、反応物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および５ＮのＨＣｌ（０．５０ｍＬ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け予熱した油浴（約５０℃）に入れ、撹拌を１時間継続した。次いで、この反応物を室温に冷却しＭｅＯＨで希釈し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（全流速１００ｍＬ／分を使用して２８分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オ−ル（４５．９ｍｇ，９７．４％純度，５２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３２および１３３ （１Ｓ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オ−ルおよび（１Ｒ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オ−ル

１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オ−ル（実施例１３１）の異性体の混合物をキラルＳＦＣ分取クロマトグラフィ−を使用して精製した。下記条件を使用した。
カラム：ＩＣ（２５０ｘ２１ｍｍ，５ｍ）ｘ２
移動相：６５：３５（Ａ：Ｂ）
Ａ：液体ＣＯ_２
Ｂ：メタノ−ル（０．２％ＤＥＡ）
流速：５０ｍＬ／分
オ−ブン／カラム温度：４０℃
約２ｍｇ／注入

２種のエナンチオマ−を含む２本の別々のピ−クを集めて、濃縮し、高真空下で乾燥し、２種のエナンチオマ−を得た。

第１の溶出ピ−ク（実施例１３２）：^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

第２の溶出ピ−ク（実施例１３３）：^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６５（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

キラルＨＰＬＣ分析は、両方の分割したエナンチオマ−が９９．９％超の鏡像体過剰率を有することを示す。

実施例１３４ ５−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（９９．５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）およびエタノ−ル（１．５ｍＬ）中で懸濁し、ｔ−ブチルアミン（０．０７５ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．２０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下で室温で２０分間撹拌し、次いで、還流凝縮器を備え付け予熱した油浴（約５０℃）に入れて９０分間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２８．７ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで、さらにＭｅＯＨおよび５ＮのＨＣｌ（０．５０ｍＬ）を加え、撹拌を室温で終夜継続した。次いで、この反応物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびこれらの２種の溶媒の１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、別のセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として５−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（５１．１ｍｇ，９８．３％純度，４３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３５ ５−（（イソプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（９０．６ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（１．２ｍＬ）およびＤＣＭ（１．２ｍＬ）中で懸濁し、イソプロピルアミン（０．０６０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．２０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で７５分撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２６．８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）とともに加え、室温で撹拌を継続した。２時間の後、さらにＭｅＯＨおよび５ＮのＨＣｌ（０．５０ｍＬ）を加え、撹拌を終夜継続した。この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として５−（（イソプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（７９．５ｍｇ，９７．１％純度，７６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３６ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（７３．８ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中で懸濁し、２−（アミノメチル）ピリジン（０．０５０ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．１５ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。この反応物を窒素下で室温で９０分間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２６．３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、撹拌を継続した。７０分後、さらにＭｅＯＨおよび水溶液５ＮのＨＣｌ（０．５０ｍＬ）を加え、撹拌を終夜継続した。この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈しセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＭＳＯおよびＴＦＡで処理し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速を使用し２８分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、ＴＦＡ塩としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（５２．１ｍｇ，５５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３７ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（１０２．５ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中で懸濁し、４−（アミノメチル）ピリジン（０．０７０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．２０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応物を室温で窒素下で撹拌した。５０分後、水素化ホウ素ナトリウム（３０．８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、撹拌を室温で継続した。１時間後、さらにＭｅＯＨおよび水溶液５ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を加え、室温で週末にわたり撹拌を継続した。次いで、反応物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで処理し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮しＤＣＭおよびＴＦＡおよびいくらかのＤＭＳＯ（約１ｍＬ）で処理し、濃縮した。この物質を水に溶解し、部分的に濃縮し、結果として沈殿物が形成した。この懸濁液を濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。固形物を別に取り置いた。濾液を濃縮し、また濾過した。この固形物を第１の濾過から集めた固形物と合わせた。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で２８分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物を含む分画を既に集めた固形物と合わせ、濃縮し、高真空下でまず約５０℃、次いで、室温で終夜乾燥して、ＴＦＡ塩としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（１２６．６ｍｇ，９６．７％純度，９７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）・８．８３−８．７７（ｍ，４Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２．３５Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３８ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１１３．７ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）およびエタノ−ル（１．３ｍＬ）中に懸濁し、３−（アミノメチル）ピリジン（０．０８０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．２３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下で室温で撹拌した。８５分後、水素化ホウ素ナトリウム（３３．８ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、撹拌を室温で継続した。さらに７０分後、５ＮのＨＣｌ（０．５０ｍＬ）をＭｅＯＨとともに加え、撹拌を室温で３日間継続した。さらに５ＮのＨＣｌ（０．２０ｍＬ）およびＭｅＯＨを加え、撹拌を室温で終夜継続した。この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＦＡで処理して、再び濃縮した。この物質を水およびＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で２８分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物を含むＨＰＬＣ分画を集めて、濃縮し、まず５０℃の水浴で、次いで、室温で終夜高真空下で乾燥し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（１１７．１ｍｇ、８１％収率）をＴＦＡ塩として得た。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）・８．９４（ｓ，１Ｈ），８．９２−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３９ （６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ル

ステップ１：（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒドをＴＨＦ（５．０ｍＬ）中で懸濁し、反応フラスコを窒素下で氷水浴で冷却した。次いで、４−チオアニソ−ルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液、２．５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、室温まで反応物を徐々に暖めた。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈した。この反応物を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（３０ｍｌ溶融フィルタ−中の約１インチ、５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアを用いて）で精製した。生成物を含む分画を集めて、濃縮し、高真空下で乾燥し、（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル（２４１ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）・１２．５１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．６５（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ル

（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル（２４１ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを窒素下で氷水浴で冷却した。次いで、ｍＣＰＢＡ（１８０．５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を注射器経由でＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液として加え、この反応物を室温に暖め撹拌した。４５分後、さらにｍＣＰＢＡ（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。２５分後、さらにｍＣＰＢＡ（２７．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。１５分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム１０ｍＬおよび飽和チオ硫酸ナトリウム２ｍＬでできた溶液で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、層を分離し、水相をＤＣＭ、次いで、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮し、水浴（約４０℃）中で高真空下で乾燥して、（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ルを得、これを次のステップに直接移した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１２．５４（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ル

（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ル（先のステップからの粗物質）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中で懸濁し、塩酸水溶液（５Ｎ、０．５０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温約２時間で撹拌し、次いで、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈した。３．５時間後、懸濁液を濾過した。ＨＰＬＣによると固形分も濾液も純度が９５％を超えなかったので、これらを合わせて、濃縮し、水で処理し、濾過した。固形分を集めて、ＤＭＳＯおよびＴＦＡで処理し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で２８分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ル（１２２．４ｍｇ、２ステップにわたって５６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）はδ１２．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）を含む。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４０ Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン

ステップ１：１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（６４１．５ｍｇ，１．４４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中で懸濁し、この反応物を窒素下で氷浴で冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエ−テル溶液、１．６５ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、注射器経由で加え、反応物を室温に暖めた。１時間４５分後、反応物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムで、ガス発生が観察される初めのうちは、滴下して反応物を処理した。次いで、この反応物を室温に暖め、水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層および有機抽出物を合わせ、濃縮して、高真空下で乾燥し、１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（７２５ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１２．５２（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．１９（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン

１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（１４．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ９９．５％、０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下に氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下に０℃で１５分間撹拌し、次いで、１−メタンスルホニルピペラジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に暖め、撹拌を継続した。９０分後、反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し水溶液５ＮのＨＣｌ（０．２０ｍＬ）を加えた。撹拌を３．５時間室温で継続した。水も加えた。

別に１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（２３１ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ９９．５％、０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を氷水浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１−メタンスルホニルピペラジン（４７４．４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、その結果沈澱を引き起こした。この反応物を室温に暖め、撹拌を継続した。２時間後、反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、５ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で撹拌を継続した。さらに１時間後、この反応物を他の反応物と合わせて、５ＮのＮａＯＨおよび５ＮのＨＣｌで処理し、約６にｐＨを調整し、週末にわたり室温で静置した。結果として生じた懸濁液を濾過し固形物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し水で処理し濾過した。固形物を水で洗浄した。濾液を廃棄した。固形物を集めて、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速を使用し２８分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（８１．０ｍｇ、２４％収率）をＴＦＡ塩として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．００（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４１ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．３７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．８９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（２２４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．７２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中で懸濁した。窒素を約２０秒間懸濁液に通して泡立たせ、次いで、フラスコに還流凝縮器を備え付け予熱した油浴（８０℃−８８℃）に入れ、反応物を、窒素下で２時間４５分撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、水（９０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄した。しかし、ヘキサンすすぎ液はなお生成物を含んでいた。そのため、これらのすすぎ液を残渣と合わせて濃縮した。この物質をシリカゲルフィルタ−（約３インチシリカゲルを含む６００ｍＬ溶融濾過漏斗；５：１ＤＣＭ／ヘキサンから４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨからＤＣＭから３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、４−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．８４３ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（６２４．５ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１ｍＬ）に溶解し、フラスコを氷水浴で冷却した。次いで、ｍＣＰＢＡ（５５７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．５ｍＬ）中の溶液として加え、この反応物を室温に暖め窒素下で撹拌した。３５分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（６ｍＬ）の混合物で処理し、室温で撹拌を継続した。５０分後、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約１インチを含む３０ｍＬ溶融フィルタ−；ＤＣＭから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、４−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５３９．６ｍｇ、９１％純度基準で７５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０３ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）および、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１１２ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、反応物を窒素下で撹拌しながらフラスコを氷水浴で冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．５ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を４０分間撹拌した。次いで、反応物を氷水（０．６０ｍＬ）で処理し、この反応物をＤＣＭで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨからＤＣＭから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。高純度分画を別に取り置いて、不純な分画を集めて濃縮し、別のシリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約１インチを含む３０ｍＬ溶融フィルタ−；ＤＣＭから１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を第１のカラムからの高純度の分画と合わせ濃縮し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４１２ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）７１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４１２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９９％超再蒸留したＡｌｄｒｉｃｈ品、６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中で懸濁し、フラスコに還流凝縮器を備え付け予熱した油浴（７５℃）に入れ、反応物を終夜撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム、次いで、５ＮのＮａＯＨで希釈し約８〜９にｐＨを上げた。この懸濁液を濾過し、固形物を水で洗浄した。濾液を廃棄し、固形物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで集めて、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄した。固形物はＨＰＬＣによると９５％純度を超えなかった。そのため、濾液および固形物を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラム（３０：１から２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集めて、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。黄色の固形物をＭｅＯＨで洗浄し、集めて、室温で高真空下で終夜乾燥し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１２６．１ｍｇ、４６％収率）を黄色の粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４２ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６０２．４ｍｇ、０．９８１６ｍｍｏｌ）および、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（１５９．０ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを氷水浴で冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍテトラヒドロフラン溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、注射器経由で加え、反応物を窒素下で３５分間撹拌した。次いで、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭで抽出した。ブラインを二相の混合物に加え、ＤＣＭでの抽出を継続した。乳濁液を破壊するのを助けるために水およびＭｅＯＨも水相に加えた。有機抽出物（合計約３５０ｍＬ）を合わせ塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。塩水層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をすべて合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融漏斗；１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３８４．７ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）７３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３８４．７ｍｇ、０．５２２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９９＋％再蒸留したＡｌｄｒｉｃｈ品、５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）に溶解し、反応フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７５℃）に入れ終夜撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムおよび５ＮのＮａＯＨ、次いで、５ＮのＨＣｌで処理しｐＨを６に調整した。次いで、ＤＣＭを加え層を分離した。水相を濾過し、収集した固形物を有機相と合わせた。水相をＤＣＭで抽出し、これらの有機抽出物を有機相と合わせて、濃縮し、シリカゲルカラム（３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製した。ほとんどの生成物が溶出した後、溶媒極性を上げた。生成物を含む分画を集めて、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄し、集めて、
高真空下で乾燥した。物質はＨＰＬＣによると純度が９５％未満であった。そのため、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、集め、高真空下で水浴（４０℃）で、次いで、室温で終夜乾燥し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６１．３ｍｇ、２４％収率）を黄色の粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４３ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例５１；２．１０２ｇ、５．４６２ｍｍｏｌ）、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（実施例２３４；１．９０１ｇ、６．４４２ｍｍｏｌ）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（２００．６ｍｇ、０．２８３３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で懸濁し、窒素を３０秒間懸濁液に通して泡立たせた。次いで、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ窒素下で４時間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせた硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約３インチを含む６００ｍＬ溶融漏斗；ＤＣＭから１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、４−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．１７５ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，５．８７Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，８．７１Ｈｚ，４Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド

４−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．６８８ｇ、３．２６２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．４７７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを氷水浴で窒素下で冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で３５分間撹拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液（５．０ｍ、４．５ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）を加え、反応物を室温に暖め、撹拌した。１０分後、反応物を水（２０ｍＬ）で処理しＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；ＤＣＭから１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮して、高真空下で乾燥した。ＬＣＭＳは主として生成物を示したが、一部の加水分解していないアセトニドもまた存在した。この物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（５．０ｍ、２．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。２５分後、反応物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、終夜高真空下で乾燥し、５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０９８ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１２．５８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，８．４１Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，８．６１Ｈｚ，４Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０５３８ｇ、１．７６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中で懸濁し、反応フラスコを氷水浴で冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエ−テル中の３．０Ｍ、１．８０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を０℃で２５分間撹拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ、ガス発生が観察される初めは滴下して）および水（２０ｍＬ）で処理した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−に精製し（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（無極性不純物を溶出させるため）から４０：１（生成物を溶出させるため）、１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（８９３．８ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，８．６１Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，８．８０Ｈｚ，４Ｈ），４．９４−４．８１（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（８６７．１ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解し、フラスコを氷水浴で冷却した。次いで、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を窒素下で撹拌した。２０分後、反応物をＤＣＭ（１２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）および１−メタンスルホニルピペラジン（７５３．９ｍｇ、４．５９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を窒素下で室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）で処理しＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；ＤＣＭから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製した。５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで生成物を溶出した。生成物を含む分画を集めて濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；不純物を溶出させるために１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから、生成物を溶出するために４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で再精製し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４５６．７ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，４Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．９３−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）７５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４５６．７ｍｇ、０．６０２６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ）に溶解し、反応フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７５〜７７℃）に入れ１６時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し濃縮した。反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび５ＮのＮａＯＨで処理し、水相のｐＨを約８に上げた。次いで、層を分離し、水相をＤＣＭおよび１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄した。固形物はＨＰＬＣによると９５％以下の純度であった。そのため、濾液および固形物を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムでＳｔｉｌｌら（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，４３，２９２３−２９２５）によって記載した手順に従ってこの溶離液系：３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアを使用して、精製した。生成物を含む分画を集めて濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄し、集めて、高真空下で乾燥し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１９４．７ｍｇ、６２％収率）を黄色の粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４４ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド

撹拌棒を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた４−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４３、ステップ１）（５．８５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）中の原溶液を凍結し、終夜凍結乾燥した（淡黄色固形物が得られた）。フラスコをＮ_２中に開放し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、続いて６−メトキシピリジン−３−アミン（１．３３２ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ｍＴＨＦ溶液４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）でクエンチし濃縮し乾燥した。残渣をＤＣＭおよび２ＮのＨＣｌ水溶液の混合物に投入し、３０分間撹拌した。生成物を２ＮのＨＣｌからＤＣＭに抽出し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して褐色の固形物を得た。これをＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ−（３０％ＥｔＯＡｃ、１０％ＤＣＭ、６０％ヘキサン）によって精製し、黄色の固体として５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（３．９８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６１．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０９（ｓ，１Ｈ）；９．９０（ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ）；６．７８−６．８７（ｍ，３Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン））５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（８７７．５ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中で懸濁し、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエ−テル中の３．０Ｍ、１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにＴＨＦ（２．５ｍＬ）を約１０分後に加えた。さらに４０分後、この反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（８７８．２ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，８．６１Ｈｚ，４Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（７３２．１ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを氷水浴で冷却した。この反応物を窒素下で撹拌し、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、注射器経由で加えた。反応物を窒素下で０℃で１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）で希釈し水（２０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．７７ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）および１−メタンスルホニルピペラジン（６４８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下で室温で終夜撹拌し、次いで、濃縮しシリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；不純物を溶出する１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから、生成物を溶出する５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集めて、濃縮し、ヘキサンで洗浄した。
この物質を高真空下で室温で乾燥し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０１．６ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，４Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１８．５８Ｈｚ，８．６１Ｈｚ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．７６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）７４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４９９．０ｍｇ、０．６７４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０．４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）に溶解し、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７５℃）に入れ、終夜撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水で処理し、水相のｐＨが約７となるまで５ＮのＮａＯＨで処理した。次いで、層を分離し、水相をＤＣＭおよび１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。これらの抽出中に、５ＮのＮａＯＨを水相に加えｐＨを約５から約１１に上げた。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；７５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから３５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製して、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２４１．９ｍｇ、７２％収率）を黄色の粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４５および１４６ （Ｓ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）（実施例１４５）および（Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４６）

４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４４）（２３５ｍｇ）の異性体の混合物をキラルＳＦＣ分取クロマトグラフィ−を使用して、分離した。下記条件を使用した。
カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ（２５０ｘ２１ｍｍ，５ｍ）
移動相：７６：２４（Ａ：Ｂ）
Ａ：超臨界ＣＯ_２
Ｂ：メタノ−ル（約０．２％ジエチルアミンを含む）
流速：７０ｍＬ／分
オ−ブン／カラム温度：４０℃

結果として得られた２本のピ−クを別々に集め、真空中で濃縮して高真空下で乾燥し、２種のエナンチオマ−を得た。エナンチオマ−の絶対立体化学を、第２の溶出ピ−ク（実施例１４６）からの化合物のＰＩ３Ｋγとの複合体のＸ線結晶解析（２．９Å分解能で）によって決定した。

（Ｓ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（第１の溶出ピ−クからの）を黄色の粉末として単離した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（第２の溶出ピ−クからの）を黄色の粉末として単離した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４６は以下の順序の反応条件によっても調製した。
ステップ１ １−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノ−ル

６−フルオロニコチンアルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ；９．８８ｇ，７９ｍｍｏｌ）の透明なＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液（わずかに濁った懸濁液の濾過によって調製した）を、添加漏斗経由で滴下して−６℃のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエ−テル中の３．０ｍ；３１．６ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。（添加は約２０分で完了した。添加中反応温度を−５℃未満に保った。）、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）（滴下して）、続いて、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）、および沈殿物を溶解するために十分な水を加えた。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をすべて合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して明るい黄色の油として１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノ−ル（１０．５５ｇ、９５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２ ５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン

臭化チオニル（１１．６０ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を２５℃の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノ−ル（１０．５５ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に加え（１５分にわたり滴下して；ガス発生）、結果として得られたオレンジ色の溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、過剰ＳＯＢｒ_２を、激しく撹拌しながら０℃の水（１５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで、５．０ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を０℃（約１０分にわたり）で注意深く加え、ＨＢｒおよびＳＯ_２を中和した。（黄色の混合物が結果として生じる。最終ｐＨ約９、必要な場合ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で約９のｐＨに調整する。）酸性化学種の完全なクエンチを保証するために、結果として得られた混合物を、０℃で５分間激しく撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３半飽和水溶液との間で分配し、約９のｐＨ（６００ｍＬ）とした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し黄色の油（７１％ＬＣＡＰ；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）２０４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）として５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（１４．５８ｇ、９６％収率）を得、これをステップ３に直接使用した。
ステップ３ （Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１３．３１ｇ，７１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．３７ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１．８５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を順次、２５℃の５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（１４．５８ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の溶液に対して加え、結果として得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を部分的に真空中で濃縮して（最終量：約８０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、４：１水：塩水（２×６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィ−の精製（シリカゲル、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１６．９ｇ、２ステップで７３％収率）を黄色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７０．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３１０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−トを下記条件を使用して、超臨界液体クロマトグラフィ−（ＳＦＣ）によってその構成するエナンチオマ−に分離した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０ｘ３０ｍｍ，５ｍ）
移動相：７５：２５（Ａ：Ｂ）
Ａ：超臨界ＣＯ_２
Ｂ：メタノ−ル（０．２％ジエチルアミンを含む）
流速：１２０ｍＬ／分
オ−ブン／カラム温度：４０℃

メタノ−ル中の７０ｍｇ／ｍＬで溶解した試料；５０ｍｇ／注入（繰り返し注入）。注入サイクルタイム：１．２分／注入

これらの条件下でカラムから溶出する第１のピ−クを集め、真空中で濃縮して、高真空下で乾燥し、明るい黄色の固体（鏡像体過剰率９９％超）として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（６．８６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を得た。
ステップ４ （Ｒ）−５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；２０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で（２０分にわたり滴下して）加え、結果として得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１５．０ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）、続いて、さらなるＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え（１０分にわたり滴下して）、フラスコの側面から固化したホウ酸トリイソプロピルをすすいだ。結果として得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を連続して加えた。結果として得られた混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離した。有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で抽出し、次いで、水層を合わせ、５ＮのＨＣｌ水溶液で約５の最終ｐＨにｐＨ調節した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して（Ｒ）−５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（９．２７ｇ、８１％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ；ＭｅＯＨによってマスクされている），３．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・−６０．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ５ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

（Ｒ）−５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（９．２７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例５１）、（１１．４７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１．８２０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．１７ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中で懸濁した。結果として得られた混合物に窒素（約３０秒間）を吹き込み、次いで、３．５時間１００℃で撹拌した。次いで、２５℃に反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィ−（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１３．６３ｇ、７９％収率）を無色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−６７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．７Ｆ），−７０．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６５８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ６ （Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（４５．９ｍＬ、５９６ｍｍｏｌ）を（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（７．００ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０６ｍＬ）中の溶液に０℃で（約１０分にわたり）加え、結果として得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して（５ト−ル、２５℃）粘性のある油を得、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に投入し、０℃に冷却した。氷（２０ｍＬ）、続いて固形重炭酸ナトリウムを加えた。（ガス発生が止まるまで、高速で撹拌した混合物に分割して加えた）。次いで、水（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物をすべて合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、０．４５ＭＺＡＰＣＡＰフィルタ−（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に通して濾過した。透明な濾液を部分的に真空中で濃縮して（最終量、１００ｍＬ）、０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．９３ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．６４７ｍＬ，２１．２８ｍｍｏｌ）を順次加え（滴下して加えた）、次いで、結果として得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をすべて合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィ−精製（シリカゲル、２０から１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）によって（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６．２８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、９３％収率）を白色発泡体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−６７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．９２Ｆ），−７０．１０（ｂｒ．ｓ．，０．０８Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ７ （Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１９．６４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（４．１３ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を撹拌棒および滴下漏斗を装備した二首丸底フラスコ内でＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した。滴下漏斗に、テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の１．０Ｍ溶液のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｃｒｏｓ；９６．０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）をカニュ−レ経由で加え反応フラスコを窒素下で氷水浴で冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ溶液を２０分にわたり反応混合物に滴下して加えた。続いて反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）を滴下漏斗経由で滴下して、続いて水（２００ｍＬ）を加えた。この反応物を室温に暖め、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣のＣｈｒｏｍａｔｏｇｔｒａｐｈｉｃ精製（シリカゲル、７５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）によって、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１８．４７ｇ）を得た。

（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１８．４７ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ、２５９６ｍｍｏｌ）に溶解し、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７５〜８５℃）に入れた。この反応物を窒素下に終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し真空中で濃縮した。濃縮物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５ＮのＮａＯＨ水溶液（水相のｐＨを約１４に上げる）および、次いで、５ＮのＨＣｌ（水のｐＨを約５に低下させる）を続いて加えた。最後に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えｐＨを約６から７に上げた。有機層を分離し、有機相に溶けなかった残留固形物と合わせた。水相をブラインで処理し、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。次いで、有機抽出物および溶解しない固形物をすべて合わせ真空中で濃縮した。

残渣をＤＣＭに投入し濾過した。固形物をＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。次いで、合わせた固形物を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、別に取り置いた（固形物Ａ）。

合わせた濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ真空中で濃縮して、結果として得られた固形物を固形物Ａと合わせた。次いで、合わせた固形物をＥｔ_２Ｏ中で懸濁し濾過した。収集した固形物をＥｔ_２Ｏで洗浄し濾液を廃棄した。固形物をＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏ、次いで、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。固形分を別に取り置き（固形分Ｂ）、濾液を真空中で濃縮してカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ真空中で濃縮して、結果として得られた固形物を固形物Ｂと合わせて乾燥した。

結果として得られた固形物をＤＭＳＯ（約５０ｍＬ）に溶解し、固形物が形成し始めるまで真空中で部分的に濃縮した。十分なＤＭＳＯを沈澱した固形物を溶解するために加え、溶液を水（約４００ｍＬ）に注いだ。最終量が約６００ｍＬ（わずかな量の沈殿物のみが形成した）になるように水を加えた。ブライン（１００ｍＬ）を加え、黄色の固形物が沈澱した。結果として得られた懸濁液を濾過し、収集した固形物（固形物Ｃ）を水で洗浄した。固形塩化ナトリウムを濾液に加え飽和溶液を得た。これを室温で終夜静置すると、さらに固形物が沈澱した。この沈殿物を濾過によって集めて、水で洗浄し、固形物Ｃと合わせて、真空中で乾燥した。乾燥固形物を水（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で処理し、１０分間混合した。次いで、結果として得られた懸濁液を濾過し、水およびＥｔＯＨで順次洗浄した。次いで、収集した固形物を真空中で乾燥し黄色の固体として（Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８．４６ｇ、２ステップにわたって５５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４７および１４８ （Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４７）および（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４８）

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４３）（１８７ｍｇ）の異性体の混合物をキラルＳＦＣ分取クロマトグラフィ−を使用して、分離した。下記条件を使用した。
カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ（２５０ｘ２０ｍｍ，５ｍ）
移動相：７８：２２（Ａ：Ｂ）
Ａ：液体ＣＯ_２
Ｂ：メタノ−ル（約１％ジエチルアミンを含む）
流速：７０ｍＬ／分
オ−ブン／カラム温度：４０℃

結果として得られた２本のピ−クを別々に集め、真空中で濃縮して２種のエナンチオマ−を得た。

（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（第１の溶出ピ−クからの）を黄色の粉末として単離した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（第２の溶出ピ−クからの）を黄色の粉末として単離した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４８は以下の順序の反応条件によっても調製し、それにより、上の２種のエナンチオマ−に割り当てた絶対立体化学を裏付けた。
ステップ１ （Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中の１．０Ｍ；３１．９ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４６、ステップ６；６．７５ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ，ＮｏｒｔｈＢｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ；２．２６４ｇ，１５．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に０℃で加え（１０分にわたり滴下して）、結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、過剰ＬｉＨＭＤＳをＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１４０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌ半飽和水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の精製によって、黄色の固体として（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７．２５ｇ、９０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８８（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４Ｈｚ），４．７０−４．９６（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５７（４Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−１３９．１３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）７５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ２ （Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９．９４ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（６．５ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６５ｍＬ）中の溶液を７０℃で２時間撹拌した。続いて、この混合物を２５℃に冷却し真空中で濃縮した。残渣を０℃浴で冷却し、氷（約２５０ｇ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液；２２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１１０ｍＬ）を順次加え、結果として得られた混合物のｐＨを約９にした。結果として得られた黄褐色スラリ−をＤＣＭ（３Ｘ４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）の精製によって黄色の固形物を得た。この固形物を、分取ＳＦＣクロマトグラフィ−（カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２５０Ｘ２０ｍｍ，５ｍ）移動相：７７：２３（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：メタノ−ル（１％ジエチルアミンを含む）、流速：７０ｍＬ／分、オ−ブン／カラム温度：４０℃）によって精製し黄色の固形物を得、次いで、これを０．２％ジエチルアミンを含むＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中で懸濁した。結果として得られた混合物を２分間超音波で処理し、遠心分離機（３０００ｘｇ、５分）にかけ、ペレット化した物質を集めた。次いで、この洗浄工程を繰り返し、続いて、収集した物質をＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中の０．２％２ＭＮＨ_３を含むイソプロパノ−ル中で懸濁した。結果として得られた混合物を２分間超音波で処理し遠心分離機（３０００ｘｇ、５分）にかけて、ペレット化した物質を集めた。この洗浄工程を繰り返し、次いで、収集した物質を真空中で乾燥し、黄色の固体として（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．５０ｇ、５２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−１３８．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４９ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン

（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル（実施例１０３）（１．５３０４ｇ、６．１３８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（ＩＶ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ミクロン未満、活性化、２．５４６ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で９０分間撹拌した。次いで、さらに活性化二酸化マンガン（ＩＶ）（２．７３６ｇ、３１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を終夜撹拌し、次いで、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥し、（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン（１．３３４ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノ−ル

（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン（１．２５６ｇ、５．０７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）に溶解しフラスコを氷水浴で冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエ−テル中の３．０Ｍ、３．４０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、注射器経由で５分にわたり加えた。反応物を窒素下で０℃で２０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムで処理した。（２．５ｍＬ、ガス発生が観察される初めは滴下して加えた。）この反応物を０℃でクエンチした。次いで、この反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して高真空下で室温で終夜乾燥し、１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノ−ル（１．３７５ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）ビニル）ピリジン

１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノ−ル（１．２６１ｇ、４．７８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解しトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加すると、溶液を暗緑色に変化した。反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）で処理した。この反応物を約５分間撹拌し、次いで、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥し、２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）ビニル）ピリジン（１．１８３ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン

２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）ビニル）ピリジン（９９２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素下で氷水浴で冷却した。次いで、三塩化ルテニウム水和物（２１２．４ｍｇ、０．９４２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３９３ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を約５分にわたり分割して加えた。さらにＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応物を室温に暖め、撹拌した。２時間１５分後、さらにＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（２１４ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを氷水浴で再度冷却した。次いで、さらに水素化ホウ素ナトリウム（３８４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に暖めた。撹拌を継続した。ガス発生が観察された。５０分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間継続した。この反応物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。この懸濁液をセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭで繰り返し洗浄した。二相混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、有機相をすべて合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融漏斗；ＤＣＭ）で精製し、２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン（８７５ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．１０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン−３−イルボロン酸

２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン（１．０７８ｇ、４．３５９ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２．５０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．５ｍＬ）に溶解した。別のフラスコにおいて、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．１１ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、フラスコを氷水浴で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ、３．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、注射器経由で加え、黄色溶液を窒素下で１５分間撹拌した。次いで、内容物をドライアイス／アセトン浴で前もって冷却した他のフラスコに注射器経由で移送した。移送を終えた後に、反応物を、窒素下、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、終夜撹拌しながら室温までこの反応物を徐々に暖めた。反応物を水（３０ｍＬ）で処理し約３０分間撹拌した。層を分離し、有機相を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄し、水相を５ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、ｐＨを約５〜６に低下させた。水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。この抽出物を合わせ濃縮して、高真空下で乾燥し、２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．２３４２ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．４１２６ｇ、３．６７０４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．２３４２ｇ、４．２３９０ｍｍｏｌ）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（１４０．４ｍｇ、０．１９８３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．５３１ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中で懸濁し、窒素を懸濁液に通して１５秒間泡立たせた。次いで、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、窒素下で終夜撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約３インチを含む６００ｍＬ溶融フィルタ−；ＤＣＭから１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから７５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集め濃縮して、高真空下で、最初室温で、次いで、水浴（約５０℃）で乾燥し、４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．７９７ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，８．６１Ｈｚ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ７：４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．７９７ｇ、３．０１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し
、反応フラスコを窒素下で氷水浴で冷却した。次いで、３−クロロ過安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃａｃｉｄ）（１．６６８ｇ、９．６６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５２ｍＬ）中の溶液として加え、反応物を室温に暖め撹拌した。３０分後、反応物を氷水浴で冷却し、および、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）の混合物で処理した。二相混合物を室温に暖め撹拌した。１時間後、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、およびシリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；ＤＣＭから１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し高真空下で乾燥し、４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．５１７ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，４Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ８：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７６４．７ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（１６２．９ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、窒素下で撹拌しながらフラスコを氷水浴で冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の１．０Ｍ溶液、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、この反応物を０℃で撹拌した。４０分後、反応物を氷水（１．５ｍＬ）で処理しＤＣＭで希釈し硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融漏斗；ＤＣＭから１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから７５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、水浴（約４０℃）で高真空下で乾燥し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４５９．４ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）７３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ９：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４５９．４ｍｇ、０．６２７７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、再蒸留品、９９％超、７．５ｍＬ）に溶解し、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７５℃）に入れ終夜撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび５ＮのＮａＯＨで処理し水相のｐＨを約６に上げた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集めて、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄したが、ＨＰＬＣによるとそれでもなお９５％純度に足りなかった。そのため、濾液および固形物を合わせて濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびアセトン（その組み合わせが化合物を溶解した）で処理し、濃縮し、ＨＰＬＣ（２８分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水；１００ｍＬ／分の全流速）によって精製し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１９２．４ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５０ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７５２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（１７５．０ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素下で氷水浴で冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の１．０Ｍ溶液、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、この反応物を窒素下で撹拌した。１５分後、反応物を氷水（１．５ｍＬ）で処理しＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（２インチのシリカゲルを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；ＤＣＭから１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、高真空下で乾燥し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７４４．３ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）７５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７４４ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、再蒸留品、９９＋％、１０ｍＬ）に溶解し、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７５℃）に入れ、終夜撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨで処理し水相のｐＨを約７に上げた。層を分離し、水相をＤＣＭおよび１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約２インチを含む１５０ｍＬ溶融フィルタ−；１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから７５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む分画を集めて濃縮し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速を使用し２８分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１８７．７ｍｇ、３６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨＺ）・１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５１ ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルバルデヒド（０．１２７ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液を常温で、シアン化ナトリウム（１０．７７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０９６ｍＬ（１．０９９ｍｍｏｌ））および二酸化マンガン（ＩＶ）（０．２８７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、さらに二酸化マンガン（ＩＶ）（０．２８７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温で終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、有機層を水、続いて飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、８８％収率）を褐色の発泡体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９５（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ）；６．８１−６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．８２（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．５７−３．６９（ｍ，８Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）（アミノ）−５−−３ピリジニル（４モルホリニルカルボニル））−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．００ｍＬ）中の溶液を常温でトリフル酸（０．０５１ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮したが、乾燥に至らなかった。少数の角氷を加え飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）をｐＨが約７になるまで加えた。固形物を濾過によって集めて、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下で乾燥し４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０５６ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、６８．６％収率）を褐色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９２（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．１１−８．２２（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．５４−３．６５（ｍ，８Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５２ ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例１５１に記載したのと類似した方式で、５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルバルデヒドおよび１−メタンスルホニルピペラジン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＷｅｓｔＣｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）を使用して表題化合物を調製し、所望の生成物４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを黄色の固形物（２ステップで５２％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１１（ｓ，１Ｈ）８．８５−８．９３（ｍ，１Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３０−８．３９（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．６１−３．７３（ｍ，４Ｈ）３．１９（ｔ，４Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン））５１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５３ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド

表題化合物を実施例１５１に記載したのと類似した方式で５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルバルデヒドおよび２−メトキシエチルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、調製し所望の生成物５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミドを黄色の固形物（２ステップで８％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．０８（ｓ，１Ｈ）；９．１９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２−６．７６（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｑ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５４ ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン

ステップ１：Ｎ−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド

２−（（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）エタノ−ル（実施例２２５およびステップ１；０．１１８ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を２時間常温で撹拌した。２ＭのＫ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、水溶液）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。１時間後、水を混合物に加え、これをＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮して、Ｎ−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド（０．１１０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６９９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン

水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（０．０１４ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬ中のＮ−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド（０．１１０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を常温まで暖めた。１時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮して、４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン（０．１０１ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、９７％収率）を黄色の発泡体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６６（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５−７．２４（ｍ，４Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７４−３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン

数液のトリフル酸を４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン（０．１１５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ２ｍＬ中の溶液に室温で加えた。この混合物を８０℃に１時間加熱した。この反応物を冷却し濃縮したが、乾燥には至らなかった。少数の角氷を加え飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）をｐＨ＝７まで加えた。黄色の固形物を濾過し、水、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、集めて、真空下で乾燥した。水層を３／１ＣＨＣｌ_３／ｎ−ＢｕＯＨ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させクロマトグラフィ−によって、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して、精製した。この物質を上で集めた黄色の固形物と合わせ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、５４．６％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７６（ｓ，１Ｈ） ；８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３−８．１９（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ）；３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５５ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．，２．５０７ｇ，１４．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５．２４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、Ａｍｐｈｏｓ（ビス−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−ジクロロパラジウム、０．４８２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物をアルゴンでパ−ジし、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨを除去するために濃縮し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィ−（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１５から５０％）によって精製し無色の粘着性の固体として４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．６２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、５５．４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

６−メトキシピリジン−３−アミン（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＩｎｃ．，１．４０５ｇ，１１．３１ｍｍｏｌ）および４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．６２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の溶液を０℃の氷浴で冷却し、ＴＨＦ（２２．６３ｍＬ、２２．６３ｍｍｏｌ）中の１．０ｍＬｉＨＭＤＳで処理した。反応混合物を０℃でＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗残渣をＤＣＭで再希釈し、ＳｉＯ２で濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラムに通してＩＳＣＯ（４０ｇカラム、ヘキサン中の２０から１００％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィ処理した。４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．７７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、８６％収率）を鮮黄色結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレ−ト（０．１１７ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．１８３ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を、４時間還流して加熱した。冷却後、結果として得られた溶液を４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２８８ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（０．１３１ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の撹拌した混合物へ移送した。この混合物を密封しマイクロ波下に１４０℃で３０分間加熱した。冷却後、結果として得られた混合物を、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い経路に通してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ−（短いカラム、ＳｉＯ_２、純ヘキサンからヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト（０．２６１ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、７０．９％収率）を粘着性の黄色の粘液（ｓｙｒｕｐ）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ＴＦＡ（４．００ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレ−（０．２６１１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のわずかに冷却し撹拌したＤＣＭ（５．００ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中の溶液に徐々に加え混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮した（可能な限りＴＦＡを除去するために真空下で）。粘着性の残渣をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）に投入し、ＴＥＡ（０．４８７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０８２ｍＬ、１．０４９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗生成物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）とＤＣＭ（各２０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し粗残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈｓｙｓｔｅｍ、ヘキサン中の１０％から５０％酢酸エチル）で精製し、所望の生成物にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１９２３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色の膜として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１９２３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０２２ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）中の懸濁液を数滴のメタンスルホン酸（０．０１７ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）で処理し、この黄色の溶液を８０℃で終夜加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％２ＭのＮＨ_３で注意深く希釈した。この溶液をＳｉＯ_２で濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＮＨ_３を含むＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理した。溶離液の濃縮に続いて、結果として得られた黄色の固形物をＩＰＡで洗浄し４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、６８．５％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５６ ４−（５−ベンジル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−ベンジル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｃ．，９０ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）（１６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１２．５４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１３．０６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｏ．）の混合物をアルゴンでパ−ジした。次いで、ジオキサン（２．５０ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（７２．６ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下に１４０℃で３０分間加熱した。この混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（純ヘキサンからヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）に通してクロマトグラフィ処理し、４−（５−ベンジル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１０ｍｇ、６２．８％）を黄色のシロップ状液として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（５−ベンジル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−ベンジル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２６５μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）中の混合物を数滴のトリフルオロメタンスルホン酸（１５．２７μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、シリカゲルの層上に吸着させＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＮＨ_３を含むＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し４−（５−ベンジル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２１．８４％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．６８（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．１１−７．４５（ｍ，５Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４００．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５７ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１３．０６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、カリウム１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．、６６．３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３．０８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパ−ジした。次いで、この混合物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）で処理し、マイクロ波照射下に１４０℃で３０分間加熱した。この混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い経路に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１６１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色の粘液として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６６２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンから、実施例１５６ステップ２に記載したものと類似した方式で表題化合物を調製し、黄色の固体（９６％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．００−８．３３（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．４９−３．８１（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５８ （Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：カリウム（Ｒ）−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレ−ト

カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレ−ト（１．２０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン（１．１６６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．００ｍＬ）中の混合物を、窒素下で８０℃で２４時間加熱した。冷却後に、混合物を濃縮し、アセトン（１２５ｍＬ）に再溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１当量）で処理した。この懸濁液を３０分間撹拌し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通して濾過し、さらなるアセトンで洗浄し合わせた有機相を濃縮しカリウム（Ｒ）−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレ−トを淡黄色発泡体（１．６２７ｇ、９４％）として得た。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ｄ６−アセトン）δ−１４１．３６．
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

上記の実施例１５７ステップ１に記載したのと類似した方式で、カリウム（Ｒ）−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレ−トおよび４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１８８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、７４．３％収率）を黄色の粘液として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７６１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１からの上に単離した物質を、（１）ＢＯＣ基の脱保護（２）Ｎ−ピペラジンスルホンアミド形成；および（３）実施例１５５（ステップ４からステップ５）に記載したのと類似した方式のアミノトリアジン上のビスＰＭＢ基の脱保護を含む一連の変換にかけ、（Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４９９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５９および実施例１６０ ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１５９）および４−（５−（４−アミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（メチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１６０）

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

実施例１５５ステップ２に記載したのと類似した方式で、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−トを使用して、表題化合物を調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−トを黄色の固体として単離した（９０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７６５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（８．７７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）のわずかに冷却し撹拌したＤＣＭ（２５．００ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）中の溶液をＴＦＡ（１５．００ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残りの粘着性物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に投入し、わずかに塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で注意深くクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを黄色の固体として得た。この固形分の一部（０．３４９ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、−１５℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３６５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物をジメチルカルバミン酸クロリド（０．１６９ｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、１時間撹拌し続いて室温まで終夜暖めた。反応混合物を濃縮し粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（ヘキサン中の１０から１００％ＥｔＯＡｃ）に通してクロマトグラフィで分離し４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３５５５ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７３６．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドおよび４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３５５５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＦＡ（１．８５９ｍＬ、２４．１２ｍｍｏｌ）中の混合物をメタンスルホン酸（０．０３１ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を８５℃で終夜加熱した。冷却後、残渣を注意深く濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３を含むＤＣＭで希釈した。溶液をＳｉＯ_２で濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（８８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、３６．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

カラムをさらにＮＨ_３を含む、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶出して、副生成物４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２１．９１％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０４（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，２Ｈ）；３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．８８−３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６１ ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−フルオロピリジン−２−オ−ル

表題化合物を実施例４０の最終ステップで副生成物（黄色の固体）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６２ ４−（２−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および５−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，９０ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）中の撹拌した溶液をＴＨＦ（１．９３９ｍＬ、１．９３９ｍｍｏｌ）中の１．０ＭＬｉＨＭＤＳで０℃で処理し、この混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（各１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し粗残渣を得、これを封管内のＩＰＡ（３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍアンモニアとともに９０℃で終夜加熱した。冷却後に、混合物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、４−（２−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１８．６９％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１３（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．４６−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６３ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

メチルアミンを、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１．５０ｍＬ（１９．４７ｍｍｏｌ））中の混合物に通して１５分間泡立たせ、次いで、終夜静置した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集めて、最小量のＩＰＡで洗浄し４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１７．１ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ、５４．７％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）回転異性体の混合物δ１１．２６−１２．０３（ｍ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８−８．６３（ｍ，１Ｈ）；７．９６−８．３８（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．９０−３．０３（ｍ，３Ｈ）；２．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．４７−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６４ ４−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

３−（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．０３８ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０９０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液を０℃でＴＨＦ（０．６０６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＬｉＨＭＤＳ１．０Ｍで滴下して処理した。この溶液を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、０℃でＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出しＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮し４−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２１ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、９９％収率）を褐色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）；６．８４−６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．４５−６．５４（ｍ，１０Ｈ）；６．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，７Ｈ）；２．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２１ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液をホットプレ−トおよび金属加熱ブロックを使用して、８０℃で終夜加熱した。粗生成物をＤＭＳＯ２．５ｍＬに溶解し、逆相クロマトグラフィ−（Ｇｉｌｓｏｎ；各溶媒中０．１体積／体積％ＴＦＡ添加剤を含む水中の１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。分画を合わせ、ＣＨ_３ＣＮを除去した。ＤＣＭを加え、全体をＮａＨＣＯ_３（１Ｘ）の飽和溶液、ブライン（１Ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮し、４−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２４ｍｇ、６．９７μｍｏｌ、３．３７％収率）を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３４５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６５ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン

ステップ１：Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン

実施例１６４に記載したのと類似した方式で２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン（バイオネット研究中間体）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して表題化合物を調製し、褐色の油（１００％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１１．９４（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ）；６．７９−６．９６（ｍ，５Ｈ）；４．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）；２．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５７４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン

Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン（０．１１６ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。ＴＦＡを真空中で除去した。粗生成物をＤＭＳＯ４ｍＬに溶解し、逆相クロマトグラフィ−（Ｇｉｌｓｏｎ；各溶媒中に０．１体積／体積％ＴＦＡ添加剤を含む水中の１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。分画を合わせ、ＣＨ_３ＣＮを除去した。ＤＣＭを加え、全体をＮａＨＣＯ_３（１Ｘ）の飽和溶液、塩水（１Ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。化合物および不純物を共溶出した。
物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ−によって、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇのカラム；４０分にわたってＤＣＭ中の１−１０％ＭｅＯＨ）を使用して、精製した。化合物および不純物を共溶出した。粗生成物をＤＭＳＯ４ｍＬに溶解した。逆相クロマトグラフィ−（Ｇｉｌｓｏｎ；各溶媒中０．１体積／体積％ＮＨ_４ＯＨ添加剤を含む水中の１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ）による精製、続いてＧｅｎｅｖａｃ ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｓｙｓｔｅｍでの乾燥によりＮ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−５−アミン（１．０７９ｍｇ、３．２４μｍｏｌ、１．６％収率）を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０４（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３３４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６６ ４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を実施例１６４に記載したものと類似した方式で３−フルオロ−４−メトキシアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して調製し、褐色の固体（１００％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ，４Ｈ）；７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，５Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）；３．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，７Ｈ）；２．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２５３ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で処理した。この混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し濃縮した。粗褐色の油をＤＭＳＯ２．５ｍＬに溶解し、逆相クロマトグラフィ−（Ｇｉｌｓｏｎ、各溶媒中０．１体積／体積％ＮＨ_４ＯＨ添加剤を含む水中の１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。分画をＧｅｎｅｖａｃ ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｓｙｓｔｅｍで濃縮し４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．３ｍｇ、１０．１１μｍｏｌ、４．５７％収率）を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９１（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６７ ４−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：
４−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を実施例１６４に記載したものと類似した方式で４−フルオロ−３−メトキシアニリン（Ｃｏｍｂｉ−ブロックス社）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して調製し、褐色の固体（１００％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７−６．９４（ｍ，６Ｈ）；４．７９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ）；２．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（０．１１９６ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し、ＴＦＡ真空中で除去した。粗生成物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で処理し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、層を分離し、合わせた有機層を乾燥し濃縮した。褐色の粗油をＤＭＳＯ２．５ｍＬに溶解し、逆相クロマトグラフィ−（Ｇｉｌｓｏｎ、各溶媒中０．１体積／体積％ＮＨ_４ＯＨ添加剤を含む水中の１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。分画をＧｅｎｅｖａｃ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍで濃縮し４−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．００２５ｇ、７．６６μｍｏｌ、３．６３％収率）を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９４（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６８ ４−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例１６４に記載したのと類似した方式で２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−アミン（０．０５５ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）（ＡｐｏｌｌｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＬｉｍｉｔｅｄ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０９５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製し、褐色の油（１００％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２０−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３−６．９７（ｍ，５Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，６Ｈ）；２．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５９９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３５２ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却しＴＦＡを真空中で除去した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で処理し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、層を分離し、合わせた有機層を乾燥し濃縮した。褐色の粗油をＤＭＳＯ２．５ｍＬに溶解し、逆相クロマトグラフィ−（Ｇｉｌｓｏｎ、各溶媒中０．１体積／体積％ＮＨ_４ＯＨ添加剤を含む水中の１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。分画をＧｅｎｅｖａｃ ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｓｙｓｔｅｍで濃縮し４−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．１ｍｇ、８．６５μｍｏｌ、３．８３％収率）を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１１（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６９ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン

ステップ１：５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン

６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．０３９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）（０．１２４４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（７．８０ｍｇ、８．５２μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、（８．１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパ−ジした。混合物をジオキサン（２．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．２７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で１４０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を１ＮのＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物を、次の反応に直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン（０．１６３ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し、この混合物を濃縮し、粗残渣をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で処理しシリカゲルで乾燥充填した。ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４０ｇカラム；２５分にわたりＤＣＭ中の１−２０％ＭｅＯＨ；生成物を１０％ＭｅＯＨで溶出した）を使用して精製し、５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン（０．０５７２ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、５５．２％収率）をオレンジ色に着色した非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８１（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７０ ４−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を実施例１６４に記載したのと類似した方式で３，４−ジメトキシアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して調製し、褐色の油（１００％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６９（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８−６．９１（ｍ，５Ｈ）；６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｓ，４Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２５５ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し、この混合物を濃縮し、粗残渣をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で処理しシリカゲルで乾燥充填した。ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇカラム；３０分にわたりＤＣＭ中の１−２５％ＭｅＯＨ；生成物を１１％ＭｅＯＨで溶出した）を使用する精製によって、試験には不十分な純度の物質を得た。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁し、固形物を濾過によって除去し４−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０１７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１１．１２％収率）を褐色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７７（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７１ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルキノリン−６−アミン

ステップ１：Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルキノリン−６−アミン

表題化合物を実施例１６４に記載したのと類似した方式で２−メチルキノリン−６−アミン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して調製した。ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇカラム、３０分にわたりヘキサン中の２０−６０％ＥｔＯＡｃ、生成物を３５−４５％ＥｔＯＡｃで溶出した）を使用する精製によって、黄色の非晶質固体（４９．１％）として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１９（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，４Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，４Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，６Ｈ）；２．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルキノリン−６−アミン

Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルキノリン−６−アミン（０．１１６ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し、混合物を原体積の約５０％に濃縮した。残りの混合物を、氷浴で冷却しておいたＮａＨＣＯ_３の飽和溶液へ注意深くピペットで移した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集めて、水で洗浄した。次いで、固形物をＩＰＡ中で懸濁し、沈殿物を濾過によって集め、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルキノリン−６−アミン（０．０５８１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．３０（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２−７．９３（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３４４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７２ ５’−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン

ステップ１：５’−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン

４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４．０８ｍｇ、８．５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．８４ｍｇ、８．５６μｍｏｌ）および２−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．０８２ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）の混合物をアルゴンでパ−ジしトルエン（０．９ｍＬ）を加えた。管を密封し、混合物を１１０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出しＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇカラム、３０分にわたりヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃ；生成物を約３０−３５％ＥｔＯＡｃで溶出した）を使用して、フラッシュクロマトグラフィ−によって精製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８２（ｓ，１Ｈ）；９．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．２４（ｍ，５Ｈ）；６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，８．６Ｈｚ，４Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，４Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６２７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５’−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン

５’−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン（０．０４１９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ中の２Ｍ
ＮＨ_３で処理しシリカゲルで乾燥充填した。ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇカラム、２５分にわたりＤＣＭ中の１−１５％ＭｅＯＨ、生成物を１０％ＭｅＯＨで溶出した）で精製して、５’−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン（０．０１０６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４１．０％収率）を黄色の非晶質固体として得た。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９８（ｓ，１Ｈ）；９．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７３ ４−（２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を実施例１６４に記載したのと類似した方式で４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−アミンおよび４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用し調製し、茶色の油（１００％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７１（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７−７．２９（ｍ，４Ｈ）；６．８２−６．９６（ｍ，５Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．５５−２．５８（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３０６８ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し、原体積の約５０％に濃縮した。残りの混合物を、氷浴で冷却しておいたＮａＨＣＯ_３の飽和溶液へ注意深くピペットで移した。結果として得られた沈殿物を濾過によって除去し、水で洗浄した。固形物をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルで乾燥充填した。ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇのカラム、４０分にわたりＤＣＭ中の１−６％ＭｅＯＨ、生成物を４％ＭｅＯＨで溶出した）を使用する精製によって４−（２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０４３４ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、２４．０３％収率）を黄褐色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８９（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１−８．５６（ｍ，２Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３４４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７４ ４−メチル−６−（２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−６−（２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を実施例１６４に記載したのと類似した方式で５−メチルピリジン−３−アミン（０．０７５ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して調製した。ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇのカラム、３０分にわたりヘキサン中の３０−７０％ＥｔＯＡｃ；生成物を４５％ＥｔＯＡｃで溶出した）を使用する精製によって、黄色の非晶質固体（２５．７％）として表題化合物を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９３（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．８Ｈｚ，４Ｈ）；６．８５−７．００（ｍ，５Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，４Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−メチル−６−（２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−６−（２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０６３ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し、原体積の約５０％に濃縮した。残りの混合物を氷浴で冷却しておいたＮａＨＣＯ_３の飽和溶液へ注意深くピペットで移した。結果として得られた沈殿物を濾過によって除去し、水で洗浄した。物質をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で懸濁し、水（１０滴）を加えた。固形物を濾過によって集めた。４−メチル−６−（２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０１３７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３９．６％収率）を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９６−１２．０４（ｍ，１Ｈ）；８．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７５ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン

ステップ１：５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン

表題化合物を実施例１６４に記載したのと類似した方式で５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ）および４−（６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して調製した。ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇのカラムおよび試料ロ−ダ−、２０分にわたりヘキサン中の３０−１００％ＥｔＯＡｃ；生成物を８２％ＥｔＯＡｃで溶出した）を使用する精製によって、褐色の油（３９．６％）として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８６（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０−８．７６（ｍ，２Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，８．６Ｈｚ，４Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．７Ｈｚ，４Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（０．１３９ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し、アルゴン流下で原体積の約５０％に濃縮した。残りの混合物を氷浴で冷却しておいたＮａＨＣＯ_３の飽和溶液へ注意深くピペットで移した。結果として得られた沈殿物を濾過によって除去し、水で洗浄した。不純な固形物をＩＰＡ中で懸濁し、懸濁液を濾過にかけた。固形物をＤＭＳＯ、続いて水で洗浄し、５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（０．０５６５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、６４．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０３（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２−８．３８（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７６
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン

ステップ１：（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．０５４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を室温でシアン化ナトリウム（４．４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ピペリジン−４−オ−ル（０．０４６ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）および二酸化マンガン（ＩＶ）（０．１１８ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。この混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応は未完結であった。そのため、少数の小粒のＮａＣＮおよび別の１５当量の二酸化マンガン（ＩＶ）（０．１１８ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、セライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮し、黄色の膜（８５％）として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８６（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２−８．１１（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．７２−４．８７（ｍ，５Ｈ）；３．９０−３．９５（ｍ，３Ｈ）；３．６６−３．７６（ｍ，８Ｈ）；３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６９５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン

（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（０．１０９ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の溶液を８０℃で終夜加熱した。この溶液を室温に冷却し、アルゴン流下で原体積の約５０％に濃縮した。少数の氷片を加え、次いで、ｐＨが７になるまで徐々にＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を加えた。沈殿物を濾過によって単離し、濾過ケ−キを水で洗浄した。固形物を３ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬのＴＨＦ中で懸濁し、次いで、１ＮのＮａＯＨ０．５ｍＬを加えた。この懸濁液を室温で１０分間撹拌した。固形物を濾過によって単離し乾燥し、（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（０．０４０６ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、５６．９％収率）を非晶質の黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０８（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．７９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７７ ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

ステップ１：６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．４５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）（１．２７８ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．４８８ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と半飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し水（２×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で順次洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィ−精製（ＩＳＣＯ、１２０ｇ、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってオフホワイト色の固体として６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン
（２．３０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２６４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％）（０．３４０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１．８７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．０５９ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に０℃で一度に加えた。結果として得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、２５℃に暖め２時間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）を加えた。沈澱した固形物を真空濾過によって集めて、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥し白色固体として６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２．６９ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ）；６．２６（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．８０（ｓ，６Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７８ ６−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

エタノ−ル（３．０ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）の混合液中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２１４．０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（実施例３４、ステップ３）、（１８９ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）ＰｄＣｌ_２（ＡｍＰｈｏｓ）_２（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１９．７４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１６４ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）にアルゴンを吹き込み、次いで、２０ｍＬマイクロ波バイアル内で１００℃で２０分間加熱（マイクロ波）した。次いで、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ、２４ｇ、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチルに４−（（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１５２．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、４２．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，５Ｈ）；４．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；３．４２（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．３７−２．４３（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７１．０１（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６４３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：６−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（６４．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に２５℃で滴下して加え、結果として得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に投入し、０℃に冷却した。結果として得られた溶液にトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）、続いて直後にメタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、シリカゲル上で濃縮しクロマトグラフィ−精製（ＩＳＣＯ、４ｇ、０から１００％（１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）し、６−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（５４．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、８８％収率）を無色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，５Ｈ）；４．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７０．６２（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｃｒｏｓ，Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ；ＴＨＦ／エチルｂｅｎｅｚｅｎｅ中の１．０Ｍ溶液）（０．５９９ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を６−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１２４．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−アミン（０．０３７ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下して加え、結果として得られた暗褐色の溶液を０℃で１時間撹拌した。過剰ＬｉＨＭＤＳをＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌ半飽和水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ、１２ｇ、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製してＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１３７．７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、９５％収率）を褐色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６−８．１１（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，４Ｈ）；６．８４−６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）；４．７７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，６Ｈ）；３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７６（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５６１．２（Ｍ−ピペラジンスルホンアミド）^＋。
ステップ４：６−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１３７．７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（５０μＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍＬ）中の溶液を８０℃で２．５時間撹拌した。続いて、この混合物を２５℃に冷却し真空中で濃縮した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２５ｍＬ）を、残渣（最終のｐＨ約８）に注意深く加えた。結果として得られた懸濁液を２分間超音波で処理した。沈澱した固形物を真空濾過によって集めて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。残渣をＭｅＯＨ中に投入し、シリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ、１２ｇ、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、６−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（５５．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、６０．４％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．４３−３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７９ （５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノ−ル

ステップ１：（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノ−ル

水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例１４４、ステップ１）（５２２．８ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、メタノ−ル（５．０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物中の懸濁液に０℃で加えた。結果として得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで、２５℃に暖め、４５分間撹拌した。続いて塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（５０４．５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄オレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（５−（４−アミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノ−ル

（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（１００．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０７ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）中の溶液を７５℃で１時間撹拌した。続いて、この混合物を２５℃に冷却し真空中で濃縮した。ＮａＯＨ（１．０Ｎ、水溶液、２．０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）（最終ｐＨ＞１０）を加え、結果として得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、結果として得られた混合物を真空濾過した。収集した固形物を、水（２０ｍＬ）およびエチルエ−テル（６ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで、真空中で乾燥した。この固形物のクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ、４ｇ、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（４１．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、７０．９％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）・８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｓ，２Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８０ ３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）キノキサリン−２−アミン

ステップ１：４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン

４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１１．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびメタンチオ−ルナトリウム（５．９３ｇ、８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈しブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。粗生成物をヘキサンから再結晶によって精製し、白色結晶として４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（５．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、４４．６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．０１（ｓ，１Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−ヨ−ド−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン

４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（５．３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（６７％溶液、５．７１ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、ＡｌｆｅａＡｅｓａｒ，Ａｖｏｃａｄｏ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間撹拌し濾過した。収集した固形物をＤＣＭで洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３中で懸濁しＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、明るい黄色の固体として４−ヨ−ド−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（７．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．４３（ｓ，１Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン

４−ヨ−ド−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジンのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２Ｎ溶液、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で滴下して処理した。１０分後、クロロトリブチルスタンナン（２．４ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に暖め、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィ−によってアルミナを用いヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、無色の油として２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン（２．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、６５．９％収率）を得た。これをさらなる精製をしないでそのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：２−クロロ−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）キノキサリン

ガラス製マイクロ波反応容器にトルエン（５ｍＬ）中の２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン（１．６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロキノキサリン（１．４８４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３１ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を装填した。アルゴンを２分間泡立たせた。反応混合物を撹拌し１２０℃で３６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過して１０％メタノ−ル−ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して０−１００％ＤＣＭ−ヘキサンの勾配で溶出して精製し、２−クロロ−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）キノキサリン（０．８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、７０．９％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３−８．１９（ｍ，１Ｈ）；７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：Ｎ−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）キノキサリン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２２０ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ／Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ）、１滴の濃ＨＣｌ、２−クロロ−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）キノキサリン（２５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、およびエタノ−ル（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で１時間撹拌し加熱した。この混合物を室温に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ_３によって中和しＤＣＭで希釈して、セライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ−によって、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＤＣＭ中の０％から１０％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して、精製し、Ｎ−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）キノキサリン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、４５．５％収率）をオレンジ色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．２３（ｓ，１Ｈ）；１２．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４−７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：Ｎ（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）キノキサリン−２−アミン

５０ｍＬ丸底フラスコにＤＣＭ−ＤＭＦ（５：１、６ｍＬ）中のＮ−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）キノキサリン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を装填した。ｍＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃でこの溶液に加え、この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に暖め、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＤＣＭ中の２％から１０％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製しＮ−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）キノキサリン−２−アミン（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、２３％収率）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ７：３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）キノキサリン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）キノキサリン−２−アミン（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を装填し、アンモニアを５分間泡立たせた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌、加熱した。さらにＮＨ_３を泡立たせ、さらに２時間混合物を加熱した。この混合物を室温に冷却し真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ精製（展開試薬としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって黄色の固体として３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）キノキサリン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３１．３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．２２（ｓ，２Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８１ Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド

ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド

ガラス製マイクロ波反応容器にＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）アセトアミド（６４．８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を装填し、アルゴンを２分間泡立たせ、管を密封した。反応混合物を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン（ＴＨＦ中の１Ｎ、１ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。赤色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に暖めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈しＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（２５ｇ）に通してＤＣＭ中の２％から５％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し黄色の固体としてＮ−（２−クロロ−４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．８４（ｓ，１Ｈ）；９．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）；９．４７（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．７０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．２４−２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ_３で処理し真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＤＣＭ中の２％から１０％２ＭのＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを（７０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、５８．３％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６２（ｓ，１Ｈ）；１３．０１（ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｓ，１Ｈ）；９．４７（ｓ，１Ｈ）；８．３８−８．４３（ｍ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８２ Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド

ステップ１：Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド

ガラス製マイクロ波反応容器にＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５６．２ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ，ＥｎａｍｉｎｅＬｔｄ，Ｕｋｒａｉｎｅ）を装填し、アルゴンを２分間泡立せ、管を密封した。反応混合物を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン（ＴＨＦ中の１Ｎ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。赤色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に暖めた。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（２５ｇ）に通してＤＣＭ中の２％から５％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．６９（ｓ，１Ｈ）；１０．１２（ｓ，１Ｈ）；９．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ）；１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）；０．７２−０．８２（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド

Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）で処理した。黄色の溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で中和し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＤＣＭ中２％から１０％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、３０．５％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．４７−１３．７２（ｍ，１Ｈ）；１２．８２（ｓ，１Ｈ）；１０．１０（ｓ，１Ｈ）；９．７８（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７６．４６Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）；６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ）；０．７２−０．８４（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８３ Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、
５−メトキシピリジン−３−アミン（４７．５ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ）を含有するガラス製マイクロ波反応容器にアルゴンを２分間泡立たせ管を密封した。反応混合物を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン（ＴＨＦ中の１Ｎ、１ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。赤色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に暖めた。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（２５ｇ）に通してＤＣＭ中の２％から５％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、４５．０％収率）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却しトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で中和し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＤＣＭ中の２％から１０％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄色の固体としてＮ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、６２．６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６６（ｓ，１Ｈ）；１３．０９（ｓ，１Ｈ）；９．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８４ ４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１２２０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）（Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２３００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２００ｍｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）−水（２．０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下で１００ｍＬフラスコに装入した。Ａ−ＰｈｏｓＰｄＣｌ_２（１５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で９５℃に加熱した。２時間後、さらにボロン酸（６００ｍｇ）を加え、混合物をさらに１時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えた。この混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し濃縮した。残渣を、シリカゲル上でヘキサン中の１０−５０％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、明るい黄色の固体（２．３ｇ）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_５Ｏ_２計算値：４７９．２；実測値：４８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，４Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ）；３．８０（２ｓ，６Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１２５０μＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）を５−アミノ−２−メトキシピリジン（１２３ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）および４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１９０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に窒素下で室温で加えた。暗いオレンジ色の混合物が形成した。２時間後、ＨＣｌ（５Ｎ、０．３ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ−水（各１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水３回、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカ上（ヘキサン中の１０−８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し黄色の油を得、これをＭｅＯＨで粉末にすると黄色の固形物（１１０ｍｇ）となった。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_３１Ｈ_３０ＣｌＮ_７Ｏ_３計算値：５８３．２；実測値：５８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６４（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４３，８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；６．７８−６．９２（ｍ，４Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，６Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液を８０℃で１６時間加熱した。オレンジ色の混合物をスラリ−に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固形物を水、ＭｅＯＨおよび（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで洗浄し褐色の固体（６５ｍｇ）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＮ_７Ｏ計算値：３４３．１；実測値：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

実施例１８５ ４−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（４７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）（Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７８０ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４６０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）−水（２ｍＬ）中の混合物に１０分間窒素を吹き込んだ。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２３４２ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で６０分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４のパッドに通して濾過した。有機残渣をシリカカ−トリッジに装入し、１：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出し、少量のＰｈ_３Ｐが混入した生成物（３８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：計算値Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_５Ｏ_２：４７９．２；実測値：４８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４５，８．４１Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５７０ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液をＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）で処理し、この混合物を８０℃に加熱した。２４時間後、混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過しその青みを帯びた固形物を水（３×５ｍＬ）で洗浄した。水相をｐＨ約８まで固体ＬｉＯＨで徐々に中和した。結果として得られたスラリ−を濾過し白色固形物（８５ｍｇ）を得た。濾液をＮａＣｌで飽和し、結果として得られたスラリ−を濾過し、さらなる生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_９Ｈ_７ＣｌＦＮ_５計算値：２３９．０；実測値：２４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．６０（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４−８．１４（ｍ，１Ｈ）；７．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）
ステップ３：４−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）（Ａｎｉｃｈｅｍ，ＮＪ，ＵＳＡ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を窒素下で氷浴で冷却した。ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、２５００μＬ、２．５００ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。
５分後、冷却浴を除去した。合計２２分後、ＨＣｌ（５Ｎ、０．５ｍＬ）を加えた。５分後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し濃縮した。結果として得られた残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で懸濁し濾過した。固形物をＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄し褐色の固体として生成物の第１バッチを得た。合わせた洗浄液を濃縮し、ＤＣＭ中の０−３％ＭｅＯＨを使用して、シリカで精製した。暗い青色の分画は第２のバッチとして所望の生成物（ｍ／ｚ３４６）を含んでいた。合わせた生成物バッチをエ−テル（４ｍＬ）中で懸濁し、濾過し、緑色の固体（６０ｍｇ）として最終生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_７Ｏ計算値：３４５．１；実測値：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７８（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−１４０．８４（ｓ，１Ｆ）；−１３９．７０（ｓ，１Ｆ）。

実施例１８６ ４−（５−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−フルオロピリジン（１１８ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を、窒素下で氷浴で冷却した。５分後、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、２５００μＬ、２．５００ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、冷浴を除去した。２時間後、ＨＣｌ（５Ｎ、０．５ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を、１５分間激しく撹拌した。結果として得られた乳濁液をガラスフリットに通して濾過した。収集した固形物を温ＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（２０分にわたり３０−７５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。収集した生成物分画を、濃縮して乾燥した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を加えた。この混合物をＨＣｌ（５Ｎ）で中和し濾過した。濾液をＣＨＣｌ_３（３×５ｍＬ）中のｉＰｒＯＨ（５％）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、黄色の固形物に濃縮しエ−テル中の懸濁液として濾過し、黄色の粉末（１８ｍｇ）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：
Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_７計算値：３１５．１；実測値：３１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１８（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４−８．５３（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−１３９．２１（ｓ，１Ｆ）；−１２７．４１（ｓ，１Ｆ）

実施例１８７ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（３８０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）および、次いで、ＴｆＯＨ（０．０５０ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を凝縮器下で８０℃で加熱した。２．５時間後、さらにＴｆＯＨ（０．０５０ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）で一度共沸させた。混合物を１：１ＤＭＳＯ−水（各５ｍＬ）中で懸濁し濾過した。次いで、結果として得られた固形物を飽和ＮａＨＣＯ_３中で数時間懸濁し濾過した。母液を廃棄した。結果として得られたスラッジを高温ＤＭＳＯに溶解し濾過した。濾液をＭｅＯＨ（２ｘ体積／体積）で希釈し静置させた。結果として得られた懸濁液を濾過した。結果として得られた固形物を、高温ＤＭＳＯに再び溶解し、ＭｅＯＨで希釈した。３回の繰り返しの後、固形物は純度約９５％の生成物（５０ｍｇ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_１６Ｈ_１４ＦＮ_７Ｏ_２計算値：３５５．１；実測値：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．９２（ｓ，１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−１３９．３１（ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｆ）．

実施例１８８ ４−（５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１３０ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３４５ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１６５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の混合物をマイクロ波照射（１００℃、１５分；１２０℃、２×１５分）下に加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られた固形物を高温ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で粉末にし、黄色の固形物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_３計算値：５６０．２；実測値：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．４８（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，４Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；４．８２（ｓ，２Ｈ）；４．７７（ｓ，２Ｈ）；４．１７−４．２９（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７４，３．６２Ｈｚ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．２５，１．９６Ｈｚ，２Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；１．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１．３３−１．４８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：４−（５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１９０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０００μＬ、６４．９ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（１００μＬ、１．１２６ｍｍｏｌ）中の溶液を８０℃で３時間加熱した。この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で３０分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。結果として得られた固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で手短かにすすぎ黄色の固体（６８ｍｇ）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_１４Ｈ_１７ＣｌＮ_６Ｏ計算値：３２０．１；実測値：３２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・９．６１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝１７．４１Ｈｚ，２Ｈ）；４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，２Ｈ）；３．４７（ｔ，Ｊ＝１０．６６Ｈｚ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｄ．，Ｊ＝１１．９３２Ｈ）；１．６４（ｑ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１８９ ４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−メトキシエタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３５０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を（２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（０．８０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。発熱が生じた。ヒュ−ニッヒ塩基（１．０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と水との間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られた黄色の油をクロマトグラフィ−によってシリカでヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０−８０％）を使用して精製し黄色の固体（３００ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_７Ｈ_１１ＣｌＮ_４Ｏ計算値：２０２．１；実測値：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・５．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．４９−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｄ，３Ｈ）．
ステップ２：４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３２０ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、およびＡｍ−ｐｈｏｓＰｄＣｌ_２（４７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素下で１００℃で加熱した。６時間後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この油をシリカで、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１０−８０％）を使用して精製し、黄色の固体（１３０ｍｇ）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：計算値Ｃ_１２Ｈ_１３ＣｌＦＮ_５Ｏ：２９７．１；実測値：２９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２４，７．９２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；５．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）；３．４０（２ｓ，３Ｈ）；２．５１（２ｓ，３Ｈ）
ステップ３：４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ，ＮＪ，ＵＳＡ，１００ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）および４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１５００μＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。５分後、冷却浴を除去した。１０分後、混合物をＨＣｌ（５Ｎ、０．３ｍＬ）で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られた固形物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉末にし濾過した。黄色の固形物をエ−テル（２×３ｍＬ）ですすぎ、黄色の粉末（１１５ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＦＮ_７Ｏ_２計算値：４１９．１；実測値：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）回転異性体の混合物δ１１．８９，１１．６７（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４−８．５８（ｍ，４Ｈ）；３．９４（２ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．２３，３．２９（ｓ，３Ｈ）；２．４６，２．４７（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−１３９．６５（ｓ）；１３９．２６（ｓ）

実施例１９０ １−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロピリジン−２−イルカルバメ−ト

５−ニトロピリジン−２−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．０５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆｌｕｋａ）（５．７６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２７２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、結果として得られた沈殿物を集めて、ＤＣＭで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃを残渣に加えさらに沈殿を引き起こした。沈殿物を合わせ黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロピリジン−２−イルカルバメ−ト（３．５２ｇ、６７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１０．７０（ｓ，１Ｈ）；９．０９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノピリジン−２−イルカルバメ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロピリジン−２−イルカルバメ−ト（３．７６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５８８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を真空下で排気し、水素に詰め換えた（６回）。この混合物を水素の風船圧下に室温で２．５時間水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して（溶離液：ＥｔＯＨ）濾過し濃縮しクリ−ム色の固体として
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノピリジン−２−イルカルバメ−ト（３．２２ｇ、９８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・９．０６（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｓ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト

４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．０８４１ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却しＬｉＨＭＤＳ（Ａｃｒｏｓ）（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。暗赤色の混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ヘキサン中の０％−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．１４５ｇ、６８％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８３（ｓ，１Ｈ）；８．７６−８．８７（ｍ，１Ｈ）；８．３９−８．４８（ｍ，１Ｈ）；８．２５−８．３４（ｍ，１Ｈ）；７．９１−８．０３（ｍ，１Ｈ）；７．７６−７．８７（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ）；６．８６（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，４Ｈ）；６．７０−６．８１（ｍ，１Ｈ）；４．８３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，６Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６３５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．１４５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水溶液重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＣＨＣｌ_３中の２５％ｉＰｒＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ（１０％ＮＨ_４ＯＨを含む）０％−１０％）によって精製し、Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．１１６ｇ、９５％）をオレンジ色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．５１（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８−８．３３（ｍ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，４Ｈ）；６．８５（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，４Ｈ）；６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，４．７５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，４Ｈ）；４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．６９−３．９１（ｍ，６Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素

Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．１５０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（Ｆｌｕｋａ）（０．０７７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温で５時間撹拌した。結果として得られた固形物を濾過によって集め、１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素（０．０７０７ｇ）を黄色の固体として得た。濾液および洗浄液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０％−３０％）によって精製し第２のバッチの生成物（０．０９２４ｇ）を得た。全収率は０．１６３１ｇ、８９％であった。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８３（ｓ，１Ｈ）；１１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８０−８．８９（ｍ，１Ｈ）；８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２７−８．３６（ｍ，１Ｈ）；７．８８−７．９９（ｍ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．２４（ｍ，４Ｈ）；７．０３−７．１２（ｍ，１Ｈ）；６．７５−６．９３（ｍ，５Ｈ）；６．６４−６．７３（ｍ，１Ｈ）；４．８５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，６Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素

１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素（０．０７０７ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（０．０２ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ１ｍＬ中の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、５０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、この混合物を７５℃で終夜加熱した。飽和重炭酸ナトリウムを徐々に加えてクエンチし、結果として得られた沈殿物を濾過によって集めた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｎｉ ＮＸ５ミクロン Ｃ１８ １５０×３０ｍｍカラム（０．１％ＴＦＡを含む１０％−９０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ、１０分間で）を使用して精製した。結果として得られた分画を真空中で濃縮し乾燥した。飽和重炭酸ナトリウムを残渣に加え、結果として得られた黄色の沈殿物を濾過によって集めて、水で洗浄し、真空オ−ブン内で乾燥し、黄色の固体として１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素（０．０２１０ｇ、４７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８７（ｓ，１Ｈ）；１０．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．７１−８．８４（ｍ，２Ｈ）；８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６０，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．４７−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９１。
１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素

ステップ１：
１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素

Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（実施例１９０、ステップ４、０．１５６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルイソシアネ−ト（０．０８４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温で５時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を集め、黄色の固体として１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（０．０７０７ｇ）を黄色の固体として得た。濾液および洗浄液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０％−３０％）によって精製し、第２のバッチの生成物（０．１２１８ｇ）を得た。合わせた収量は０．１９２５ｇ（９８％）であった。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７７−１１．９６（ｍ，２Ｈ）；８．８０−８．９３（ｍ，１Ｈ）；８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．４５−７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．２４（ｍ，４Ｈ）；６．６６−６．９５（ｍ，７Ｈ）；４．８５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，６Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：
１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素

１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（０．０８２４ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（０．０２ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を室温で３時間、５０℃で３時間、次いで、７５℃で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを徐々に加えクエンチし、結果として得られた沈殿物を濾過によって集めた。粗生成物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｇｅｍｎｉ ＮＸ５ミクロン Ｃ１８ １５０ｘ３０ｍｍカラム（０．１％ＴＦＡを含む１０％−９０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ、１０分間で）を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。結果として得られた分画を真空中で濃縮し乾燥した。飽和重炭酸ナトリウムを残渣に加え、結果として得られた黄色の沈殿物を濾過によって集めて、水で洗浄し、真空オ−ブンで乾燥し黄色の固体として１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（０．０３０５ｇ、５８％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８９（ｓ，１Ｈ）；１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）；８．７１−８．８３（ｍ，２Ｈ）；８．２９−８．３９（ｍ，１Ｈ）；８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．４７−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｑ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６−６．８７（ｍ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４３２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９２ １−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素

ステップ１：１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素

Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（実施例１９０、ステップ４、０．１２４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液を２−イソシアナトプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４６ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中の０％−７．５％ｉＰｒＯＨ（１０％ＮＨ_４ＯＨを含む））によって精製し、黄色の固体として１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素（０．１０４４ｇ、７２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７４（ｓ，１Ｈ）；８．９８−９．１４（ｍ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４−８．３３（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，４Ｈ）；６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，４．８２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，４Ｈ）；４．０１−４．１８（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，６Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６２０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素

１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素（０．１０４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液をトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を７０℃で２時間、次いで、８０℃で２時間撹拌した。ＴＦＡ（２ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）を加えた。加熱を７５℃でさらに２時間再開した。この混合物を室温に冷却しＴＦＡのいくらかを真空中で除去した。泡立ちがもはや観察されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ_３を徐々に加えた。水相をＣＨＣｌ_３中の２５％ｉＰｒＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって（２５ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ（１０％ＮＨ_４ＯＨを含む）０％−１０％）精製し１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素（０．０３１２ｇ、４９％収率）を黄色の粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７７（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０−６．９９（ｍ，１Ｈ）；３．７７−３．９１（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９３ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト

４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．７２３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノピリジン−２−イルカルバメ−ト（実施例１９０、ステップ２、０．３１７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を０℃でＬｉＨＭＤＳ（４．５２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。暗赤色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（０．２ｍＬ）を加えクエンチした。反応混合物を飽和水溶液塩化アンモニウム（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（５０ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０％−３５％）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．６９７ｇ、６９％収率）を黄色の発泡体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７７（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．７９−７．９４（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，３．９５Ｈｚ，４Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，４Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，６Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．８２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１．５時間撹拌した。トルエン（３ｍＬ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えた。水相をＣＨＣｌ_３中の２５％ｉＰｒＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、明るいオレンジ色の固体としてＮ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．６６４ｇ、９４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．４６（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６−８．１３（ｍ，１Ｈ）；７．６４−７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５７，８．４８Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，４Ｈ）；６．４９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０５Ｈｚ，４Ｈ）；４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，６Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０５５１ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、無水酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０．０μｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）で０℃で滴下して処理した。オレンジ色の溶液を室温で終夜撹拌し、この混合物を真空中で濃縮して溶媒体積を約１ｍｌにし水（２ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、水相をＣＨＣｌ_３中の２５％ｉＰｒＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して黄色の粉末としてＮ−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０６０ｇ、１００％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８８（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６−８．１６（ｍ，１Ｈ）；７．８６−７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，４Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，４Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，４Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，６Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０６０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（４０μＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで、この混合物を７５℃で２時間撹拌した。ＴＦＡの大部分を真空中で除去し、次いで、残渣を少量のＤＣＭ中に投入した。さらなる泡立ちが観察されなくなるまで、固形ＮａＨＣＯ_３を分割して加えた。水を加え、結果として得られた固形物を濾過によって集めた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｇｅｍｎｉ５ミクロン Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍカラム（０．１％ＴＦＡを含む０％−１０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ、１０分間で）を使用して、精製した。生成物を含む分画を沈殿物を形成しこれを濾過によって集めて、真空オ−ブンで乾燥し黄色の固体としてＮ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０１７３ｇ、３６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８７（ｓ，１Ｈ）；１０．４３（ｓ，１Ｈ）；８．６７−８．７８（ｍ，２Ｈ）；８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１５−８．２４（ｍ，１Ｈ）；７．９３−８．０７（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９４ メチル５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト

Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（実施例１９４、ステップ２、０．１５２ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１１１ｍＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液をクロロ蟻酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０２５ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌しその間、溶媒は蒸発により失われた。残渣を混合溶媒（１：１ＤＣＭ／ＴＨＦ、５ｍＬ）へ投入し、Ｅｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ）およびクロロ蟻酸メチル（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。結果として得られた固形物を集めて、ＭｅＯＨおよびＤＭＳＯを使用して、エルレンマイヤ−フラスコに移した。水を加え、混合物を超音波で処理した。結果として得られたオレンジ色の固形物を集め、この混合物をトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（０．２ｍＬ）の存在下でＴＦＡ（２ｍＬ）中で室温３０分間、次いで、６０℃で終夜加熱した。固形炭酸ナトリウムを泡立ちがおさまるまで加えた。さらなる泡立ちが観察されなくなるまで、重炭酸ナトリウムを徐々に加えた。結果として得られた固形物を濾過によって集めた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｇｅｍｎｉ５ミクロン Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍカラム（０．１％ＴＦＡを含む１％−９０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ、１５分間で）を使用して精製した。生成物を含んでいる分画を集めて凍結乾燥した。オレンジ色のふわふわした固形物を得、これを水に投入し、結果として得られた黄色のｐｒｅｃｏｐｉｔａｔｅを集めて、水で洗浄し、乾燥し、メチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．００７４ｇ、７％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８４（ｓ，１Ｈ）；１０．１０（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９５ １−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）尿素

ステップ１：１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン

４−ニトロフェノ−ル（Ｆｌｕｋａ）（０．５１１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌した溶液を６０％水素化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１７０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）で分割して加えて０℃で処理した。黄色の混合物をその温度で１０分間撹拌し、次いで、２−ブロモエチルメチルエ−テル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３８０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この混合物をこの温度で５分間撹拌し、室温まで暖め、３．５時間、次いで、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷−水（１００ｍＬ）へ注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮してオフホワイト色の固体として１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（０．７５３ｇ、１０５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１６−８．２５（ｍ，２Ｈ）；６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ）；４．１７−４．２６（ｍ，２Ｈ）；３．７３−３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−メトキシエトキシ）アニリン

１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（０．７２４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２０１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を真空下で排気し、水素（４回）に詰め換えた。この混合物を室温で１．５時間風船の圧力下で水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッド（溶離液：ＥｔＯＨ）に通して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０％−６０％）によって精製し、透明な油として４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（０．５４８ｇ、８９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ）；６．５８−６．６８（ｍ，２Ｈ）；４．０１−４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．２９−３．５２（ｍ，５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−ニトロフェニル４−（２−メトキシエトキシ）フェニルカルバメ−ト

４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（０．３９７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を４−ニトロフェニルクロロ蟻酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５０５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）で分割（発熱性！）して加えて処理した。淡黄色の溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和水溶液重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および飽和水溶液塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（５０ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ１０％−５０％）によって精製し、４−ニトロフェニル４−（２−メトキシエトキシ）フェニルカルバメ−ト（０．５７ｇ、７２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２５−８．３２（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．４３（ｍ，４Ｈ）；６．８７−６．９７（ｍ，３Ｈ）；４．０９−４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３３３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）尿素

Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（実施例４、ステップ２、０．１５８ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および、４−ニトロフェニル４−（２−メトキシエトキシ）フェニルカルバメ−ト（０．１１８ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物を室温で３日間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．２０ｍＬ）、続いて、４−ニトロフェニル４−（２−メトキシエトキシ）フェニルカルバメ−ト（０．１４２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。黄色の固形物を集めて、ＤＣＭで洗浄し粗１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）尿素０．１７６ｇを得、これをさらなる精製をしないで次のステップに使用した。
ステップ５：１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）尿素

１−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）尿素（０．１７６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０２０ｍＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、６０℃まで暖め、終夜撹拌した。室温に冷却した後、固体炭酸ナトリウムを泡立ちがおさまるまで分割して加えた。ＣＨＣｌ_３（＋１％ＮＨ_４ＯＨ）中の２５％ｉＰｒＯＨを残渣に加え、有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄した。この物質は有機層に完全には溶解せず、固形物を含有する有機層を直接真空下で乾燥した（乾燥剤を加えなかった）。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｇｅｍｎｉ５ミクロン Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍカラム（０．１％ＴＦＡを含む１％−９０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ、１５分間で）を使用して、精製した。生成物を含有する分画を集め真空中で濃縮した。重炭酸ナトリウムを加え、結果として得られた固形物を集め１−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）尿素（０．０８３４ｇ、６９％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６２−８．８６（ｍ，２Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３３−７．４６（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）；４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．６４（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）；２．４４（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５２１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９６ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト

ＬｉＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．５０７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．２０４ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下して加えた。暗赤色の混合物を０℃で２時間撹拌した。さらなるＬｉＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、撹拌をさらに３０分間継続した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ０．３ｍＬの添加によりクエンチした。反応混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（１００ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ（１０％ＮＨ_４ＯＨを含む）０％−１０％）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．３０６ｇ、４６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７６（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５−７．２５（ｍ，５Ｈ）；６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，４Ｈ）；３．７６−３．８５（ｍ，６Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）；１．５３（ｓ，９Ｈ）
ステップ２：Ｎ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン

ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルカルバメ−ト（０．３０６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を２本の２０ｍＬシンチレ−ションバイアル内でＤＣＭ（合計５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（合計２．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を合わせ、２０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。水相をＣＨＣｌ_３中の２５％ｉＰｒＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ（１０％ＮＨ_４ＯＨを含む）０％−２０％）によって精製し、黄色の固体としてＮ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．２２１ｇ、８２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１５−８．２１（ｍ，１Ｈ）；８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７５，８．５１Ｈｚ，４Ｈ）；６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，４Ｈ）；４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．７５−３．８５（ｍ，６Ｈ）；３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．１８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．６８−２．７６（ｍ，３Ｈ）；２．４９−２．６１（ｍ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

無水酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０８６４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に０℃で徐々に加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を加え、結果として得られた固形物を濾過によって集めて、水で洗浄し風乾し、Ｎ−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０８５７ｇ、９４％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８６（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，６．２６Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，４Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，６Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．１８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｔ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０８０６ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。淡黄色の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を６５℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、固形炭酸ナトリウム、続いて重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。結果として得られた緑がかった固形物を集め、粗生成物を分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｇｅｍｎｉ ５ミクロン Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍカラム（０．１％ＴＦＡを含む１％−９０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ、１０分間で）を使用して、精製した。生成物を含有する分画を集めて真空中で濃縮し乾燥した。黄色の残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に投入し超音波で処理した。結果として得られた黄色の固形物を集めて水で洗浄し、真空オ−ブン内で終夜乾燥し、Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０３６１ｇ、６６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９０（ｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１−８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）．ピペラジンの４個のプロトンは水ピ−クの下に埋まって積分ができなかった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９７ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−フルオロ−６−ピコリン−３−ボロン酸（Ａｓｙｎｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）（４３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９７０ｍｇ、２．５２）、酢酸カリウム（７４２ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン８ｍＬおよび水２ｍＬ中の混合物を１１０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−によって、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）に通してヘキサン中の２５−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、４−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９３９ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．５３（１Ｈ，ｍ）；７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．２４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ）；６．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝Ｈｚ）；４．７５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；３．７４（３Ｈ，ｓ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）（１９９ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の混合物をアルゴンでパ−ジし、０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ１Ｍ溶液１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。結果として得られた濃紫色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）に通して、ヘキサン中の２５−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し黄色の結晶性固体として表題化合物（１２０ｍｇ、２６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８９（１Ｈ，ｓ）；８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．１３（１Ｈ，ｍ）；７．２３（４Ｈ，ｍ）；６．８９（４Ｈ，ｍ）；６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；４．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．７４（３Ｈ，ｓ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）；２．５６（３Ｈ，ｓ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ２ｍＬ中の溶液をトリフル酸２滴で処理した。褐色の溶液を油浴で８０℃で８時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ５ｍＬおよび０．５ＮのＮａＯＨ２ｍＬ中で撹拌した。沈澱した固形物を濾過によって集め、水２×２ｍＬ、続いてＥｔＯＡｃ２ｍＬおよびＤＣＭ２×２ｍＬですすいだ。黄色の結晶性固体を集めて真空オ−ブン内で４０℃で１８時間乾燥し、４−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．３３（１Ｈ，ｓ）；８．６６（１Ｈ，ｓ）；８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）；７．９０（１Ｈ，ｂｒ．）；７．７５（１Ｈ，ｂｒ．）；６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；２．４８（３Ｈ，ｓ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９８ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）モルホリン

３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルピリジン（１．４４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）（ＷａｔｅｒｓｔｏｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）中の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１．４２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（１８４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）で処理し、油浴で８０℃で２時間加熱し、そのときＬＣＭＳは出発物質、モノ−およびビス臭素化生成物の混合物を検出した。反応混合物を室温に冷却し、溶融漏斗に通して濾過した。濾液を濃縮し、結果として得られた褐色の油をＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）でヘキサン中の１−２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、出発物質、モノ−およびビス臭素化生成物の混合物を含有する高粘度の油を得た。残渣を０℃でＤＭＦ５ｍＬに溶解しモルホリン（０．７１５ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）で処理して、０℃で４５分間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）を加え室温で１５分間撹拌した。オフホワイト色の固形物を濾過し、水２×５ｍＬですすぎ、集めた。固形物を真空オ−ブン内で４０℃で４８時間乾燥し２６８ｍｇの４−（（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを得た。濾液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ２×５０ｍで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し乾燥して、濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）でヘキサン中の５０−７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し４３２ｍｇの４−（（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．２６（１Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ）；３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；３．５２（２Ｈ，ｓ）；２．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２７５／２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−フルオロ−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（２７７ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（４９．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０７ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９８ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ中の混合物を１２５℃で２０分間マイクロ波で加熱した。水（０．７ｍＬ）、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよびＡｍ−Ｐｈｏｓ（３５ｍｇ）を加え、混合物を１０２℃で３５分間マイクロ波で加熱した。これをＥｔＯＡｃ５ｍＬで希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ１ｍＬで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）でヘキサン中の５０−７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、４−（２−フルオロ−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１５ｍｇ、２１％収率）を褐色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ）；７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．２４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．７６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．７４（３Ｈ，ｓ）；３．７２（３Ｈ，ｓ）；３．６０（６Ｈ，ｍ）；２．４４（７Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例１９７（ステップ２から出発して）に記載したのと類似した方式で４−（２−フルオロ−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して表題化合物を調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．００（１Ｈ，ｓ）；８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；８．５１（１Ｈ，ｓ）；７．８７（１Ｈ，ｓ）；７．７３（１Ｈ，ｓ）；７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；３．６３（４Ｈ，ｍ）；３．５９（２Ｈ，ｓ）；２．４８（４Ｈ，ｍ）；２．４２（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９９ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジン

実施例１９８（ステップ１）に記載したのと類似した方式で３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルピリジン）（１．４４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）および２，２，２−トリフルオロエタノ−ルを使用して表題化合物を調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；４．６９（２Ｈ，ｓ）；４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２８８／２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例１９８（ステップ２から出発して）に記載したのと類似した方式で３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジンを使用して表題化合物を調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．００（１Ｈ，ｓ）；８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ，ｂｒ．）；７．７５（１Ｈ，ｂｒ．）；６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；４．７４（２Ｈ，ｓ）；４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２００ ４−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例１９７に記載したのと類似した方式で２−フルオロ−６−ピコリン−３−ボロン酸（Ａｓｙｎｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）および３−アミノ−５−フルオロピリジン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から出発して表題化合物を調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．３３（１Ｈ，ｓ）；８．６６（１Ｈ，ｓ）；８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）；７．９０（１Ｈ，ｂｒ．）；７．７５（１Ｈ，ｂｒ．）；６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；２．４８（３Ｈ，ｓ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０１ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）（メチル）チオモルホリン

５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（３．６１ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の溶液を０℃でＤＭＦ３ｍＬ中のチオモルホリン（２．２５４ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）および炭酸カリウム（３．２８ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁液を室温に徐々に暖め、室温で２時間撹拌した。この反応物を氷水３０ｍＬでクエンチし室温で３０分間撹拌して、固形物を濾過によって集めて、水、続いてエ−テルですすぎ、オフホワイト色の結晶性固体として４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）チオモルホリン（３．３３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．１２（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．２０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；２．６３−２．５９（ｂｒ．８Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：２−フルオロ−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イルボロン酸

ジイソプロピルアミン（０．７６７ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ中の溶液を−４０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３．４ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）で処理しこの温度で３０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）チオモルホリン（９２２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２＋２ｍＬ）中の溶液でカニュ−レ経由で１０分にわたって滴下して処理した。褐色の混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（１．４９ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を注射器経由で滴下して処理した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで暖めた。この混合物を１．０ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した。この混合物を分液漏斗に移送し、エ−テル５ｍＬで抽出した。エ−テル層を廃棄し、酸性になるまで（ｐＨ４約５）、水層を水溶液２．５ＮのＨＣｌで注意深く酸性化し、結果として得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮しオフホワイト色の結晶性固体として２−フルオロ−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（７９０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、７１．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）・８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ）；３．７５（２Ｈ，ｓ．）；２．９１（４Ｈ，ｍ）；２．７３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−フルオロ−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３１２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（２４９ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２３９ｍｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の混合物を１００℃でマイクロ波で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）との間で分配した。分離したＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、濃縮しＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）でヘキサン中の３０−７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、４−（２−フルオロ−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３０６ｍｇ、６７．３％収率）を黄色の粘性のある油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）・８．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；４．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；２．６６−２．５８（ｍ，８Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３９０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−アミン（１３０ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍＬ中の溶液を０℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０ｍ溶液２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）で処理した。

０℃で１０分の撹拌後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し乾燥して、濃縮した。褐色の残渣をＥｔＯＡｃ３０ｍＬとともに撹拌した。固形分を濾過によって集めて、ＥｔＯＡｃ５ｍＬですすいだ。黄色の結晶性固体を真空オ−ブン内で４５℃で１８時間乾燥し、表題化合物（４０３ｍｇ、８７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．５０（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，４Ｈ）；６．９１（ｍ，４Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，２Ｈ）；３．３１（ｂｒ．，４Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ２ｍＬ中の溶液を２滴のトリフル酸で処理した。褐色の溶液を油浴で８０℃で５時間加熱した。揮発分を除去し、黒っぽい残渣をＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２度ＤＣＭで１度抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）でＤＣＭ中の２−６％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、オレンジ色の結晶性固体として４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３０ｍｇ、５５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７５（１Ｈ，ｓ）；８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．１６（１Ｈ，ｄＪ＝２．９Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；３．８４（３Ｈ，ｓ）；３．４６（２Ｈ，ｓ）；２．６７−２．６０（８Ｈ，ｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０２ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−スルホキシドモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−スルホキシドモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（チオモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ０．５ｍＬおよびＴＦＡ０．２５ｍＬ中の溶液を、０℃でＰＴＦＡの溶液を滴下して処理した。（過酸化水素０．３ｍＬ（３０％重量）（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ０．４７ｍＬに加えて調製した）。０〜５℃で３０分間の撹拌後、混合物をＤＣＭで希釈し１ＮのＮａＯＨ、続いてブラインで洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥し濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で、ＤＣＭ中の２−１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、表題化合物（６６ｍｇ、６４％収率）を褐色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．５０（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，４Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；２．８６（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−スルホキシドモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−スルホキシドモルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ２ｍＬ中の溶液をトリフル酸２滴で処理した。褐色の溶液を油浴で８０℃で５時間加熱した。揮発分を減圧下で除去した。黒っぽい残渣を１ＮのＮａＯＨで処理し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）でＤＣＭ中の２−１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄色の結晶性固体として表題化合物（２０ｍｇ、４７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７６（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．１８（１Ｈ，ｍ）；７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．８４（３Ｈ，ｓ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；２．８７（４Ｈ，ｍ）；２．７４（２Ｈ，ｍ）；２．６７（２Ｈ，ｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０３ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン

実施例１９７（ステップ２から出発して）に記載したのと類似した方式で４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３８８ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（Ａｄｅｓｉｓ）を出発物質として使用して表題化合物を調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．００（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｍ，２Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ，１Ｈ）；７．７４（ｂｒ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．４８−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．４９（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０４ （（３Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジニル）メタノ−ル

実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンを（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えて表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．４１−３．５３（ｍ，６Ｈ）；３．１１（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）；２．８４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，３Ｈ）；２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３５，６．７２Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４３３．４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０５ （３Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノ−ル

実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンを（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えて表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．３０−３．５４（ｍ，４Ｈ）；３．１６（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８４−２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０６ （３Ｒ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノ−ル

実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンを（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えて表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５５（ｓ，１Ｈ）；１２．１０（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．８８，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２９−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０７ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．５００ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリミジン−５−アミン（０．１１７ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）（ＡＣＥＳ ＰＨＡＲＭＡ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃で撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０ｍ溶液；２．３３０ｍＬ、２．３３０ｍｍｏｌ）で注射器経由で滴下して処理した。この溶液を０℃で１時間撹拌した。この溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．４２０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７４９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０８ Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ＴＦＡ（４．００ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（４１３ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中の氷浴冷却した撹拌溶液に徐々に加え、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し可能な限りＴＦＡを除去した。粘着性の残渣をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に投入し、これにトリエチルアミン（０．３８４ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１２９ｍＬ、１．６５４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し濃縮した。粗生成物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）とジクロロメタン（各２０ｍＬ）との間で分配し、分離した水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ系（純ＤＣＭからＮＨ_３を含むＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ））によって精製しＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２７７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、６９．１％収率）を褐色の発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７２７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０９ ４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３０１ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６３８μＬ、８．２８ｍｍｏｌ）中の混合物を２、３滴のトリフルオロメタンスルホン酸で処理し、この混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却後に、混合物を濃縮し、残渣を５％（ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３）／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によってクロマトグラフィで分離した。単離した黄色固形物をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ精製（Ｈ_２Ｏ中の１０％ＭｅＣＮから０．１％（体積／体積）ＴＦＡを含む１００％ＭｅＣＮ）にかけた。生成物分画を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、３２．３％収率）を鮮黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７８（ｓ，１Ｈ）；９．０３（ｓ，２Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８６．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１０ ４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンスルホンアミド

実施例８５ステップ２と類似した手順に従って、メタンスルホニルクロリドをジメチルスルファモイルクロリド（０．２５９ｍＬ、２．４０８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えて表題化合物を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７５５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１１ ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンスルホンアミド

４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（０．２１０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）中の溶液を８０℃で２時間撹拌した。黒っぽい溶液を室温に冷却し、濃縮してスラリ−にした。スラリ−をＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に中和した。沈殿物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルの層上に吸着させＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）でＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％から１０％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出してクロマトグラフィ処理し、４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（０．１１０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７５（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｓ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；２．４７（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１２ （５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メタノ−ル

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０ｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）およびメタノ−ル（２０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）中の懸濁液を０℃で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム粉末（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２１１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）で分割処理した。結果として得られた懸濁液を室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、水（４０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（０．８５０ｇ、１．４６６ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１３ （５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネ−ト

（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（１．０ｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）中の懸濁液を０℃で撹拌し、トリエチルアミン（１．０９２ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．４９７ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）で一度に処理した。結果として得られた溶液を窒素下で３０分撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネ−ト（０．９３５ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１４ １−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オ−ル

（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネ−ト（０．５１０ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（０．２５４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９１ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）によってＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％から２０％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、１−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オ−ル（０．３８５ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１５ １−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オ−ル

１−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オ−ル（実施例２１３）から実施例２０９に類似した手順に従って表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７５（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８０−６．８３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．６０，２．６４Ｈｚ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，２Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１６ （Ｒ）−（１−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メタノ−ル

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．３１０ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−メタノ−ル（０．１６３ｍＬ、１．６１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．０３５ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびメタノ−ル（０．０２２ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）中の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３４１ｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温で終夜撹拌した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％から１０％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出してクロマトグラフィ処理し、（Ｒ）−（１−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メタノ−ル（０．１８８ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、５２．９％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１７ （Ｒ）−（１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メタノ−ル

（Ｒ）−（１−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メタノ−ル（実施例２１６）から実施例２０９に類似した手順に従って表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８３（ｓ，１Ｈ）；１０．０１−１０．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．７２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，０．３９Ｈｚ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．３１−３．５１（ｍ，４Ｈ）；３．０７−３．２９（ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．９２−２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．６１−１．８２（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１８ （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４Åのモレキュラ−シ−ブを５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．３００ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）および３（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．１５８ｍＬ、１．５５８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）中の混合物に加え、この混合物をＮ_２下で３時間還流して撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、真空中で濃縮し黄色の油を得た。油をメタノ−ル（５０ｍＬ、１２３４ｍｍｏｌ）に０℃で溶解し、撹拌した溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８２ｍＬ、１．５５８ｍｍｏｌ）で処理した。氷酢酸（０．５００ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温までこの混合物を暖め、３時間撹拌した。この反応物を２０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出してクロマトグラフィ処理し、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０９５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、２７．６％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１９ （Ｓ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンから実施例２０９に類似した手順に従って表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．６４−３．８４（ｍ，３Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；２．６２（ｓ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．２４−１．２６（ｍ，３Ｈ）；１．２０−１．２２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２０ ４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（２２８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）をアゼチジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（４８．０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（２ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０３μＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を常温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをさらに加え、混合物を常温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮しＤＣＭ１５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に加えて、水で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、少量のメタノ−ルで希釈し溶液を透明にし硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５０ｍｇ、６１．４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２４２４μＬ）中の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸（６３．５μＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮しＤＣＭ１００ｍＬで希釈し分液漏斗に加えて、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）７５ｍＬで２回洗浄し、分離し、少量のメタノ−ルで希釈し、溶液を透明にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル）によって１００％ＤＣＭからＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の８％２Ｍアンモニアで精製し、４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１ｍｇ、１１．９９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７５（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；３．５３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，４Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２１ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒドおよびピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６４（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２２ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（２６４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（６７．７μＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６４（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；５．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９５，５．４８Ｈｚ，５Ｈ）；１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２３ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．２００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）アゼチジン（Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）（０．０７０ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を使用して合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８１（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７−７．９４（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０９−４．５８（ｍ，７Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４５６．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２４ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．２００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）ピペリジン（Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）（０．０８５ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６７（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７６（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）；２．８０−２．８６（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．００−２．１８（ｍ，４Ｈ）；１．８４−２．００（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２５ ２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）エタノ−ル

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．２００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびエタノ−ルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．０３１ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７９（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４−７．９３（ｍ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；５．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．０８（ｓ，２Ｈ）；３．８２−３．８８（ｍ，３Ｈ）；３．６３（ｑ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２６ （Ｒ）−２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オ−ル

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．２３０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．０４７ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）をの使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８２（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０−８．８０（ｍ，２Ｈ）；８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６−７．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２７ ４−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．２４ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．０５４ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６３（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６３（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２８ （ＲＡＣ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．２３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）ピロリジン（Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）（０．０８９ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６３（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．６８（ｍ，３Ｈ）；２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．７６−２．８４（ｍ，１Ｈ）；２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４７０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２９ １−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オ−ル

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．２２ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，ＷｅｓｔＣｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）（０．０６３ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．４６（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６−４．５５（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３０ ２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン

ステップ１：２−ベンズヒドリル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン

シアン化カリウム（０．１５１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（０．４４５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（ＷＯ２００７１０９３３４）（０．５００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ２：１ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ中に合わせ、封管内で６０℃で３日間加熱した。反応混合物を冷却し真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去した。さらなる水を加え、固形物を濾過によって集め、水および最小体積のＭｅＯＨですすいだ。これによって４４１ｍｇの白色固形物を得た。この物質を１０ｍＬＭｅＯＨ中で懸濁し、超音波で１０分間処理した。固形物を集めてＭｅＯＨですすぎ、２−ベンズヒドリル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
（０．２８３ｇ、４３．７％収率）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオンアセテ−ト

２−ベンズヒドリル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（０．２５８ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウムカ−ボン（０．１７９ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の４ｍＬＭｅＯＨ中の混合物を酢酸（０．０９６１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、スラリ−を水素を含む風船の下で終夜撹拌した。この反応物を濾過しＭｅＯＨですすぎ真空中で濃縮して油を得た。ベンゼンからの濃縮によって固形物が得られ、これをジエチルエ−テル中で懸濁し、超音波処理し、濾過し、真空中で乾燥し２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオンアセテ−ト（０．１１７ｇ、６９．３％収率）を白色固体として得た。
ステップ３：２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１０９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオンアセテ−ト（５６．９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７５（ｓ，１Ｈ）；１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３１ ４−（５−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．５６ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔブチルアゼチジン−３−イルカルバメ−ト（Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）。（０．２５０ｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）・８．８５（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３２ Ｎ（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（メチル）アゼチジン−３−イル）−メタンスルホンアミド

４−（５−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１０６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６．２μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の溶液をＭｓＣｌ（２０．８５μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）で処理し、常温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ１００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加えて、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、および濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル）によって１００％ＤＣＭからＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の６％２Ｍアンモニアで精製し、Ｎ−（１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１０ｍｇ、７％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３３ ４−（５−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２２０に類似した手順に従って５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１７８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ＧｅｎｅＴｅｃｈ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（５７．４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７０（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；３．００（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３４ ５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン

ステップ１：
５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン

６−フルオロニコチンアルデヒド（２１．９６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）をトルエン（３４０ｍＬ）およびエチレングリコ−ル（１０．４ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）中で懸濁しｐ−トルエンスルホン酸（Ａｃｒｏｓ、酢酸中の１５％、１．１０ｍＬ）を加えた。フラスコにディ−ンスタ−クヘッドおよび還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（１２０℃）に入れ、反応物を撹拌した。４５分後、反応物を室温に冷却した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（シリカゲルの約３インチを含む６００ｍＬ溶融フィルタ−；ＤＣＭから１００：１から５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン１９．０５５ｇを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン（１８．８０３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコ内のＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素下でドライアイス／アセトン浴で冷却した。次いで、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ；Ａｃｒｏｓ）、（８９ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を注射器経由で２０分間にわたり加えた。７５分後、ホウ酸トリイソプロピル（４０．８ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を、注射器経由でを５分間にわたり加え、次いで、窒素下で撹拌しながら室温まで反応物を徐々に暖めた。４．５時間後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機相を廃棄した。水相を濃ＨＣｌおよび５ＮのＨＣｌ水溶液で処理しｐＨを約５に低下させた。次いで、水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。抽出の間の水相を５ＮのＨＣｌで処理し、ｐＨを５−６に維持した。抽出を助けるためにブラインも水相に加えた。この抽出物を合わせ、濃縮して１４．５６ｇの生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン

５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１４．５６ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）ＰｈＭｅ（３００ｍＬ）および無水の硫酸マグネシウム（４１．２２３ｇ、３４２ｍｍｏｌ）中で懸濁し、ピナコ−ル（８．２７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下で室温で週末にわたり撹拌した。この懸濁液を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン１９．１９ｇを明るい黄色の粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）・８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；４．１７−４．０４（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｓ，１２Ｈ）．

実施例２３５ ２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：２−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ；１５２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却しｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６０Ｍ溶液）（３５９μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。結果として得られた色の薄い溶液を０℃に３０分にわたり徐々に暖め黒っぽい褐色の溶液を得、次いで、これを５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１１０．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却したＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の懸濁液に滴下して加えた。この混合物を２時間撹拌し０℃に徐々に暖め、結果として得られた黄色の懸濁液をクエンチ（水）し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液からＤＣＭへ抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ−（ＤＣＭ中に０から１０から２０から３０から４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（５４．６ｍｇ、４９％、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離して）、続いて２−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１８．６０％収率）、（３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離して）続いて４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２６．２％収率）（４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離して）を回収した。
ステップ２：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（メチル）−４−ブロモＮ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

２−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）、続いてトリエチルシラン（０．３ｍＬ）で処理した。この混合物を７２℃で１６時間撹拌した。ＴＦＡをさらに１ｍＬ加え、混合物を封管内に装入し、１００℃で４時間加熱し一層黒っぽいオレンジ色の溶液を得た。混合物を濃縮し、２ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨで中和して濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し黄色の固体として２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６０１／６０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３６ ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

Ｍｇの削り屑（４９ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液を１，２−ジブロモエタン（２５μＬ）で処理し、５分間静置した。泡立ちが観察された。懸濁液を撹拌し、ＴＨＦ（合計体積３．４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．８９３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この懸濁液を１時間撹拌し、その後ほとんどのＭｇは溶けており、（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）マグネシウムブロミドのＴＨＦ中の約０．４８Ｍ溶液を得た。

（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．４８Ｍ）（２５４５μＬ、１．２２２ｍｍｏｌ）を５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１７６．４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）に加え濃いオレンジ色の溶液を得た。この溶液を１６時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチした。生成物を水からＤＣＭへ抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、フラッシュクロマトグラフィ−（０から１０％から２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１７１．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、７３．６％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．５１（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．１１，２．５４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５−７．７２（ｍ，４Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；６．１９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８−４．９１（ｍ，４Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｓ，６Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の溶液を封管内で１００℃で５時間加熱した。黒っぽい溶液を濃縮し分取ＨＰＬＣによって精製し４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテ−ト（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。試料をジオキサンから再結晶し、乾燥し黄色の固形分を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７９（ｓ，１Ｈ）；１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．２０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５−８．００（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，３Ｈ）；２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−７４．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３７ ４−（アミノ（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）メチルメタンスルホネ−ト

４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１２．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の溶液をピリジン（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を終夜静置した。いくらかの結晶が形成した。結晶を無色でＤＣＭに不溶性だが、水には可溶性であった。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥し濃縮し、ＤＣＭに可溶性であるがＥｔＯＡｃに不溶性で、ジオキサンにはほとんど溶けない黄色の固形物を得た。この粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：
４−（アミノ（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）メチルメタンスルホネ−ト（１４．２２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の溶液をジオキサン（２ｍＬ）中の０．５ＭＮＨ_３で処理した。この混合物を終夜静置し、その後アミンからの部分変換がＬＣＭＳによって観察された。次いで、混合物を密封し８０℃２時間の加熱の後、出発物質を消費した。この混合物を濃縮し、次のステップに直接使用した。
ステップ３：４−（アミノ（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

４−（アミノ（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１２．８８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を封管内で１００℃で４時間加熱し、その後反応は完了した。混合物を濃縮し分取ＨＰＬＣによって精製し４−（アミノ（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテ−ト（３．２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３８ ３−（４−アミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−イル）−Ｎ（６−メトキシピリジン−３−イル）−キノリン−２−アミン

ステップ１：４−（２−クロロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１０ｍＬ反応バイアルに４−ヨ−ド−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、実施例１１５）、２−クロロキノリン−３−イルボロン酸（０．３１ｇ，１．５０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ＤＭＥ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を装填した。バイアルを密封しアルゴンで数分間パ−ジした。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。有機相を取り出して、溶媒を真空下に除去した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から１％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して、精製した。表題化合物を黄色の固体（純度９０％）として得、さらなる精製をしないで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２−アミン

５−アミノ−２−メトキシピリジン（（０．０８ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および４−（２−クロロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）（２１０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を０℃に冷却しＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）の水溶液飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して、残渣をシリカゲルの層上に吸着させた。クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％から３％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、オレンジ色の固体（純度６５％）として表題化合物を得、さらなる精製をしないで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５９９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２−アミン

３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２−アミンのＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液を２、３滴のトリフルオロメタンスルホン酸で処理した。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し溶媒を真空中で除去した。逆相分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、１８分間で勾配１０％から９０％）を使用して精製し、３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２−アミン（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３３％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７−８．０９（ｍ，３Ｈ）；７．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３５９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３９ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２０ｍＬ反応バイアルに、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．３１ｇ，１．４２ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＷｅｓｔＣｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．４２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）で装填した。バイアルを密封しアルゴンで数分間パ−ジした。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して粗物質を得た。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から１％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、明るい黄色の油として表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．５４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．３３ｇ，１．８３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．５６ｇｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ，Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のの混合物を室温で１６時間撹拌し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過して溶媒を真空中で除去した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から２％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黒っぽい黄色の油として表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５４８．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を数滴のトリフルオロメタンスルホン酸で処理し８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム（１０ミクロン，Ｃ１８，１００Å，１５０ｘ３０ｍｍ，勾配ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２２％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１０．９２（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．９９，１．５７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８１，８．５１Ｈｚ，２Ｈ）；６．６９−６．８２（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３０９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４０ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

ステップ１：Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１２８；６０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（２９．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔ、英国）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を０℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（４８３μＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を注射器経由で滴下して処理した。この反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ−によって、シリカ上で１％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ中の１０−３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製しＮ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（５１．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、７０．３％収率）をオレンジ色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．９９（１Ｈ，ｓ）；８．４０−８．５４（２Ｈ，ｍ）；７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１２−７．２５（４Ｈ，ｍ）；６．７７−６．９２（４Ｈ，ｍ）；４．９３（２Ｈ，ｓ）；４．８９（２Ｈ，ｓ）；４．１５（２Ｈ，ｓ）；３．７９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）；３．３５−３．５１（２Ｈ，ｍ）；２．８７−２．９７（２Ｈ，ｍ）；２．８５（３Ｈ，ｓ）；２．６９（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）７５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

マイクロ波バイアル（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１．５０ｍＬ（２０．１９ｍｍｏｌ））中のＮ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（４５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を装填した。この混合物をマイクロ波で１２０℃で４５分間加熱し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉｃｏｌｕｍｂ，５ミクロン，Ｃ１８，１００Å，１５０ｘ３０ｍｍ（４５ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり０．１％ＴＦＡを含む１０％から５５％ＭｅＣＮ／水で溶出して）を使用して精製し、溶媒除去および中和の後、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（１６．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、５２．３％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２３（１Ｈ，ｓ）；９．３５（１Ｈ，ｓ）；８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７２−７．８６（２Ｈ，ｍ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；３．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；２．４８（７Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４１ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−６−アミン

実施例２４０に記載したのと類似した方式でステップ１でベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−６−アミンを使用して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．３０（１Ｈ，ｓ）；９．２１（１Ｈ，ｓ）；８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；３．５２（２Ｈ，ｓ）；３．１２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；２．４８（７Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４２ ４−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２４０に記載したのと類似した方式でステップ１において３−アミノ−５−フルオロピリジン（ＳｙｎＣｈｅｍ，Ｅｌｋ Ｇｒｏｖｅ Ｖｉｌｌａｇｅ，ＩＬ）を使用して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．３３（１Ｈ，ｓ）；８．８２（１Ｈ，ｓ）；８．７７（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；３．５４（２Ｈ，ｓ）；３．１２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；２．４６（７Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４３ ４−（２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：１−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル

４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（５００ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ；Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ））のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を炭酸カリウム（４００μＬ、６．６３ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（６００μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（４×４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し真空中で濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製をしないで次のステップに使用した。
ステップ２：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン

封管（１２５ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（１０３１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液およびＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）飽和水溶液を鉄（１２３４ｍｇ，２２．１０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理した。この混合物を１０５℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の層に通して濾過した。濾液を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルの層に通して（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃＭｅＯＨ＝２５：２５：１で溶出して）濾過し１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン（５６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、６２．３％収率）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２４０に記載したのと類似した方式でステップ１において１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミンを使用して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；１１．５９（１Ｈ，ｓ）；８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；７．９２−８．０７（２Ｈ，ｍ）；７．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；３．４７（２Ｈ，ｓ）；３．１１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；２．８６（３Ｈ，ｓ）；２．４６−２．４８（４Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４４ ４−（２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を実施例２４０に記載したのと類似した方式でステップ１において１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−アミン（ステップ１において３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，ＵＫ）を使用して、実施例２４３に記載したのと類似した方式で調製した）を使用して調製し、黄色の固体として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；１２．０４（１Ｈ，ｓ）；８．６７（１Ｈ，ｓ）；８．２３（１Ｈ，ｓ）；７．６９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．６２（１Ｈ，ｓ）；６．７６（１Ｈ，ｓ）；３．４７（２Ｈ，ｓ）；３．１０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；２．４６−２．４９（４Ｈ，ｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４５ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン

実施例２４０に記載したのと類似した方式でステップ１において６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（実施例２４３に記載したのと類似した方式でステップ１において６−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾ−ル（（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して調製した）を使用して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；１２．５１（１Ｈ，ｓ）；８．７７（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．１５−８．２９（２Ｈ，ｍ）；７．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．５５（２Ｈ，ｓ）；３．１２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；２．５９（４Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４６ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（８７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ）（実施例５２；１８２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を氷浴で０℃に冷却し１ｍＬｉＨＭＤＳ（１．２２６ｍＬ、１．２２６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この溶液をこの温度で１．５時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮し粗４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２６９．７ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を鮮黄色非晶質固体として得、これをさらなる精製をしないで次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５６８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９４（１Ｈ，ｓ）；８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）；８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ）；８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．２Ｈｚ）；７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．２０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．６Ｈｚ）；６．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ）；４．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；４．０１（３Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；２．５８（３Ｈ，ｓ）
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２３２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８．０ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、還流凝縮器で７５℃で１７時間加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し粗生成物をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で処理し結果として得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し純度約８０％の所望の生成物を得た。次いで、これをＭｅＯＨ中に再懸濁し濾過し１ＮのＮａＯＨ（水溶液）、ＭｅＯＨおよびヘキサンで洗浄し乾燥しオリ−ブ色の非晶質固体を得た。ＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、ＤＣＭ中の１−２５％ＭｅＯＨ）でさら精製して、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６８．６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、５１．３％収率）を繊維状、黄色の非晶質固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９５（１Ｈ，ｓ）；８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）；８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．３３−８．４０（２Ｈ，ｍ）；７．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）

実施例２４７ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：
４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（４５４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９５０ｍｇ、２．４６８ｍｍｏｌ）、Ａｍｐｈｏｓ２（８７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７４４ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の混合物をアルゴンでパ−ジし、マイクロ波反応器で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮しＥｔＯＨを除去し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム、溶離液：ヘキサン中の３０−８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９１３ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌ、７７％収率）を淡黄色の粘着性固体として得た。この物質をさらなる精製をしないで次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ）；８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．３Ｈｚ）；７．２１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８０−６．９０（４Ｈ，ｍ）；４．８２（２Ｈ，ｓ）；４．８０（２Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；２．５４（３Ｈ，ｓ）
ステップ２：４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

