JP5702292B2 - パーキンソン病患者の内臓脂肪減少抑制剤 - Google Patents

Description

本発明は、パーキンソン病患者を対象とする内臓脂肪減少抑制剤に関する。

パーキンソン病は、脳内の神経伝達物質のバランスが崩れることで起こる進行性の疾患であり、振戦、動作緩慢、及び姿勢反射障害といった症状から、最終的には深刻な身体障害を惹き起こす。また、パーキンソン病患者は同年齢の健常者と比べ、体重減少により“やせ”をきたす傾向があることが問題視されている。これまで、パーキンソン病患者における体重減少の原因は明らかではなかったが、最近、体重減少の大部分が、体脂肪量の減少によることが分かってきた（非特許文献１）。

Ｌｏｒｅｆａｌｔ Ｂ ｅｔ ａｌ Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２ ４，ｐ８８５−ｐ８９０（２００９）

本発明の目的は、パーキンソン病患者に見られる特有の体重減少を抑制することができる内臓脂肪減少抑制剤を提供することである。

本発明者らは、体脂肪の一要素である内臓脂肪について着目し、鋭意研究を進めた結果、健常者に対して内臓脂肪減少効果を有する油脂、すなわち、中鎖脂肪酸トリグリセリドと植物油とをエステル交換反応することにより得られる油脂が、パーキンソン病モデルラットにおいて、内臓脂肪量の減少を抑制する効果を奏することを見出し、本発明を完成した。具体的には、以下のようなものを提供する。

（１）炭素数８及び／又は１０の飽和脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセリドと、植物油とをエステル交換反応させることにより得られる油脂を含むパーキンソン病患者の内臓脂肪減少抑制剤。

（２）上記油脂は、上記中鎖脂肪酸トリグリセリドと、上記植物油とを、１０：９０〜２０：８０の割合でエステル交換反応させることにより得られる（１）に記載のパーキンソン病患者の内臓脂肪減少抑制剤。

（３）パーキンソン病患者の内臓脂肪減少抑制用食品の製造のための、炭素数８及び／又は１０の飽和脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセリドと、植物油とをエステル交換反応させることにより得られる油脂の使用。

（４）上記油脂は、上記中鎖脂肪酸トリグリセリドと、上記植物油とを、１０：９０〜２０：８０の割合でエステル交換反応させることにより得られる（３）に記載の使用。

（５）炭素数８及び／又は１０の飽和脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセリドと、植物油とをエステル交換反応させることにより得られる油脂の有効量をパーキンソン病患者に投与することからなる内臓脂肪減少の抑制方法。

（６）上記油脂は、上記中鎖脂肪酸トリグリセリドと、上記植物油とを、１０：９０〜２０：８０の割合でエステル交換反応させることにより得られる（５）に記載の内臓脂肪減少の抑制方法。

本発明の内臓脂肪減少抑制剤によれば、パーキンソン病患者における内臓脂肪の減少を抑制することができる。これにより、パーキンソン病患者に見られる特有の体重減少を抑制することが可能となる。

以下、本発明の具体的な実施形態について、詳細に説明するが、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。

本発明の内臓脂肪減少抑制剤は、パーキンソン病患者を投与対象とするものであり、炭素数８及び／又は１０の飽和脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセリドと、植物油とをエステル交換反応させることにより得られる油脂を含むことを特徴とする。かかる油脂は、Ｍｅｄｉｕｍ ａｎｄ Ｌｏｎｇ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ（以下、ＭＬＣＴという）とも呼ばれる。パーキンソン病患者は同年齢の健常者と比べ、体重減少により“やせ”をきたす傾向がある。本発明の内臓脂肪減少抑制剤によれば、パーキンソン病患者に投与することで、かかる体重減少の主要因といわれている体脂肪の一要素である内臓脂肪の減少を抑制することができる。本発明は、健常者に対して内臓脂肪減少効果を示すことが知られているＭＬＣＴ（国際公開第２００４／０２２０４９号パンフレット）が、パーキンソン病患者に対して内臓脂肪減少抑制効果を示すことを初めて見出した点に意義がある。

