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JP5734331B2 - 二環式化合物を含む医薬組成物およびその二環式化合物の安定化方法 - Google Patents
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JP5734331B2 - 二環式化合物を含む医薬組成物およびその二環式化合物の安定化方法 - Google Patents

二環式化合物を含む医薬組成物およびその二環式化合物の安定化方法 Download PDF

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Description

本発明は、医薬品として有用な二環式化合物の安定化方法、およびその二環式プロスタグランジン化合物の軟ゼラチンカプセル製剤に関する。
本発明者らは、以下のような二環式化合物：
Figure 0005734331
 ７−[（２Ｒ、４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロペンチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−５−イル]ヘプタノイックアシッド
に代表される二環式化合物が、便秘の治療または予防に有用であること、その二環式化合物をグリセリドと混合することで二環式化合物の安定性が向上することを明らかにしている（国際公開第２００１／０２７０９９号パンフレット（米国特許第６５８３１７４号明細書）および国際公開第２００２／０２０００７号パンフレット（米国特許第６４１４０１６および６６１０７３２号明細書）を参照。これらの参考文献の内容は参照により本明細書に含まれる）。
しかしながら、今日まで、これらの二環式化合物の安定性にグリセリド以外の溶媒がどのような影響を及ぼすかは、全く知られていない。
本発明の目的は、医薬品として活性な二環式プロスタグランジン化合物の安定性を向上させる方法を提供することである。本発明の別の目的は、優れた保存安定性を有する、二環式化合物の経口投与可能製剤を提供することである。
すなわち、本発明は、一般式（I）で表される二環式化合物、およびポリオールおよび／または脂肪酸エステル（但し、グリセリドを除く）を含有する組成物を提供する：
Figure 0005734331
 ［式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｘ1およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｖ１およびＶ２は、炭素または酸素であり；
Ｗ１およびＷ２は、
Figure 0005734331
 であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはなく；
Ｚは、炭素、酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり；
Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級シクロアルキル基；低級シクロアルキルオキシ基；アリール基、アリールオキシ基、複素環基または複素環−オキシ基であり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基である］。
本発明の別の局面において、本発明は、上記に特定した二環式化合物の安定化法であって、その二環式化合物をポリオールおよび／または脂肪酸エステル（但し、グリセリドを除く）に溶解させることを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、上記に特定した二環式化合物の軟ゼラチンカプセル製剤であって、以下を含む製剤を提供する：
ゼラチンおよび可塑剤としてポリオールを含有する軟ゼラチンカプセル殻、ならびに
その殻に封入された、一般式（I）の二環式化合物および医薬上許容し得る媒体を含有する混合物。
さらに、本発明は、一般式（I）の二環式化合物の安定化法であって、以下を含む方法を提供する：
その二環式化合物を医薬上許容し得る媒体に分散または混合させて液体混合物とすること、および、その液体混合物を、ゼラチンおよび可塑剤としてポリオールを含有する殻を有する軟ゼラチンカプセル内に組み込むこと。
一般式（I）中の、Ｒ１およびＲ２の定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に好ましくは２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場合炭素数１〜１０、特に好ましくは１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特に好ましくはフッ素である。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「低級シクロアルキルオキシ」の語は、低級シクロアルキルが上述と同意語である低級シクロアルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、非置換または置換芳香性炭化水素環（好ましくは単環性の基）を包含し、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−（ここで、Ａrは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
「複素環基」の語は、置換されていてよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４、好ましくは１〜３の１または２種のヘテロ原子を有する５〜１４、好ましくは５〜１０員環である単環から三環、好ましくは単環複素環基を含む。複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルが含まれる。この場合の置換基の例には、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基(ここでハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
