JP5723030B2 - エキノカンジン系抗真菌剤であるミカファンギンを含む薬用組成物およびその製造方法と用途 - Google Patents

Description

本発明は、感染性疾患を治療及び／又は予防する薬用組成物に関する。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、例えばトレハロースのような薬学的に許容される安定化剤とを含む薬用組成物に関する。それは、凍結乾燥組成物である。

式（Ｉ）で表される化合物は、環状ポリペプチド化合物であって、即ちミカファンギンである。ミカファンギンナトリウム（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ、ＦＫ４６３とも言われ、商品名：Ｍｙｃａｍｉｎｅ、アステラス製薬株式会社）は、カスポファンギンに続き、ＦＤＡより承認された二番目のエキノカンジン系抗真菌薬物であり、その構造が式ＩＩＩのようであり、Ｃｏｌｅｏｐｈｏｍａ ｅｍｐｅｄｒｉｔの発酵産物から化学修飾によって誘導されたものである。それは２００２年に初めて日本で市販され、そして２００５年の５月にＦＤＡより承認され、米国で市販された。それによる臨床試験から明らかなように、ミカファンギンはカンジダ属やアスペルギルス属の治療に非常に有効であり、カンジダ感染によって引き起こされる疾患を治療するための第一選択薬として有望である。

ミカファンギン及びその塩は、一般的に光、熱、湿度、酸などに対して不安定なので、該化合物及びその塩を安定化させる薬用組成物の開発が必要となる。特許ＣＮ１１７９７４８Ｃにおいては、安定化剤としてラクトースを含むミカファンギンの凍結乾燥形態の安定した薬用組成物が開示されている。特許ＣＮ１００３５２４９５Ｃにおいては、安定化剤としてマルトースを含むミカファンギンの凍結乾燥形態の安定した薬用組成物が開示されている。しかしながら、それら２種の薬用組成物の安定化は最も理想的ではない。本発明者らは意外なことに、トレハロースを安定化剤として含む、式（Ｉ）の化合物の薬用組成物は、上記２種の薬用組成物よりもはるかに安定であることを見出した。
本発明によって提供される組成物によれば、安全、安定、および複製可能な凍結乾燥製剤が提供され、そのまま感染性疾患の治療／予防に用いることができる。

発明の内容
本発明者らは、エキノカンジン系抗真菌化合物であるミカファンギンの化学的安定性に対する研究において、ショ糖、ラクトース、マルトース、トレハロースを含む複数の安定化剤を試みて、そして安定化剤の含有量とミカファンギンを含む組成物の安定性との関係を研究したところ、意外なことに、トレハロースを安定化剤とする組成物は、さらにｐＨ調整剤を添加するか否かにかかわらず、その化学的安定性が他の各種類の安定化剤を使用した組成物よりも顕著に優れ、特に中国特許ＣＮ１００３５２４９５Ｃに開示されたマルトースや中国特許ＣＮ１１７９７４８Ｃに開示されたラクトースを安定化剤とする配合よりも優れた、ということを見出した。これに基づき、発明者らは本発明を完成した。

本発明によれば、
ａ） 式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ） 薬学的許容量の安定化剤であるトレハロースと、
を含む医薬組成物が提供される。

本発明によって提供される組成物において、安定化剤はトレハロースであることが好ましい。安定化剤であるトレハロースと式（Ｉ）の化合物との重量比は１００：１〜１：２０、好ましくは２０：１〜１：５である。

本発明によって提供される医薬組成物は、凍結乾燥により凍結乾燥粉末を得ることができる。該凍結乾燥粉末は、水溶液で再溶解することにより、非経口、好ましくは静脈内で投与するための液体組成物とすることができる。

前記水溶液は、無菌の０．９％塩化ナトリウム注射液であることが好ましく、無菌注射用水、５％のグルコース注射液、メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％のベンジルアルコールの静菌注射用水、或いはリンガー液及び／又は乳酸リンゲル液のうちのいずれかを含んでもよい。