６−メトキシピリジン−３−アミン（３５４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９１３ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を氷浴で０℃に冷却し１ｍＬｉＨＭＤＳ（５．７１ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。この温度で１時間撹拌後、反応混合物を０℃でＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して濃縮した。ＩＳＣＯ（４０ｇのカラム、ヘキサン中の２０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７１７．３ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ、６４．６％収率）を鮮黄色結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６５（１Ｈ，ｓ）；８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）；７．１９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．６Ｈｚ）；６．８６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；４．８６（２Ｈ，ｓ）；４．８１（２Ｈ，ｓ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；２．５７（３Ｈ，ｓ）
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル（４１．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（６．０８ｍｇ、６．６４μｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（６．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の混合物をアルゴンでパ−ジし、ジオキサン（２ｍＬ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４１５ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波で１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄しＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮しＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を得、これをさらなる精製をしないで次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．６０（１Ｈ，ｓ）；８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）；７．６８（１Ｈ，ｓ）；７．５２（１Ｈ，ｓ）；７．２１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６Ｈｚ）；６．８６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．６Ｈｚ）；６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；４．８８（２Ｈ，ｓ）；４．８２（２Ｈ，ｓ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ステップ４：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し還流凝縮器で８０℃で１８時間加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し残渣をＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で処理してｐＨ７にし、シリカゲルで乾燥充填した。ＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、ＤＣＭ中の１−２０％ＭｅＯＨ）で精製して、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７１．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、８３％収率）をオレンジ色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．６９（１Ｈ，ｓ）；８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）；８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；７．９０（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｓ）；６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．８８（３Ｈ，ｓ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；２．４６（３Ｈ，ｓ）

実施例２４８ ４−（２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２４６に記載したのと類似した方式で４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび３，４−ジフルオロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して表題化合物を調製し、オレンジ色の非晶質固体（５９％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３１５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１１（１Ｈ，ｓ）；８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）；８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ）；８．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５，２．５Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．５５−７．６２（１Ｈ，ｍ）；７．３２−７．４１（１Ｈ，ｍ）；６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）．

実施例２４９ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２４７に記載したのと類似した方式で４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−トを使用して表題化合物を調製し鮮黄色非晶質固体（１３％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；６．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；３．８４（３Ｈ，ｓ）；２．９３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；２．４４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；１．５６（４Ｈ，ｓ）．

実施例２５０ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２４７に記載したのと類似した方式で４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用して表題化合物を調製し、オレンジ色の非晶質固体（９５％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；１１．７０（１Ｈ，ｓ）；８．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；６．８４（１Ｈ，ｓ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；２．４６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）

実施例２５１ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−アミン

実施例２４７に記載したのと類似した方式で４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（４０．５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して表題化合物を調製し、黄色の結晶性固体（５６％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８５（１Ｈ，ｓ）；９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）；７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．８６（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．４６（３Ｈ，ｓ）

実施例２５２ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１９０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１５．５１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．８９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および４−（トリブチルスタニル）ピリダジン（１５６ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）をバイアルに秤量し、アルゴンでパ−ジし、次いで、トルエン（１．６ｍＬ）で処理した。バイアルを密封し油浴で１１０℃で２１時間加熱した。反応混合物を水で処理しＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄しＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ−によって、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇのカラム、ヘキサン中の２０−１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５７．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、７７％収率）を鮮黄色結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９６（１Ｈ，ｓ）；９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）；７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．６Ｈｚ）；７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．８７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．６Ｈｚ）；６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；４．９１（２Ｈ，ｓ）；４．８３（２Ｈ，ｓ）；３．９５（３Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；２．６２（３Ｈ，ｓ）．
ステップ２：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、還流凝縮器を備え付け８０℃で１５時間加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し残渣を氷冷したＮａＨＣＯ_３飽和溶液へピペットで移し結果として黄色の懸濁液を得、これを焼結ガラスフリットで濾過して集めた。結果として得られた黄色の固形物を水およびＭｅＯＨで洗浄し、シリカゲルで乾燥充填し、およびＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、ＤＣＭ中の１−４０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の２５％２ＭＮＨ３も試みた））上での精製を試みたが、シリカゲルから所望の生成物を遊離することができなかった。シリカゲルをＤＭＳＯ（２０ｍＬ）で洗浄し、０．４５μｍアクロディスク（ａｃｒｏｄｉｓｃ）に通して濾過し、ＤＭＳＯをＧｅｎｅｖａｃで週末にわたり除去し４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１０．９９％収率）を鮮黄色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９９（１Ｈ，ｓ）；９．６６（１Ｈ，ｓ）；９．２５（１Ｈ，ｓ）；９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．１６−８．２０（１Ｈ，ｍ）；７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ）；７．９２（１Ｈ，ｓ）；７．８１（１Ｈ，ｓ）；６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；２．５４（３Ｈ，ｓ）

実施例２５３ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５’−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン

実施例２４７に記載したのと類似した方式で４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．）を使用して表題化合物を調製し、オレンジ色の結晶性固体（２２％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９０（１Ｈ，ｓ）；９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．８０（１Ｈ，ｓ）；８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）；８．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；３．８６（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ）．

実施例２５４ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン

ステップ１：
６−フルオロ−２，３’−ビピリジン

２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン（０．４３６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ）、３−ピリジルボロン酸（４４８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の混合物をアルゴンでパ−ジし、ジオキサン（１０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（４．９７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。この混合物をマイクロ波で１１０℃で３０分間加熱した。冷却した反応物混合物を１ＮのＮａＯＨで処理しＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄しＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。ＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、ヘキサン中の７０−１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、淡黄色の結晶性固体として６−フルオロ−２，３’−ビピリジン（５８１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ）；７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ）；６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ）．
ステップ２：６−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イルボロン酸

ジイソプロピルアミン（０．５３１ｍｌ、３．７９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌したＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を−４０℃でヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（２．３６８ｍｌ、３．７９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、淡黄色の溶液を１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。６−フルオロ−２，３’−ビピリジン（５５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をカニュ−レによって２分にわたり徐々に加えた。結果として得られた鮮やかなオレンジ色の溶液を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１．０８９ｍ_ｌ、４．７４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を徐々に加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去した。反応混合物を室温まで暖めた後、黄色の不均質混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。分離した水層を除去し、酸性になるまで（ｐＨ５約６）５ＮのＨＣｌで注意深く酸性化し、結果として得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。ほとんどの生成物は水相に残った。そのため、水を凍結乾燥装置で終夜除去し、結果として塩が混入した白色のふわふわした生成物が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）・９．２２（１Ｈ，ｓ）；８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．８Ｈｚ）；７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ）．
ステップ３：４−（６−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

６−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イルボロン酸（５５５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７００ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）、Ａｍｐｈｏｓ２（６４．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５４８ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）のジオキサン（１２ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中の混合物をアルゴンでパ−ジし、マイクロ波反応器で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理しＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄しＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム、ヘキサン中の４０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し４−（６−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４９０．３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、５１．６％収率）を鮮黄色結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５２３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；８．６７−８．７２（２Ｈ，ｍ）；８．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）；７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）；７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．３Ｈｚ）；７．２０−７．２５（４Ｈ，ｍ）；６．８３−６．９０（４Ｈ，ｍ）；４．８３（４Ｈ，ｓ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ステップ４：５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン

４−（６−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２３０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０８２ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の溶液を氷浴で０℃に冷却し、１ＭＬｉＨＭＤＳ（１．３２０ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、濃紫色の溶液を得、これを０℃で３０分間撹拌した。この反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液の添加によってクエンチし、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、濾過し濃縮した。粗物質をさらなる精製をしないで次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６２７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８９（１Ｈ，ｓ）；９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）；８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）；８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ）；７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ）；７．１８−７．２５（４Ｈ，ｍ）；７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）；６．８２−６．９１（４Ｈ，ｍ）；４．８５（４Ｈ，ｓ）；３．８６（３Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；２．６０（３Ｈ，ｓ）．
ステップ５：５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン（２７６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液を７５℃に１５時間加熱した。ＴＦＡの約８０％を真空中で除去し粗油性残渣を氷冷したＮａＨＣＯ_３の溶液へピペットで移した。結果として得られた懸濁液を濾過によって集めて、水およびＭｅＯＨで洗浄した。次いで、固形物をシリカゲルで乾燥充填し、ＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、ＤＣＭ中の１−２５％ＭｅＯＨ）で精製し、部分的に精製された生成物を得た。これをＭｅＯＨ中で懸濁し濾過し、濾過ケ−キをシリカゲルで乾燥充填し、ＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、ＤＣＭ中の３−１５％ＭｅＯＨ）で精製し、５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン（１７．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１０．１１％収率）を褐色の非晶質固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８６（１Ｈ，ｓ）；９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）；８．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ）；８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ）；６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）．

実施例２５５ ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン

実施例２５４に記載したのと類似した方式で４−（６−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ）を使用して表題化合物を調製し、オレンジ色の非晶質固体（５．７％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０３（１Ｈ，ｓ）；９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ）；８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；８．３９−８．４３（１Ｈ，ｍ）；８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．３Ｈｚ）；７．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ）；３．９６（３Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）．

実施例２５６ ４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２４７に記載したのと類似した方式で４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して表題化合物を調製し、黄色の非晶質固体（３５％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７６（１Ｈ，ｓ）；８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；３．８２−３．８７（５Ｈ，ｍ）；２．４７（２Ｈ，ｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）

実施例２５７ ４−（５−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２４６に記載したのと類似した方式で４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび５−フルオロピリジン−３−アミン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して表題化合物を調製し、オレンジ色の非晶質固体（１０％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２７（１Ｈ，ｓ）；８．７７−８．８４（２Ｈ，ｍ）；８．４４−８．５１（２Ｈ，ｍ）；８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；２．４７（３Ｈ，ｓ）．

実施例２５８ ４−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２４７に記載したのと類似した方式で４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ルを使用して表題化合物を調製し、黒っぽい褐色の非晶質固体（８２％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；３．９０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；２．５０（３Ｈ，ｓ）．

実施例２５９ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：２−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン

水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％分散液、２．５１ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、無水２−メトキシエタノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．８７ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の撹拌した混合物に０℃で加えた。０℃で３０分撹拌後、反応混合物は白色固形物に変わった。次いで、これを２，６−ジフルオロピリジン（３．００ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、１．５時間にわたり室温に暖めた。反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でクエンチし、１時間撹拌しＥｔＯＡｃとの間で分配して、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ−によってシリカゲル（４０ｇのカラム、ヘキサン中の０−５％ＥｔＯＡｃ）上で精製し粘性がある無色透明な油として２−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（３．０７６９ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）；６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ）；４．４１−４．４７（２Ｈ，ｍ）；３．７０−３．７６（２Ｈ，ｍ）；３．４４（３Ｈ，ｓ）．
ステップ２：２−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１．１３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を−６０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）（４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、−６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をホウ酸トリイソプロピル（２．２７７ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、３０分にわたり室温に暖めた。次いで、これを塩化アンモニウム飽和溶液の添加によってクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出しＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して濃縮した。ＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、５−１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、２−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸（２２６ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ、１５．９２％収率）および６−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸の混合物を半結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２５４に記載したのと類似した方式で４−（２−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ）を使用して表題化合物を調製し、黄色の無定形粉末（４．９％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）・１２．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；８．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；６．３０（１Ｈ，ｓ）；３．９８（３Ｈ，ｓ）；３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；３．３７（４Ｈ，ｓ）；２．４４（４Ｈ，ｓ）．

実施例２６０ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−アミン

実施例２４６に記載したのと類似した方式で４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンならびに１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−アミンおよび１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−６−アミン位置異性体の混合物を使用して表題化合物を調製し、黄色の非晶質固体（５．５％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ

実施例２６１ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−アミン

この表題化合物はＮ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−アミン（実施例２６０）の合成の間にも形成し、黄色の非晶質固体（３．１％）として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；１２．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；８．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ）；７．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；７．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；３．５０（２Ｈ，ｓ）；３．１１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；２．５０（４Ｈ，ｓ）；２．４７（３Ｈ，ｓ）．

実施例２６２ ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：
５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロピリジン

２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋ）（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中（の溶液を、Ｎ_２下で室温で水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散液（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）（０．８８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）で処理した。４０分間撹拌後、塩化ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．０５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらなる２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え反応物をクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上乾燥し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ａｃｔｏｎｅ）によって精製し、無色の液体（１．３２ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２０４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３２−７．５１（ｍ，６Ｈ）；６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，３．２９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２：５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

ジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．９４ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ））で処理した。結果として得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２００ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）で処理した。添加の後、冷却浴を除去し反応混合物を室温まで徐々に暖め１時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、５ＮのＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し濃縮し、黄色の固形物（０．２１０ｇ）として粗生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２４８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）・６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．００−６．２４（ｍ，５Ｈ）；３．８７（ｓ，２Ｈ）
ステップ３：４−（５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１０７ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、Ａｍｐｈｏｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（Ｓｔｒｅｍ）（０．１１９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物をＮ_２下で密封し、マイクロ波で１００℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し白色固形物（０．０９０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５５２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，４Ｈ）；６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，４Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，３Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，６Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）
ステップ４：５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−オ−ル

４−（５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０８０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の溶液をＮ_２ガス下で１０％パラジウムカ−ボン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７．７２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＮ_２でパ−ジし、次いで、Ｈ_２の下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２ｇ、ヘキサン中の２０％から３０％アセトン）によって精製し白色固形物（０．０５０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，４Ｈ）；６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，４Ｈ）；５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．８２（ｓ，４Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，６Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５：４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−オ−ル（０．０５０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０３３ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５３ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＮ_２下で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物（０．０３０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３９（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，４Ｈ）；６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，４Ｈ）；６．２３−６．８３（ｍ，１Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，４Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，６Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）
ステップ６：４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０３０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８．０６μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液をＮ_２下で０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０３９ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）で処理した。黒っぽい赤色の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し黄色の固形物（０．０２２ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６１６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６５（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１−７．２５（ｍ，４Ｈ）；６．７８−６．９５（ｍ，４Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）；６．１１−６．６９（ｍ，１Ｈ）；４．７４−４．９３（ｍ，４Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，６Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ７：４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５３１ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）中の４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０２２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（３．１６μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（８ｍＬ）でまず希釈し、次いで、ＣＨＣｌ_３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％アセトン）によって精製し黄色の固形物（０．０１０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６５（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝９．９４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；６．１１−６．７５（ｍ，１Ｈ）；５．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）．

実施例２６３ ４−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

ステップ１：２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−４−アミン

４−アミノ−２−クロロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアルコ−ル（Ｆｌｕｋａ）（９．６６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中の溶液を水酸化ナトリウム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）（０．５８４ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２８７ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物をＮ_２下で１６０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ヘキサン中の２０％から３０％アセトン）によって精製し白色固体（１．３２ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２３１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．８５（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）；６．２２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ）；５．２７（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−４−アミン（０．５００ｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をＮ_２下で０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６．５１ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．１６１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。添加の後、結果として得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、氷浴から除去し室温で２時間撹拌した。この反応を水でクエンチした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ヘキサン中の２０％から３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し白色固形物（０．９５０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．３６（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，４Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３−６．９８（ｍ，７Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；４．８５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．６９−３．９６（ｍ，９Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：４−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．６３１ｍＬ、２１．９６ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（０．８１０ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で８０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。沈殿物を濾過によって集めた。沈殿物を分取ＨＰＬＣによって精製し白色固形物（０．０１０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２９６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１４（ｓ，１Ｈ）；１０．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６−８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．７５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．

実施例２６４ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｏｇｅｎｔ，Ｉｎｃ．）（１．０００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０３５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ａｃｒｏｓ）（０．１７６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｆｌｕｋａ）（０．６２０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、およびベンゾフェノンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４５９ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で１００℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＴｒｉｓＨＣｌ（１Ｍ、ｐＨ７）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％アセトン）によって精製し黄色の固形物（０．５２０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．７５（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ）；７．４０−７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；７．０３−７．１７（ｍ，４Ｈ）；６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．５２０ｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）および塩酸、２Ｎ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）（０．８３７ｍＬ、１．６７４ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（８０ｇ、ヘキサン中の２０％から４０％アセトン）によって精製し黄色の固形物（０．２７０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，４．９７Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）；６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１２４ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下で０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．７０６ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし結果として得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を使用して塩基性化した。水層をＣＨＣｌ_３（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し黄色の固形物（０．０５０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８６．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．３８（ｓ，１Ｈ）；８．７４−９．０１（ｍ，２Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，５．１２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）；６．８６−７．０３（ｍ，２Ｈ）；５．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）．

実施例２６５ Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−クロロピリジン−３，５−ジアミン

ステップ１：Ｎ−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０８ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．７９５ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１４２ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、氷浴から除去し、３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ヘキサン中の２０％から３０％アセトン）によって精製し黄色の固形物（０．０９０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．４８（ｓ，１Ｈ）；８．７８−８．９５（ｍ，２Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．９７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，４Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）；６．７７−６．９７（ｍ，６Ｈ）；４．８５（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，４Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，６Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−クロロピリジン−３，５−ジアミン

トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６２２ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）中のＮ−（５−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０８７ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（０．２６５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でまず中和し、次いで、ＣＨＣｌ_３（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ヘキサン中の２０％から３０％アセトン）によって精製し白色固形物（０．０２５ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０１（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，２Ｈ）；７．６１−７．８８（ｍ，２Ｈ）；６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，４．８２Ｈｚ，１Ｈ）；５．４８（ｓ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）

実施例２６６ Ｎ−（４−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド

Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．０８４ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１．０Ｍ溶液（０．４８７ｍＬ、２．５０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、氷浴から除去し、２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。結果として得られた混合物をｐＨ７緩衝液（１ＭＴＲＩＳ−ＨＣｌ）とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ溶媒を真空中で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を使用して塩基性化した。水層をＣＨＣｌ_３（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、褐色の固形物（４０ｍｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０８（ｓ，１Ｈ）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３−８．０６（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）．

実施例２６７ Ｎ−（４−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド

ステップ１：Ｎ−（４−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド

Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１１０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１．０Ｍ溶液（０．６３６ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．４４７ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、氷浴を除去し、撹拌を２時間継続した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。結果として得られた混合物をｐＨ７緩衝液（１ｍＴＲＩＳ−ＨＣｌ）とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨおよび１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固形物（０．１２５ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．０２−８．１６（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，５Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，４Ｈ）；４．８６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，６Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；３．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；２．４８−２．５９（ｍ，４Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（４−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド

トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．２０６ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１２５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（０．４３１ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でまず中和した。次いで、ＣＨＣｌ_３（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固形物（０．０７０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３０．（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．０３（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝１３．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，７Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）．

実施例２６８ Ｎ−（４−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド

ステップ１：Ｎ−（４−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド

４’−アミノアセトアニリド（０．０９７ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をＮ_２下で０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３１３ｍＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、氷浴を除去し、撹拌を２時間継続した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。結果として得られた混合物をｐＨ７緩衝液（１ｍＴＲＩＳ−ＨＣｌ）とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨおよび１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固形物（０．１４０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７５２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８２（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，４Ｈ）；７．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．０９Ｈｚ，４Ｈ）；４．８５（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，４Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，６Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．４４−２．５８（ｍ，４Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ（４−（３−（４−アミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）（メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−アセトアミド

トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．３８３ｍＬ、１８．６２ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（０．１４０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＣＩ）（０．４９４ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でまず中和し、次いで、ＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物（０．０７０ｇ）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８５（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；５．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；３．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，７Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）．

実施例２６９ （Ｒ，Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）中の撹拌した溶液を０℃で１０分間ＣｓＦ（３４．２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、続いてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温に２時間暖めた。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＦＡ（３ｍＬ）に投入し、２、３滴のＴｆＯＨを加えた。混合物を７５℃で４時間加熱し、次いで、室温に冷却し濃縮した。残渣をＤＣＭ（ＮＨ_３を含む）中の５％ＭｅＯＨに再溶解し、ＳｉＯ_２を用いて濃縮し、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）に通して精製し黄色の固体として生成物（９．３ｍｇ、１０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８７（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０９−５．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．

実施例２７０。
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：カリウム（Ｓ）−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレ−ト

カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１３１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．００ｍＬ）中の混合物を８０℃で窒素下で２４時間加熱した。この混合物を常温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をアセトン（１２５ｍＬ）に再溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１当量）で処理した。この懸濁液を３０分間撹拌し、次いで、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通して濾過した。濾過ケ−キをさらなるアセトンで洗浄し、合わせた有機濾液を濃縮し、無色の発泡体（１．５１ｇ、８８％）として粗生成物を得た。発泡体にアセトン−エ−テル（２：１）を加え、次いで、混合物を超音波で処理しながらヘキサンを徐々に添加することにより、高純度の物質をベ−ジュの粉末として得た。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚおよびｄ_６−アセトン）δ−１４１．２８．
ステップ２ ４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ，２．５０７ｇ，１４．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）（５．２４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４８２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、１００℃でＮ_２下に１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を常温に冷却し、真空中で濃縮して、残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、１５から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．６２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、５５．４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８．９９ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｓ）−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレ−ト（６．００ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．２１０ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．８９３ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１８．３１ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で終夜加熱した。常温に冷却した後に、混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１０．３９ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、８４％収率）を淡黄色の発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１０．３８６ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ中（２５．０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＴＦＡ（２５．０ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。粘着性の残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に投入し、−４５℃に冷却した。次いで、添加漏斗経由でＴＥＡ（２２．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（６．１５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。不均質混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次いで、水およびＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（各５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（粗製物１３．６ｇ）を淡黄色の発泡体として得、これをさらなる精製をしないで次のステップに直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（３．３４ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（先のステップからの粗製物１３．６ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物を、−１０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ、Ａｌｄｒｉｃｈ中の１．０Ｍ；６４．２ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、混合物を３０分間撹拌した。この反応物を水および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（各１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、沈澱した固形物を、濾過によって集めた。次いで、濾過した有機層を最小体積に濃縮し、沈澱した黄褐色の固形物を、濾過によって集めて、最小量のＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、収集した固形物をすべて合わせ、イソプロパノ−ル中でスラリ−にし、濾過によって集め、真空中で乾燥し（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９．６７８ｇ、２ステップにわたって８１％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９．６７７５ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６５ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸（５．６７ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、この混合物を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留した粘着性の油を０℃（外部氷浴）に冷却した。氷約１００ｇ加え、わずかに塩基性になるまで、混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）で注意深くクエンチした。この混合物を終夜撹拌し、結果として得られた黄色の沈殿物を濾過によって集めて、イソプロパノ−ル（１００ｍＬ）で洗浄した。収集した黄色固形物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から５％（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍアンモニア）／ＤＣＭ、続いてシリカゲルで再精製、ＤＣＭから４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭからＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固形物を得た。この固形物を高温トルエンで数回洗浄し（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．８０８ｇ、５８％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２７１：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン

４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３１３、ステップ２；０．６０２０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ（ＯＡｃ）_２再粉砕混合物（１：１、０．０７０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（０．１２９ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）中の混合物を窒素下でトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．５０７ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を密封し１１０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通した。濾過ケ−キをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルの短いカラム上に装入し、スズ副生物をＤＣＭで溶出し、次いで、所望の生成物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し所望の生成物の混合物および少量の脱塩素生成物を得た。この混合物のクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって
１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．４８２ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、７９％収率）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．１３５０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液を０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し結果として得られた混合物を室温に１時間暖めた。結果として得られた懸濁液を１ＮのＮａＯＨ水溶液でクエンチし、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ルを得、これらをさらなる精製をしないで直接使用した。
ステップ３：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネ−ト

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（０．４３６１ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の溶液を０℃でＥｔ_３Ｎ（０．２９８ｍＬ、２．１３９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１３９ｍＬ、１．７８２ｍｍｏｌ）で処理した。

結果として得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した。次いで、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し黄色の残渣として粗１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネ−トを得、これをさらなる精製をしないで直接使用した。
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−トおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

粗１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネ−ト（０．４９２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０．００ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）中の撹拌した溶液を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１８２ｍＬ、１．０７０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，０．１８６ｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を還流して終夜加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却し、結果として得られた懸濁液を水およびＤＣＭ（各２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をすべて合わせブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から１５％酢酸エチル／ＤＣＭ、続いて５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製し分離した２種のｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｓ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（第１の溶出ジアステレオマ−；１０１ｍｇ、１７．８％）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（第２の溶出ジアステレオマ−；１０１ｍｇ、１７．８％）を得た。２種のジアステレオマ−の絶対立体化学を、２．９Åの分解能でＰＩ３Ｋγとの複合体の実施例２７２（第２の溶出ｄｉｓｔｅｒｅｏｍｅｒに由来する）の共結晶構造によって決定した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．１０１ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）（実施例２７１、ステップ４からの第１の溶出ジアステレオマ−）ＤＣＭ（３．００ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）中の溶液をＴＦＡ（３．００ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）で処理し、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮し褐色の油を得た。この油をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に再溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（０．０８９ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）で−１５℃（ゆっくりした添加）で順次処理し、結果として得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および水でクエンチした。分離した水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＴＦＡ（２．００ｍＬ）で処理し８０℃で終夜加熱した。結果として得られた混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に吸着させクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４２．９％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７−８．４６（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；２．９４−３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｄｄ，１Ｈ）；２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２７２ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（実施例２７１、ステップ４からの第２の溶出ジアステレオマ−）から５９％収率で、実施例２７１、ステップ５と類似した手順に従って、黄色の固体として表題化合物を調製した。キラル中心の絶対立体化学を２．９Åの分解能で、ＰＩ３Ｋγとの複合体の実施例２７２の共結晶構造によって裏付けた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９３（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５−８．４５（ｍ，２Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９６−４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７３−２．９０（ｍ，５Ｈ）；２．５１−２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．実施例２７２をまた、以下の順序の反応条件によって調製した：
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト

５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（実施例１４６、ステップ２；８．９５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（９．２２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）（ＣＮＨＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の混合物をＫ_２ＣＯ_３（７．２７ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．４５６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を予熱した（７０℃）油浴に入れ不活性雰囲気下で終夜撹拌した。次いで、加熱浴を除去し、反応混合物を常温に冷却した。反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（１×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィ−（１２０ｇのシリカゲル、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト（５．０２ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、３５．４％収率）（より低いＲ_ｆジアステレオマ−）を粘性のある黄からオレンジ色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）３２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．０９−８．１４（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，＝）；３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２ （５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５ｍ；７．２３ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍＬ中のジイソプロピルアミン（２．５５ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に−４０℃で滴下して加えた。この混合物を−４０℃で１時間撹拌した。この溶液をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト（４．８７ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６０ｍＬ中の溶液を含む２５０ｍＬ三首丸底フラスコへ−７８℃でカニュ−レで挿入した。１５分後、−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ；６．９２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、常温に暖めた。続いて、反応混合物を１ＭのＮａＯＨ（８０ｍＬ）で処理し２０分間撹拌した。水層を分離し、有機層を廃棄した。水層を１０％ＨＣｌ（水溶液）でｐＨが約５から６になるまで処理した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を８：２ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮して、（５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（５．０１ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、９１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）３６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト

１Ｌ丸底フラスコに（５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（１１．９０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例５１；１３．７２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．１８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１８０ｍＬ）、および水（３６．０ｍＬ）を装填した。窒素ガスを１０分間混合物に通して泡立たせた。ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．２９５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、還流凝縮器をフラスコに付けた。この混合物を、１００℃窒素下で終夜（１７時間）加熱した。常温に冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィ−（３３０ｇのシリカゲル、５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製しｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト（１３．３５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、６１．３％収率）を明るい黄色発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）６７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３９−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．１９−８．２４（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，４Ｈ）６．８３−６．９０（ｍ，４Ｈ）４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，４Ｈ）３．９７−４．０７（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）１．３９−１．４６（ｍ，１２Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：４−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト（９．１７ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３６ｍＬ）中の溶液を０℃でＴＦＡ（５２．６ｍＬ、６８２ｍｍｏｌ）で（１０分にわたり添加）処理した。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を９０分間常温で撹拌した。熱浴で溶媒を２５℃で真空中で除去し、粘性のある油を得、これを０℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２の１５０ｍＬで希釈した。泡立ちが止まるまで高速撹拌をしながら結果として得られた溶液に氷、続いて固形ＮａＨＣＯ_３を加えた。結果として得られた混合物を水（１００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。次いで、有機層をすべて合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、０．４５μｍＺＡＰＣＡＰフィルタ−（Ｗｈａｔｍａｎ、ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒおよびＳｃｈｕｅｌｌ）によって濾過した。次いで、濾液を約１５０ｍＬに濃縮し、０℃に冷却した。ＮＥｔ_３（７．６１ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２．１１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間の後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加え、結果として得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液としてシリカゲルカラム（３３０ｇ）に装入し、カラムクロマトグラフィ−（２０％から１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）によって精製し、４−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７．４５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、８４％収率）をオフホワイト色の発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）６５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４１−８．４７（ｍ，１Ｈ）；８．２１−８．２５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．２５（ｍ，４Ｈ）；６．８３−６．８９（ｍ，４Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；４．０２（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．９２−２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４４，７．９２，３．３３Ｈｚ，１Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ；９．２３ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下して４−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．０００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，０．６５６ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．８ｍＬ）中の混合物に０℃で加え、結果として得られた赤茶色溶液を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と半飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィ−（８０ｇのシリカゲル、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．９０ｇ、２．４６１ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）７７１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８９（ｓ，１Ｈ）；８．６９−８．７３（ｍ，１Ｈ）；８．２０−８．２４（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３７，１．０５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．２４（ｍ，４Ｈ）；６．８２−６．９０（ｍ，４Ｈ）；４．７８−４．８８（ｍ，４Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；３．９７−４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．１８−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ６：４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４．７６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３０．８ｍＬ）中の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸（３．１２ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）でガラスピペット経由で処理した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を常温に冷却し濃縮した。褐色の残渣を氷浴で冷却し、氷、続いて１ＭＮａＯＨ（水溶液、６０ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物のｐＨを約９にした。結果として得られた黄褐色スラリ−をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィ−（３３０ｇのシリカゲル、５％から１００％（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）によって精製し２．８７ｇの黒っぽい黄色の固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬ中で懸濁し、常温で終夜撹拌した。黄色の固形物を濾過しＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、高真空下で５０℃に加熱しながら乾燥し、４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．１５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、６８％収率）を鮮黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５３２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９３（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６−８．４３（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ，１Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，５Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２７３ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

ステップ１：１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（実施例２７１；３３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液をＴｆＯＨ（０．１ｍＬ）で処理した。溶液を油浴で８０℃で４時間加熱し、室温に冷却し濃縮した。黒っぽい残渣を高速で撹拌しながら少量の角氷、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３で処理した。沈澱した黄色固形物を、濾過によって集めて、水（５ｍＬ）ですすいだ。黄色の固形物をフラッシュクロマトグラフィ−によりＤＣＭ中の１−１５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、鮮黄色結晶性固体として１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（１４０ｍｇ、６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．３８（ｂｒ．，１Ｈ）；９．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の懸濁液を０℃でメチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ＝７５／２５中の１．４Ｍ１．９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で５分、続いて室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムでＤＣＭ中の５−１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、黄色の結晶性固体として２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９１（ｂｒ．，１Ｈ）；８．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３−８．３７（ｍ，３Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）．

実施例２７４ ２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸

ステップ１：１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノ−ル

６−フルオロニコチンアルデヒド（１．１２ｇ，８．９５ｍｍｏｌ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号：Ｆ１９１１，バッチ番号：ＲＰ０９−２１５４）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）中の溶液を、メチルマグネシウムブロミド（ＰｈＭｅ／ＴＨＦ（７５：２５）中の１．４Ｍ溶液、７．０３ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で滴下して処理し、２０分間室温で撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（水溶液）の添加によってクエンチし１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して濃縮した。ＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、ヘキサン中の２５−７０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、淡黄色の粘性のある油として表題化合物（１．０５ｇ、８３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９８（ｑｄ，Ｊ＝６．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）１４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）モルホリン

１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノ−ル（１．０５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．８６３ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＥｔ_３Ｎ（２．０７４ｍＬ，１４．８８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号：４７１２８３−１００ＭＬ，バッチ番号：２９２９６ＫＪ）で０℃で滴下して処理し３０分間撹拌した。結果として得られた明るい黄色の懸濁液を水でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮し粘性のある明るい黄色油としてメシレ−ト化アルコ−ル中間体を得た。これをＤＣＭ（２０．０ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、モルホリン（２．５９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＥｔ_３Ｎ（４．０ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。ＩＳＣＯ（４０ｇのカラム、ヘキサン中の５−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、粘性のある黄色の油として表題化合物（１．１４ｇ、７３．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３−３．７４（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ３：２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸

ＬＤＡの溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、９．６０ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（２．１５２ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に−４０℃で加えて調製した。ＬＤＡ溶液を−７８℃まで冷却し、４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（２．６９ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を２０分にわたり徐々に加えた。濃赤色の混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（４．４１ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、徐々に加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、冷却浴を除去した。反応混合物を室温まで暖めた後、黄褐色の混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１５ｍＬ）でクエンチした。分離した水層を除去し、フラスコを１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（２×２０ｍＬ）ですすぎ、有機層を１ＮのＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を集めて酸性になるまで（ｐＨ５から約６に）、５ＮのＨＣｌで注意深く酸性化した。水層を凍結し、水を凍結乾燥によって除去した。この混合物を１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、５分間超音波処理器に入れた。この混合物を微細溶融漏斗によって濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色の固体として２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸（３．１２０ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）・８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ）；３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ）；２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２７５および２７６ ６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミンおよび６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

ステップ１：６−（２−フルオロ−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

２−フルオロ−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）ボロン酸（１．１００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（実施例１１７；１．８２８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２４５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２７５ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．２ｍＬ）および水（０．５３３ｍＬ）中の混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）に通してヘキサン中の０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、６−（２−フルオロ−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．５７０ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ、２３．６１％収率）を明るい黄色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３８−８．４５（ｍ，１Ｈ）；８．１４−８．１９（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；６．８２−６．８８（ｍ，５Ｈ）；４．７５（ｂｒｓ，４Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６２，３．７７，１．７６Ｈｚ，４Ｈ）；３．４８（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．４６−２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５５８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ２：６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン、０．５９２ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ中の１．０Ｍ溶液）を６−（２−フルオロ−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．１１０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．０４２ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ，Ａｎｉｃｈｅｍ，ＮｏｒｔｈＢｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に−１０℃で加えた。１時間後、さらにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．５９２ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．０４２ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる１時間の後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）に通してヘキサン中の０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．１０４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、７８％収率）を褐色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９２（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，０．９８Ｈｚ，４Ｈ）；６．８２−６．９１（ｍ，４Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｂｒｓ，４Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ）；３．３０（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）；２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．３０−２．３７（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミンおよび６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．２７２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液をトリフル酸２，３滴で処理し８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。少数の角氷を加え飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を約７のｐＨになるまで加えた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｎ−ＢｕＯＨ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から３０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、エナンチオマ−の混合物として６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン１２０ｍｇを黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２１（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２−８．２１（ｍ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，４Ｈ）；３．４３（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．２７−２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４４０．１（Ｍ＋Ｈ^）＋

エナンチオマ−をＳＦＣクロマトグラフィ−によってＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、４０℃カラム温度を使用して、８０／２０液体ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）の移動相で７０ｍＬ／分の流速で１００バ−ルの出口圧力で溶出して、分離した。このような条件で、鏡像体過剰率９９％超（２１５ｎｍのピ−ク面積に基づいて）の各エナンチオマ−を、以下のＳＦＣ条件を使用して得た。ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、４０℃のカラム温度、４．０ｍＬ／分の流速で１００バ−ルの出口圧力、８０／２０液体ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）の移動相で溶出すること。２種のエナンチオマ−の絶対立体化学を実施例１４６との類似によって推論した。

実施例２７７ ４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

イソプロペニルボロン酸ピナコ−ルエステル（０．１１９ｍＬ，０．６３３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸カリウム（０．１７５ｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）、（Ａｍｐｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２（０．０２２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および４−（５−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１５５、０．１８５ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の４：１ジオキサン／水（２．５ｍＬ）中の混合物を封管内で２４時間加熱した。この反応物を冷却し、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇのカラム）によって０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、精製した。生成物を含有する分画を濃縮しＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１７１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、９２％収率）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２２領域（ｍ，４Ｈ）；６．８６領域（ｍ，４Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｓ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，１Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；４．８２（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）
ステップ２：４−（５−（２−アジドプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

アジ化ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１７１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）中のスラリ−を−１５℃でトリフルオロ酢酸（０．２２３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）中の溶液を注射器経由で１０分にわたって加えて処理した。冷却反応混合物を室温に徐々に暖め、終夜撹拌した。この反応物を密封し６０℃で加熱した。２時間後、反応物を氷の上に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨで塩基性化した。この反応物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し、真空中で濃縮して４−（５−（２−アジドプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１８４ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．２６（ｍ，４Ｈ）；６．８１−６．９４（ｍ，４Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（２−アジドプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１８４ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウムカ−ボン（０．１８６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をフラスコ内で合わせ、窒素で洗い流した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、反応物をＨ_２雰囲気下に１．５時間撹拌した。
反応物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、濾液を真空中で濃縮して４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１７６ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．５５（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ）；６．７８−６．９５（ｍ，４Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｓ，６Ｈ）
ステップ４：４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０２５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液をトリフル酸（０．０２９ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）で処理し、密封し、８０℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し塩基性になるまで、氷および１０ＮのＮａＯＨで処理した。この反応物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（５−５０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ）によって精製した。生成物を含有する分画を真空中で濃縮してオレンジ色の固体として４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、４５．５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７６（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｓ，６Ｈ）．

実施例２７８ ４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２７７に記載したのと類似した方式で４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３１３）をステップ１において使用して表題化合物を調製し４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを黄色の固体（５２％、３ステップ）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９０（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）．

実施例２７９ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例２７７、０．１７６ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および２，２’−（メチルスルホニルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホネ−ト（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９８５，４１，１９５９−１９６４；０．１１８ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を密封したバイアル内のＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）中で合わせ、１３０℃で終夜加熱した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。この物質をＤＣＭで処理しシリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇのカラム）によって０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０３４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１５．５５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（０．０３４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の溶液をトリフル酸（０．０３２ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ））で処理した。明るい黄色の反応物を密封し８０℃で加熱した。３０分後、反応物を氷で冷却し、１０ＮのＮａＯＨで塩基性化し、次いで、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＤＣＭで処理した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．００６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２５．９％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７０（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１−７．９３（ｍ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．０１−３．１６（ｍ，４Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．４８−２．６３（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）．

実施例２８０ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例２７９に記載したのと類似した方式でステップ１において４−（５−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例２７９）を使用して、表題化合物を黄色の固形物（２９％収率、２ステップ）として調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９１（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７−８．４５（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．０９（ｍ，４Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．５１−２．５８（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．３７（ｓ，６Ｈ）．

実施例２８１ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−モルホリノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−モルホリノプロパンニトリル

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（実施例２７１、０．５６４ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２０１ｍＬ、２．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の溶液をテトライソプロポキシチタン（０．６７８ｍＬ、２．３１３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を密封し高速で終夜撹拌した。シアノジエチルアルミニウム（トルエン中の１．０Ｍ；２．３１３ｍＬ、２．３１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を封じ直し、終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３（慎重に）を加えた。発熱および泡立ちが観察されたので、反応物を氷の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−モルホリノプロパンニトリル（０．６５０ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７−７．２６（ｍ，４Ｈ）；６．８２−６．９３（ｍ，４Ｈ）；４．７３−５．０１（ｍ，４Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．６１−３．７１（ｍ，４Ｈ）；２．６４−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．４４−２．５４（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−モルホリノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−モルホリノプロパンニトリル（０．５００ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を０℃でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエ−テル中の３．０Ｍ；１．１８１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を１０分後除去し、反応物を常温に暖めた。合計２時間後、反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、続いて氷およびＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この反応物を飽和ＮＨ_４ＣｌとＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をＤＣＭで処理しシリカゲルクロマトグラフィ−によって１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、精製した。生成物を含有する分画を濃縮し４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−モルホリノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３６３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、７３．７％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８６（ｓ，１Ｈ）；８．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．２６（ｍ，４Ｈ）；６．７５−６．９６（ｍ，４Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．６５（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．４２−２．５１（ｍ，４Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−モルホリノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ＴＦＡ（３ｍＬ）中の４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−モルホリノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３６３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸（０．２３２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を密封し８０℃で３０分間加熱し、冷却し、氷の上に注いだ。この混合物を１０ＮのＮａＯＨで塩基性化し、反応物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（１０−５５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ）によって精製した。生成物を含有する分画ＮａＨＣＯ_３を飽和水溶液およびＤＣＭで処理した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−モルホリノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（０．０６９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、２９．１％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９１（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３−８．４４（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；２．３６−２．４３（ｍ，４Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）．