「複素環−オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−、ここでＨｃは前記の複素環基である、により表される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エーテルの例としては、アルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、sec−ブチルエーテル、t−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ(低級)アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル；および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、t−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルがあげられる。
エステルの例としては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、sec−ブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ(低級)アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルがあげられる。
アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があげられる。
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはその医薬上許容し得る塩、エステル、エーテルもしくはアミドである。
好ましいＸ１およびＸ２の組み合わせは、少なくとも一方がハロゲンであり、より好ましくは両方がハロゲンであり、特に好ましくはフッ素である。
好ましいＷ１は、＝Ｏ、またはＲ４およびＲ５の一方が水素、他方がヒドロキシであるものである。
好ましいＷ２は、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であるものである。
好ましいＺは酸素である。
好ましいＲ１は非置換の二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基である。特に好ましくは１〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜８の炭素原子を含有する。
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものがあげられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
好ましいＲ２は二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基である。特に好ましくは１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜８の炭素原子を含有する。
好ましいＲ３は水素である。
本発明の二環式化合物は、上記一般式（I）で表される化合物、およびそのいずれの光学異性体、立体異性体、互変異性体をも包含する。
以下に示す式（互変異性体II）で表される二環式化合物においては、その互変異性体として１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物（互変異性体I）と平衡状態で存在し得ることが知られている（米国特許第５１６６１７４号、第５２２５４３９号、第５２８４８５８号、第５３８０７０９号、第５４２８０６２号および第５８８６０３４号明細書。これらの文献の内容はいずれも引用により本願明細書に含まれる）。
Figure 0005734331
Ｘ１および／またはＸ２のハロゲン原子が二環式環、例えば下記化合物１あるいは２など、の形成を促進すると考えられる。加えて、水の不存在下において、上記互変異性体化合物は、主に二環式化合物の形態で存在することが確認されている。水性媒質中で、水分子と例えば炭化水素鎖のケト基の間に水素結合が生じ、それにより二環式環の形成が妨害されると考えられる。例えば、二環式／単環式構造は、Ｄ２Ｏ中では６：１の、ＣＤ３ＯＤ−Ｄ２Ｏ中では１０：１の、ＣＤＣｌ３中では９６：４の比率で存在し得る。従って、本発明の好ましい実施形態は、二環式形態が少なくとも５０：５０、好ましくは９０：１０の二環/単環の比率で、またはより大きな比率から実質上全てが二環式化合物として存在する組成物であり、１００％の二環式化合物は本発明の範囲内である。
本発明の化合物の好ましい実施形態には、以下に示す化合物１および２が含まれる。
化合物１：
Figure 0005734331
 ７−[（２Ｒ、４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロペンチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−５−イル]ヘプタノイックアシッド
化合物２：
Figure 0005734331
 ７−｛（４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−[（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル]−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−５−イル｝ヘプタノイックアシッド
本発明の化合物は、いくつかの薬理学的活性を有し、例えば便秘の処置に有用である。国際公開第２００１／０２７０９９号パンフレット（米国特許第６５８３１７４号明細書)および国際公開第２００２／０２０００７号パンフレット(米国特許第６４１４０１６号および６６１０７３２号明細書)を参照のこと。
本発明に使用する二環式化合物のあるものは、国際公開第２００１／０２７０９９号パンフレット（米国特許第６５８３１７４号明細書）、国際公開第２００２／０２０００７号パンフレット（米国特許第６４１４０１６および第６６１０７３２号明細書）、米国特許第５０７３５６９号、第５１６６１７４号、第５２２１７６３号、第５２１２３２４号、第５７３９１６１号、第６２４２４８５号明細書（これらの文献の内容はいずれも引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
本発明の医薬組成物は、一般式（I）の二環式化合物、およびポリオールおよび／または脂肪酸エステル（但し、グリセリドを除く）を含有する。