一つの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬物活性成分としての式（Ｉ）の化合物であるミカファンギンの薬学的に許容される塩と、適切な及び／又は凍結乾燥ケーキ状物の形成に有効な薬学的に許容される安定化剤であるトレハロースとを含み、さらにｐＨ調整剤を含む或いは何ら含まない。

さらに、本発明に係る組成物は、本分野で公知の希釈剤又は担体を含む他の、例えば一種又は多種の薬学的に許容される安定化剤を含んでもよく、それらは、例えば筋肉内、皮下、静脈内、腹膜内又は筋肉内投与用の注射可能製剤のような、非経口投与に用いられると予想される組成物に適切である。このような安定化剤は、例えば酸化防止剤、皮張り防止剤、防腐剤、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを含んでもよい。

適切な溶媒や希釈剤としては、含水溶媒を含むが、それに限定されておらず、好ましくはメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％のベンジルアルコールの静菌注射用水、或いはノーマルセーライン（ｎｏｒｍａｌ ｓａｌｉｎｅ）或いは生理食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｌｉｎｅ）、例えば０．９％の塩化ナトリウム溶液、或いは０．４５％又は０．２２５％の塩化ナトリウム溶液、或いはリンガー液及び／又は乳酸リンゲル液を含む。さらに、これらの溶媒及び／又は希釈剤は、凍結乾燥粉末形態の本発明に係る組成物の再溶解及び／又はこうして得られる再溶解溶液のさらなる希釈に用いてもよい。

さらに、本発明のもう一つの面によれば、
ａ） 安定化剤であるトレハロースを水又は任意のｐＨ調整剤を含有する溶液に溶解させる工程と、
ｂ） 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を加えて溶解させる工程と、
ｃ） 工程ｂ）で得られる溶液をろ過し凍結乾燥する工程と、
を含む、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を調製する方法が提供される。

前記工程ａで得られる溶液において、安定化剤であるトレハロースの濃度は１０ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ〜４００ｍｇ／ｍｌである。

前記工程ｂで得られる溶液において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度は５ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは４０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌである。

さらに、本発明によれば、カンジダ属の種及び／又はアスペルギルス属の種及び／又はニューモシスチス・ジロヴェチによる哺乳動物、好ましくは人の真菌感染症又は疾患を予防及び／又は治療するための薬剤、好ましくは静脈内投与用薬剤の調製における、本発明に係る組成物の使用が提供される。

本文に用いられる用語の「ミカファンギン」及びその薬学的に許容される塩に対する説明は、ＵＳ６７７４１０４Ｂ１に記載されている。ミカファンギンの薬学的に許容される塩は、ミカファンギンナトリウム塩であることが好ましい。

図１は、実施例における配合１の、７０℃で０日間のＨＰＬＣスペクトル。 図２は、実施例における配合１の、７０℃で４週間のＨＰＬＣスペクトル。 図３は、実施例における配合３の、７０℃で０日間のＨＰＬＣスペクトル。 図４は、実施例における配合３の、７０℃で４週間のＨＰＬＣスペクトル。

比較例１
特許ＣＮ１００３５２４９５Ｃの実施例１に従って、組成物の調製を行った。配合１は以下の通りであった。
ミカファンギンナトリウム ２．５ｇ
ラクトース ２０ｇ
無水クエン酸適量
水酸化ナトリウム適量

ラクトースを５０℃未満で加熱して純水（２００ｍｌ）に溶解させた。２０℃以下に冷却した後、ラクトース溶液にミカファンギンナトリウムを加え、気泡の発生を避けるように緩和に攪拌した。２％クエン酸水溶液（０．９５ｍｌ）を加えた後、ｐＨ５．５に調節するように、溶液中に０．４％の水酸化ナトリウム水溶液（約２．４ｍｌ）を加えた後、純水で希釈し、所定の体積（２５０ｍｌ）を生じた。得られた溶液を容積１０ｍｌのバイアル１００個に２．５ｍｌずつ分注し、常法により凍結乾燥機で各バイアル内の溶液を凍結乾燥し、ミカファンギンナトリウムを２５ｍｇ含む凍結乾燥組成物を得た。
得られた凍結乾燥製品を７０℃で保管し、４週間後ミカファンギンの残留量の解析を行った。