実施例２８２ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例１４４、１．００ｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）、活性化二酸化マンガン（ＩＶ）（５ミクロン未満；４．５２ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．０５３ｍＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）および１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．７１１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を窒素下で高速で７２時間撹拌した。
この反応物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し５ｇのシリカゲル上に吸着させ、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、８０ｇのカラムに通して（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．３５２ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２７．５％収率）を黄色の発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．０２（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１−７．２４（ｍ，４Ｈ）；６．８０−６．９４（ｍ，４Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．８２（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ）；３．１７−３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．１６３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１９４ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で窒素下でエチルマグネシウムブロミド（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル中の１．０Ｍ溶液；１．３２２ｍＬ、１．３２２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応物を常温に暖めさらに３当量のＥｔＭｇＢｒを加えた。１時間後、反応物を氷およびＤＣＭでクエンチし、セライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し多量のＤＣＭですすいだ。この反応物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してオレンジ色の固形物を得た。固形物をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に投入し、２０滴のＴｆＯＨをパスツ−ルピペットから加えた。結果として得られた混合物を密封し８０℃で１時間加熱した。この反応物を氷浴で冷却し、塩基性になるまで氷および１０ＮのＮａＯＨで処理した。この反応物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（５−５０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮し４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト（０．００６３ｇ、１０．０７μｍｏｌ、４．５７％収率）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８０（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．０１−３．２３（ｍ，４Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；２．６０−２．７９（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．００−１．１３（ｍ，２Ｈ）；０．８４−０．９７（ｍ，２Ｈ）

実施例２８３ ６−（３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

ステップ１：３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン

３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミン（７８０ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ，ＡｒｋＰｈａｒ．Ｉｎｃ．，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１９１９ｍｇ，１１．２３ｍｍｏｌ，Ａｎｉｃｈｅｍ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９５３ｍＬ，１１．２３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．１２ｇ，５．６１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のジクロロメタン中の（３０ｍＬ）の混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して明るい黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（２１８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、１７．４７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・４．０３（ｓ，３Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３３１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（３ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（２１６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン（３３４ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、フッ化セシウム（１９７ｍｇ，１．２９５ｍｍｏｌ，Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌し加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１７６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、６９．２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．６３（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）８．０１−８．２９（ｍ，４Ｈ）１２．４５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：１−（５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）エタノン

５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１５１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３６．６ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、パラジウムジアセテ−ト（８．６３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、フッ化セシウム（１１７ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．１９５ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、１−（５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）エタノン（１０２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、６６．３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．６６（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）８．０４−８．３３（ｍ，３Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）１２．９９（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅｉｏｎ）４０１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４ １−（５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）エタノン

１−（５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）エタノン（５２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（４４．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、後処理をしないで次のステップに直接使用した。
ステップ５：１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン

先のステップからの反応混合物をアンモニア（０．５ｍＬ、２３．１１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）（水中の３０％）で処理し、この混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−によって、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３７．５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．６７（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１３．３６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：６−（３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

１−（メチルスルホニル）ピペラジン（１３．３４ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，Ａｐｏｌｌｏ）、１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびチタン（ｉｖ）イソプロポキシド（０．０４８ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の混合物を７５℃で２５時間撹拌した。この混合物を２０℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をアンモニア（３ｍＬ、水中の３０％）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して、黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、６−（３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン
（４．８ｍｇ、９．２７μｍｏｌ、２３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．４６−２．６９（ｍ，７Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｔ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，４Ｈ）３．５５（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０−８．３７（ｍ，２Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８４ ２−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オ−ル

１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびメチルマグネシウムブロミド、ジエチルエ−テル中の３．０Ｍ溶液（１０．６５μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し２−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オ−ル（８．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、７４．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１．６３（ｓ，６Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）５．０１（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１２．６６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８５ １−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン

ステップ１：３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン

３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミン（６２４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒ．Ｉｎｃ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１３７４ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ．Ｂｌｏｃｋｓ）、酢酸銅（ＩＩ）（８９６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０８３ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−によって１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（１６５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１７．４７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・３．９５（ｓ，３Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３１６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（８３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、フッ化セシウム（８０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン（１１３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１４０℃で３０分間撹拌し加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（７２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、７３．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．６３（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）エタノン

ジオキサン（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリイソプロピル−ビフェニル（７．６３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８ｍｇ、８．００μｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、フッ化セシウム（１５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ
（０．０４１ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）エタノン（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、６２．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．６６（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１２．７９（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）エタノン

１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）エタノン（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（２２．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のジオキサン（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を後処理をしないで次のステップに直接使用した。
ステップ５：１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン

先のステップからの反応混合物をアンモニア（０．５ｍＬ、水中の３０％、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）で処理した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−によって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、６９．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．６６（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）１３．１４（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３５２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８６ ６−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

１−（メチルスルホニル）ピペラジン（５．６１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ）、１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン（６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（１９．４１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の混合物を７５℃で４８時間撹拌した。この混合物を２０℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．４８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。アンモニア（１ｍＬ、水中の３０％）を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、６−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（５．２ｍｇ、１０．４１μｍｏｌ、６１．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｓ，４Ｈ）３．１４−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８７ （Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン

ステップ１：（Ｅ）−２−（３，３−ジエトキシプロパ−１−エニル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３，３−ジエトキシ−１−プロペニルボロン酸ピナコ−ルエステル（０．１５４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、２−ブロモ−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１１０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（４０．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）および炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１２０℃で２０分間撹拌し加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、（Ｅ）−２−（３，３−ジエトキシプロパ−１−エニル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（８２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、６０．９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）３．４５−３．８１（ｍ，４Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．１６−６．３７（ｍ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝１７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．７５（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アクリルアルデヒド

（Ｅ）−２−（３，３−ジエトキシプロパ−１−エニル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（６３．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（６３．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および９５％硫酸（０．５ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。氷（５ｇ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（６ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の油として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アクリルアルデヒド（４６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、３９．３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．４７−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．７１（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：７−ブロモ−５−フルオロキノリン

ガラス製マイクロ波反応容器にエタノ−ル（１ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アクリルアルデヒド（３５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、鉄粉末（０．０１８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および塩化アンモニウム（６．８３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１２０℃で５分間撹拌し加熱した。この混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過しＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−によって２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、７−ブロモ−５−フルオロキノリン（１６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、５５．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．２０−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２２７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−フルオロキノリン−７−アミン

７−ブロモ−５−フルオロキノリン（１２８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．１４３ｍＬ、０．８４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（３２．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７０．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラ−ト（８２ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（４ｍＬ）中の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して明るい黄色の固体として粗物質を得、これを精製をしないで次のステップに使用した。
ステップ５：５−フルオロキノリン−７−アミン

Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−フルオロキノリン−７−アミン（１８５ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）および塩酸（１．１３２ｍＬ、１．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮して明るい黄色油として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−フルオロキノリン−７−アミン（８２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・４．０２（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６５，８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン

（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４６、ステップ６）（１４０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、５−フルオロキノリン−７−アミン（３５．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ；０．６６１ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の油として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によってＥｔＯＡｃで溶出して精製し（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン（１２２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、７１．２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，４．１７Ｈｚ，４Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）３．０７−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．７６−４．９８（ｍ，４Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２８，８．６２Ｈｚ，４Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ，９Ｈ）７．３８−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ７：（Ｒ）Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン（８２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を装填した。反応混合物を撹拌し油浴で７５℃で１４時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、５８．２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）２．５２−２．７２（ｍ，７Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，４Ｈ）３．６０（ｑ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．２５（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）１２．５１（ｓ，１Ｈ）ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８８：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

ステップ１：２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸

ジイソプロピルアミン（２．１５２ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）の撹拌したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液をヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（９．６０ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）で−４０℃で処理した。黄色の溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（２．６９ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を２０分にわたりカニュ−レ経由で加えた。濃赤色の混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（４．４１ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を混合物へ徐々に加えた。結果として得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去した。反応混合物を室温に暖めた後、黄褐色の混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１５ｍＬ）でクエンチし撹拌した。分離した水層を除去し、フラスコを１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（２×２０ｍＬ）ですすぎ、有機層を１ＮのＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を集めて５ＮのＨＣｌで酸性になるまで（ｐＨ５約６）注意深く酸性化し、結果として得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。生成物を水層に残った。水層を凍結し、水を凍結乾燥によって除去した。この混合物を１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、５分間超音波処理器に入れた。この混合物を微細溶融漏斗によって濾過し、濾液を真空中で濃縮して黄色の固体として２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸（３．１２０ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ）３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器に４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．４３３ｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸（０．２６０ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３０８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（０．０５１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を装填した。１００ワットのエネルギ−をＰｏｗｅｒｍａｘ（登録商標）（冷却しながら同時に加熱する技術）経由で供給しながら、反応混合物をＣＥＭＥｘｐｌｏｒｅｒマイクロ波装置で１２０℃で１０分間撹拌し加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の油として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、シリカゲルカラム（４０グラム）に通して５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、クロマトグラフィ処理し明るい黄色の油として４−（２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３００ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、５２．５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・８．４６（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，４Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，８．７１Ｈｚ，４Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，３Ｈ）３．６６−３．７９（ｍ，６Ｈ）３．４７−３．６１（ｍ，５Ｈ）３．３６（ｓ，４Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）２．４９−２．５３（ｍ，３Ｈ）２．４０（ｓ，２Ｈ）２．１４−２．３４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

４−（２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３００ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．２０２ｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を氷浴で０℃に冷やした。次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ；２．１４８ｍＬ、２．１４８ｍｍｏｌ）を混合物に注射器経由で加えた。添加後、氷浴を除去し、混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、有機層をクロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。これから黄褐色の油として粗ビスＰＭＢ保護生成物を得た。この粗物質をトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を１０分間予熱した浴（７０℃）に入れ、不活性雰囲気下で撹拌した。この混合物を熱源から除去し、常温に冷却した。この混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、炭酸ナトリウム（１．５ｇ）を撹拌しながら混合物に加えた。この混合物を真空中で濾過し濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ、添加剤０．１体積／体積％としてのトリフルオロ酢酸を各溶媒中に含む水中の５−７０％アセトニトリル）によって精製し、黄褐色の固体としてＮ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．０１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、６．２３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．２４（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｓ，４Ｈ）３．２９−３．４６（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，５Ｈ）２．３４（ｓ，２Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８９ ４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

ステップ１：５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン

６−フルオロニコチンアルデヒド（１０．０００ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の混合物をドライアイス／アセトン浴で−１０℃に冷やし、次いで、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエ−テル中の３Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ；２７．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗経由で反応混合物に加えた。添加後、ドライアイス浴を除去し、反応混合物を不活性雰囲気下で４５分撹拌した。混合物をドライアイス／アセトン浴で−１０℃に冷やし、次いで、メタンスルホニルクロリド（６．５０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に注射器経由で徐々に加えた。添加後、ドライアイス浴を除去し、反応混合物を不活性雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（３００ｍＬ）で希釈した。有機層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して黄褐色の油として５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（１６．３１ｇ、８０ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。分解を阻止するために、この物質を合成の次のステップへ直ちに移した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．０２，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−７．１１（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）２．０６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２０５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（１７．６５ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１６．９２ｇ、９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の混合物を炭酸カリウム（１４．３５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．８７ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を予熱した（７０℃）浴に入れ、不活性雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させクロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（３３０ｇ）に通して５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１７．２７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、６４．５％収率）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３１０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（８．４１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷やし、次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ；Ａｌｄｒｉｃｈ；１８．６９ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を、混合物へカニュ−レ経由で加えた。濃赤色の溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（７．５０ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。結果として得られた混合物を同じ温度（−７８℃）で３０分間撹拌し、次いで、ドライアイス浴を除去した。反応混合物を室温まで暖めた後、黄褐色の混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし１０分撹拌した。分離した水層を集め、丸底フラスコを１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（２×１０ｍＬ）ですすいだ。酸性になるまで（ｐＨ約５から６）、水層を１０％ＨＣｌで注意深く酸性化し、結果として得られた濁った混合物を３：１ジクロロメタン／メタノ−ル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。これから黄褐色の固体として５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（５．５０７ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、５７．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・７．７９−８．７０（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｓ，４Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｓ，４Ｈ）１．２６−１．５１（ｍ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン（２５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．１４０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（４．１２ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を装填した。次いで、Ａ−Ｐｈｏｓ（０．３９４ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６３７ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を、反応混合物へ加えた。この反応混合物を、ＣＥＭ Ｖｏｙａｇｅｒモデル（大規模装置）マイクロ波で１２０℃で２０分間撹拌し加熱した（１６０ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出することにより集めた。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。これから黄褐色の油として粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させクロマトグラフィ−によって、１００％酢酸エチルで溶出してシリカゲルカラム（２２０ｇ）に通して精製し、黄褐色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（３．６５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・８．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，３．３３Ｈｚ，４Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４２，８．７１Ｈｚ，４Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，４Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，６Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．２８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）２．５０−２．５３（ｍ，３Ｈ）２．２１−２．３９（ｍ，４Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器（８０ｍＬ）にジクロロエタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（３．６５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６．４１ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を装填した。この反応混合物をＣＥＭ Ｖｏｙａｇｅｒモデル（大規模装置）マイクロ波で８０℃で５分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物を丸底フラスコに加え真空中で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．５３９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を氷浴で０℃に冷やし、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；５．７４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を混合物へ注射器経由で徐々に加えた。添加後、氷浴を除去し不活性雰囲気下で１時間混合物を撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して黄褐色の油を得た。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（８０ｇ）に通して１０：１メタノ−ルおよび水酸化アンモニウム／ジクロロメタンの２０％混合物で溶出して精製し、Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．６５１ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、６６．０％収率）を黄褐色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．０６（ｓ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．１２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２８（ｍ，４Ｈ）６．８０−６．９１（ｍ，４Ｈ）４．７６−４．９１（ｍ，４Ｈ）３．７２−３．８２（ｍ，６Ｈ）３．３７−３．５１（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６７，４．７２Ｈｚ，４Ｈ）２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．３００ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を氷浴で０℃に冷やし、次いで、トリエチルアミン（０．３０４ｍＬ、２．１８１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。１０分の後、ジメチルカルバミン酸クロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．１４１ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）を混合物へ注射器経由で滴下して加えた。添加後、氷浴を除去し、混合物を不活性雰囲気下で終夜撹拌した。この混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させクロマトグラフィ−によって、Ｓｉｌｉ Ｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａ Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、黄褐色の油として尿素を得た。この物質をトリフルオロ酢酸（１．８０３ｍＬ、２３．４０ｍｍｏｌ）で希釈し５分撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２１４ｍＬ、２．４０６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を予熱した（７０℃）浴に入れ不活性雰囲気下で１０分間撹拌した。加熱浴を除去し、混合物を常温に冷却した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、炭酸ナトリウム（２．０ｇ）を撹拌しながら混合物へ加えた。５分後、メタノ−ル（５ｍＬ）を混合物へ加え２０分撹拌した。混合物を濾過し真空中で濃縮した。この混合物を酢酸エチル／エチルエ−テルから再結晶した。これから黄色の固体として４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、６１．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．２４（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，２Ｈ）３．５３（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，４Ｈ）２．７０（ｓ，６Ｈ）２．４３−２．５５（ｍ，３Ｈ）２．３６（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９０ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

ステップ１：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．３５０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌した混合物をトリエチルアミン（０．３５５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、メタンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．１１９ｍＬ、１．５２６ｍｍｏｌ）を混合物へ注射器経由で徐々に加えた。添加の後、反応混合物を予熱した（７０℃）浴に入れ不活性雰囲気下で１．５時間撹拌した。加熱浴を除去し、混合物を常温に冷却した。この混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通してを２０％メタノ−ル／ジクロロメタンで溶出して精製し、黄褐色の油としてビスＰＭＢ保護物質を得た。この物質をトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３．３６ｍｍｏｌ）で希釈し５分撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．２５２ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。この混合物を予熱した（７０℃）浴に入れ不活性雰囲気下で１０分間撹拌した。加熱浴を除去し、常温に混合物を冷却した。この混合物を真空中で濃縮した。この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（１．００ｇ）を混合物に加え、次いで、５分間撹拌した。次いで、メタノ−ル（３ｍＬ）を混合物に加え２０分撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ジエチルエ−テルから再結晶し黄褐色の固体としてＮ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．０３５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１７．７１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．２３（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，４Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，４Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５２６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９１および２９２ （Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンの異性体の混合物を、実施例２８８と類似した手順に従って、ステップ２においてベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミンの代わりに２−メトキシ−３−フルオロ−５−アミノピリジンに置き換えて調製した。異性体をキラルＳＦＣ分取クロマトグラフィ−を使用して分離した。下記条件を使用した。
カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ（３×１５ｃｍ）
Ａ：液体ＣＯ_２
Ｂ：２５％１：１ヘプタン：エタノ−ル（０．２％ＤＥＡ）、定組成
流速：８０ｍＬ／分（２２０ｎｍ）。

２種のエナンチオマ−を含有する別々の２ピ−クを集め濃縮して、高真空下で乾燥し、
２種のエナンチオマ−を得た。絶対立体化学は決定しなかった。
第１の溶出ピ−ク：（異性体１；実施例２９１）

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９０（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．１６，２．１５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，４Ｈ）３．４０（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，２Ｈ）２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
第２の溶出ピ−ク：（異性体２；実施例２９２）

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９１（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６−８．３１（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）３．６９−３．７６（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．４９−２．６０（ｍ，５Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９３ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

ステップ１：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．３００ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．１０１ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を氷浴で０℃に冷やし、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；１．５６３ｍＬ、１．５６３ｍｍｏｌ）を混合物中へ注射器経由で徐々に加えた。添加後、氷浴を除去し、混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して黄褐色の油として粗物質を得た。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通して１００％酢酸エチルで溶出して精製し黄褐色の油としてビスＰＭＢ保護物質（０．０５６ｇ）を得た。粗残渣をトリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．１ｍＬ）で希釈した。この混合物を予熱した（７０℃）浴に入れ不活性雰囲気下で１０分撹拌した。この混合物を加熱浴から除去し、常温に冷却した。この混合物を真空中で濃縮した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し炭酸ナトリウム（１．０ｇ）を混合物に徐々に加えながら、撹拌した。２分後、メタノ−ル（３ｍＬ）を混合物に加えさらに２０分撹拌した。この混合物を微細溶融漏斗に通して濾過した。有機層を真空中で濃縮した。これからＮ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．２０６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．０６（ｓ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，１Ｈ）７．３６ｒａｎｇｅ（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）２．６１（ｓ，９Ｈ）１．５２（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン

Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を氷浴で０℃に冷やし、次いで、炭酸ナトリウム（０．１１５ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら混合物に加えた。１０分後、メタンスルホニルクロリド（０．０５１ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）を混合物に注射器経由で徐々に加えた。添加後、氷浴を除去し、混合物を不活性雰囲気下で終夜撹拌した。この混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させクロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（２５ｇ）に通して、ジクロロメタン中の１０：１メタノ−ル／水酸化アンモニウムの２０％混合物で溶出して精製し、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン（０．０１２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１０．２６％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．０２（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｓ，１Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）２．６１−２．７３（ｍ，４Ｈ）２．４７−２．６０（ｍ，４Ｈ）１．３４−１．４６（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．２２（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９４ ４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３００ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）および５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．３８５ｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）を装填した。次いで、Ａ−Ｐｈｏｓ（０．０５５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２３０ｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を、反応混合物に加えた。この反応混合物をＣＥＭＥｘｐｌｏｒｅｒモデル（大規模装置）マイクロ波で１２０℃で１０分撹拌し加熱した（１２０ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出することにより集めた。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し真空中で濃縮して黄褐色の油として粗物質を得た。粗物質をシリカゲル上に吸着させクロマトグラフィ−によって、シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して１００％酢酸エチルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．５１３ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄褐色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１９−８．３２（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．９３Ｈｚ，４Ｈ）６．８３−６．９７（ｍ，４Ｈ）４．８２（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，４Ｈ）３．７６−３．８３（ｍ，６Ｈ）３．６７−３．７１（ｍ，３Ｈ）３．４０（ｓ，４Ｈ）３．０１（ｓ，１Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｓ，２Ｈ）２．３７（ｓ，２Ｈ）２．０４−２．０７（ｍ，３Ｈ）１．３８−１．５３（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．５１８ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．２８０ｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を氷浴で０℃に冷やし、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；３．１５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を混合物に注射器経由で徐々に加えた。添加後、氷浴を除去し、混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して黄褐色の油として粗物質を得た。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（８０ｇ）に通してジクロロメタン中の１０：１メタノ−ル／水酸化アンモニウムの２０％混合物で溶出して精製し黄褐色の油として中間体を得た。残渣を撹拌しながらトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）で希釈した。フラスコを予熱した（７０℃）浴に入れ、１０分撹拌した。加熱浴を除去し、常温に混合物を冷却した。この混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、炭酸ナトリウム（０．５００ｇ）を撹拌しながら混合物に加えた。２分の後、メタノ−ル（２ｍＬ）を混合物に加え２０分撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通してジクロロメタン中の１０：１メタノ−ル／水酸化アンモニウムの２０％混合物で溶出して精製し、黄褐色の固体として４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１４１ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、３１．３％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１４１ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を氷浴で０℃に冷やし、次いで、トリエチルアミン（０．２２４ｍＬ、１．６０４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら混合物に加えた。１０分後、ジメチルカルバミン酸クロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．１０４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を混合物に注射器経由で徐々に加えた。添加後、氷浴を除去し、混合物を不活性雰囲気下で終夜撹拌した。この混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（２５ｇ）に通してジクロロメタン中の１０：１メタノ−ル／水酸化アンモニウムの２０％混合物で溶出して精製し、４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、４２．７％収率）を黄褐色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．３４（ｓ，１Ｈ）９．４０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７−８．２３（ｄｄ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．９８（ｍ，９Ｈ）２．８５（ｓ，６Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）１．８８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

実施例２９５：Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

ステップ１：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．２００ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）および５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．４０７ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を装填した。次いで、Ａ−Ｐｈｏｓ（０．０５６ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２３３ｇ、２．３７４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を、反応混合物に加えた。この反応混合物をＣＥＭＥｘｐｌｏｒｅｒモデル（大規模装置）マイクロ波で１２０℃で１０分撹拌し加熱した（１２０ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出することにより集めた。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して黄褐色の油として粗物質を得た。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通して１００％酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中の１０％メタノ−ルで溶出して精製し、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．３４２ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄褐色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２６−８．３５（ｍ，３Ｈ）５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．１６（ｓ，１Ｈ）２．１１（ｓ，１Ｈ）２．０７（ｄ，Ｊ＝１７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，２Ｈ）１．５９−１．７５（ｍ，３Ｈ）１．３９−１．４９（ｍ，１５Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．３２３ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．１７０ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を希釈したドライアイス／アセトン浴で−２０℃に冷やし、次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；１．７９６ｍＬ、１．７９６ｍｍｏｌ）反応混合物注射器経由で徐々に加えた。添加後、ドライアイス浴を除去し、混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌した。この混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（８０ｇ）に通して１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄褐色の固体として（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．１５５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、３９．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．６３（ｓ，１Ｈ）９．７１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．５３（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｓ，５Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｓ，１Ｈ）２．０３（ｓ，１Ｈ）１．９７（ｓ，１Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｓ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．３２（ｓ，９Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．１８０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３１４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物をトリフルオロメタンスルホン酸（０．０１ｍＬ）で処理し不活性雰囲気下で、１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を残渣に加え５分撹拌した。次いで、炭酸ナトリウム（０．５００ｇ）を混合物に加え不活性雰囲気下でさらに５分撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．０６４ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を混合物に注射器経由で徐々に加えた。この混合物を不活性雰囲気下で終夜撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をメタノ−ルおよびジクロロメタンから再結晶しＮ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．００７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４．６３％収率）を黄褐色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．６９（ｓ，１Ｈ）９．８４（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４２，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，８Ｈ）４．１６（ｄｑ，Ｊ＝１４．１８，６．９４Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，２Ｈ）３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．９３−３．０６（ｍ，４Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７６，７．２４Ｈｚ，１Ｈ）２．６９−２．７８（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．１３−１．３２（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９６ Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン

実施例２９５に記載したのと類似した方式で５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンおよび５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミンを使用して表題化合物を調製し、黄褐色の固形物（３８％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．６０（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）４．０１（ｓ，５Ｈ）３．７６（ｓ，４Ｈ）２．８９（ｓ，５Ｈ）２．６１（ｓ，４Ｈ）１．８８（ｓ，３Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９７ （Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．２５０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．４８９ｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）を装填した。次いで、Ａ−Ｐｈｏｓ（０．０７０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を、反応混合物に加えた。この反応混合物をＣＥＭＥｘｐｌｏｒｅｒモデル（大規模装置）マイクロ波で１２０℃で１０分撹拌し加熱した（１２０ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出することにより集めた。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して黄褐色の油として粗物質を得た。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通して１００％酢酸エチルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．４００ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、７７％収率）を明るい黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２０−８．２９（ｍ，３Ｈ）５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｓ，５Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，５Ｈ）１．９５−２．１３（ｍ，３Ｈ）１．５６−１．８１（ｍ，５Ｈ）１．３３−１．４０（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５２６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．６７３ｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を不活性雰囲気下で５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．３６４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液で注射器経由で処理した。希釈したドライアイス／アセトン浴でこの混合物を−２０℃に冷やし、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；３．８４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に注射器経由で徐々に加えた。添加後、ドライアイス浴を除去し、混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌した。この混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（８０ｇ）に通して１００％酢酸エチルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．４５９ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、５５．３％収率）を黄褐色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．６１（ｓ，１Ｈ）９．６５（ｔ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８−８．２３（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｓ，４Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，４Ｈ）２．０７（ｓ，１Ｈ）２．０２（ｓ，１Ｈ）１．９７（ｓ，１Ｈ）１．５４−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）１．１９（ｓ，１Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．４５０ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．８０３ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物をトリフルオロメタンスルホン酸（０．０１ｍＬ）で処理し不活性雰囲気下で、１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、炭酸ナトリウム（２．５０ｇ）を混合物に加え１０分撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．２７１ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を混合物に注射器経由で徐々に加えた。この混合物を終夜不活性雰囲気下で撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ カラム１０ミクロン、Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍ（Ｖａｒｉａｎ、各溶媒中にトリフルオロ酢酸添加剤０．１体積／体積％を含む水中の５−７０％アセトニトリル）を使用して精製し、次いで、順相シリカゲルクロマトグラフィ−によってＩｎｔｅｒｃｈｉｍｐｕｒｉｆｌａｓｈ（２５ｇ）カラムで、ジクロロメタン中の１０％メタノ−ルで溶出してさらに精製して、Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（０．０１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２．６６％収率）を明るい黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．６９（ｓ，１Ｈ）９．７７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）２．６２−２．７１（ｍ，４Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９８ １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパノ−ル

ステップ１：メチル５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチネ−ト

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例、０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ１４３）、二酸化マンガン（０．５８４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、メタノ−ル（０．０６８ｍＬ、１．６７９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）、およびシアン化ナトリウム（０．０８２ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）の４ｍＬＴＨＦ中のスラリ−を高速で終夜撹拌した。二酸化マンガン（０．５８４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を密封し、３日間高速で撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。残渣を２ｇのシリカゲル上に吸着させ、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ−（４０ｇのカラム）によって０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、メチル５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチネ−ト（０．１０７ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、５０．９％収率）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，）７．９０−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ，）４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）
ステップ２：メチル５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチネ−ト

メチル５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチネ−ト（０．９６５ｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）およびトリフル酸（０．６８５ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）の６ｍＬＴＦＡ中の溶液を、還流凝縮器および乾燥管を備えたフラスコ内で８０℃で３０分間加熱した。黒っぽい赤色の反応物を冷却しトリフル酸（０．６８５ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃に再加熱した。３０分後、反応が完了していると判断した。この反応物を０℃に冷却し、高速撹拌しながら氷を固体重炭酸ナトリウムとともに分割して加えた。ＤＣＭを加えた。酸を完全にクエンチして、高粘度の混合物を３×１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ、２×１０％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した（ＥｔＯＡｃ層をブラインで１回洗浄した）。合わせた有機抽出物を濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。固形物をジエチルエ−テル中で懸濁し、超音波で処理して、濾過し、３回ジエチルエ−テルですすぎオレンジ色の固体としてメチルに５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチネ−ト（０．４００ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ、６７．３％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）
ステップ３：１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパノ−ル

メチル５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチネ−ト（０．４００ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）およびチタン（ｉｖ）イソプロポキシド（０．３６５ｍＬ、１．２４６ｍｍｏｌ）の８ｍＬ、ＴＨＦ中のスラリ−に常温でエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（５．６１ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を２−３分にわたって加えた。反応物は泡を出しながら黒褐色になった。この反応物を短時間氷浴で冷却し、次いで、常温で撹拌した。１時間後、さらに２．４当量のＴＨＦ中の１．０Ｍエチルマグネシウムブロミドを常温で加えた。３０分の後、反応物を０℃に冷却し、氷およびＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで３回および酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（勾配、アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、０．０７０ｇのオレンジ色の粘着性の膜を得た。この物質をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで処理した。水層を、３×１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出し合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して黄色の固体として１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパノ−ル（０．０２７ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、７％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．０４−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９８（ｍ，２Ｈ）

実施例２９９ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（実施例２７１、０．２７０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、チタン（ｉｖ）イソプロポキシド（０．５１９ｍＬ、１．７７２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．１５２ｍＬ、１．７７２ｍｍｏｌ）の３ｍＬＴＨＦ中の混合物を密封し、６０℃に終夜加熱した。この反応物を冷却し、３ｍＬＤＣＭで希釈し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．３７５ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１１ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応は完了していた。反応物を氷、水、濃ＮＨ_４ＯＨ、およびＤＣＭで処理した。有機層を取り除いた。抽出を試みたが、乳濁液のみが可能であり、そのため、物質をセライトに通して濾過した。水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、不純な４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを含有するオレンジ色の油０．３３１ｇを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。不純な物質を密封した容器内で２ｍＬＴＦＡおよびトリフル酸（０．１９７ｍＬ、２．２１４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に３０分間加熱した。この反応物を冷却し氷の上に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨで塩基性化した。物質をＤＣＭで３回および１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた固形物をＭｅＯＨ中で懸濁し、濾過しＭｅＯＨですすいだ。固形物を真空中で乾燥しオレンジ色の固体として４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（０．１４５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８−８．４９（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），０．８４−１．０８（ｍ，６Ｈ）．

実施例３００ ４−（５−（１−アミノシクロプロピル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル

塩化ヒドロキシルアンモニウム（０．７００ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例１４３、２．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８１５ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬＤＭＦ中の黒っぽい褐色の溶液を２時間撹拌した。この反応物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水で２回、水溶液飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してオレンジ色の固形物（２．０ｇ）を得た。これを無水酢酸（１５．８４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）で処理し、水冷式還流凝縮器をフラスコに備え付け、油浴に入れた。この反応物を加熱し５時間還流し、次いで、反応物を冷却し、終夜撹拌した。スラリ−を８０ｍＬのＭｅＯＨで処理し濾過し真空中で乾燥し、緑色の茶色の固体として５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（１．５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：４−（５−（１−アミノシクロプロピル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（０．２１０ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の７ｍＬＴＨＦ中の黒っぽい褐色のスラリ−に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１２５ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（２．２６８ｍＬ、２．２６８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下して加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。常温にこの反応物を暖めた。２時間後、三フッ化ホウ素ジエチルエ−テラ−ト（０．１０８ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、三フッ化ホウ素ジエチルエ−テラ−ト（０．１０８ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）を再び加えた。１時間後、反応物を１ＮのＮａＯＨの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで処理した。水層を３ｘＥｔＯＡｃおよび１ｘＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次の反応のために、結果として得られた不純な混合物を追加の不純物質と合わせた。４−（５−（１−アミノシクロプロピル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを含有する０．３３４ｇの不純混合物を２ｍＬＴＦＡに溶解し、トリフル酸（０．２３８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を密封し８０℃に０．５時間加熱した。この反応物を冷却し氷の上に注いで、塩基性になるまで１０ＮのＮａＯＨで処理した。水溶液部分を３ｘＤＣＭ、１×１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。この物質をＤＭＳＯ／ＴＦＡに溶解し、逆相ＨＰＬＣ、１０−６０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する分画を真空中で濃縮してオレンジ色の固体として４−（５−（１−アミノシクロプロピル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３．７６％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．３８−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２３（ｍ，２Ｈ）．

実施例３０１ ４−（５−（３−アミノペンタン−３−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（実施例、０．２０５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ１４３）の７ｍＬＴＨＦ中のスラリ−に、０℃でテトライソプロポキシチタン（０．１２２ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中のエチルマグネシウムブロミド１．０Ｍ（２．２１４ｍＬ、２．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物は黒っぽい茶色になった。３０分後、三フッ化ホウ素ジエチルエ−テラ−ト（０．２１０ｍＬ、１．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を常温に暖め、１５分後、１０ＮのＮａＯＨでクエンチした。水相を３回ＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して０．２３４ｇを得た。この物質を２ｍＬＴＦＡおよびトリフル酸（０．１５４ｍＬ、１．７３０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を密封し、８０℃に３０分間加熱した。反応物を冷却し、氷の上に注ぎ１０ＮのＮａＯＨで塩基性化して３回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として得られた物質をＤＭＳＯおよびＴＦＡで処理し、ＲＰＨＰＬＣ、１０−６０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＤＣＭで処理した。水層を３×１０％ＩＰＡ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として４−（５−（３−アミノペンタン−３−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０１８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１２．６２％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．４６（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．８４（ｍ，４Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例３０２ （Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１。
３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン

３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＡｔｌａｎｔｉｃＳｃｉｔｅｃｈ，Ｌｉｎｄｅｎ，ＮＪ，５．１０ｇ，２１．４８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ無水メタノ−ル中の濁った混合物に、０℃（氷／水浴）でメタノ−ル中のナトリウムメトキシド５．４Ｍ（７．９６ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって滴下して加えた。次いで、反応物は透明になり、高粘度の沈殿物を形成した。氷／水浴を除去し、反応物を常温に暖め水およびＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液およびＤＣＭでクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して明るい黄色の固体として３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン（５．０７ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミン

炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレ−ト（３．１８ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン）パラジウムジクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、０．１５２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン（２．５０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、５０ｍＬジオキサンおよび２０ｍＬ水中のスラリ−にアルゴンを通して５分間泡立たせた。この反応物を密封し８０℃に１時間加熱した。黒っぽい赤色の反応物を冷却し水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮し赤色の固形物を得、これをさらなる精製をしないで使用した。固形物を１０％パラジウムカ−ボン（含湿５０％）（２．６２ｇ、２．４６４ｍｍｏｌ）および７５ｍＬＭｅＯＨで処理し、水素風船を備え付け３時間高速で撹拌した。反応物を窒素で洗い流し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過して、４００ｍＬＭｅＯＨですすぎ真空中で濃縮し褐色の油として５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミン（１．８１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・７．５１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２２（ｍ，６Ｈ）．
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４５および１４６、０．３８０ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）および５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミン
（０．１４９ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の３ｍＬＴＨＦ中の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍ（２．６９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で１分にわたり注射器経由で滴下して加えた。黒っぽい赤色の反応物を３０分撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の添加によってクエンチした。この反応物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。物質をＤＣＭで処理し、シリカゲルクロマトグラフィ−（８０ｇのカラム）によって２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用して精製し、所望の生成物を溶出した。生成物を含有する分画を濃縮し（Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（０．０９７ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、２１％収率）を赤色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．９６（ｍ，４Ｈ），４．７１−４．９７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６３（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ４：（Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０９７ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０５５ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）の１ｍＬＴＦＡ中の黒っぽい赤色の溶液を密封し、８０℃に３０分間加熱した。この反応物を氷で冷却し、次いで、塩基性になるまで１０ＮのＮａＯＨでクエンチし、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をＤＭＳＯ（２，３滴のＴＦＡを加えた）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ、１０−８０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡを加えた）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して乾燥し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＤＣＭで処理した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して（Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを黄色の固形物（０．０２１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、３１％収率）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．３１（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例３０３ ４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−（エチルスルフィニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３１３、ステップ２）０．３１８ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、０．０２９ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ)、ジアセトキシパラジウム（０．０１２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびエタンチオ−ルナトリウム（０．１５６ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）の３ｍＬＤＭＥ中のスラリ−にアルゴンを通して１分間泡立たせた。この反応物を密封し、１１０℃に終夜加熱した。反応を（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０２９ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０１２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびエタンチオ−ルナトリウム（０．１５６ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）で再活性化し、アルゴンで洗い流して密封し、終夜再加熱した。この反応物を冷却しＤＣＭから２ｇのシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ−、４０ｇ、０−５０％ＥＡ／ヘキサンによって精製した。生成物含有する分画を合わせ濃縮し、０．２４９ｇの黄色の固体を得た。物質をＤＣＭから１．５ｇシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ−、４０ｇ、０から５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭによって精製し４−（５−（エチルスルフィニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０９０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（エチルスルフィニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０９０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の、２ｍＬＭｅＯＨ、２ｍＬジオキサンおよび１ｍＬ水中のスラリ−に硫酸カリウムペルオキシ一硫酸塩（０．１７２ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。鮮黄色のスラリ−を高速で終夜撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をＤＣＭで処理し、シリカゲルクロマトグラフィ−（２５ｇのカラム）によって２０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、精製した。生成物を含有する分画を濃縮し黄色の固体として４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０６６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、７１．６％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．９３（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ３：４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０６６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（０．０８９ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）および１．５ｍＬＴＦＡ中の溶液を密封し、７０℃に３０分間加熱し、冷却し、塩基性になるまで氷および１０ＮのＮａＯＨで処理した。この反応物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで５回抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた黄色の固形物を１ｍＬＥｔＯＡｃ中で懸濁し、濾過し、ジエチルエ−テルで２回すすぎ、真空中で乾燥し黄色の固体として４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０２９ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３０４：Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド

ステップ１：６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

６−クロロ−２−メチル−４−ピリミジンアミン（ＳｙｎＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．，ＤｅｓＰｌａｉｎｅｓ，ＩＬ）（０．５００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．５８９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンを含むＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）複合体（０．１９９ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および２ｍＮａ_２ＣＯ_３（水溶液、５．２２ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１７ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させクロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、オフホワイト色の固体として６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．１７３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）２０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・８．５２−８．６２（ｍ，１Ｈ）；８．２７−８．３４（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．７５−６．８３（ｍ，１Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド

Ｎ−（５−アミノ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（実施例３３０、ステップ２）（０．０８５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（０．９５９ｍＬ、１．９１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物をＮ_２下で０℃で３０分間撹拌し続けた。６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．０９４ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し続け、次いで、徐々に室温に暖めた。室温で１時間後、さらにＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応混合物をｐＨ７緩衝液（１ｍＴＲＩＳ−ＨＣｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製しＮ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（０．０１９０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１２．２０％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．６８（ｓ，１Ｈ）；９．６６（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０−８．１４（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）．