本発明に用いられるポリオールとしては、多価アルコールであり、特に二価または三価のアルコールが好ましく、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどがあげられる。
本発明に用いられる脂肪酸エステル（但し、グリセリドを除く）は、脂肪酸とグリセリンを除くアルコールとのエステルである。その脂肪酸エステルを構成する好ましい脂肪酸は、少なくともＣ６、好ましくはＣ６−２４の炭素原子を有する中鎖または高鎖脂肪酸であり、例えばカプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）およびミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）、パルミトレイン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、オレイン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、リノレン酸（炭素数１８）、リシノール酸（炭素数１８）およびアラキン酸（炭素数２０）などをあげることができる。また、好ましいアルコールとしては、炭素数１〜６の一価のアルコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコールをあげることができる。
好ましい脂肪酸エステルとしては、飽和または不飽和の分岐を有していてもよいプロピレングリコール脂肪酸エステルがあげられる。また、脂肪酸と一価のアルコールとのエステル化合物の脂肪酸エステルも好ましい。この脂肪酸と一価のアルコールのエステル化合物としては、炭素数８〜２０の脂肪酸と、炭素数２〜３の一価のアルコールのエステル化合物が好ましく、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル等があげられる。
本発明の医薬組成物は、通常、上記の二環式化合物を上記のポリオールおよび／または脂肪酸エステル（但し、グリセリドを除く）に溶解または分散させることにより得ることができる。二環式化合物を直接溶解することが困難な場合は、両者を溶解することができる溶剤にそれぞれ溶解した後、これらを混合してよい。この実施形態では、減圧下に溶剤を除去してもよい。
本発明の組成物における、上記の二環式化合物に対するポリオールおよび／または脂肪酸エステル（但し、グリセリドを除く）の使用量は、本発明の目的である二環式化合物の安定化が達成される限りは、特に限定されない。通常、二環式化合物１重量部に対して１〜５，０００，０００重量部、好ましくは５〜１,０００，０００重量部、より好ましくは１０〜５００，０００重量部であり得る。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は実質的に水を含まない。「実質的に水を含まない」の語は、本組成物に意図的に水を加えることはないことを意味する。多くの物質は、大気から取り込まれた水、または常態において配位錯体として存在する水を含有すると認識されている。吸湿性物質に取り込まれた水または水和物として存在する水は、本実施形態の組成物に存在しても許される。本実施形態によると、本組成物に存在するあらゆる水は、本発明の組成物に悪影響を及ぼすような量で存在してはならない。
本発明の医薬組成物には、生理学的に許容され、一般式（I）の化合物の安定性を損なわない範囲で適当な添加剤をさらに含んでいてもよい。本発明に用いられる添加剤としては、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール材、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性剤（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）などが例示されるが、これらに限定されない。これらの添加剤の詳細については、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。さらに本発明の組成物には、別種の一以上の薬効成分を適宜含有させることができる。
本発明の医薬組成物は従来法によって製剤化することができ、経口投与、座薬、注射または点眼もしくは軟膏などの局所投与に適した形態であり得る。
本発明によると、一般式（I）の化合物を医薬上許容され得る媒体に溶解または混合し、ゼラチンおよび可塑剤としてポリオールを含有する軟ゼラチンカプセル殻に封入した、一般式（I）の化合物の軟ゼラチンカプセル製剤も提供する。
この実施形態によると、上記の医薬上許容し得る媒体とは、一般式（I）の二環式化合物を溶解または分散させかつ実質的に安定性を損なわない限りにおいては特に限定されない。しかしながら、軟ゼラチンカプセルの製造工程を考慮すると、常温で液体である媒体が好ましい。軟ゼラチンカプセルは、二環式化合物をかかる媒体へ溶解、分散または混合した状態で軟ゼラチンカプセル殻に封入することによって得られる。
医薬上許容し得る媒体の例には、脂肪酸とアルコールとの脂肪酸エステルまたはポリオールがあげられる。
脂肪酸エステルを構成する好ましい脂肪酸は、少なくともＣ６、好ましくはＣ６−２４の炭素原子を有する中鎖または高鎖脂肪酸であり、例えばカプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）およびミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）、パルミトレイン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、オレイン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、リノレン酸（炭素数１８）、リシノール酸（炭素数１８）およびアラキン酸（炭素数２０）などをあげることができる。また、好ましいアルコール類としては、炭素数１〜６の一価のアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコールをあげることができる。
好ましい脂肪酸エステルとしては、飽和または不飽和の分岐を有していてもよいグリセリドやプロピレングリコール脂肪酸エステルなどがあげられる。また、２種以上のグリセリドを混合物として用いることもできる。