炭素数８及び／又は１０の飽和脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセリドは、Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ（以下、ＭＣＴという）とも呼ばれる油脂である。本発明では、市販品や試薬のＭＣＴを使用することもできるが、中鎖脂肪酸とグリセリンとを常法によりエステル化反応させることにより製造したＭＣＴを使用することもできる。原料として使用する中鎖脂肪酸は、例えば、中鎖脂肪酸を含有するパーム核油やヤシ油を加水分解した後、精製することにより得ることができる。ＭＣＴとしては、例えば、構成脂肪酸として、炭素数８の飽和脂肪酸を７５質量％、炭素数１０の飽和脂肪酸を２５質量％含有しているＭＣＴが好ましく、かかるＭＣＴの市販品としては、日清オイリオグループ（株）製の食用油脂（商品名：ＯＤＯ）が挙げられる。

植物油としては、２０℃で液状の植物油が好ましく、具体的には、大豆油、菜種油、コーン油、ゴマ油、ゴマサラダ油、シソ油、亜麻仁油、落花生油、紅花油、ひまわり油、綿実油、ブドウ種油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、カボチャ種子油、クルミ油、椿油、茶実油、エゴマ油、ボラージ油、オリーブ油、米糠油、小麦胚芽油等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を使用することができる。これらの中でも菜種油を使用するのが好ましい。

ＭＣＴと植物油とのエステル交換反応の方法としては、例えば、ＭＣＴと植物油とを好ましくは１０：９０〜２０：８０の割合で、より好ましくは１０：９０〜１５：８５の割合で混合した混合油に、ナトリウムメトキシド等のアルカリ触媒、又はリパーゼ等の酵素を触媒として添加することにより、反応させる方法が挙げられる。なお、エステル交換反応は、位置特異的なエステル交換反応であっても、ランダムエステル交換反応であってもよく、特に制限はない。
例えば、酵素を用いて上記ランダムエステル交換反応を行う場合、非特異性リパーゼ等の酵素を使用することができる。非特異性リパーゼの起源としては、動物、植物、及び微生物のいずれでもよい。また、非特異性リパーゼは、粉末のまま、又は固定化したものを使用することができるが、反応効率をより高めるために、粉末粒子の９０％以上が１〜１００μｍの粒子径である粉末状リパーゼであることが最も好ましい。ランダムエステル交換反応に使用する酵素の量は、反応原料の全質量に対して、好ましくは０．０１〜２０質量％、より好ましくは０．１〜５質量％である。ランダムエステル交換反応の反応温度は、酵素の耐久性の点から、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃である。
また、化学触媒を用いて上記ランダムエステル交換反応を行う場合、ナトリウムメチラート等のアルカリ性化学触媒や硫酸等の酸性化学触媒等を使用することができる。ランダムエステル交換反応に使用する化学触媒の量は、反応原料の全質量に対して、好ましくは０．０１〜５質量％、より好ましくは０．１〜２質量％である。ランダムエステル交換反応の反応時間は、好ましくは０．５〜２０時間、より好ましくは２〜５時間である。

ＭＬＣＴは、先に説明した方法で製造してもよいが、先に説明した方法で製造された市販品であってもよい。かかる市販品としては、例えば、日清オイリオグループ（株）製の食用油脂（商品名：ヘルシーリセッタ、ＭＣＴと菜種油とを１４：８６の割合でエステル交換反応させて得られた油脂）を挙げることができる。

本発明の内臓脂肪減少抑制剤には、保存安定性をより向上させるために、乳化剤を添加することができる。具体的には、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、縮合リシノレイン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル等の合成乳化剤や、大豆レシチン、卵黄レシチン、大豆リゾレシチン、卵黄リゾレシチン、酵素処理卵黄、サポニン、植物ステロール類、乳脂肪球皮膜等の合成乳化剤でない乳化剤が挙げられる。

本発明の内臓脂肪減少抑制剤の投与経路としては、経口投与が好ましい。経口投与に適する製剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤等が挙げられる。有効成分である上記油脂と、薬理上及び製剤上許容しうる添加物とを含む医薬品組成物の形態の製剤とすることが好ましい。薬理上及び製剤上許容しうる添加物としては、例えば、ブドウ糖、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、色素、希釈剤等が挙げられ、通常、製剤分野において常用され、且つ本発明の油脂と反応しない物質が用いられる。

本発明の内臓脂肪減少抑制剤は、該内臓脂肪減少抑制剤と、パーキンソン病患者が一日に摂取する食品とを合わせた総エネルギー量の２５〜４５％に相当する量を投与させることが好ましい。