実施例３０５ ６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−１−ピペラジンカルボキシレ−ト

ジオキサン（１６．６ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）の混合液中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（実施例１７７）（０．７６６ｇ、１．９９６ｍｍｏｌ）、（５−（（１Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル）エチル）−２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（実施例１４６、ステップ４）（０．７０５ｇ、１．９９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ＡｍＰｈｏｓ
（０．０７１ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（０．５８８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）に窒素を吹き込み、次いで、１００℃で２．５時間加熱した。続いて、黄色の反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（８０ｇ）に通してヘキサン中の０の％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−１−ピペラジンカルボキシレ−ト（０．５７０ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、４３．５％収率）を明るい黄色発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）６５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ）；６．８２−６．８９（ｍ，５Ｈ）；４．７５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．６０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）；３．４３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．５３（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２：６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−１−ピペラジンカルボキシレ−ト（０．５７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４．３ｍＬ）中の混合物を０℃でＴＦＡ（１．２９ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで反応混合物を暖めた。９０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）に溶解した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮し、６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．４１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４−８．１８（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ）；６．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．５７（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）；２．９６（ｍ，４Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；２．４４−２．５１（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．４４８ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の溶液をＮＥｔ_３（１．１２２ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１９０ｍＬ、２．４１４ｍｍｏｌ）で−２０℃で処理した。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで、１ｍＮａＯＨ（水溶液）およびＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（１２ｇ）に通してヘキサン中の７５％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、白色発泡体として６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．３１７ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、６２．１％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）６３５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，４Ｈ）；６．８３−６．８９（ｍ，５Ｈ）；４．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；３．８０（ｓ，６Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．１８−３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，５Ｈ）；２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．３００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．ＮｏｒｔｈＢｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）（０．１０１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に−１０℃で加えた。さらなるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．１０１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によって、ＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してヘキサン中の０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．２００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、５５．９％収率）を褐色の発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）７５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，４Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，５Ｈ）６．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．７９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，６Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．５９（ｍ，４Ｈ）１．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）
ステップ５：６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．２００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を室温で数滴のトリフル酸で処理した。この溶液を８０℃に９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。少数の角氷を加え、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。この混合物を濾過し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（１２ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中に０％から３％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄色の固体として６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．１１０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５１７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）；３．１１（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，４Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．５３−２．５８（ｍ，５Ｈ）；２．４３−２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３０６ ６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト

ガラス製マイクロ波反応容器に（５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（実施例２７２、ステップ２）（０．５３０ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（実施例１７７）（０．５５４ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＡｍＰｈｏｓ）_２
（０．１０２ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．４２５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を装填した。管を密封し真空下に排気し、窒素で埋め戻した。ジオキサン（３．７５ｍＬ）および水（０．３７５ｍＬ）を加え、Ａｒ（気体）を混合物に通して５分間泡立たせた。反応混合物をＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１２０℃で２０分間撹拌し加熱した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通してヘキサン中の０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト（０．２４０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、２４．７９％収率）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）６７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，４Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，５Ｈ）；４．５０−５．０３（ｍ，４Ｈ）；４．０３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３−３．８４（ｍ，６Ｈ）；３．２４−３．５７（ｍ，３Ｈ）；３．０８−３．２２（ｍ，１Ｈ）；２．６９−２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；２．２９−２．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３７−１．４８（ｍ，１２Ｈ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレ−ト（０．２４０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の溶液を０℃でＴＦＡ（０．５３ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温まで暖め、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で再懸濁し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮して、６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．２００ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、９８％収率）を明るい黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，４Ｈ）；６．７９−６．８９（ｍ，５Ｈ）；４．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；２．８０−２．９９（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．６３（ｍ，４Ｈ）；２．２３−２．４１（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．２００ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の溶液を−２０℃でＮＥｔ_３（０．４８８ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０８３ｍＬ、１．０５１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、１ＭＮａＯＨ（水溶液）およびＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（１２ｇ）に通してヘキサン中の６０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．１３０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、５７．２％収率）を白色発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）６４９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，４Ｈ）；６．８１−６．８９（ｍ，５Ｈ）；４．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；４．０４（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；２．８５−３．０１（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

６−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．１３０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．０４３ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で−１０℃で処理した。３０分後、さらにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１０℃でさらに３０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４ｇ）に通してヘキサン中の０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、精製し、６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．０５０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３２．４％収率）を褐色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）７７１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．０５０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の混合物をトリフル酸（５．７６μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、角氷を褐色の残渣に加えた。飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２９．１％収率）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５３１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．１４（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２−８．２５（ｍ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．７７−２．９５（ｍ，５Ｈ）；２．５３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３０７ Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピラジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド

ステップ１：６−（３−フルオロ−２−ピラジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン

マイクロ波管に６−クロロ−２−メチル−４−ピリミジンアミン（ＳｙｎＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｓ Ｐｌａｉｎｅｓ，ＩＬ）（０．２２３ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（１０．９９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（０．０３６ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．４７１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を装填した。管を密封し、真空下で排気し、Ｎ_２（気体）で５回埋め戻した。アルゴンを管に通して泡立たせ、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ピラジン（Ｆ．ＴｏｕｄｉｃらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，２９，６３７５−６３８４；１．８０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒ（気体）を溶液に通して５分間泡立たせた。この混合物を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から３％ＭｅＯＨの勾配で溶出して、精製した。ＨＰＬＣ（１０から９０％ＣＨ_３ＣＮおよび０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むＨ_２Ｏ、約４５ｍＬ／分と等しい流速）によって生成物をさらに精製して、６−（３−フルオロ−２−ピラジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．０７７ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２４．２１％収率）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）２０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・９．５４（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；５．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピラジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド

Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例３３０、ステップ２）（０．０９１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に０℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（１．８７６ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物をＮ_２下で０℃で３０分間継続して撹拌した。６−（３−フルオロピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．０７７ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を反応混合物へ加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し続け、次いで、徐々に室温まで暖めた。１時間後、反応混合物をｐＨ７緩衝液（１ＭＴＲＩＳ−ＨＣｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮおよび０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むＨ_２Ｏ、約５ｍＬ／分と等しい流速）によって精製した。所望の生成物を含む分画を真空下に濃縮した。この物質をさらに、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４ｇ）に通してＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピラジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（０．００８０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５．２４％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１０．１２（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，２Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２３−８．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．１４（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）．

実施例３０８ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

ステップ：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

メチルマグネシウムブロミド（３：１トルエン／ＴＨＦ中の１．４ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１．７８７ｍＬ、２．５０２ｍｍｏｌ）を５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例１４４、ステップ１；４５１．７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の黄褐色溶液に０℃で滴下して、１０分にわたって加え、結果として得られた褐色の溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、ＴＨＦを真空中で除去し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。ヘキサン（１０ｍＬ）で残渣を粉末にして、黄褐色固体として１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（３３１．１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、７１．３％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネ−ト

メタンスルホニルクロリド（０．１６４ｍＬ、２．１１９ｍｍｏｌ）を１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（３３１．１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．５１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、結果として得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネ−ト（３５６．１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄褐色固体として得、これをステップ３に直接使用した。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

トリエチルアミン（０．３２７ｍＬ、２．３４５ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）アゼチジン（Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ；２４１ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネ−ト（３７５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．５ｍＬ）中の溶液に順次加え、結果として得られた混合物を２５℃で２１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮してクロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１００％（１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）で精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１４１．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、３５．５％収率）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）７１１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０３０ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中のオレンジ色の溶液を７５℃で１８時間撹拌した。続いて、結果として得られた混合物を２５℃に冷却し真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に投入し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ，３５ｍＬ／ｍｉｎ，５から１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（両方の溶媒は０．１％ＴＦＡを含む）によって精製し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト（４３．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、７６％収率）をオレンジ色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・９．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・−７９．１１（ｓ，３Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３０９ （Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：（Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．７７７ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４６、ステップ６、１４１．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；５７．１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の混合物に０℃で加え、結果として得られた黒っぽい褐色の溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、過剰のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄褐色油として（Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１２５．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１２．１２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，５Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．９３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）７４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１２５．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．１５ｍＬ、１．６８９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の褐色の溶液を７５℃で１．５時間撹拌した。続いて、この混合物を２５℃に冷却し真空中で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に投入し、結果として得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をすべて合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し（Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５２．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３１０ （Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト

ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン

ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．８６３ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４６、ステップ６；１５６．７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびキノリン−７−アミン（ＡｒｋＰｈａｒｍ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ；７１．１ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の混合物に０℃で加え、結果として得られた黒っぽい褐色の溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、過剰のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０から６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン（１８９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１０１％収率）を黄色のオレンジ色の発泡体として得、これをステップ２に直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）７６０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト

（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン（１７０．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．２５２ｍｍｏｌ）（ＴＦＡを含む１０体積／体積％）のＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の褐色の溶液を７５℃で１．５時間撹拌した。続いて、反応混合物を２５℃に冷却し真空中で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に投入し、結果として得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をすべて合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に投入し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ、４５ｍＬ／分、１０から１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（両方の溶媒に０．１％ＴＦＡを含む））、黄色のオレンジ色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト（５２．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、３６．５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・９．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・−７７．３６（ｓ，３Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３１１ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）アセテ−ト

（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（エチルエ−テル中の０．５Ｍ））（ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ；７３．９ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−フルオロピリジン（Ａｃｒｏｓ，ＭｏｒｒｉｓＰｌａｉｎｓ，ＮＪ；２．９２ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．２０１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に加え、結果として得られた黄色の溶液を空冷式還流凝縮器を備え付けたフラスコ内で６５℃で１．５時間撹拌した。水（２００μＬ）を反応物に加え、結果として得られた混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）アセテ−ト（２．４３ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、４０．５％収率）を黄色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）２１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエ−ト

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７１ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）アセテ−ト（２．４３ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）およびヨ−ドメタン（１．５１１ｍＬ、２４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に−７８℃で加え、結果として得られた黄色のオレンジ色の混合物を−７８℃で７時間撹拌し、次いで、２５℃に暖めて、２０時間撹拌した。続いて、結果として得られたオフホワイト色の懸濁液を、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエ−ト（２．０７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７１．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）２４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル

水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１２．９８ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエ−ト（２．０７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中の溶液に０℃で加え（ガス発生）、結果として得られた溶液を０℃で５分間撹拌した。次いで、過剰の水素化アルミニウムリチウムをクエンチするために、０℃でＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、続いて１０％の酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル（１．４６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１００％収率）を無色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）１７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ４：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ−ト（２．１８０ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）を２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル（１．４６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３１ｍＬ、１８．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４３．１ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、結果として得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。続いて、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン（２．２２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、９１％収率）を無色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），−０．０６（ｓ，６Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７３．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２８４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ５：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６６Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、０．４２９ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン（１８３．５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の溶液に−７８℃で加え（１分にわたり滴下して）、結果として得られた黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、０．１７９ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した（１ＮのＨＣｌ（約２００μＬ）を加え水層のｐＨを６．５にした）。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２２８．０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１０８％収率）を無色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）３２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１７７ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例９；７８ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１９．１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１５９ｍｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物の黄色の溶液を１００℃で２時間アルゴン下に撹拌した。続いて、黄色の反応物混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７３．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、３４．５％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，６Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７０．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３９２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ７：４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．４４７ｍＬ、０．４４７ｍｍｏｌ）を４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７３．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ，ＮｏｒｔｈＢｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ；３１．８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のオレンジ−茶色の溶液に０℃で加え、結果として得られた褐色の溶液を０℃で１時間撹拌した。過剰のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で注意深くクエンチし、結果として得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌ半飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８８．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄オレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ８：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル

フッ化テトラ（Ｎ−ブチル）アンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ｆｌｕｋａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．４３２ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８８．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）のオレンジ色の溶液に０℃で加え、結果として得られた混合物を０℃で１０分間、次いで、２５℃で３時間撹拌した。続いて、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル（４４．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、６３．７％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．４３（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・−１３９．８９ｔｏ−１３９．７９（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４００．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３１２ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル

ステップ１：２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン

５−ブロモ−２−フルオロピリジン（Ａｃｒｏｓ，ＭｏｒｒｉｓＰｌａｉｎｓ，ＮＪ；１．７３７ｍＬ，１６．８８ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；３．７５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．２３９ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）の混合物の暗紅色の溶液を、８０℃で２．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して無色の油として２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（２．０６ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・ｐｐｍ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７０．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）１３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ２；２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル

ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１５．７５ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（１．４４ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、結果として得られた混合物を２５℃でアルゴン下に１．５時間撹拌した。次いで、結果として得られた混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、水溶液；５．２５ｍＬ、１３．１２ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％、水溶液）（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＷＩ；１．８７７ｍＬ，１８．３７ｍｍｏｌ）を、順次加え（ガス発生）、結果として得られた明るい黄色の溶液を６０℃で１．２５時間撹拌した。次いで、反応混合物を部分的に真空中で濃縮して（ＴＨＦの除去）、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３半飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し無色の油として２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル（０．９５１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、５８．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・ｐｐｍ−７１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）１５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ３：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（トリフルオロメタンスルホネ−ト）（２．１６０ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル
（１．３９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３５ｍＬ、１９．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、結果として得られた混合物を０℃で２．５時間撹拌した。続いて、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン（１．８９ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、７８％収率）を無色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓｘｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，３Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−７２．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２７０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ４：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．５５Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；４．９８ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン（１．８９ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に−７８℃で加え（５分にわたり滴下して）、結果として得られた黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１．９３５ｍＬ，８．４２ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（９０ｍＬ）との間で分配した。（１ＮのＨＣｌ水溶液１２．０ｍＬ）を加えｐＨを約６．５にした。）有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２．２５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１０２％収率）を無色の油として得、これを続くステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）３１４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．７９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例９；０．８２６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．２０２ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．６８２ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（１２．５０ｍＬ）の混合物の黄色の溶液を、１００℃で２時間アルゴン下で撹拌した。続いて、黄色の反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）と半飽和ブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．１１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５１．５％収率）を無色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−６８．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３７８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ６：４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１．２７９ｍＬ、１．２７９ｍｍｏｌ）を４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２０１．２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ，ＮｏｒｔｈＢｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ；９１ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のオレンジ色の茶色の溶液に０℃で加え、結果として得られた褐色の溶液を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、さらなるナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．３００ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。過剰のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で注意深くクエンチし、結果として得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌ半分飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色のオレンジ色の固体として４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２４１．０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−１３９．４２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５００．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ステップ７：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル

フッ化テトラ（Ｎ−ブチル）アンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（Ｆｌｕｋａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１．２０６ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）を４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２４１．０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のオレンジ色の溶液に２５℃で加え、結果として得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。続いて、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ−（シリカゲル、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色の固体として２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル（１３９．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、７４．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・−１３９．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ステップ８：（Ｒ）−２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ルおよび（Ｓ）−２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル

２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ルの異性体の混合物をそれを構成するエナンチオマ−へ、超臨界液体クロマトグラフィ−（ＳＦＣ）によって下記条件を使用して分離した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ（２１２５０ｘｍｍ、５μｍ）
移動相：７８：２２（Ａ：Ｂ）
Ａ：液体ＣＯ_２
Ｂ：メタノ−ル（０．２％ジエチルアミン）
流速：５０ｍＬ／分
オ−ブン／カラム温度：４０℃
１．１ｍｇ／注入（繰り返し注入）

２種のエナンチオマ−を含有する別々の２ピ−クを集め、真空中で濃縮して２種のエナンチオマ−を得た。絶対立体化学は決定しなかった。
第１の溶出ピ−ク：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・−１３８．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
第２の溶出ピ−ク：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

キラルＳＦＣ分析は、分離したエナンチオマ−の両方が９８％超の鏡像体過剰率を有することを明らかにした。

実施例３１３ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ，２．５０７ｇ，１４．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例５１；５．２４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．４８２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、１００℃でＮ_２下で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し濃縮して、残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、１５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．６２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、５５．４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ，ＮｏｒｔｈＢｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ；０．８３４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）および４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．８７７６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）中の撹拌した混合物をＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１６．７４ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）で−１５℃（氷塩浴）で滴下して処理し、４０分間撹拌した。次いで、この反応物を水および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（各２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し続いてイソプロパノ−ルで精製した生成物を洗浄して、４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．０７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・８．７７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４１，８．４１Ｈｚ，４Ｈ）；６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，４Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；４．８２（ｓ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト）（Ａｎｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）から先に実施例２７０、ステップ１およびステップ４からステップ５に記載したのと類似したステップを経由して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９３（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２３，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）３．８５−３．９７（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４２，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．９７−３．１６（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）．

実施例３１４：１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ルから、実施例２６９と類似した手順に従って表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．０６（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，２Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．９７−５．５１（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）．

実施例３１５ （Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｓ）−３−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１０５ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）および５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例１４３、ステップ２；０．３１０ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で懸濁し、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．６０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密封し、７０℃で終夜加熱した。明るい茶色の溶液を０℃に冷却し、過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を２、３滴のＭｅＯＨ、続いて水でクエンチした。ＤＣＭを全体に加え、１０分間激しく撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い経路に通して濾過した。濾過ケ−キをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し粗残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（短いカラム、ＳｉＯ_２、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）で精製し（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３７５ｍｇ）を黄色の固体として得、これを先に（実施例１７８、ステップ４）に記載の手順によって類似条件下で脱保護し黄色の固体として表題化合物（１９９ｍｇ、８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｒｏｔａｔｏｍｅｒ混合物）１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１５−８．５６（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８８−６．５３（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３１６：（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

５ｍＬマイクロ波管内で、４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．００ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ；実施例３１３、ステップ１）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０９９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０３７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｒ）−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレ−ト（（Ｒ）−４−Ｎ−ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジンから実施例２７０、ステップ１に従って同様に調製した。）（ＳｉｇｍａＡｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）（０．７０１ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸（０．０２３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を秤量し、続いてアルゴンでパ−ジした。次いで、固形物をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）で処理し、８５℃でマイクロ波照射下に終夜加熱した。混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い通路に通して濾過し、酢酸エチル（３ｘ）で洗浄して濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、シリカゲルカラム（ＯＨ１００％ＤＣＭからＤＣＭ中の５％Ｍｅ）によってクロマトグラフィ処理し所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１．０１ｇ、１．５３５ｍｍｏｌ、７３．７％収率）を黄色の発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１．０１ｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中のわずかに冷却した撹拌溶液にＴＦＡ（４．００ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粘着性の残渣をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の溶液に投入し、これに、続いてＴＥＡ（２．１４０ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５９８ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を徐々に０℃で加えた。この混合物を同じ温度で１時間撹拌し濃縮して、粗生成物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）とＤＣＭ（各２０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して粗残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、１０％酢酸エチル／ヘキサンからヘキサン中の７０％酢酸エチル）によって精製し所望の生成物（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．４７７９ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、４９．０％収率）を淡黄色の発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．１１８ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．４７７９ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の撹拌した混合物に、ＴＨＦ中の１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ；２．２５５ｍＬ、２．２５５ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下して加え、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。

その反応物を水および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（各２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し粗残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、ＭｅＯＨ中の０％から１％ＤＣＭ）によって精製し、続いてＩＰＡで洗浄して所望の生成物（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３７７ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、６６．２％収率）を得た。
ステップ４：（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンから先に実施例１７８ステップ４に記載したのと類似した脱保護ステップを経由してトリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸を使用して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９５（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．４０（ｍ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，１Ｈ）３．１３−３．３０（ｍ，３Ｈ）２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．７９（ｍ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３１７：（Ｓ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−アミン（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．）および（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）から実施例３１６、ステップ１から２に記載したのと同様に調製）から先に実施例３１６に記載したのと類似したステップを経由して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９９−１２．５２（ｍ，１Ｈ）８．７６−９．９６（ｍ，１Ｈ）８．１５−８．６３（ｍ，３Ｈ）６．５７−８．０７（ｍ，２Ｈ）４．０９−５．０６（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．５９−３．８６（ｍ，２Ｈ）２．８６−３．３５（ｍ，７Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）０．９６−１．５８（ｍ，４Ｈ）．

実施例３１８ （Ｓ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

６−クロロピリジン−３−アミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）および（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）から実施例３１６、ステップ１から２に記載したのと同様に調製）から先に実施例３１６に記載したのと類似したステップを経由して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ・−ＤＭＳＯ）・１２．１６（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．０７−３．２９（ｍ，３Ｈ）２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．６４−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．１４−２．２９（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３１９ （Ｓ）−４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−メトキシピリミジン−５−アミン（ＡｃｅｓＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）および（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）から実施例３１６、ステップ１から２に記載したのと同様に調製）から先に実施例３１６に記載したのと類似したステップを経由して表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．７７（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，２Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．５５−２．７９（ｍ，４Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．１１−２．３７（ｍ，２Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３２０ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オ−ル

ステップ１：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル（先に実施例２６９に記載した調製）（１０４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ−シ−ブのジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の撹拌した溶液にＴＰＡＰ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．，５．６４ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．、２４．４５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。黒っぽい残渣を酢酸エチルで再希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）／ＳｉＯ_２の短い通路に通して濾過した。濾過した固形物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し黄色の粗残渣１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得、これをさらなる精製をしないで次のステップに直接使用した。
ステップ２：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オ−ル

粗１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（７１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＦＡ中（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（０．１５ｍＬ、１．６８９ｍｍｏｌ）を加え、黒っぽい褐色の溶液を７０℃で２時間撹拌した。冷却後に、結果として得られた濃赤茶色の溶液をＳｉＯ_２とともに濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）によって精製し、半ば純粋なケトンを得、これを真空下に乾燥し、次のステップにおいて直接使用した。

上に単離した半ば純粋なケトンをＴＨＦ（２．００ｍＬ、２４．４１ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却して、過剰のメチルマグネシウムブロミド、エ−テル中の３．０Ｍ（２．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この混合物をさらに０℃で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ、水および酢酸エチル（各０．５、２．０、５．０ｍＬ）で注意深くクエンチした。分離した水層を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し粗残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）によって精製し、続いて最小量のｉＰｒＯＨで洗浄し２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オ−ル（８．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１８％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．８４（ｍ，１Ｈ）９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）１．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

実施例３２１ ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

実施例３２５に記載したように、１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ルおよび６−メトキシピリジン−３−アミンから同様に表題化合物を調製し、黄色の固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）・９．０９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２９−８．４３（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｑ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，４Ｈ）２．８４−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ），交換可能な３個のプロトンは観察されなかった。

実施例３２２および３２３ （Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ルおよび（Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル

異性体の混合物の調製は先に記載した（実施例２６９）。個々のエナンチオマ−（Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ルおよび（Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ルをキラルカラムクロマトグラフィ−（分取ＳＦＣ、ＯＤＨカラム（２１ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界ＣＯ_２中の０．２％ＤＥＡを含む２０％メタノ−ル）によって分離し黄色の固体として得た。

実施例３２４ ４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル（０．１７２ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）中の溶液にトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０４２ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび水でクエンチし、分離した水層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、真空下に乾燥し、粗４−（５−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１７７ｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）を得、これをさらなる精製をしないで次のステップに直接使用した。
ステップ２：４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１７７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６．００ｍＬ）に溶解し、飽和水酸化アンモニウム水溶液（０．６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（ＮＨ_３を含む））に通してクロマトグラフィ処理し４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン４−（５−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（０．１６５ｇ、９６％）を褐色の発泡体として得た。
ステップ３：４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

先に実施例１７８、ステップ４に記載したように、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸を使用し４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１６５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の脱保護によって表題化合物を同様に調製し黄色の固体として単離した（６９ｍｇ、６６％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）・９．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）；交換可能な５個のプロトンは観察されなかった。

個々のエナンチオマ−（Ｒ）−４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（および（Ｓ）−４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）をキラルカラムクロマトグラフィ−（分取ＳＦＣ、ＯＪＨカラム（２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、超臨界ＣＯ_２中の０．２％ＤＥＡを含む１５％メタノ−ル）によって分離し黄色の固体として得た。

実施例３２５ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン化合物

ステップ１：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル

５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロニコチンアルデヒド（３．７８１０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ；実施例１４３、ステップ１−２）の撹拌したＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．；１．７０３ｇ，１１．９８ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．２４３ｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え混合物を同じ温度で１０分間撹拌し次に室温に暖め３．５時間撹拌した。この反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチしさらに３０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。分離した水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、所望の生成物１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル（４．６９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１０８％収率）として褐色の発泡体残渣を得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル

５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（２．４２７ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）および１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル（４．６４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）中の撹拌した混合物にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；４２．７ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を滴下して−１０℃で加えた。この混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。この反応物を水および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（各２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し粗残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、ヘキサン中の０％から５０％酢酸エチル）によって精製し所望の生成物１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル（５．１４２８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、９１％収率）を褐色の発泡体として得た。
ステップ３：４−（５−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル（１．０３ｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ、１．５４７ｍｍｏｌ）中の溶液にトリエチルアミン（０．５３９ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２４４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で３時間撹拌し、室温まで暖めさらに２時間撹拌した。この反応物を室温で飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌ溶液および水でクエンチし、分離した水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、真空下に乾燥し、粗生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらなる精製をしないで直接使用した。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト．

４−（５−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．０５９ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０．００ｍＬ）中の溶液を１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５７７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０７９ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、シリカゲルカラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（ＮＨ_３を含む））に通してクロマトグラフィ処理しｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１．２４ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、９６％収率）を褐色の発泡体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）８３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−トから、先に実施例１７８、ステップ４に記載したのと類似した脱保護ステップを経由してトリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸を使用して表題化合物を調製し黄色の固体として単離した（定量的）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９６（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９−８．３９（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８６（ｑ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，４Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）．

個々のエナンチオマ−（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび（Ｓ）−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンをキラルカラムクロマトグラフィ−によって分離し提供した。（分取ＳＦＣおよびＡＤカラム（２１ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ））溶離液：超臨界流体ＣＯ_２中の添加剤としての０．２％ＤＥＡを含む３０％ｉＰＯＨ

実施例３２６ Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン

ステップ１：Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−７−アミン（１３９ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）（ＡｒｋＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）を装填し、反応混合物を０℃に冷却した。この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦの１．０Ｎ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ中）を混合した。赤色の溶液を０℃１時間および２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄しＭｇＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濾過し真空下に濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってシリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＤＣＭ中の０％から５％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン（１５０ｍｇ、３１．３％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：７４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：・ｐｐｍ２．６３（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｓ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）４．８６（ｓ，４Ｈ）６．８４−６．９７（ｍ，４Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン

２５ｍＬ丸底フラスコにＮ−（３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン（１５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）および５％ＴｆＯＨ−ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した。高真空でＴＦＡを除去した後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、得られた懸濁液を濾過し黄色の固体として粗生成物を得た。風乾後、固形物をＭｅＯＨ−ＤＣＭ−エ−テルで処理し濾過してＮ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン（１００ｍｇ、９８％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ陽イオン）：５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：・ｐｐｍ２．８８（ｓ，３Ｈ）３．０９−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．２９−３．３６（ｍ，７Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．２１（ｓ，１Ｈ）１２．４２（ｓ，１Ｈ）．

実施例３２７ ４−（５−（１アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

１５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（１ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌによってクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で水相を抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（０．９ｇ、９０％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：・ｐｐｍ１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．２６，４．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，４Ｈ）５．２５（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．８２−６．９７（ｍ，４Ｈ）７．１９−７．３５（ｍ，４Ｈ）７．９８−８．１４（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）１１．６８（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：４−（５−（１−アジドエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ガラス製マイクロ波反応容器にトルエン（１５ｍＬ）中の１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（０．９ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を装填した。この管を不活性雰囲気下で密封した。この懸濁液にジフェニルアジドホスフェ−ト（０．９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を混合し、この溶液を１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブラインで洗浄して、真空下に濃縮して４−（５−（１−アジドエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．１ｇ、９２％純度、１００％収率）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をしないで次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋１）．
ステップ３：４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（５−（１−アジドエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下で、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を混合した。懸濁液を水素風船の下で１６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃでパッドを洗浄し、濾液を真空中で濃縮し４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．８ｇ、８３％収率）を黒色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および７％ＴｆＯＨ−ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この溶液を７０℃で２０分間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、１０ＮのＮａＯＨで中和した。得られた懸濁液を濾過し４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８０ｍｇ、８８％収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ陽イオン）：３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：・ｐｐｍ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）１．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝６１．６２Ｈｚ，２Ｈ）８．０９−８．２５（ｍ，３Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１１．６８（ｓ，１Ｈ）

実施例３２８ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド．

ステップ１：４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２０ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６００ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＡｍｐｈｏｓＰｄＣｌ_２（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。この混合物を窒素下で１１０℃に加熱した。１４時間後、ｘ−ｐｈｏｓおよびＰｄ_２ｄｂａ_３（各４０ｍｇ）を加えた。３時間後、さらにｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ_２ｄｂａ_３およびボロン酸エステルを加えた。１６時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで一度抽出した。合わせた有機相を水（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５から３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製した。脱塩素した分画は第１の主要ピ−クとなり、続いて生成物が次の主要なピ−クとなった。生成物をピンク色の固形物（１３０ｍｇ）として集めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ｄ）δｐｐｍ２．４９−２．５８（ｍ，５Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）４．３１−４．３６（ｍ，２Ｈ）４．８２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ）６．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，８．６１Ｈｚ，４Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：４−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１からの固形物４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム／炭素（２０％、８０ｍｇ）と混合した。この混合物を真空／埋め戻し（３ｘ）によって水素でパ−ジし、水素風船の下で撹拌した。１５時間後、混合物を約５０℃に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して黄色の膜にした。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ２からの粗生成物をＴＦＡ（２５００μＬ、３２．４ｍｍｏｌ）に溶解した。ＴｆＯＨ（５０μＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６６℃に加熱した。１６時間後、残渣をＮａ_２ＣＯ_３（飽和）の低温溶液に移し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ（ＥｔＯＡｃ中の１から５％ＭｅＯＨ）上で精製し黄色の固形物（５５ｍｇ、７７％）として生成物を得た。この物質をトルエンと混合し、使用の前に濃縮し乾燥した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：２９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．７７−１．９５（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．４０，２．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．０７−４．１８（ｍ，２Ｈ）５．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ，ＮＨ２）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、固形ＮａＨＭＤＳ（２１０ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。結果として得られたオレンジ色の混合物を撹拌しながら冷却した。１．５時間後、ＨＣｌ（５Ｎ、０．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。結果として得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ、５Ｎで約ｐＨ５に酸性化した。結果として得られたスラリ−を濾過し、水（３×３ｍＬ）で洗浄した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し褐色の固体として生成物を得た。母液をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の０−５％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィ処理し、追加の生成物を得た。合わせた生成物は約３０ｍｇ（３２％）であった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６０−１．８２（ｍ，４Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）９．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．１７（ｓ，１Ｈ）．

実施例３２９ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ１：４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２０ｍＬマイクロ波反応管に、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例９、１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，１．６２ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＡｍ−Ｐｈｏｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２４７ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に５分間アルゴンを通して泡立たせることにより脱気した。この管をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）と１％ＮＨ_４ＯＨを含むクロロホルム中の２５％ＩＰＡ（６０ｍＬ）との間で分配した。水相を、１％ＮＨ_４ＯＨを含むクロロホルム中の２５％ＩＰＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣にＤＣＭを添加すると結果として沈殿物を形成した。固形物を濾過によって集めて、ＭｅＯＨで洗浄し明るいの黄色の粉末として４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．９３７ｇ）を得た。濾液および洗浄液を合わせ濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィ−（溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ（１０％ＮＨ_４ＯＨを含む）０．２５％から６．２５％）によって精製し、続いてＭｅＯＨで洗浄して、白色固体として追加の生成物（０．１４９ｇ）を得た。合計収量は１．０８ｇ（６５％）である。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．４６−８．５１（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：
２４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

２０ｍＬシンチレ−ションバイアルに、５−ブロモ−３−ヨ−ド−２−メトキシピリジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２．０２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（Ｆｌｕｋａ、０．６４５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｓｔｒｅｍ、０．１２２ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．２７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および水（０．６０ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に混合した。反応混合物を１０５℃で終夜撹拌した。次いで、この混合物をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液（１Ｍ、ｐＨ７．０）（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水溶相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（１００ｇ、溶離液：ヘキサン中の０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体としてＮ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１．０６ｇ、５９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：２８０．８および２８２．８［Ｍ＋１、Ｍ＋３］．
ステップ３：Ｎ−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

５ｍＬマイクロ波反応物管に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．２０８ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ａｃｒｏｓ、０．０４４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０３４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１７８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１３０ｍＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを５分間泡立たせることによりこの混合物を脱気した。この管をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液（１Ｍ、ｐＨ７．０）（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（５０ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ２０％から８０％）によって精製し、明るい黄色の固体としてＮ−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１０９ｇ、３９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

１５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および１Ｎ塩酸（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）へ混合した。黄色の混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液（１Ｍ、ｐＨ７．０）（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水相を約ｐＨ５に酸性化し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。

ステップ５：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド．

５ｍＬマイクロ波バイアル内のＮ−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（ステップ、０．０２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ４）および４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ｓｔｅｐ１、０．０３６４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液にＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この溶液を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）へ注ぎ撹拌した。結果として得られた固形物を濾過によって集めた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１００×３０Ｇｅｍｎｉ５ミクロン Ｃ１８ ｍｍ、１０分で１０％−９０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）によって精製した。対応する分画を合わせ濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ_３を残渣に加え超音波で処理した。結果として得られた黄色の固形物を集めて、水およびＭｅＯＨで洗浄し、５Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１２．９ｍｇ、２３％収率）を鮮黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１１．７６（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，２．４５Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−８．０１（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：４３６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３０ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ０：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド

１５０ｍＬ丸底フラスコ内の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（３．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌したピリジン（２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．８３ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。氷浴を除去し明るい茶色の溶液を室温で終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えると、沈殿物が形成した。この混合物を塊を砕くために室温で撹拌した。クリ−ム色の固形物を濾過によって収集し、次いで、数回水で洗浄し、風乾し、クリ−ム色の粉末としてＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５．１６ｇ、９６．９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ３．６５（ｓ，６Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：３６２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

２０ｍＬマイクロ波反応物管に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（ステップ０、１．１１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１７９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．１８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．１３９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（０．６２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にアルゴンを通して１０分間泡立たせることにより脱気した。この管をＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ７．０）（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０％から５０％）によって精製し、明るい褐色の固体としてＮ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．９０ｇ、７７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ７．７２−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド

１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．９０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１Ｎ塩酸（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に混合した。この混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して０．５８６ｇの褐色の残渣を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）３０％から１００％によって精製し０．１４４ｇの明るい黄色の固形物を得た。最初の水相のｐＨを約ｐＨ５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し０．３４ｇの追加の粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ４０％から１００％）によって精製し、０．２７５ｇの白色結晶性固体を得、合計として０．４１９ｇのＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（８１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ９．３４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｓ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：２２１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：２−フルオロ−５−メトキシピリジン

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、６−フルオロピリジン−３−オ−ル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１．０４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６８９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に混合した。褐色の混合物を４５℃で２．５時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、明るい褐色の油として２−フルオロ−５−メトキシピリジン（１．０８ｇ、９２％収率）を得た。この物質をさらなる精製をしないで次の反応物に使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．０２，３．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ（陽イオン）：１２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
ステップ４：２−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸

１００ｍＬ丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４０ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。ｎＢｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中の２．５Ｍ、３．６０ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ４ｍＬ中の２−フルオロ−５−メトキシピリジン（０．５２０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物をその温度で４０分間撹拌した。ＴＨＦの合計４ｍＬ中のホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０７ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を徐々に加え混合物を−７８℃で５分間撹拌した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を混合物に加え反応物をクエンチした。層を分離し、水相を５ＮのＨＣｌで処理し、ｐＨを約５に調節した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮し０．５９３ｇの黄褐色の固形物を得た。この物質をさらなる精製をしないで次のステップに使用した。
ステップ５：４−（２−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２０ｍＬマイクロ波反応管に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例９、１．０２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１．６７ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２５５ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にアルゴンを通して５分間泡立たせることにより脱気した。管をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、不溶性物質を集めた（沈澱物１）。水相クロロホルム中の１０％イソプロパノ−ル（３ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。各有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物にＤＣＭを添加すると、沈殿が生じ、固形物を濾過によって集めた。第１の沈殿物（沈殿物１）および抽出からの固形物は、すべて所望の生成物（１．１７ｇ、７０．３％）であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，３．２３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：２３６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
ステップ６：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

５ｍＬマイクロ波バイアル内で、４−（２−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０５５０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（ステップ２、０．０５７９ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．９３５ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に加えし、黒っぽい赤色の混合物をその温度で４０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。結果として得られた固形物を濾過によって集めて、水で洗浄し、分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｎｉ５ミクロン Ｃ１８ １００×３０ｍｍカラム（１０分で０．１％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ１％−９０％）を使用して、精製した。分画を合わせ濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３に投入した。水溶液ｐＨをｐＨ４−５に調節し、結果として得られた固形物を集め、黄色の固体としてＮ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０１４６ｇ、１４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１１．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６８−８．０９（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３１ Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

５ｍＬマイクロ波バイアル内のＮ’−（５−アミノ−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（実施例、ステップ、０．０６９７ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ２３８４）および４−（２−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３３０、ステップ５、０．０５９５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。黒っぽい赤色の溶液をその温度で４５分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（０．２ｍＬ）を加え反応物をクエンチした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、混合物を５分間撹拌した。結果として得られた褐色のｐｒｅｃｉｔｉｐａｔｅを集め、粗生成物を分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｇｅｍｎｉ５ミクロン Ｃ１８ １００×３０ｍｍのカラム（１０分で０．１％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ１％から９０％）を使用して、精製した。対応する分画を集め真空中で濃縮した。残渣を集めて、水および少量ＭｅＯＨで洗浄し、黄色の固体としてＮ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．０２４０ｇ、２０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１−８．０３（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３２ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ１：４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２０ｍＬマイクロ波反応管に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（実施例１２９、ステップ３）（２．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例、０．５０１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ９）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１２４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にアルゴンを通して１０分間泡立たせることにより脱気した。管をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を塩化ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）とクロロホルム（６０ｍＬ）中の１０％イソプロパノ−ルとの間で分配した。水相をクロロホルム（２ｘ６０ｍＬ）中の１０％イソプロパノ−ルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（１００ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ０％から２５％）によって精製し、白色発泡体として４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２７ｇ、２６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７０−３．７５（ｍ，４Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

５ｍＬマイクロ波バイアル内の４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０６０２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例３３０、ステップ２、０．０４９４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液にＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）中の２５％イソプロパノ−ルとの間で分配した。水相を約３から４のｐＨに酸性化し、次いで、クロロホルム（２ｘ３０ｍＬ）中の２５％イソプロパノ−ルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して褐色の残渣を得た。残渣にＭｅＯＨを添加すると、黄褐色の沈殿物が生じた。固形物を濾過によって集めて、ＭｅＯＨで洗浄し黄褐色の固体としてＮ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０７７４ｇ、７７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１２．２６（ｓ，１Ｈ）９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−８．０１（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．６６（ｍ，６Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）２．３８−２．４８（ｍ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５０５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３３ Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

５ｍＬマイクロ波バイアル内の４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３８４、ステップ２、０．０６１４ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＮ’−（５−アミノ−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（ＫＹ、０．０５０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）中の２５％イソプロパノ−ルとの間で分配した。水相を約３から４のｐＨに酸性化し、次いで、クロロホルム（２ｘ３０ｍＬ）中の２５％イソプロパノ−ルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ０％−２５％）によって精製し、Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．０４３７ｇ、４４％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１２．２８（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．９８（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，４Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）２．７９（ｓ，６Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．３５−２．４３（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５３５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３４ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

２０ｍＬマイクロ波反応管に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（実施例３６６、ステップ３、０．５１０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０８３９ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０６４６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４１８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２６４ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にアルゴンを通して５分間泡立たせることにより脱気した。管をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（８０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（１００ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０％から７０％）によって精製し２分画（合計０．４２ｇ、７２％収率）のＮ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミドを黄色の固形物（０．２６ｇ）および明るい褐色の固形物（０．２１ｇ）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６０−３．６５（ｍ，４Ｈ）３．０３−３．０９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（合計０．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の２バッチを２１５０ｍＬ丸底フラスコに装入した。各フラスコに１Ｎ塩酸（各０．６ｍＬ、合計１．２ｍＬ）および３ｍＬＴＨＦ（各３ｍＬ、合計６ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌の後、２つの反応混合物を合わせ、ＴＨＦのほとんどを真空中で除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）とクロロホルム（３０ｍＬ）中の２５％イソプロパノ−ルとの間で分配した。水相をクロロホルム中の２５％イソプロパノ−ル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ０％から１０％）によって精製し明るい褐色の固体としてＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．２３３ｇ、７７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６６−３．７１（ｍ，４Ｈ）３．２２−３．２７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