グリセリドの混合物の例としては、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物、ひまし油、トウモロコシ油、オリーブ油、ゴマ油、菜種油、サラダ油、綿実油、ツバキ油、ピーナツ油、パーム油、ヒマワリ油等の植物油をあげることができる。
また、脂肪酸と一価のアルコールとのエステル化合物の脂肪酸エステルも医薬上許容される媒体として好ましい。この脂肪酸と一価のアルコールとのエステル化合物としては、炭素数８〜２０の脂肪酸と、炭素数２〜３の一価のアルコールとのエステル化合物が好ましく、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル等が挙げられる。
ポリオールの例としては、二価または三価などの多価アルコールが好ましく、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどがあげられる。
本発明において、軟ゼラチンカプセル殻に封入する混合物は、通常、上記の二環式化合物を上記の常温で液体である医薬上許容し得る媒体に溶解あるいは分散させることにより得ることができる。二環式化合物を直接媒体に溶解することが困難な場合は、両者を溶解することができる溶剤にそれぞれ溶解した後、これらを混合してよい。
上記混合物における、上記二環式化合物に対する媒体の使用量は、本発明の目的である二環式化合物の安定化が完成製剤において達成される限りは、特に限定されない。通常、二環式化合物１重量部に対して１〜５，０００，０００重量部、好ましくは５〜１,０００，０００重量部、より好ましくは１０〜５００，０００重量部であり得る。
また、本発明の混合物は、さらに油性溶媒を含んでもよい。油性溶媒としては、液体パラフィンなどの鉱油、トコフェロール等があげられる。
本発明の混合物は、別の医薬活性成分をさらに含んでもよい。
本発明において、軟ゼラチンカプセル殻はゼラチンおよび可塑剤としてのポリオールから製造する。軟ゼラチンカプセル殻の調製における、可塑剤であるポリオールの使用量は、軟ゼラチンカプセルの物性が損なわれない限り、特に限定されないが、通常、ゼラチン１００重量部に対して２０〜６０重量部、好ましくは３０〜５０重量部である。
本発明の二環式化合物の軟ゼラチンカプセル製剤は、従来法において、上記の液体混合物およびゼラチンと可塑剤の混合物を用いることによって製造することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは単に例示のためであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。
化合物１を２４０μｇ／ｇとなるように下記表１に示す媒体に溶解し（試料）、溶液中の化合物１の正確な濃度をＨＰＬＣ法により測定した（０日目）。次いで、その溶液を硬質ガラス容器に入れ５５℃にて１０日間保存し、その後溶液中の化合物１の正確な濃度をＨＰＬＣ法により測定した（１０日目）。
Figure 0005734331
 化合物１
試料中の化合物濃度の測定は以下の通り行った。試料約０.２gを正確に２ｍＬの内標準溶液と混合し、更に下記表1に示す溶解溶剤を混合して５ｍＬの試料溶液とした。化合物１の標準品約１２ｍｇを精秤し、アセトニトリルを加えて正確に１００ｍＬとした。この溶液０.８ｍＬを正確に採取し、内標準溶液４ｍＬを正確に加え、さらに溶解溶剤を加えて１０ｍＬの標準溶液とした。
試料溶液および標準試料に、蛍光ラベル化試液を加え、攪拌後室温で反応させた。次いで、化合物１が理論上３.６ｎｇとなる量の試料溶液および標準溶液をカラムに注入し、次の条件で分析した。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：内径約５ｍｍ、長さ約２５ｃｍのステンレス管に５μｍのＨＰＬＣ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てん
移動相：ＨＰＬＣ用アセトニトリル：ＨＰＬＣ用メタノール：酢酸アンモニウム(0.05mol/L)混液
温度：３５℃
検出器：分光蛍光検出器
結果を表１に示す。
Figure 0005734331
［比較例１］
実施例１の方法に従い、各種媒体における二環式化合物の安定性を測定した。媒体と実験結果を以下の表２に示す。
Figure 0005734331
実施例１および比較例１の結果から、ポリオールおよび／または脂肪酸エステル(但し、グリセリド以外)と混合することにより、化合物1の安定性が著しく向上することが示される。
１００重量部のゼラチン(タイプA、ハイブルーム（high bloom）、SKW Biosystems #195F)および３５重量部のグリセリン（可塑剤）を、水に混合し、乾燥させて水分が約４％のゼラチンピースを調製した。化合物１を中鎖脂肪酸トリグリセリド（米国局方（ＵＳＰ/ＮＦ）品）に溶解させ、６０μｇ／ｇの化合物１を含む液体混合物とした。０．５ｇの液体混合物と０．５ｇのゼラチンピースをともに密閉容器中に入れ、４０℃にて２１日間保存した。液体混合物中に含まれる化合物１の濃度を実施例１に準ずる方法により測定した。その結果、２１日目の化合物１の量は理論値（６０μｇ／ｇ）に対して９７．０％であった。
実施例２から、可塑剤としてポリオールを含有するゼラチンカプセルに組み込むことにより、式（I）の二環式化合物の安定性を向上させられることが示される。
表３に示す量のグリセリンを適量の水に加えて撹拌しながら加温した。次いで１００重量部のゼラチンを加えてゼラチン溶液を得た。化合物１を中鎖脂肪酸トリグリセリド（米国局方（ＵＳＰ/ＮＦ）品）に溶解させ、２４０μｇ／ｇ濃度の化合物１を含有する内容液を調製した。調製したゼラチン液と内容液をカプセル形成充てん機に供して上記内容液を封入後、乾燥させて軟ゼラチンカプセル製品を得た。
得られたカプセルを密閉容器中に入れ、４０℃にて２ヵ月間保存した。１ヵ月および２ヵ月保存した後に、カプセルに含まれる内溶液中の化合物１の濃度を実施例１に準ずる方法により測定した。
Figure 0005734331

Claims (8)

  1. 一般式（I）の二環式化合物の軟ゼラチンカプセル製剤であって、ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選ばれるポリオールを含有する軟ゼラチンカプセル殻、ならびに該殻に封入された該二環式化合物および医薬上許容し得る媒体を含有する混合物を含む、軟ゼラチンカプセル製剤：
    Figure 0005734331
     ［式中、
    Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
    Ｘ1およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｖ１およびＶ２は、炭素または酸素であり；
    Ｗ１およびＷ２は、
    Figure 0005734331
     であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはなく；
    Ｚは、炭素、酸素、硫黄または窒素であり；
    Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり；
    Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級シクロアルキル基；低級シクロアルキルオキシ基；アリール基、アリールオキシ基、複素環基または複素環−オキシ基であり；
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基である］。
  2. Ａが−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体であり；
    Ｘ1およびＸ２がハロゲンであり；
    Ｗ１が、＝Ｏ、またはＲ４およびＲ５の一方が水素、他方がヒドロキシであるものであり；
    Ｗ２が、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であるものであり；
    Ｚが酸素であり；
    Ｒ１が非置換の二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基であり；
    Ｒ２が非置換の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基であり；
    Ｒ３が水素である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
  3. 医薬上許容し得る媒体が、脂肪酸エステルまたはポリオールである、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
  4. 脂肪酸エステルがグリセリドである、請求項３記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
  5. グリセリドが中鎖脂肪酸グリセリドである、請求項４記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
  6. 医薬上許容し得る媒体が、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選ばれるポリオールまたはプロピレングリコールおよび炭素数１〜６の一価のアルコールから選ばれるアルコールと脂肪酸のエステルである脂肪酸エステルである、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
  7. 可塑剤がグリセリンである、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
  8. 一般式（I）の二環式化合物を安定化する方法であって、該二環式化合物を、医薬上許容し得る媒体に分散または混合させて液体混合物とし、該液体混合物を、ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選ばれるポリオールを含有する殻を有する軟ゼラチンカプセル内に組み込むことを含む方法：
    Figure 0005734331
     ［式中、
    Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
    Ｘ1およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｖ１およびＶ２は、炭素または酸素であり；
    Ｗ１およびＷ２は、
    Figure 0005734331
     であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはなく；
    Ｚは、炭素、酸素、硫黄または窒素であり；
    Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり；
    Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級シクロアルキル基；低級シクロアルキルオキシ基；アリール基、アリールオキシ基、複素環基または複素環−オキシ基であり；
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基である］。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2637274C (en) * 2006-01-24 2013-06-04 R-Tech Ueno, Ltd. Soft-gelatin capsule formulation
WO2011054087A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Bernard Charles Sherman Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
CN108619107A (zh) * 2018-05-28 2018-10-09 青海制药厂有限公司 一种含鲁比前列酮的软胶囊及其制备方法
JP7678698B2 (ja) * 2020-04-21 2025-05-16 東和薬品株式会社 ルビプロストンを含む軟カプセル剤及びその製造方法
CN117142939B (zh) * 2023-10-30 2024-01-16 成都中医药大学 一种倍半萜化合物及其制备方法和用途及其制备的药物

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US114669A (en) 1871-05-09 gbant
US433227A (en) 1890-07-29 Thirds to charles it
US735860A (en) 1902-06-30 1903-08-11 Catharine L Darby Device for preventing flat feet.