また、炭素数８及び／又は１０の飽和脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセリドと、植物油とをエステル交換反応させることにより得られる油脂は、パーキンソン病患者の内臓脂肪減少抑制用食品の製造のために使用することができる。例えば、上記油脂をソフトカプセルに充填・加工することにより、栄養補助食品とすることができる。また、上記油脂を粉末油脂、液状乳化油脂等に加工することにより、直接摂取したり、更に、これらを一般食品に利用し、加工することにより、間接的に摂取したりすることもできる。

上記油脂を使用して製造することができる一般食品としては、特に限定されるものではなく、例えば、パン、ケーキ、クッキー、ビスケット、ドーナツ、マフィン、スコーン、チョコレート、スナック菓子、ホイップクリーム、アイスクリーム等のパン・菓子類、果汁飲料、栄養ドリンク、スポーツドリンク等の飲料類、スープ類、ドレッシング、ソース、マヨネーズ、バター、マーガリン、調製マーガリン等の調味加工食品、ファットスプレッド、ショートニング、ベーカリーミックス、炒め油、フライ油、フライ食品、加工肉製品、冷凍食品、フライ食品、麺、レトルト食品、流動食、嚥下食等が挙げられる。

上記食品には、“やせ”をきたしたパーキンソン病患者が一日に摂取する高脂質食の実態を踏まえ、一日に摂取する食品全体として、総エネルギー量の２５〜４５％に相当する量の上記油脂を配合することが好ましい。

以下、本発明をより具体的に説明するために実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。

＜試験例１＞
本実験では、パーキンソン病モデルラットを用いて、内臓脂肪減少抑制効果を確認した。なお、飼料中の脂質源としては、ヒトでの通常の食事を想定して、一般的な植物油（菜種油）を配合した。また、中鎖脂肪酸の供給源として、ＭＣＴ及びＭＬＣＴを配合した。（１）実験動物
実験動物には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラットを用いた。８週齢時に脳線条体に６−ヒドロキシドーパミンを投与し、パーキンソン病症状（アポモルフィン刺激による回転運動）が確認されたラット（日本エスエルシー（株））をパーキンソン病モデルラットとして用いた。また、８週齢時に０．２％アスコルビン酸の溶媒のみ投与したラット（日本エスエルシー（株））を対照ラットとして用いた。

（２）試験飼料
パーキンソン病患者では、健常者が一日に摂取する総エネルギー量の２０〜２５％を脂質で摂取しているのに対し、約３５％と高脂質の食事を摂取している。この実態を踏まえて、試験飼料は、同レベルの高脂質飼料として、総エネルギー量の３９％が脂質由来となるような組成に設計した。すなわち、表１に示す組成で、まず油脂（ＭＬＣＴ、菜種油、及びＭＣＴ）以外の各成分の粉末を混合し、最後に油脂を混合して均一化して、それぞれ、ＭＬＣＴ食、植物油食、及びＭＣＴ食とした。なお、ＭＣＴ食には、必須脂肪酸を補給させるために、菜種油を１質量％配合した。

（３）飼育方法
試験は、パーキンソン病モデルラットに対して、ＭＬＣＴ食を摂食させる「ＭＬＣＴ食摂食群（実施例１）」、植物油食を摂食させる「植物油食摂食群（比較例１）」、ＭＣＴ食を摂食させる「ＭＣＴ食摂食群（比較例２）」の３群（各群５匹）、及び対照ラットに対して、植物油食を摂食させる「対照群（対照例１）」の１群（６匹）の計４群にて行った。群分けは、試験開始前における各群のラットの平均体重が同等となるように行った。
飼育方法は、上記ラットを、１３週齢から１週間馴化飼育した後、１４週齢より試験飼料（表１）を摂取させて６週間飼育した。飼育方法は、温度２３±１℃、湿度５０±１０％、１２時間明暗サイクル（８：００〜２０：００照明）の環境下でステンレス製メッシュケージにて個別飼育し、水と試験飼料は自由に摂取させることとした。

（４）体重増加量の測定
上記ラットの体重増加量は、試験飼料投与開始時の個々のラットの体重と、解剖時の体重とを測定して、それぞれの差から求めた。

（５）内臓脂肪量の測定
上ラットを６週間の飼育終了後、午前９時から絶食させ、午後１時からジエチルエーテル麻酔下で放血屠殺し、副睾丸脂肪、腎周囲脂肪、及び腸間膜脂肪を摘出後、各重量を測定し、副睾丸、腎周囲、及び腸間膜脂肪量とした。また、上記摘出臓器の合計脂肪量を内臓脂肪量とした。