５ｍＬマイクロ波バイアル中のＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．０８１９ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３３０ステップ５、０．０６２１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）中の２５％イソプロパノ−ルとの間で分配した。水相をｐＨ３から４に酸性化し、次いで、クロロホルム中の２５％イソプロパノ−ル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｇｅｍｎｉ ５ミクロン Ｃ１８ １００×３０ｍｍカラム（１０分で０．１％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ１％から９０％）を使用して、精製した。分画を集め、溶媒を蒸発させ赤色の固形物を得た。固形物をＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液（１Ｍ、ｐＨ７．０）とＣＨＣｌ_３中の２５％ＩＰＡとの間で分配した。水相をｐＨ約３に酸性化し、次いで、ＣＨＣｌ_３中の２５％ＩＰＡで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。この物質を約１ｍＬＤＭＳＯに溶解し、水約２ｍＬを加えた。結果として得られた固形物を濾過によって集めて、豊富な量の水で洗浄し乾燥し、黒っぽい黄色の固体としてＮ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．０１５ｇ、１１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３８−８．４７（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６−７．９９（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，４Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３５ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ１：２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン

２０ｍＬマイクロ波バイアル内で、６−フルオロピリジン−３−オ−ル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１．０４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエ−テル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に混合した。ｓｕｓｐｅｎｔｉｏｎを４５℃で１時間撹拌した。温度を５５℃に４５分間上げた。２−ブロモエチルメチルエ−テル（０．５０ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を約５０ｍＬの水に注ぎ、水相をジエチルエ−テル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。水相を固体ＮａＣｌで飽和させて、ジエチルエ−テル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。明るい褐色の油を３０分間気流下に置き残留エ−テルを除去し、琥珀色の油として２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１．６４ｇ、１００％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０５，６．２１，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．１３−４．１７（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．７８（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：１７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸

２５０ｍＬ丸底フラスコ内のジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｎＢｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中の２．５Ｍ、８．１２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、合計５ｍＬＴＨＦ中の２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１．５８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。オレンジ色の混合物をその温度で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ合計５ｍＬ中のホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．７２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この混合物を−７８℃で１０分撹拌し、次いで、冷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（約７０ｍＬ）を加えて、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、５ＮのＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水溶液塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して淡黄色の残渣として２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸（１．７６ｇ、８９％収率）を得た。この物質をさらなる精製をしないで使用した。
ステップ３：４−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２０ｍＬマイクロ波反応管に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸（１．０６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例、０．５０８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ９）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１２５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に５分間アルゴンを通して泡立たせることにより脱気した。管をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（３×５０ｍＬ）中の１０％ＩＰＡで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで処理し、結果として得られた固形物を集めオフホワイト色の固体として４−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２３４ｇ）を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（１００ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ０％から１２．５％）によって精製し、淡黄色の固体として追加の物質（０．３９９ｇ）を得た。全収量は０．６３２ｇ、６４％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

５ｍＬマイクロ波バイアル中の４−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例３３０ステップ２、０．０９７７ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に加えた。黒っぽい褐色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。さらなるＮａＨＭＤＳ（０．５ｍＬ）を０℃で加え、撹拌を０℃で３０分間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ３０ｍＬに注ぎ、３０分間撹拌した。結果として得られた黄色の固形物を濾過によって集めて、豊富な量の水で洗浄し風乾しＮ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１２０ｇ、６６％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１１．９６（ｓ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝１９．９５Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−８．０１（ｍ，２Ｈ）４．１２−４．２７（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：４８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３６ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

５ｍＬマイクロ波バイアル内で、４−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３３５ステップ３、０．０６４７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例３２９ステップ４、０．０６３６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に混合した。ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。黒っぽい赤色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。緩衝液（ｐＨ５．０、クエン酸／ＮａＯＨ）（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。結果として得られた固形物を濾過によって集めて、ＭｅＯＨで洗浄し０．０４１４ｇの褐色の固体を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（２５ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ２．５％から１２．５％）によって精製し、０．０１２２ｇの黒っぽいオレンジ色の固体を得た。先の褐色の固形物およびこの物質を合わせ、メタノ−ルに投入し超音波で処理した。ＭｅＯＨを蒸発させてＮ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０３６６ｇ、３３％収率）を褐色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１１．５３（ｓ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．９２（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，３．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，３．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．３１−３．３２（ｍ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：４７６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３７ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

５ｍＬマイクロ波バイアルに、４−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３３２、ステップ１、０．０６８４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例３３０ステップ４、０．０５８４ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に混合した。ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。黒っぽい赤色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。緩衝液（ｐＨ５．０、クエン酸／ＮａＯＨ）（１０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。結果として得られた固形物を濾過によって集めて、水で洗浄した。濾液をクロロホルム中の１０％イソプロパノ−ル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して０．０９０２ｇの黄色の固体を得た。この物質および先に収集した固形物を合わせてＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。次いで、分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｎｉ ５ミクロン Ｃ１８ １００×３０ｍｍカラム（（２０分で１％から９０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む））を使用して、精製した。この分画を集め濃縮した。残渣に緩衝液（ｐＨ５．０、クエン酸／ＮａＯＨ）（約２から３ｍＬ）を加え、次いで、ｐＨ７緩衝液を加え６に近いｐＨにした。結果として得られた固形物を濾過によって集めて、豊富な量の水で洗浄し、次いで、真空オ−ブンで終夜乾燥しＮ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０７３４ｇ、６５％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１１．９０（ｓ，１Ｈ）９．２６（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３８：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

５ｍＬマイクロ波バイアル中の６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（実施例４、０．０８９５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例３３０、ステップ２、０．０７７２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。黒っぽい赤色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を塩化ナトリウム飽和水溶液（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を緩衝液（ｐＨ５．０、クエン酸／ＮａＯＨ）（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に投入し、５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。黄色の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｎｉ ５ミクロン Ｃ１８ １００×３０ｍｍカラム（１０分で１％から９０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む））を使用して、精製した。高純度の分画を集めて凍結乾燥した。Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（ＴＦＡ塩、０．０１８５ｇ、１１％収率）をオレンジ色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）９．６７（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．１３−３．１８（ｍ，３Ｈ）２．８６−２．９０（ｍ，３Ｈ）．注：１個のプロトンはＮＭＲスペクトルに見当たらなかった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：親イオンとしての４３０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３９ Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ１：１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノ−ル

２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、６−フルオロニコチンアルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，３．１４ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物にメチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジエチルエ−テル中の３Ｍ、９．２１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を約５から１０℃で滴下して加えた。この混合物を約５℃で３０分間撹拌した。水（３０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）の混合物を徐々に加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（１００ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ２０％から７０％）によって精製し（２．３０ｇ、６５％収率）を透明な油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．０７，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．９４−５．０２（ｍ，１Ｈ）２．００（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ（陽イオン）：１４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
ステップ２：４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）モルホリン

５００ｍＬ丸底フラスコ中の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノ−ル（２．３０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．５２ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して濁った粘性のある淡黄色の油を得た。この中間体に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（９ｍＬ）およびモルホリン（５．６８ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、撹拌を再開した。終夜撹拌後に、水（６０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（１００ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ０％から５％）によって精製し、淡黄色の油として４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（２．９２ｇ、８５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）・ｐｐｍ８．１２（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．１２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，４Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ）２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ）２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ（陽イオン）：２１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（１−（６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン

１５０ｍＬ丸底フラスコ中のジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、再蒸留、９９．９５％、０．８１３ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎＢｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中の２．５Ｍ、２．３２ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を−７８℃で冷却し、ＴＨＦ合計３ｍＬ中の４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）モルホリンを滴下して加えた。この混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ合計３ｍＬ中のホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３９ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）をその温度で滴下して加え、次いで、冷浴を除去した。この混合物を室温で１時間２０分撹拌した。合計５ｍＬＴＨＦ中のピナコ−ル（０．７７３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。合計３ｍＬＴＨＦ中の酢酸（０．２９１ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過し、１ＮのＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。氷水浴を施しながら、水相をｐＨが約６から７になるまで４ＮのＨＣｌで処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して明るい褐色の粘性のある油として粗４−（１−（６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（１．２２ｇ、７５％収率）を得た。この物質をさらなる精製をしないで次の反応物に使用した。
ステップ４：４−（１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン

５ｍＬマイクロ波反応物管に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の４−（１−（６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（０．５２３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（実施例、０．３２２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ３）、Ａｍ−Ｐｈｏｓ
（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０５３１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３７９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に５分間アルゴンを通して泡立たせることにより脱気した。管をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）を水相に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（５０ｇ、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ２０％から７０％、次いで、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３０％から１２．５％）によって精製し４−（１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（０．３０ｇ、５５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ８．２７−８．３７（ｍ，３Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ）３．６４−３．７５（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．２２（ｍ，３Ｈ）１．６９−１．９１（ｍ，３Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

２０ｍＬマイクロ波バイアル中の４−（１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（０．１５７ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例３３０ステップ２、０．１０３ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。黒っぽい赤色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）／緩衝液（ｐＨ５．０、クエン酸／ＮａＯＨ）（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（５０ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ_３中のｉＰｒＯＨ０％から１０％）によって精製した。Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１６９ｇ、７３％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１３．１８（ｓ，１Ｈ）９．７８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８５−５．９０（ｍ，１Ｈ）４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．６２（ｍ，４Ｈ）２．０１−２．２２（ｍ，３Ｈ）１．６６−１．９３（ｍ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＳＩ陽イオン）：６２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

２０ｍＬシンチレ−ションバイアルに、Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１６５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）および５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に混合した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。緩衝液（ｐＨ５、クエン酸／ＮａＯＨ）１０ｍＬを加え、さらにｐＨを２，３滴の６ＮのＮａＯＨを添加することにより約５に調節した。水相をクロロホルム中の１０％イソプロパノ−ル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物を分取のＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｎｉ５ミクロン Ｃ１８ １００×３０ｍｍカラム（１０分で１％から９０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む））を使用して、精製した。対応する分画を集めて濃縮し乾燥した。残渣をｐＨ５緩衝液の約５ｍＬで処理しｐＨ７緩衝液を加えｐＨを約６に調節した。水相をクロロホルム（３×２０ｍＬ）中の１０％イソプロパノ−ルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、０．１０１ｇの黄色の固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．注：２個のプロトンはＤＭＳＯピ−クの下に埋まり積分できなかった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５４４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４０ Ｎ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

ステップ１：Ｎ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

２０ｍＬシンチレ−ションバイアル内の４−（１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（実施例３３９ステップ４、０．０４７５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＮ’−（５−アミノ−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（実施例３８４、ステップ２、０．０３８０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．４４５ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。黒っぽい赤色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を緩衝液（ｐＨ５．０、クエン酸／ＮａＯＨ）（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し不溶性物質を結果として生じた。２相混合物を濾過し、固形物を集めて、水で洗浄しＮ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．０４７２ｇ、６５％収率）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）・・ｐｐｍ１３．１２（ｓ，１Ｈ）９．７６（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，２Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）４．１６−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８７−３．０４（ｍ，９Ｈ）２．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．９８−２．２１（ｍ，３Ｈ）１．６９−１．９２（ｍ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ陽イオン）：６５７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
ステップ２：Ｎ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

２０ｍＬシンチレ−ションバイアルに、Ｎ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．０４７ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に混合した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。緩衝液（ｐＨ５、クエン酸／ＮａＯＨ）（１０ｍＬ）を加え、さらにｐＨを２，３滴の６ＮのＮａＯＨを使用して、約５に調節した。水相をクロロホルム中の１０％イソプロパノ−ル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮してＮ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．０２３７ｇ、５８％収率）を黄色の粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ１３．１０（ｓ，１Ｈ）１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｓ，９Ｈ）２．４４−２．６６（ｍ，４Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５７３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４１ （Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：（Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

０℃で、（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例１４６、ステップ６）（１５５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−アミン（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ）（７７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍＬ中の溶液をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液の０．８５３ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）で処理し、黒っぽい赤色の溶液をその温度で１時間撹拌した。これを４ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に装入し、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ５０−１００％で溶出し、オレンジ色の非晶質固体として表題化合物（１４０ｍｇ、７４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）７７４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

（Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ３ｍＬ中の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸０．１ｍＬで処理した。それを８０℃で油浴で３時間加熱した。黒っぽい溶液を濃縮し、残渣を角氷、続いてｐＨが約８になるまで０．５ＮのＮａＯＨで処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ２×３０ｍＬ、続いてＤＣＭ２×１５ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに装入し、ＤＣＭ中の１から１０％ＭｅＯＨで溶出し（Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０ｍｇ、７８％収率）を黄色の結晶性固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ．，１Ｈ），７．８３（ｂｒ．，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４２ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

ステップ１：４−（５−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２７３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５１９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．５４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を中性アルミナカラムの短い経路に通して、ＤＣＭ５０ｍＬで、続いてＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで溶出した。所望の質量［ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋］を有する分画を集めて濃縮し表題化合物（２０３ｍｇ、６４．７％収率）をオフホワイト色の結晶性固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ８．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン

４−（５−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−アミン（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ）（８６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍＬおよびＤＭＦ０．３ｍＬ中の混合物に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．０９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、黒っぽい赤色の溶液をこの温度で３０分間撹拌した。それを０．５ＮのＨＣｌ４ｍＬでクエンチし、室温で１０分間撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨで処理して約８のｐＨにした。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２度抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。これをその半分の体積に濃縮し、沈澱した黄褐色固体を溶融漏斗に通して濾過し、エ−テル２ｍＬですすぎ集めて乾燥して、１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（９０ｍｇ、６４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１２．６３（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（８５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ中の溶液を０℃でメチルマグネシウムブロミド（エ−テル中の３．０Ｍ溶液０．７３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で１５分間撹拌した。これを氷冷飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ５０から１００％で溶出し、黄色の結晶性固体として表題化合物（２３ｍｇ、２６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１２．１９（ｂｒ．，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４３ ４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシＢＥＮＺＹＥＬ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−ＡＭＩＮ

４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１．０５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１９１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１９９ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ_２ＣＯ_３（５．２１ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍＬの混合物をマイクロ波で１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０．５ＮのＮａＯＨ１０ｍＬとＥｔＯＡｃ５０ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ２５から７５％で溶出し表題化合物（１．１９ｇ、５４％収率）をオフホワイトの結晶性固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ８．５１−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１９１ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−アミン（７７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）でＴＨＦ１．５ｍＬ中の混合物を０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し１５分間この温度で撹拌した。これを塩化アンモニウム飽和水溶液４ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に装入し、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ５０−１００％で溶出しオレンジ色の非晶質固体として表題化合物（１６７ｍｇ、７１．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ３ｍＬ中の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸０．１５ｍＬで処理し油浴で８０℃で３時間加熱した。これを濃縮し黒っぽい残渣をＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中で撹拌し、次いで、１ＮのＮａＯＨ５ｍＬで処理した。水層をＤＣＭ２Ｘ１０ｍＬで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物およびＤＣＭ抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ３５−１００％で溶出し４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０ｍｇ、７９％収率）を黄色の結晶性固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ．，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．，１Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４４ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５ｍＬ中の溶液を水酸化パラジウム（２０重量％）（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とともに装入し水素で満たした風船で水素化した。１８時間後、混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ２×１０ｍＬですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ２０−６５％で溶出し、４−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２３０ｍｇ、７６％収率）をオフホワイト色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｉｖｅなイオン）５３０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（８５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦの１．５ｍＬ中の混合物をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液の０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。これをこの温度で１５分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ２×１０ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ１０−３０％で溶出し、褐色の非晶質固体として表題化合物（２２０ｍｇ、８５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６５２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ３ｍＬ中の溶液をトリフル酸０．１５ｍＬで処理し、油浴で８０℃で３時間加熱した。それを濃縮し、残渣を氷浴で冷却し、１ＮのＮａＯＨ５ｍＬで処理した。沈澱した茶色の固形物を濾過し、水３×３ｍＬ、続いてＥｔＯＡｃ３×１０ｍＬですすいだ。褐色の固形物を集めて真空オ−ブンで５０℃で２４時間乾燥し、表題化合物（１２０ｍｇ、９１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｂｒ．，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４５ ２−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

ステップ１：６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

密封したガラス管内の６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（１．０３ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）（ＳｙｎＣｈｅｍＩｎｃ，）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸）（１．５７２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．）、ＰｄＣｌ_２ＡｍＰｈｏｓ（０．２５４ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．１１ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン８ｍＬＥｔＯＨ１ｍＬ、および水４ｍＬ中の混合物をマイクロ波で１０５℃で４５分間加熱した。粗製物の液体クロマトグラフィ−／質量分光分析は、反応が完了していないことを示した。反応混合物に８３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、３００ｍｇの５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２Ｎ
Ｎａ_２ＣＯ_３０．３ｍＬを加えた。これをマイクロ波で１１５℃で２０分間加熱した。沈澱した黄色固形物を濾過し、１ＮのＮａＯＨ３ｍＬ、続いて水３ｍＬおよびＥｔＯＡ５ｃｍＬで洗浄した。黄色の結晶性固体を真空オ−ブン４５℃で１８時間乾燥し６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１．１８ｇ、６８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２３８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：６−（５−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

５ｍＬマイクロ波反応管に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２２７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４３３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．４５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ガラス管を密封しマイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を中性アルミナカラムの短い経路に通してＤＣＭ５０ｍＬ、続いてＥｔＯＡｃ１５０ｍＬ、およびＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ５０ｍＬで溶出した。所望の分画を集め濃縮して６−（５−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２０８ｍｇ、８０％収率）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：１−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン

６−（５−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（１６２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．５ｍＬ中の混合物に０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ）（２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、黒っぽい赤色の溶液をこの温度で３０分間撹拌した。それを０．５ＮのＨＣｌ４ｍＬでクエンチし、１０分間撹拌した。この混合物を１ＮのＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで５分間撹拌した。沈澱した茶色の固形物を濾過し、水２×２ｍＬ、続いてＥｔＯＡｃ２×２ｍＬで洗浄してた。褐色の固形物を真空オ−ブンで４５℃で１８時間乾燥し１−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（９０ｍｇ、３２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ．，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３６９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：２−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

１−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ中の懸濁液をメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエ−テル中の３．０Ｍ溶液０．５５ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。それを０℃で１５分間撹拌し、５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ２ｘ１５ｍＬで抽出した。有機抽出物を乾燥し濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ２０−７０％で溶出して黄色の結晶性固体として２−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル（５８ｍｇ、６３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１２．２３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４６：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸

ステップ１：２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキシアザボロカン−４，８−ジオン
５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１４．８７ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および２，２’−（メチルアザンジイル）ジアセチン酸（１０．９５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）をトルエン（２４２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（９７ｍＬ）に溶解し、結果として得られた混合物をディ−ンスタ−クトラップ下で２時間還流して加熱した。水（２．５ｍＬ超）をトラップに集めた後、反応混合物を真空中で濃縮してトルエンを除去し、結果として得られた溶液に、所望の生成物が白色固体として沈澱するまで水を徐々に加えた。この固形物を真空濾過によって集めて、水で洗浄し、真空オ−ブンで乾燥し、ふわふわした白色の固体として表題化合物（８２％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３３０．８／３３２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−５−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキシアザボロカン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセテ−ト

２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキシアザボロカン−４，８−ジオン（２．７９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）にジオキサン（８４ｍＬ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２９９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびエ−テル中の（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（２５．３ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）（ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ）を加え、結果として得られた混合物に常温で５分間窒素を吹き込んだ。次いで、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。続いて反応混合物を常温に冷却し、シリカゲル上に吸着させフラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル）によって１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製しベ−ジュ色の固体として表題化合物（６２％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アセテ−ト

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．７８３ｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）、（実施例５１）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−５−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキシアザボロカン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセテ−ト（１．４９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、およびビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７２ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍＬ）およびジオキサン中の炭酸カリウム（３．０５ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を分液漏斗に加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）との間で分配した。
有機層を分離し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）７５ｍＬで２回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル；０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（３７％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５６０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アセテ−ト（４３０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（８４５μＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳを加えた。結果として得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後に、常温に反応混合物を暖めた。次いで、反応溶液を−７８℃に再び冷却し、ＴＨＦ（１．０ｍ；７６８μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）中のヨ−ドメタンを加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で６時間撹拌し、第１メチル付加（ＬＣＭＳモニタリングによって裏付けた）を達成した。反応混合物を分液漏斗に加えて、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄した、分離した硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮してモノメチル付加生成物を得た。次いで、この物質をテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；８４５μＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳを加え、結果として得られた混合物を３０分間撹拌し次に、ＴＨＦ（１．０Ｍ；７６８μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）中のヨ−ドメタンを加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で６時間撹拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃの１５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル）で１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して表題化合物（４１％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエ−ト（１８５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；６７．１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）に溶解し、結果として得られた混合物を−６０℃に冷却しナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび、ＴＨＦ中の１Ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ；９４４μＬ、０．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加えて、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）の５０ｍＬで２回洗浄し、分離し硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル）で１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して黄色の油として表題化合物（１１％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）７０９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ６：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノア−ト（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３４４μＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（１５．４８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、結果として得た混合物を、８０℃で４時間撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ１００ｍＬに投入し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離した硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し不純な生成物を得、これを分取ＴＬＣ（２枚のプレ−ト；シリカゲル）によってさらに精製した。ＴＬＣプレ−トに不純物質を装入し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、次に、メタノ−ルで生成物を含有するバンドを抽出し、濾過および真空濃縮を行って表題化合物（７０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・９．００（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６−８．２４（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４７ １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオ−ル

ステップ１：４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．３５ｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）（実施例３１３、ステップ２）をＴＦＡ（２２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５８７ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ４００ｍＬに投入し、分液漏斗に加え重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）１５０ｍＬで４回洗浄し、分離し、エバポレ−タ−（ｒｏｔｏｖａｐ）によって濃縮し不溶性の黄色の固体として表題化合物を得、さらなる精製をしないで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．８５ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２３．５０ｍＬ）、水中の炭酸カリウム（３．５２ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７２３ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、およびビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．０８３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物に窒素を吹き込み、次いで、８０℃で１６時間撹拌した。続いて反応混合物をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）１５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色の固体として表題化合物（８８％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：４−（５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３８０ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．９ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、次いで、３−クロロ過安息香酸（２６８ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、常温に暖め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配した。有機層を重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）１５０ｍＬで１回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオ−ル

４−（５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２５２μＬ、１．２５８ｍｍｏｌ）に溶解し、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を分液漏斗に加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（水溶液）との間で分配した。有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）５０ｍＬで２回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。続いて、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を真空中で濃縮した。続いて、合わせた粗生成物をメタノ−ル（約２０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８、３０ｘ１５０ｍｍ、１０−１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ調整剤を含むＨ_２Ｏ）によって精製し表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・９．２５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｓ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，３Ｈ）１．１５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４８ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

ステップ１：６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン

５−ヨ−ド−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）（ＥＣＡＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｒｏｄｕｃｔＬｉｓｔ）にＤＭＦ（８．０ｍＬ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン（０．０９３ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１４７ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（０．８０６ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラ−ト（１．２３１ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を１２０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え１ＮのＨＣｌ（水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から５％（ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア）／ＤＣＭ）で精製して表題化合物（３４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１９３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

実施例３５６、ステップ１、２、４および５と類似の手順に従って、ステップ４において６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１４５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）に置き換えて、黄色の固体として表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・９．０４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）１．６０（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４３６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４９ １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

ステップ１：１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン

実施例３５６、ステップ１、２および４と類似した手順に従って、ステップ４において５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（２４７ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）（ＡｎｉＣｈｅｍ）に置き換えて表題化合物を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル

１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（２５０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を常温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、分液漏斗に加えた。いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と塩化アンモニウム（飽和、水溶液）との間で分配した。有機層を分離し、塩化アンモニウム（飽和、水溶液）７５ｍＬで２回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から５％（ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア）／ＤＣＭ）で精製して、黄色の固体として表題化合物（４０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．９０（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０−８．３０（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．９５（ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５０ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

実施例３５６、ステップ１、２、４および５と類似した手順に従って、ステップ４において５，６−ジメトキシピリジン−３−アミン（９２ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８１２４０８３）に置き換えて黄色の固体として表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．７２（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）１．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６４（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５１ １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル３−クロロベンゾエ−ト

表題化合物を実施例３４７ステップ３から単離し、その後、フラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から４％（ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア）／ＤＣＭ））によって精製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・１１．８２（ｓ，１Ｈ）８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ，４Ｈ）７．５７−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．５３（ｍ，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５２ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

実施例３５６、ステップ１、２、４および５に類似した手順に従って、ステップ４において３−アミノ−５−フルオロピリジン（７３．９ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に置き換えて黄色の固体として表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．３１（ｓ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２０（ｓ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５３ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

実施例３５６、ステップ１、２、４および５に類似した手順に従って、ステップ４において５−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（９４ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）（Ｊ＆ＷＰｈａｒｍＬａｂ）に置き換えて黄色の固体として表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）・９．０６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．２０−８．２８（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）１．６２（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３６８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５４ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

実施例３５６、ステップ１、２、４および５に類似した手順に従って、ステップ４において６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン塩酸塩（１２６ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）（Ａｓｙｍｃｈｅｍ）に置き換えて黄色の固体として表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・１１．５１（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｓ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６３（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３８２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５５ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

実施例３５６に類似した手順に従って、ステップ３においてメタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．７４３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ））に置き換えて黄色の固体として表題化合物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・９．１４−９．１６（ｍ，１Ｈ）９．１１−９．１４（ｍ，１Ｈ）９．０１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５６ ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

ステップ１：４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．８７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）（実施例３１３、ステップ１）をＴＦＡ（８１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（２．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）との間で分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）１００ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物（５１％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（５−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．３４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（８ｍＬ）、ジオキサン（４８ｍＬ）、フッ化セシウム（２．５５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２５８ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２６ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．６４ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、結果として得られた混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィ−（中性アルミナ）によって、１００％ＤＣＭ（スタンナン除去のため）、次いで、１００％ＥｔＯＡｃで精製し表題化合物（＞９９％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ３：５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−アミン

５−ブロモピリジン−３−アミン（１．５９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）にベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１．８１０ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７５ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（０．２１２ｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、水酸化ナトリウム（０．０７４ｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ１８ｍＬを加え、結果として得られた混合物を３日間１００℃で撹拌した。次いで、反応物混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配した。有機層は分離し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）１５０ｍＬで４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から３％（ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア）／ＤＣＭ））で精製して表題化合物（１１％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２３５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ４：１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン

４−（５−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２５５ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−アミン（２６０ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．２ｍＬ）に溶解し、結果として得られた混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；２７７５μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳを加え
反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、塩化アンモニウム（飽和、水溶液）で分配した。有機層を分離し、塩化アンモニウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から３％（ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア）／ＤＣＭ）で精製し、黄色の非晶質固体として表題化合物（４４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ５：２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル

塩化セリウム（ＩＩＩ）（３０４ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４．１ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物を４０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、エ−テル中のメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ；１３７２μＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４．１ｍＬ）中の１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（１９０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃの１００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲル、０％から３％（ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア）／ＤＣＭ）で精製して明るい黄色の固体として表題化合物（３６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１２．３８（ｓ，１Ｈ）９．１８−９．２３（ｍ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ）５．２２−５．２６（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５７ ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

ステップ１：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−カルボキサミド

５０ｍＬ丸底フラスコに、１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル（１．６６３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）（ＦｌｕｋａＣｈｅｍｉｅ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。水浴を使用し溶液を０℃で撹拌し、ｎ−イソプロピルメチルアミン（０．５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で一度に処理した。水浴を除去し、溶液を室温で撹拌した。２時間後、出発物質はすべて消費された。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水でクエンチした。有機層を分離した硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−カルボキサミド（０．９２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
ステップ２：１−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）３−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イウムヨウ化物

５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−カルボキサミド（０．５５０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）、ヨ−ドメタン（０．８１７ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下に除去し、１−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）３−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イウムヨウ化物を得た。
ステップ３：４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３５０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、１−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イウム（０．４７９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を１．０ＮのＨＣｌ（２×５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミドを得、これをトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を８０℃で１時間撹拌した。黒っぽい溶液を室温に冷却し、スラリ−に濃縮した。スラリ−をＮａＨＣＯ２でｐＨ８に中和した。沈殿物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルの層上に吸着させ、シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してＤＣＭ中の５％から１０％２ＭＮＨ_３・ＭｅＯＨの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．０３３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２６．７％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，４．６０Ｈｚ，４Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３−８．３７（ｄ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）１２．０１（ｓ，１Ｈ）．

実施例３５８ ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−ＹＬＡＡＭＩＮＯ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド

表題化合物を実施例３５７に類似した手順に従って、ｎ−イソプロピルメチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ社）に置き換えて合成した。（０．０３５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、５０．４％収率）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ（陽イオン）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋）。ｐｐｍ２．４８（ｂ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｂ，４Ｈ）３．５３（ｂ，３Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，２Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）１１．６８（ｓ，１Ｈ）．

実施例３５９ ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

実施例３５７に類似した手順に従って、ｎ−イソプロピルメチルアミンをＮ−メチルシクロプロパンアミン（ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ社）に置き換えて表題化合物を合成した。（０．１５２ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、８２％収率）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ（ポジティブなｉｏｎ）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ０．５６−０．６５（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．７６（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，４Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１−８．１６（ｄ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）１１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例３６０ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン

２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（５．１０ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）、（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１２３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴を使用して、−１０℃で撹拌し、メチルマグネシウムブロミド（１４．２７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で添加漏斗経由で滴下して処理した。添加の後、氷浴を除去し、混合物を常温で撹拌した。３０分後、反応物は完了していた。この混合物を−１０℃で撹拌しメタンスルホニルクロリド（３．４１ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で注射器経由で滴下して処理した、添加の後、水浴を除去し、混合物を常温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳを用いて進行させた。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（７．１６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。
ステップ２：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（３．９ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７５ｍＬ、１４３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−Ｎ−ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン（４．０２ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（１．３８４ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化カリウム（０．２０５ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下に濃縮して、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（３．０５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、４９．３％収率）を得た。粗生成物をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラム（８０ｇ）に通してヘキサン中の０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジンｅ−１−カルボキシレ−ト（３．０５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、４９．３％収率）を得た。
ステップ３：５−（１−（（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸

１５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（３．０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃で撹拌し、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の２．５ｍ）（４．０８ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で注射器経由で滴下して処理した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル（２．５５ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で一度に処理した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（１．０Ｎ、３０ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。水層を分離し、有機層を追加のＮａＯＨ（１．０Ｎ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を５ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で注意深く酸性化し約４から５の最終ｐＨにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し真空下で濃縮して、５−（１−（（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、７３．４％収率）を得た。
ステップ４：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

ガラス製マイクロ波反応容器に５−（１−（（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．４６７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１２２ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）、およびａｍｐｈｏｓ（０．２７０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を装填した。この反応混合物をマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１２０℃で２０分撹拌し加熱した（ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能、移行時間（分））。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物、すなわち出発トリアジンおよびｄｅｂｏｒｎａｔｅｄした生成物を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してヘキサン中の０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１．２６ｇ、１．８７６ｍｍｏｌ、４９．２％収率）を得た。
ステップ５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−トおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１．０ｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．３１７ｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）（Ａｎｉｃｈｅｍ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−４０℃で撹拌しリチウムビス（トリメチルｓｉｌｙ）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．４７ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）で添加漏斗経由で滴下して処理した。溶液を−４０℃で３０分間撹拌し、水およびＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）でそれぞれクエンチしＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してヘキサン中の５％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．４５ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、３８．１％収率）、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．３５ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、２９．６％収率）を得た。
ステップ６：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．２００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ_３で徐々に洗浄しＴＦＡを除去した。ＤＣＭ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を高真空下に終夜乾燥した。残渣をＤＣＭに溶解し、ドライアイス／ＩＰＡ冷却浴で冷却し、トリエチルアミン（０．３４９ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０９８ｍＬ、１．２６０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を−５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、撹拌し、超音波で処理した。結果として得られた懸濁液を集めて、水で洗浄し、真空オ−ブンで終夜乾燥し４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。
ステップ７：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、０．８４２ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃で３０分間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残渣を氷浴で冷却し、１ＮのＮａＯＨで中和した。この混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物を５％（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）を使用して、分取ＴＬＣで精製した。試料を高真空下で終夜乾燥し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０４７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、５２．５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．４５（ｍ，４Ｈ）−２．５５（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｓ，５Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ）８．３１−８．３４（ｍ，１Ｈ）８．３７−８．４３（ｍ，２Ｈ）８．７０−８．７４（ｍ，１Ｈ）１１．９３（ｓ，１Ｈ）

実施例３６１ ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

上記実施例３６０、ステップ６および７に類似した方式で、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−トを使用して、表題化合物を調製した。（０．０３１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、４７．４％収率）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４５（ｓ，４Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，５Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｍ，１Ｈ）８．４１（ｍ，２Ｈ）８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９５（ｓ，１Ｈ）．

実施例３６２ ４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

上記実施例３６０ステップ６および７に類似した方式で、ステップ１（スキ−ム６）において（Ｒ）−４−Ｎ−ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジンの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ステップ５において５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミンの代わりに２−メトキシピリミジン−５−アミンを用いて表題化合物を調製した。（０．０２３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、３３．７％収率）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，４Ｈ）３．０２−３．１７（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｓ，１Ｈ）３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，４Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ）８．３０−８．３４（ｍ，１Ｈ）８．３７−８．４３（ｍ，２Ｈ）８．７０−８．７４（ｍ，１Ｈ）１１．９３（ｓ，１Ｈ）．

実施例３６３ ４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

上記実施例３６２に類似した方式で、ステップ５において２−メトキシピリミジン−５−アミンの代わりに５−アミノ−２−クロロピリジンを使用して表題化合物を調製した。（０．０４１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、３０．０％収率）。ｍ／ｚ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．０６−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．３７−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ，３Ｈ）２．５５（ｂｒ．，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，５Ｈ）３．０４−３．０６（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｂｒ．，２Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）７．９４（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４８−８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８６−８．８９（ｂｒ．，ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｓ，１Ｈ）．

実施例３６４ （Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト

１５ｍＬ丸底フラスコに、５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（０．４３８ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．３６８ｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．０５３ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、チタン（ｉｖ）エトキシド（０．７６１ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。フラスコを密封し、溶液を７０℃で終夜撹拌した。この溶液を０℃で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で一度に処理した。この懸濁液を０℃で２時間撹拌した。この懸濁液をＭｅＯＨ、水、次いで、ＤＣＭの液滴でクエンチした。この懸濁液を１０分間激しく撹拌し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、濾過したケ−キを、ＤＣＭで洗浄した。有機相を濃縮し（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．４２５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、７４．１％収率）を得た。
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を上記実施例３６０、ステップ６に類似した方式で調製した。（０．１６４ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、４６．９％収率）。
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を上記実施例３６０、ステップ７に類似した方式で調製した。（０．０３０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２７．５％収率）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．１０（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．５９−２．６１（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）２．７７−２．８１（ｄ，１Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｓ，１Ｈ）３．９４（ｂｒ，４Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８８−７．９３（ｂｒ，１Ｈ）８．２５−８．２８（ｓ，１Ｈ）８．３５−８．３６（ｓ，１Ｈ）８．３８−８．４０（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７４−８．７７（ｓ，１Ｈ）１１．９３（ｓ，１Ｈ）

実施例３６５ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド

ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパンスルホンアミド

５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１．０００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．５４０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＮ_２下で１００℃に２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で満たしたビ−カ−に注ぎ１０分間手で撹拌した。有機層を丸底フラスコへ傾瀉した。最初の混合物（黒色ペ−スト）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、１０分間手で撹拌し、以前に述べたのと同じ丸底フラスコに傾瀉した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（８０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し明るい褐色を帯びた固体（８８０ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１４．８．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，４．０２Ｈｚ，４Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，４Ｈ）３．１４−３．３２（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパンスルホンアミド（０．８８０ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ａｃｒｏｓ）（０．１２２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ）（０．０９７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｆｌｕｋａ）（０．８１４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）
およびベンゾフェノンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４２６ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を５分間Ｎ_２を泡立たせることにより脱気した。これを密封し、マイクロ波を１３０℃で２０分間加熱した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（８０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％アセトン）によって精製し黄色の発泡体状固体（３００ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１２．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，４Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．８０（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド

Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．３００ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、塩酸、１ｎ（１．０９２ｍＬ、１．０９２ｍｍｏｌ））を加えた。この反応物を閉じた系内で室温で撹拌した。３０分後、ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を主要ピ−クとして含み出発物質の兆候を示さなかった。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（１７０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２４８．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ_３）・ｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．１３−１．３２（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド

１５ｍＬ丸底（ＲＢ）フラスコに、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．０５０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。次いで、この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１．０ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．８０７ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ここでｂｒｕｇｕｎｄｙ色の混合物を０℃で１０分間、次いで、室温まで３０分間暖めて、撹拌した。反応混合物をビ−カ−に注ぎ、これを１５ｍＬ飽和ＮＨ_４Ｃｌで満たした。結果として得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。溶液混合物中の沈澱を濾過によって集めた。固形物を水ですすぎ、大気下で４時間乾燥した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体（６０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３３．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ０．９７−１．１４（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．６０，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．５１−２．６９（ｍ，４Ｈ）５．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．３２−８．４５（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）１２．３６（ｓ，１Ｈ）．

実施例３６６ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．）（１．０００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１４７ｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５４６ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃に冷却し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、塩化スルフリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５８６ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。添加後、混合物を冷却浴内でさらに２０分撹拌し、次いで、室温に暖め、Ｎ_２下に２０時間撹拌し続けた。反応混合物をビ−カ−へ注ぎ、これにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を満たし１０分間手で撹拌した。有機層を丸底フラスコへ傾瀉した。最初の混合物（黒色ペ−スト）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、１０分間手で撹拌し、前述と同じ丸底フラスコに傾瀉した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（８０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％アセトン）によって精製し明るい黄色の固体（８００ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５６．８．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ３．１５−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．８３（ｍ，４Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ａｃｒｏｓ）（０．０４８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（Ｓｔｒｅｍ）（０．０１５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｆｌｕｋａ）（０．２６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、およびベンゾフェノンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２６０ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、マイクロ波で１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＴｒｉｓＨＣｌ１ＭｐＨ７との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の発泡体（１５０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５７．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ３．０７（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，４Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，４Ｈ）６．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，４Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−モルホリン−４−スルホンアミド

Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．１５０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に塩酸、２ｎ（ＪＴＢａｋｅｒ）（０．０２０ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を閉じた系内で室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色の発泡体状固体（７０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９３．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ３．１６−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

１５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．０６５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０５５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１．０ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．８８８ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ここで黒っぽい褐色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＣＨＣｌ_３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（４２．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４７８．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ２．４５（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，４．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，２Ｈ）９．７８（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｓ，１Ｈ）．

実施例３６７ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド

ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド

５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．）（１．０００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）中の溶液にｎ−イソプロピルメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６５１ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１４７ｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃に冷却し、混合物を１０分間撹拌した。塩化スルフリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５８６ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。添加後、混合物を冷却浴でさらに２０分間撹拌し、次いで、室温に暖め、Ｎ_２下で２０時間撹拌し続けた。反応混合物をビ−カ−へ注ぎ、これにＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を満たし１０分間手で撹拌した。有機層を丸底フラスコへ傾瀉した。ｏｒｉｇｉｏｎａｌな混合物（黒色ペ−スト）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、１０分間手で撹拌し前述と同じ丸底フラスコに傾瀉した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し明るい褐色の固体（６６０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）のｍ／ｚ：３４２．１．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．００−１．２６（ｍ，６Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３７，６．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド

Ｎ_２を泡立たせることにより脱気した２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド（０．６６０ｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１１１ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．０８８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７４０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、およびベンゾフェノンイミン（０．３５６ｍＬ、２．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、マイクロ波で１４０℃で２０分間加熱した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（８０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の発泡体状固体（２７０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４２．８．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，６Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５２，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド

Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド（０．２５０ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、塩酸、２ｎ（０．４２３ｍＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を閉じた系中で室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製した。白色の発泡体状の固体（１１０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，６Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３４，６．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド

１５ｍＬ丸底フラスコにＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド（０．０５０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０４４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。、次いで、この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１．０ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．７１７ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ここで黒っぽい褐色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで３０分間暖めた。反応混合物をビ−カ−へ注ぎ、これに１５ｍＬ飽和ＮＨ_４Ｃｌで満たした。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。沈澱を濾過によって集め、沈澱を水ですすぎ、大気下で乾燥し、その後真空オ−ブンで２０時間乾燥し明るい褐色の固体（７１ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６４．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３０−８．４１（ｍ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．７７−８．８５（ｍ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）９．４６（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｓ，１Ｈ）