比較例２
ラクトースの代わりにマルトース１５ｇを用いた以外は、実施例１に従ってミカファンギンナトリウムを２５ｍｇ含む凍結乾燥組成物（配合２）を調製した。
得られた凍結乾燥製品について、比較例１と同様にして安定性検討を行った。

実施例３
ミカファンギン製剤の調製
調製は、まず安定化剤であるトレハロースを水又は任意のｐＨ調整剤を含有する溶液に溶解させ、そして式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を加えて溶解させ、所定の体積に定容してから、得られた溶液を凍結乾燥したことである。

ミカファンギンナトリウムの濃度及び／又はトレハロースの濃度、ならびにｐＨ調整剤のｐＨを変更することにより、異なる配合を得た。凍結乾燥する前の組成物のそれぞれの配合は下表に示す。
各配合の凍結乾燥が終了した後、比較例１と同様にして安定性検討を行った。

実施例４
ミカファンギン製剤の安定性の比較
比較例１、比較例２及び実施例３のサンプルについては、それぞれ安定性検討を行った後、ＨＰＬＣで活性物質を解析した。用いられた解析用カラムは規格：２５０×４．６ｍｍ，Ｓ−５μｍ，１．２ｎｍのＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａカラムであり、カラム温度：３５℃、２１０ｎｍで検出し、移動相：カプロニトリル−リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）［リン酸二水素ナトリウム１６．５６ｇと過塩素酸ナトリウム７．７３ｇを取り、水を加えて溶解させ、１０００ｍｌに希釈し、希リン酸（１→１０）でｐＨ３．０に調節する］（４５：７０）。外部標準法によりミカファンギンの含有量を算出した。
４週間の７０℃における安定性検討の結果は下表に示す。

上記表から明らかなように、トレハロースを安定化剤とする配合は、特にトレハロースとミカファンギンナトリウムとの重量比は１００：１〜１：２０、好ましくは２０：１〜１：５である場合、ラクトース又はマルトースを安定化剤とする配合よりも顕著に安定である。配合１および３のＨＰＬＣ解析スペクトルは、図１〜４に示される。

Claims (10)

1. ａ） 薬学的有効量の式（Ｉ）
   の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
   ｂ） 薬学的許容量の安定化剤であるトレハロースと、
   を含み、
   前記安定化剤であるトレハロースと式（Ｉ）の化合物又はその塩との重量比は１００：１〜１：２０であり、
   凍結乾燥製剤であることを特徴とする、抗真菌用の薬用組成物。
2. 前記組成物はさらにｐＨ調整剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬用組成物。
3. 前記安定化剤であるトレハロースと式（Ｉ）の化合物又はその塩との重量比は２０：１〜１：５であることを特徴とする、請求項１に記載の薬用組成物。
4. ａ） 安定化剤であるトレハロースを水又はｐＨ調整剤を含有する溶液に溶解させる工程と、
   ｂ） 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を加えて溶解させる工程と、
   ｃ） 工程ｂで得られる溶液をろ過し凍結乾燥する工程と、
   を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の薬用組成物の製造方法。
5. 工程ａにおいて、前記溶液における安定化剤であるトレハロースの含有量は１０〜５００ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
6. 工程ａにおいて、前記溶液における安定化剤であるトレハロースの含有量は２０〜４００ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
7. 工程ｃにおいて、前記溶液は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を５〜２００ｍｇ／ｍｌ含むことを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
8. 工程ｃにおいて、前記溶液は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ含むことを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
9. 工程ｃにおいて、前記溶液は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を２０〜１００ｍｇ／ｍｌ含むことを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
10. 感染性疾患を予防及び／又は治療する薬剤を調製するための、請求項１〜３のいずれかに記載の薬用組成物の使用。