（６）統計処理
統計処理は、各群の測定値について平均値と標準誤差を算出し、有意差検定には一元配置の分散分析を行った。検定は、危険率５％未満をもって有意差ありとした。

表２〜５に示すように、パーキンソン病モデルラットに対して植物油食を摂食させた「植物油食摂食群（比較例１）」及びＭＣＴ食を摂食させた「ＭＣＴ食摂食群（比較例２）」の体重増加量は、対照ラットに対して植物油食を摂食させた「対照群（対照例１）」と比較して、有意差は認められなかったものの、低値を示し、副睾丸脂肪量、腸間膜脂肪量、及び内臓脂肪量については、有意に低値を示した。このことから、植物油食やＭＣＴ食を摂取させたパーキンソン病モデルラットでは、パーキンソン病患者と同様の内臓脂肪量の減少が起こることが明らかとなった。
パーキンソン病モデルラットに対してＭＬＣＴ食を摂食させた「ＭＬＣＴ食摂食群（実施例１）」の体重増加量は、「対照群（対照例１）」と同レベルであった。また、副睾丸脂肪量、腎周囲脂肪量、腸間膜脂肪量、及び内臓脂肪量についても、「対照群（対照例１）」と比較して有意差は認められなかった。
以上の結果より、ＭＬＣＴ食を摂取させたパーキンソン病モデルラットでは、内臓脂肪量の減少が抑制されることが明らかになった。

＜試験例２＞
（１）実験動物
試験例１と同様とした。

（２）試験飼料
試験例１と同様に、試験飼料は、総エネルギー量の３９％が脂質由来となるような組成に設計した。本試験では、表６に示す組成で、まず油脂（菜種油、ＭＣＴ及びＬＣＴ）以外の各成分の粉末を混合し、最後に油脂を混合して均一化して、それぞれ、植物油食及びＭＣＴ＋ＬＣＴ食とした。

（３）飼育方法
試験は、パーキンソン病モデルラットに対して、ＭＣＴ＋ＬＣＴ食を摂食させる「ＭＣＴ＋ＬＣＴ食摂食群（比較例３）」の１群（５匹）、及び対照ラットに対して、植物油食を摂食させる「対照群（対照例２）」の１群（４匹）の計２群にて行った。群分けは、試験開始前における各群のラットの平均体重が同等となるように行った。なお、飼育方法は、試験例１と同様とした。

（４）体重増加量の測定
試験例１と同様とした。

（５）内臓脂肪量の測定
試験例１と同様とした。

（６）統計処理
統計処理は、各群の測定値について平均値と標準誤差を算出し、有意差検定にはＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定を行った。検定は、危険率５％未満をもって有意差ありとした。

表６〜８に示すように、パーキンソン病モデルラットに対してＭＣＴ＋ＬＣＴ食を摂食させた「ＭＣＴ＋ＬＣＴ食摂食群（比較例３）」の体重増加量は、対照ラットに対して植物油食を摂食させた「対照群（対照例２）」と比較して、有意差は認められなかったものの、低値を示し、副睾丸脂肪量及び内臓脂肪量については、有意に低値を示した。なお、両群間において、食餌量に差は認められなかった。
このことから、ＭＣＴ＋ＬＣＴ食を摂取させたパーキンソン病モデルラットでは、パーキンソン病患者と同様の内臓脂肪量の減少が起こることが明らかとなった。
以上の結果より、ＭＣＴとＬＣＴとを混合しただけの油脂には、パーキンソン病モデルラットにおける内臓脂肪減少抑制効果がないことが明らかとなった。

本発明のＭＬＣＴは、パーキンソン病患者に対して内臓脂肪量の減少を抑制する効果があると考えられ、ひいては体重減少の予防、又は改善が期待される。

本発明の内臓脂肪減少抑制剤は、パーキンソン病患者に見られる特有の体重減少の抑制に有用である。

Claims (2)

1. 炭素数８及び／又は１０の飽和脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセリドと、植物油とをエステル交換反応させることにより得られる油脂を含むパーキンソン病患者の内臓脂肪減少抑制用医薬品組成物。
2. 前記油脂は、前記中鎖脂肪酸トリグリセリドと、前記植物油とを、１０：９０〜２０：８０の割合でエステル交換反応させることにより得られる請求項１に記載のパーキンソン病患者の内臓脂肪減少抑制用医薬品組成物。