US839223A (en) 1906-07-11 1906-12-25 George A Wickham Ankle-brace.
US1334596A (en) 1918-06-12 1920-03-23 William S Crouch Fracture apparatus
US1769781A (en) 1926-09-21 1930-07-01 Harrison Laurence Antidazzle device for the headlights of motor vehicles
US1656322A (en) 1927-06-01 1928-01-17 Ottillie L Fischer Brace for club feet
US2492920A (en) 1945-12-22 1949-12-27 Koster Grace Vivien Device in aid of spastics
DE831872C (de) 1950-11-14 1952-02-18 Bartholomaeus Weingast Fuss-Stuetzvorrichtung
USRE27957E (en) 1971-12-15 1974-04-02 Bi-valved cast
US4358603A (en) * 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
GB8305693D0 (en) * 1983-03-02 1983-04-07 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
KR920007569B1 (ko) * 1984-11-30 1992-09-07 쥬우가이 세이야꾸 가부시끼가이샤 프로스타글란딘 e 유도체의 안정한 제제의 제조방법
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
CA1322749C (en) * 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
US5225439A (en) 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5428062A (en) 1987-01-28 1995-06-27 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5221763A (en) 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
JPH0791192B2 (ja) * 1989-11-22 1995-10-04 株式会社上野製薬応用研究所 ガス交換機能不全処置剤
TW224942B (ja) 1990-04-04 1994-06-11 Adka Ueno Kk
US5020523A (en) 1990-10-09 1991-06-04 Capra Resources, Inc. Foot and leg splint device
EP0503887B1 (en) * 1991-03-14 1996-08-28 R-Tech Ueno Ltd. Promotion of wound-healing with 15-keto-prostaglandin compounds
IT1263840B (it) * 1993-03-30 1996-09-04 Giuseppe Furiosi Formulazioni orali di ubidecarenone in forma di capsule
DE9319050U1 (de) 1993-12-11 1994-02-17 Step-Medizintechnik GmbH, 78054 Villingen-Schwenningen Peroneus-Orthese
CA2150287C (en) * 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
JPH10504825A (ja) * 1994-08-22 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式化合物
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
JP3187438B2 (ja) 1996-06-10 2001-07-11 株式会社アールテック・ウエノ エンドセリン拮抗剤
JP3217293B2 (ja) * 1997-04-17 2001-10-09 株式会社アールテック・ウエノ 発毛・育毛剤
US5908398A (en) 1998-01-27 1999-06-01 Detoro; William W. Ajustable ankle and foot orthosis brace
AU2571400A (en) 1999-02-23 2000-09-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Seam soft capsule preparations containing dihydrobenzofuran derivative
TWI225398B (en) * 1999-07-14 2004-12-21 R Tech Ueno Ltd Composition for treatment of external secretion disorders
RU2695274C3 (ru) * 1999-10-15 2020-11-09 Сукампо Аг Новые композиции и способы их стабилизации
ATE323076T1 (de) * 2000-08-08 2006-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
AR037524A1 (es) * 2001-11-14 2004-11-17 Sucampo Ag Unidad de dosificacion que comprende un analogo de prostaglandina para el tratamiento de la constipacion
JP4336099B2 (ja) * 2002-11-29 2009-09-30 東海カプセル株式会社 ユビデカレノン含有組成物
ATE489096T1 (de) * 2003-07-03 2010-12-15 Sucampo Ag Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner
UA86204C2 (uk) * 2003-09-03 2009-04-10 Пфайзер Инк. Сполуки бензімідазолону, які мають 5-нт4 рецепторну агоністичну активність
WO2005074943A1 (ja) * 2004-02-06 2005-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Ｅｄ−７１製剤
CA2569654C (en) * 2004-06-15 2010-12-21 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
TWI387454B (zh) 2004-09-02 2013-03-01 蘇坎波公司 治療胃腸道疾病之方法及組成物
RU2392941C2 (ru) * 2004-09-02 2010-06-27 Сукампо Аг Производные простагландинов для лечения желудочно-кишечного нарушения

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