実施例３６８ Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロピリジン−３，５−ジアミン

ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルカルバメ−ト

５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１．０００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に０℃で水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散液（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（０．２７２ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。２０分間撹拌後、次に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆｌｕｋａ）（２．５２ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を除去した。反応混合物を暖め、Ｎ_２下で室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌで満たしておいたビ−カ−へ注ぎ、２時間撹拌した。溶液混合物において沈殿物を濾過によって集めた。固形物を水ですすぎ、大気下で２０時間乾燥し明るい褐色の固体（１．６ｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０７．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４４（ｓ，１８Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イルカルバメ−ト

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルカルバメ−ト（０．５００ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ａｃｒｏｓ）（０．０７１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ）（０．４７１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、およびベンゾフェノンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２２６ｍＬ、１．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＮ_２を５分間泡立たせることにより脱気した。これを密封し、マイクロ波で１３０℃で２０分間加熱した。反応物混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（８０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し黄色の膜（２８０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０８．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．５２（ｓ，９Ｈ）６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イルカルバメ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イルカルバメ−ト（０．２８０ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、塩酸１ｎ（ＪＴＢａｋｅｒ）（０．０３１ｍＬ、１．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を閉じた系中で室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ_３間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製した。白色の発泡体状固体（１３５．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２４４．１．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．５４（ｓ，９Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イルカルバメ−ト

１５ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イルカルバメ−ト（０．１３０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３３０、ステップ５）（０．１５１ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。この溶液に、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１．０ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．１３４ｍＬ、２．１３４ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。ここで深紅色色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、３０分間撹拌した。１５ｍＬ飽和ＮＨ_４Ｃｌで満たしておいたビ−カ−へ反応混合物を注いだ。結果として得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶液混合物において沈澱を濾過によって集めた。固形物を水ですすぎ、大気下で４時間乾燥した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（２１０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５９．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）１１．９１（ｓ，１Ｈ）
ステップ５：Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロピリジン−３，５−ジアミン

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イルカルバメ−ト（０．２１０ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬシンチレ−ションバイアルに、トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１７０ｍＬ、２．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物に蓋をし、閉じた系中で室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でまず中和し、、次いで、ＣＨＣｌ_３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％から５％ＭｅＯＨ）を使用して精製し黄色の固体（１３５ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５９．０．Ｃ_１５Ｈ_１５ＣｌＮ_８Ｏの計算した正確な質量：３５８．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ２．４５（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）１１．７５（ｓ，１Ｈ）．

実施例３６９ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ１：２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸

１００ｍＬ三首丸底フラスコ内のジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６４０ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に−４０℃でブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．８５ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加漏斗経由で滴下して加えた。添加後、これを−４０℃で２０分間撹拌し続け、次いで、−７８℃に冷却した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（実施例３３９、ステップ３）（０．８００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加漏斗経由で滴下して加えた。添加後、これを−７８℃で撹拌し続けた。１時間後、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．３０９ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加漏斗経由で反応混合物に滴下して加えた。添加後、これを−７８℃で２０分間撹拌し続け、次いで、冷却浴を除去しゆっくり室温まで暖め１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層は廃棄した。５ＮのＨＣｌを使用して、水層を約５から６のｐＨに酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ｃｏｎｃｅｔｒａｔｅｄし、明るい褐色の非晶質固体（７８０ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２５５．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，６．７５Ｈｚ，３Ｈ）２．３６（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．６３−３．７７（ｍ，４Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９−８．２７（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ２：４−（２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３００ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸（０．５８０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、Ａｍｐｈｏｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０７３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６１１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）、および水（０．９ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を５分間Ｎ_２を泡立たせることにより脱気し、次いで、密封し、マイクロ波で１００℃で２０分間加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ_３中の２５％ＩＰＡ（１％ＮＨ４ＯＨ）（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらなるＣＨＣｌ３中の２５％ＩＰＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色固形物（２００ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１９．１．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．４９−２．６３（ｍ，５Ｈ）３．５０（ｑ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，４Ｈ）５．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

１５ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０８４ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。次いで、この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０ｍ）（０．２５４ｍＬ、１．２５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ここで深紅色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで暖めて、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）、ＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（１００ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５２０．１．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４６（ｓ，５Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．６９−８．００（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
異性体の分離

Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミドの異性体の混合物を、キラルＳＦＣ分取クロマトグラフィ−を使用して分離した。以下の条件を使用した。
カラム：ＩＣ（２１ｍｍｘ２５ｃｍ）
移動相：６５：３５（Ａ：Ｂ）
Ａ：液体ＣＯ_２
Ｂ：イソプロパノ−ル（０．２％ジエチルアミン）
流速：７０ｍＬ／分
オ−ブン／カラム温度：４０℃

２種のエナンチオマ−を含む別々の２本のピ−クを集め、濃縮して、高真空下で乾燥し、２種のエナンチオマ−を得た。絶対立体化学は決定しなかった。（実施例７２を参照）

実施例３７０ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

１５ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（０．０９５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１．０６ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２４４ｍＬ、１．２５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ここで深紅色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、１時間撹拌した。１５ｍＬ飽和ＮＨ_４Ｃｌで満たしておいたビ−カ−へ反応混合物を注いだ。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶液混合物中の沈澱を濾過によって集めた。固形物を水ですすぎ、真空オ−ブンで１５時間乾燥した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（１２０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４８．９．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４６（ｓ，５Ｈ）２．７９（ｓ，６Ｈ）３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｓ，１Ｈ）．
異性体の分離

Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミドの異性体の混合物をキラルＳＦＣ分取クロマトグラフィ−を使用して分離した。以下の条件を使用した。
カラム：ＯＺ−Ｈ（２１ｍｍｘ２５ｃｍ）
移動相：５０：５０（Ａ：Ｂ）
Ａ：液体ＣＯ_２
Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ジエチルアミン）
流速：６０ｍＬ／分
オ−ブン／カラム温度：３５℃

２種のエナンチオマ−を含む別々の２本のピ−クを集め濃縮して、高真空下で乾燥し、２種のエナンチオマ−を得た。絶対立体化学は決定しなかった。（実施例３７３および３７４参照）。

実施例３７１および３７２ （５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；および）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５２０．１．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４６（ｓ，５Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．６９−８．００（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５２０．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３３−２．５８（ｍ，３Ｈ）２．６０（ｓ，４Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ）１２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例３７３および３７４ （Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；および（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４８．９．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．３６−１．５０（ｍ，３Ｈ）２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，６Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，４Ｈ）５．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３５（ｓ，１Ｈ）

ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４８．９．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３０−２．５７（ｍ，４Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，６Ｈ）３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，２Ｈ）１２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例３７５ Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

ステップ１：６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジン（ＳｙｎＣｈｅｍ）（０．５００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６８７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ａｍｐｈｏｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１２３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６５３ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）、および水（１．２ｍＬ）を加えた。バイアルを５分間Ｎ_２を泡立たせることにより脱気し、次いで、密封して、マイクロ波で１００℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（８０ｇ、ヘキサン中の２０％から４０％アセトン）によって精製し黄色の固体（６００ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２０５．１．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ２．５９（ｓ，３Ｈ）４．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．９３，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．００，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７６，７．６４，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

５ｍＬマイクロ波バイアルに、６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．４５０ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（０．６０８ｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）、塩酸５．０規定溶液（ＪＴＢａｋｅｒ）（０．１３４ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封しマイクロ波で１６０℃で２０分間加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ヘキサン中の２０％から４０％アセトン）によって精製し明るい褐色の固体（６０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３４．９．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ２．５２（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｓ，６Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，４．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）．

実施例３７６ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド

５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ）（２．０００ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のピリジン（１５．０ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１３１ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．５ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＮ_２下で１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で満たしたビ−カ−へ注ぎ１０分間手で撹拌した。有機層を丸底フラスコへ傾瀉した。最初の混合物（黒色ペ−スト）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、１０分間手で撹拌し、前述と同じ丸底フラスコに傾瀉した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％アセトン）によって精製し明るい褐色の固体（１．１ｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４２．８．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ２．６４（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｓ，６Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

２本の２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．３００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）（各７８０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ａｃｒｏｓ）（０．２１９ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）（各１２１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．１７３ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）（各１０４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｆｌｕｋａ）（１．０９２ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）（６５５ｍｇ）、ＤＭＦ（各バイアル１２ｍＬ）、およびベンゾフェノンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６９９ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）（各０．４２０ｍＬ）を加えた。結果として得られた両混合物を５分間Ｎ_２を泡立たせることにより脱気し、次いで、密封して、マイクロ波で１３０℃で２０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、両バイアルで、所望の生成物の質量を主要ピ−クとして含み出発物質の質量の兆候を示さなかった。両反応混合物を混ぜ合わせＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ヘキサン中の２０％から４０％アセトン）によって精製し黄色の発泡体状固体（４３０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６５．８．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）６．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

Ｎ−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．４３０ｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（ＪＴＢａｋｅｒ）（１．７６５ｍＬ、１．７６５ｍｍｏｌ）（１Ｎ）を加えた。この反応物を閉じた系中で室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の５％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製し褐色の固体（７０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２０２．１．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ２．４２（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ４：Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

１５ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０４３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１．０ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１４５ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）を溶液に一度に加えた。ここで黒っぽい深紅色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４ＣｌとＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をさらなるＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１６ｇ、ＤＣＭ中の５％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（２５ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６１．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ２．４５（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，６Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ）４．０９−４．２３（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．７６（ｓ，１Ｈ）．

実施例３７７ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

１５ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０４５ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０４９ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。次いで、溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１７８ｍＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ここで深紅色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をさらなるＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１６ｇ、ＤＣＭ中の５％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（３５ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８７．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ２．４６（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，６Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，４．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２７−８．４１（ｍ，２Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０３（ｓ，１Ｈ）．

実施例３７８ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

１５ｍＬ丸底フラスコに、４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０４６ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。、次いで、溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０ｍ）、（０．１６９ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ここで深紅色の混合物を０℃で１０分の撹拌し、次いで、室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし水とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をさらなるＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製した。黄色の固体（１００ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ２．４５（ｓ，６Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）９．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９８（ｓ，１Ｈ）．

実施例３７９ Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

ステップ１：４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン

４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０００ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．９０３ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下で室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１２０ｇ、ヘキサン中の５％から１０％アセトン）によって精製し白色固形物（１．３ｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１７４．９．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ２．５７（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）
ステップ２：４−（１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（０．１７５ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イルボロン酸（０．３０５ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ）（０．０５６ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（ＪＴＢａｋｅｒ）（０．５３１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）を加えた。バイアルを５分間Ｎ_２を泡立たせることにより脱気し、次いで、密封して、マイクロ波で９０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ヘキサン中の１０％から２０％アセトン）によって精製し白色固形物（２７５ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．１．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）２．３３−２．４６（ｍ，２Ｈ）２．４８−２．５８（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｑ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，４Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

火炎乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（０．１５０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（０．１３０ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０ｍ）、（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．８３７ｍＬ、１．８３７ｍｍｏ）を一度に加えた。ここで黒っぽい深紅色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を水とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ヘキサン中の２０％から３０％アセトン）によって精製し黄色の固体（１６０ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５７８．９．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．３４−２．４６（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，６Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，４Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（０．１２５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬシンチレ−ションバイアルに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２６５ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ／水（１：１、６ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物に蓋をし閉じた系中で室温で１時間撹拌した。反応混合物を水／ＣＨＣｌ_３の間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７０％：２７％：３％）によって精製し黄色の固体（１１０ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：６１０．８．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．４８−２．６２（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｓ，６Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，４Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）１２．２２（ｓ，１Ｈ）．
ステップ５：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（０．１００ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム３０％（ＪＴＢａｋｅｒ）（０．４２５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し閉じた系中で９５℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（１６ｇ、ＤＣＭ中の３％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、明るい黄色の固体（８０ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４８．０．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，６Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６４−６．８４（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）１２．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
分離ＯＳ異性体

Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミドの異性体の混合物をキラルＳＦＣ分取クロマトグラフィ−を使用して分離した。以下の条件を使用した。
カラム：ＯＺ−Ｈ（２１ｍｍｘ２５ｃｍ）
移動相：４０：６０（Ａ：Ｂ）
Ａ：液体ＣＯ_２
Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ジエチルアミン）
流速：４５ｍＬ／分
オ−ブン／カラム温度：４０℃

２種のエナンチオマ−を含む別々の２本のピ−クを集め、濃縮して、高真空下で乾燥し、２種のエナンチオマ−を得た。絶対立体化学は決定しなかった。（実施例３８１および３８１を参照）

実施例３８０ Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−ビニルピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

火炎乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（６−フルオロ−５−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）エチル）モルホリン（０．１６０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１２２ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。、次いで、溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．８３７ｍＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ここで黒っぽい深紅色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を水とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇ、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝６５％：３２％：３％）によって精製し黄色の固体（１７５ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５５０．０．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．３４−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，４Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）１２．４３（ｓ，１Ｈ）
ステップ２：Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−ビニルピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１５０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬシンチレ−ションバイアルに、３−クロロ過安息香酸（０．１８８ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物に蓋をし、閉じた系中で室温で１時間撹拌した。反応混合物を水とＣＨＣｌ_３との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ＤＣＭ中の５％から２０％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（１００ｍｇ）として生成物を得た。、次いで、この中間体を水酸化アンモニウム３０％（０．１４２ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２ｍＬ）とともに５ｍＬマイクロ波へ加えた。バイアルを密封し閉じた系中で９５℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（２４ｇ、ＤＣＭ中の３％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体（３０ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３１．９．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ｐｐｍ２．５２（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，２Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．６３（ｓ，１Ｈ）１２．６６（ｓ，１Ｈ）．

実施例３８１および３８２：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４８．０．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．３１−１．５１（ｍ，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，６Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）１２．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４８．０．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・ｐｐｍ１．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，６Ｈ）３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）１２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例３８３ ４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−Ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ステップ１：４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−Ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン１，１−ジオキシド（参考：ＷＯ２００７０２８６５４、０．１８０ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）中の撹拌した混合物に５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（上記の調製、０．３０４２ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（０．５２９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で終夜加熱した。結果として得られた混合物を０℃に冷却し過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、全混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮しシリカゲルの層上に吸着させ、シリカゲルカラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中の７０％酢酸エチル）によってクロマトグラフィ処理し所望の生成物４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２９７ｇ、７７％）を黄色の粘液として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ステップ２：４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−Ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

表題化合物を４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンから実施例１７８ステップ４に記載したのと類似した脱保護プロトコルによって、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸を使用して調製し、黄色の固体として単離した（６１ｍｇ、３０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）・１１．９５（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．４５−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．００−３．３０（ｍ，５Ｈ）２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ）

実施例３８４ Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド

Ｎ_２を泡立たせることにより脱気した２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（ＷＯ２００９１５５１２１Ａ２；０．５００ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｓｔｒｅｍ；０．０９２ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ；０．０７３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４５８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、およびベンゾフェノンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．２９３ｍＬ、１．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、マイクロ波で１３０℃で２０分間加熱した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）との間で分配した。ＮＨ_４Ｃｌを溶解するために水（５ｍＬ）を加え、これを有機層と水層との間で沈澱させた（水層のｐＨは５から６の間にあった）。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（８０ｇのシリカ、ヘキサン中の１０％から２０％アセトン）によって精製し、黄色の発泡体状の固体（２８０ｍｇ）として所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．７１（ｓ，６Ｈ）６．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝３．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，４Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ’−（５−アミノ−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

Ｎ−（２−クロロ−５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（０．３００ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ塩酸（１．０８５ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を閉じた系中で常温で撹拌した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ_３間で分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し黄色の固体（１７０ｍｇ）として所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．８７（ｓ，６Ｈ）３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ３：Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

１００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（実施例３５６、ステップ１；９６０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（５−アミノ−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１００４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ；３３５２ｍｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固体として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製し、黄色の固体としてＮ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１．２９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、６８．５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）・２．６１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，６Ｈ）５．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）１２．３５（ｓ，１Ｈ）

ＰＩ３キナ−ゼおよび／またｍＴＯＲ阻害薬として個々の化合物の活性度を判定し、ならびに他のキナ−ゼに対する選択性を評価するために、以下のアッセイを使用することができる。

ＰＩ３Ｋ酵素の組み換え発現

ｐｏｌｙＨｉｓタグでＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットは、ｓｆ９昆虫細胞中でバキュロウィルス発現ベクタ−を有するｐ８５と共発現させることができる。ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィによって精製することができる。精製したα、βおよびδアイソザイムを、２０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８、０．２ＭＮａＣｌ、５０％グリセリン、５ｍＭＤＴＴ、２ｍＭコ−ル酸Ｎａ中に−２０℃で保存することができる。ｐｏｌｙＨｉｓタグでＮ末端標識した切断ＰＤＫγ、残基１１４−１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中でバキュロウィルスとともに発現することができる。γアイソザイムは順次のＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィによって精製することができる。γアイソザイムを、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ８、０．２ＭＮａＣｌ、１％エチレングリコ−ル、２ｍＭβ−メルカプトエタノ−ル中に−８０℃で冷凍保存することができる。

インビトロＰＩ３Ｋ ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）アッセイ

ＰＩ３Ｋ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）は一揃いの４種のホスホイノシチド３−キナ−ゼ：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの活性を測定する。これらの各酵素は、ホスファチジルイノシト−ル（４，５）ビスリン酸（ＰＩＰ_２）上の３’−ヒドロキシル基をリン酸化してホスファチジルイノシト−ル（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ_３）を生成する。このリン酸化活性は、ＧＳＴタグＰＩＰ_３３結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）、抗ＧＳＴタグアクセプタ−ビ−ズ、およびストレプトアビジンドナ−ビ−ズを使用して評価される。ビオチン化ＰＩＰ_３類似体（ＩＰ_４）とＰＩＰ_３結合タンパク質との相互作用によって、アクセプタ−ビ−ズおよびドナ−ビ−ズの両方が一緒に、６８０ｎｍでドナ−ビ−ズを励起させた際に、一重項酸素種を生成し、その結果、発光ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）シグナルを生じる。ＰＩＰ_３がＰＩ３ＫによってＰＩＰ２のｐｈｏｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ経由で生成される場合、ＰＩＰ３は、ビオチン化ＰＩＰ_３類似体（ＩＰ_４）とＰＩＰ_３結合タンパク質との結合に対して競合する。この相互作用のない状態では、ドナ−およびアクセプタ−のビ−ズの接近は減少し、ＰＩ３Ｋ活性に対して反比例する発光シグナルの損失を生じる。阻害薬は、酵素の活性を減少させ、ＰＩＰ_３産生の減少および発光の増加が結果として得られる。

酵素反応緩衝剤は、滅菌水（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）ならびに５０ｍＭＨＣｌ、ｐＨ７、１４ｍＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭコ−ル酸ナトリウムおよび１００ｍＭＮａＣｌを使用して得られる。試験の日には２ｍＭＤＴＴを新たに加える。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応緩衝剤は、滅菌水ならびに１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．１０％Ｔｗｅｅｎ２０および３０ｍＭＥＤＴＡを使用して得られる。試験の日には１ｍＭＤＴＴを新たに加える。

このアッセイの元プレ−トは、２２点にわたり５ｍＭの試験化合物を含有し１：２で希釈された３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ透明ポリプロピレンプレ−トである。２３列および２４列はＤＭＳＯのみを含み、正および負の対照と指定している。元プレ−トは３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）（０．５μＬ／ウェル）へ複製され、アッセイ準備完了のプレ−トが得られる。

相異なるＰＩ３Ｋアイソフォ−ムはそれぞれ２倍作業溶液に酵素反応緩衝剤で希釈する。ＰＩ３Ｋαは１．６ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋβは０．８ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋγは１５ｎＭに希釈し、また、ＰＩ３Ｋδは１．６ｎＭに希釈する。２種の異なる２倍基質溶液を酵素反応緩衝剤で得る。第１の溶液では、ＰＩ（４、５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）は、１０μＭに希釈し、また、ＡＴＰは２０μＭに希釈する。この溶液はアッセイ試験ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβに使用する。第２の溶液では、ＰＩ（４、５）Ｐ２は１０μＭに希釈し、また、ＡＴＰは８μＭに希釈する。この溶液は、アッセイ試験ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδに使用する。

ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応溶液は、抗ＧＳＴ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）からのビ−ズを使用して得られる。２種の溶液は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応緩衝剤で４倍作業濃度にする。第１の溶液では、ビオチン化ＩＰ_４（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳａｌｔＬａｋｅＣｉｔｙ，ＵＴ）は４０ｎＭに希釈し、また、ｓｔｒｅｐｔａｖａｄｉｎ−ドナ−ビ−ズは８０μｇ／ｍＬに希釈する。第２の溶液では、ＰＩＰ_３結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）は、４０ｎＭに希釈し、また、抗ＧＳＴアクセプタ−ビ−ズは８０μｇ／ｍＬに希釈する。１０μＬ／ウェル酵素反応緩衝剤をアッセイ準備完了プレ−トの２４列に酵素の代わりに添加する。同じことをＰＩ３Ｋα、βおよびδアッセイのプレ−トに行う。

３８４ウェル分注Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）を使用して、１０μＬ／ウェルの２倍酵素（ＰＩ３Ｋα、β、δ）を適切なアッセイ準備完了プレ−トの１−２３列に添加する。（ＰＩ３Ｋγには１０μＬを１−２４列に添加する。）。次いで、１０μＬ／ウェルの適切な基質溶液（ＰＩ３Ｋαおよびβアッセイ用の２０μＭＡＴＰを含む溶液、および、ＰＩ３Ｋγおよびδアッセイ用の８μＭＡＴＰを含む溶液）を、プレ−トの１−２４列に添加する。次いで、プレ−トは室温で２０分間インキュベ−トする。

暗所で、１０μＬ／ウェルドナ−ビ−ズ溶液をプレ−トの１−２４列に添加し、酵素反応をクエンチする。プレ−トは室温で３０分間インキュベ−トする。なお暗所で、１０μＬ／ウェルアクセプタ−ビ−ズ溶液もプレ−トの１−２４列に添加する。次いで、プレ−トは、１．５時間暗所でインキュベ−トする。プレ−トは、６８０ｎｍの励起フィルタ−および５２０−６２０ｎｍの発光フィルタ−を用いてＥｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で読み取る。

アッセイで試験する化合物の活性デ−タは、表１の列見出しＰＩ３Ｋα ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）で示す。
ｐＡｋｔ ＡＰＬＨＡＳＣＲＥＥＮ（Ｕ８７細胞）

ｐＡｋｔ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）は、リン特異抗体の動員によるセリン４７３でのＡｋｔのリン酸化があるか否かを決定するものである。このアッセイは、Ｕ８７ＭＧ細胞を用いて実施した。Ｕ８７成長培地は、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、１ｘ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）および１ｘペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からなる。０．０５％トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を週単位で維持し、１５０ｍｍＴＣ処理培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で再度平板培養した。

アッセイの初日、接着細胞をトリプシン処理し、遊離した細胞に培地を加え、細胞を混合して均質混合物とした。均質混合物０．５ｍＬを、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標）Ｖｉ−ＣＥＬＬ（商標）ＸＲ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で計数した。５０フレ−ムの細胞を計数し、生存細胞数を求めた。次いで、細胞を２５万細胞／ｍＬに希釈し、２００ｒｃｆで５分間遠心した。培地を除去し、平板培養のために細胞を新鮮な培地で再生させた。最終細胞密度５千個／ウェルで、低容量３８４ウェル白色組織培養プレ−ト（Ｃｏｒｎｉｎｇ）でのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐＰＬＵＳで、２０μＬ／ウェルで細胞を平板培養した。プレ−トは、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベ−トした。

２日目に、化合物プレ−トを準備し、細胞を化合物で処理し、ｐＡｋｔ反応混合物を細胞溶解物に加えた。最初に５ｍＭで化合物１μＬ／ウェルを含む３８４ウェルの化合物プレ−トを準備し、列を横切って１：２希釈を行って、２２ウェルの連続希釈とした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ ＰＬＵＳを用いて列１−２２の化合物プレ−トに、成長培地３９μＬを加えて、ＤＭＳＯ濃度を２．５％とした。細胞プレ−トおよび希釈化合物プレ−トをＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標）ＶＰＲＥＰ（商標）３８４ＳＴに乗せ、そこで化合物プレ−トを混合し、連続希釈化合物または対照５μＬを細胞プレ−トに加えた。化合物の最終濃度は２５μＭであり、０．５％ＤＭＳＯで１１．９ｐＭまで連続希釈した。次いで、細胞プレ−トを、化合物とともに３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベ−トした。２時間後、細胞プレ−ト中の培地を、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）ＥＬｘ４０５ＨＴプレ−ト洗浄装置（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を用いて吸引し、付着Ｕ８７細胞を乱すことなく、大半の培地および化合物を除去した。下記のアッセイ試薬は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）リン酸化５０Ｋ Ｐｏｉｎｔ Ｋｉｔ （ＴＧＲ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ａｕｓｔａｌｉａ）およびＩｇＧ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の構成要素である。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ ＰＬＵＳを用いて、各ウェルに１ｘ溶解緩衝液５μＬを加えた。次いで、振盪器にて室温で１０分間、プレ−トをインキュベ−トした。ｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）反応緩衝液、希釈緩衝液、活性化緩衝液、アクセプタ−ビ−ズおよびドナ−ビ−ズをそれぞれ４０：２０：１０：１：１の比で含むＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応液を微光条件（柔らかい光または緑色光）下に調製した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ ＰＬＵＳを用いて、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応液を細胞溶解物に６μＬ／ウェルで加えた。プレ−トを湿環境に置いて周辺効果を低減し、暗所にて空気流に制限を加えて室温で終夜インキュベ−トした。

実験最終日に、標準的なＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）読み出しを用いるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅ Ｒｅａｄｅｒで、プレ−トを読み取った。ＰＯＣを計算し、デ−タを解析して、セリン４７３でのｐＡｋｔについてＩＣ_５０ＩＰを報告する。

ＰＩ３Ｋ細胞に基づくＡｋｔアッセイで調べた化合物についての活性デ−タを、表１の列見出しＵ８７に示した。

本発明の化合物はｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋまたは両方を阻害することができる。下記のアッセイは化合物がｍＴＯＲを阻害するかどうか判断するために使用することができる。したがって、本発明の一態様は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害する化合物に関する。別の態様において、本発明は、主としてｍＴＯＲを阻害する化合物に関する。別の態様において、本発明は、主としてＰＩ３Ｋを阻害する化合物に関する。本発明はまた、本明細書において開示された癌などの疾患および症状の治療のための化合物の使用を企図する。
インビトロのｍＴＯＲアッセイ

Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）ラパマイシン哺乳類標的（ｍＴＯＲ）Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎアッセイを用いて、インビトロ設定でｍＴＯＲキナ−ゼ活性を定量することができる。活性ｍＴＯＲは、残基トレオニン４６上の真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）をリン酸化する。このリン酸化事象は、リン酸特異的テルビウム（Ｔｂ）標識Ａｂを用い、そのＴｂ標識をＧＦＰタグ４Ｅ−ＢＰ１の近位とし、４Ｅ−ＢＰ１リン酸化レベルをｍＴＯＲキナ−ゼ活性に相関させる時間分解蛍光共鳴エネルギ−移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を可能とすることで検出可能である。

酵素反応緩衝液は５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、１ｍＭＥＧＴＡおよび１０ｍＭＭｎＣｌ_２を含む脱イオン水中で調製することができる。

調べる化合物の希釈液は、９６ウェルポリプロピレンプレ−ト（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で調製することができる。１列が、酵素反応緩衝液および２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１：３希釈した化合物の用量１０点を表す。すべての化合物の最高濃度は３６μＭである。ウェル６および１２は、化合物なし対照（ＤＭＳＯのみ）および高化合物対照として働くことができる。

ｍＴＯＲ基質溶液は、１６００ｎＭ緑色蛍光タンパク質タグ真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１（ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）および２８μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を含む酵素反応緩衝液中で調製することができる。

ｍＴＯＲ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）は、酵素反応緩衝液で希釈して、作業濃度１００ｎｇ／ｍＬとすることができる。

この酵素アッセイは、３８４ウェル低用量アッセイプレ−ト（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で行うことができる。ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１およびＡＴＰを含む基質溶液２．５μＬを、アッセイプレ−トの適切なウェルに加え、続いて化合物希釈液２．５μＬを加えることができる。適切に希釈されたｍＴＯＲ酵素５μＬを加えることができ、反応を室温で１時間進行させる。酵素アッセイでの最終試薬濃度は、５０ｎｇ／ｍＬｍＴＯＲ、４００ｎＭＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１および７μＭＡＴＰである。

酵素アッセイは、２０ｍＭＥＤＴＡ１０μＬおよび４ｎＭＴｂ標識抗ホスホ４Ｅ−ＢＰ１［Ｔ４６］抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を加えることで終了させることができる。次に、アッセイプレ−トを室温で１時間インキュベ−トし、結果をＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ ＩＩプレ−ト読取装置（Ｔｅｃａｎ，Ｍａｅｎｎｅｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で読み取ることができる。

アッセイで試験した化合物の活性デ−タを表１の列見出しｍＴＯＲに示す。
Ｂ−ＲＡＦホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナ−ゼアッセイ

基質ＭＥＫ１でのヒト変異Ｂ−ｒａｆキナ−ゼ活性を阻害する化合物の能力をアッセイするために、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナ−ゼアッセイを確立した。ＩＣ_５０を求めるために、ＤＭＳＯ中の５０Ｘ化合物用量曲線の１μＬを、４０μｌキナ−ゼ反応緩衝剤の最終体積中の組み換えＨｕＢｒａｆ Ｖ６００Ｅの６０ｐＭに添加する時点で、アッセイを始める。室温で６０分の培養の後、キナ−ゼ反応を１０μｌ基質ミックスを添加して開始させ、結果として５０μｌの最終反応物体積において、最終濃度が１０μＭＡＴＰ（Ｋｍ＝約２０μＭ）、１００ｎＭＨｉｓ−Ａｖｉｔａｇ−ＭＥＫ１（Δ３２−５１、Ｄ１９０Ｎキナ−ゼ不活化）（Ｋｍ約２００ｎＭ）となった。キナ−ゼ反応緩衝剤の最終濃度は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．５％グルコ−ス、０．５ｍＭＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡである。Ｔｗｅｅｎ−２０（最終濃度０．１％としての）、ヘキソキナ−ゼ（０．０１単位）、ストレプトアビジンアロフィコシアニン（最終１０ ｎＭ）、およびユウロピウム標識抗ホスホＭＥＫ１／２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｄａｎｖｅｒｓ， ＭＡ．からのｓｅｒ２１７／２２１）抗体（最終３００ｐＭ）が添加されたキナ−ゼ反応緩衝剤で構成される、１０μｌ停止／検出緩衝剤の添加によって反応をクエンチするまで、キナ−ゼ反応は室温で６０分間進行する。検出反応は１時間進行し、ＲｕｂｙＳｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）計数器に読み取られる。試験化合物のＩＣ_５０はＥｘｃｅｌ−ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用して得られる。対照の単一濃度パ−セント（ＰＯＣ； ＝１００−パ−セント阻害）アッセイのために、１０μＭ試験化合物の単一試験濃度で上記のように化合物をアッセイした。すべてのアッセイデ−タを、正の対照として使用されるＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（ＷＯ ２００５１１３４９４Ａ２）を用いて、少なくとも２つの別々のＩＣ_５０またはＰＯＣ測定の平均として報告する。

アッセイで試験した化合物のデ−タを変異Ｂ−ｒａｆ ＨＴＲＦアッセイと題した表２に示す。
キナ−ゼパネルスクリ−ン

化合物は、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）ＥＺＲｅａｄｅｒ ＩＩプラットホ−ムおよびＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．， Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ， ＭＡ）を使用してプロフィ−ルを得た。化合物は１Ｍの濃度で二重反復で試験し、平均デ−タを対照（ＰＯＣ）のパ−セントとして報告した。

このｋｉｎｓｅスクリ−ンから得られたデ−タは、キナ−ゼパネルスクリ−ンと題した下記の表３に述べる。

下記のデ−タは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ^２基（特にメチルの場合）は、予想外にまた驚くべきことに、プロテインキナ−ゼ活性より強い脂質キナ−ゼ活性を提供することを示す。

Claims (33)

1. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
   

   

   ［式中、
   Ａｒ^１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は無置換であるか、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＣＨＦ_２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレンＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
   Ｙは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａまたは−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の５−、６−もしくは７−員の単環式の環または６−、７−、８−、９−もしくは１０−員の二環式の環であり；
   各Ｒ^ａは、独立して水素またはＲ^ｂであり；
   各Ｒ^ｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＣＮ、または−ＮＲ^ａＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
   各Ｒ^ｃは、独立して水素、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキルであるか、または基ＣＲ^ｃＲ^ｃは、Ｃ_３−８シクロアルキル環を形成してもよく；
   各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；
   各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３またはＺ^４は、Ｎ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
   あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ^１とＺ^２、Ｚ^２とＺ^３、またはＺ^３とＺ^４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択された０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換であるか、または、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレンＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
   各Ｒは、水素、オキソ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレンＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＣＦ_３、−（ＣＲ^ｃＣＲ^ｃ）_ｎＮ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−８アリ−ル、Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
   Ｑは
   

   

   
   であり、また
   基ＮＲ^ａＲ^ａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になって２個のＲ^ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加の０から１個のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、無置換、またはオキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
   化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
   

   

   ［式中、
   Ａｒ^１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は、無置換、またはＣ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキレンＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、またはＣ_２−６アルキニルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、2または3個の置換基で置換されており；
   Ｙは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａまたは−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ；から独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５−、６−もしくは７−員の単環式の環または６−、７−、８−、９−もしくは１０−員の二環式の環であり；
   各Ｒ^ａは、独立して水素またはＲ^ｂであり；
   各Ｒ^ｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキルまたは、Ｃ_３−８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＣＮまたは−ＮＲ^ａＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
   各Ｒ^ｃは、独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり；
   各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；
   Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３またはＺ^４は、それぞれＮ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
   あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ^１とＺ^２、Ｚ^２とＺ^３、またはＺ^３とＺ^４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際、５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換または、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレンＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
   各Ｒは、水素、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレンＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−８アリ−ルまたはＣ_５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキレンＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−Ｙ、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＹ、または−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎＯＲ^ａ；から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
   Ｑは
   

   

   
   であり；また
   基ＮＲ^ａＲ^ａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってもよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になった際、２個のＲ^ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から１個の追加のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、または−Ｃ_２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されるまたは不置換である］
   化合物、またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｚ^１がＮであり、またＺ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^４がＣＲであり、またＺ^３がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２およびＺ^３がＣＲであり、またＺ^４がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２およびＺ^４がＣＨであり、またＺ^３がＣＲである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２およびＺ^４がＣＨであり、Ｚ^３がＣＲであり、またＲが、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６置換アルキル、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＣ_５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ置換Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＯ（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ置換Ｃ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ置換Ｃ_６−８アリ−ル、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮ（Ｒ^ａ）（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ置換Ｃ_５−８ヘテロアリ−ル、Ｃ_２−６アルケニル、または−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎＮＲ^ａＲ^ａから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
9. Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
10. Ａｒ^１が、無置換または−ＯＲ^ａ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択される基で置換されているピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｑが
    

    

    
    であり；
    Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲであり；また
    Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
12. Ｑが
    

    

    
    であり；
    Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＨであり；また
    Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ^２がメチルである、請求項１、２または３から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
14. Ｑが
    

    

    
    であり、
    Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲであり；また
    Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
15. Ｑが
    

    

    
    であり；
    Ｚ^１がＮであり、
    Ｚ^２およびＺ^４がＣＨであり、
    Ａｒ^１が、置換ピリジルであり、また
    Ｚ^３がＣＲである、
    請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
16. Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
17. Ａｒ^１が、無置換、または−ＯＲ^ａ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａまたは−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
18. Ｑが
    

    

    
    であり；
    Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲであり；また
    Ａｒ^１が、ピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
19. Ｑが
    

    

    
    であり；
    Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＨであり；また
    Ａｒ^１が、ピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
20. Ｑが
    

    

    
    であり；
    Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４がＣＲであり；また
    Ａｒ^１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
21. 以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
    ３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
    ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
    ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    メチル−６−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン；
    ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
    ４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−６−アミン；
    ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
    ４−（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミンまたは
    ４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン。
22. 以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    ４−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−ピラジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−４−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ４−（２−メトキシ−４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（４−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾ−ル−５−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−５−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−ベンジル−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
    ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
    ５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−フルオロ−２−ピリジノ−ル；
    ４−（２−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾ−ル−５−アミン；
    ４−（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
    ４−（２−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−メチル−６−キノリンアミン；
    ５’−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン；
    ４−（２−（（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−メチル−６−（２−（（５−メチル−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン；
    １−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）−４−ピペリジノ−ル；
    （５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メタノ−ル；
    ４−（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルバルデヒド；
    ４−（５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−クロロ−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    １−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−フェニルウレア；
    １−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア；
    １−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（１−メチルエチル）ウレア；
    Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）アセトアミド；
    メチル（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）カルバメ−ト；
    １−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ウレア；
    Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）アセトアミド；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−メチル−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−６−メチル−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−チオモルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１−オキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン；
    ４−（２−（（２−メトキシ−５−ピリミジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンスルホンアミド；
    １−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−４−ピペリジノ−ル；
    （（３Ｒ）−１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−ピロリジニル）メタノ−ル；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−（１−アゼチジニルメチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−ピロリジニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−ピペリジニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ２−（（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）エタノ−ル；
    （２Ｒ）−２−（（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノ−ル；
    ４−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（３Ｒ，Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    １−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−アゼチジノ−ル；
    ２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
    ４−（５−（（３−アミノ−１−アゼチジニル）メチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−アゼチジニル）メタンスルホンアミド；
    ４−（５−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−（アミノ（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−キノリンアミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−５−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−６−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イルアミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−ピリダジニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５’−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン；
    ５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン；
    ４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−クロロ−２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−アミン；
    ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
    Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−クロロ−３，５−ピリジンジアミン；
    Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
    （１Ｒ，Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−プロパノ−ル；
    ４−（５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）シクロプロピル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）；
    （Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    または４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン。
23. 以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
    ４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
    （Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
    ４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
    １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパノ−ル；
    ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−（１−アミノシクロプロピル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−（３−アミノペンタン−３−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル；
    ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
    （Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オ−ル；
    ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
    （Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
    ４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン；
    ４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−ｎ，ｎ−ジメチルスルファミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−ｎ，ｎ−ジメチルスルファミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
    ４−（５−（３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸；
    １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオ−ル；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
    １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
    １−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル３−クロロベンゾエ−ト；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
    ２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
    ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
    ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
    ４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
    ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    ４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    （Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロピリジン−３，５−ジアミン；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；またはＮ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド。
24. Ｘ^１がフッ素または水素であり、
    Ｙ^１が水素またはメチルであり、また
    Ｚ^１が水素またはメチルである、式ＩＩ
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
25. Ｘ^１がフッ素であり、Ｙ^１が水素またはメチルであり、またＺ^１が水素またはメチルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
26. Ｘ^１がフッ素または水素であり、
    Ｙ^１が水素またはメチルであり、また
    Ｚ^１が水素またはメチルである、
    式ＩＩａ
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
27. Ｘ^１がフッ素であり、Ｙ^１が水素またはメチルであり、またＺ^１が水素またはメチルである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
28. 請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、および薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬剤組成物。
29. 請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量またはその薬学的に許容される塩を含む、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽腫、肝臓癌、前立腺癌、急性ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病または甲状腺癌を治療するための薬剤組成物。
30. 化合物４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩。
31. 化合物（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩。
32. 化合物（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩。
33. 請求項２４から２７または請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬剤組成物。