JP5735750B2

JP5735750B2 - Antifungal composition

Info

Publication number: JP5735750B2
Application number: JP2010078724A
Authority: JP
Inventors: 澤村　茂樹; 茂樹澤村
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2015-06-17
Anticipated expiration: 2030-03-30
Also published as: JP2011207835A

Description

本発明は、ベンジルアミン系抗真菌剤と、クロロブタノールとを有効成分として含む抗真菌組成物に関し、特に白癬菌が皮膚に寄生して発病する表在性真菌症（足白癬、体部白癬、股部白癬など）に対し優れた治療効果を奏する組成物に関する。 The present invention relates to an antifungal composition comprising a benzylamine antifungal agent and chlorobutanol as active ingredients, and in particular, superficial mycosis in which ringworm is parasitic on the skin (foot ringworm, body ringworm, The present invention relates to a composition that exhibits an excellent therapeutic effect against (eg, tinea rotata).

表在性真菌症において、その原因となる真菌は主として皮膚角質層に侵入して増殖するので、抗真菌剤が表在性真菌症に対して優れた薬効を発揮するためには、薬物自体が強い抗真菌活性を有すること、感染部位への高い親和性を有することが必要である。近年、このような条件を満たすべく、優れた抗真菌活性と角質親和性を合わせ持つベンジルアミン系抗真菌剤が実用化されている。この抗真菌剤としては、ブテナフィンおよびその塩などが知られており、これらはいずれも単独使用で優れた作用を示すものであるが、副作用の軽減、患者のＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）の改善、主薬原末コストの低減などを目的として、より強力な活性を示す抗真菌組成物の開発が望まれている。 In superficial mycosis, the causative fungus mainly invades and grows in the stratum corneum of the skin. Therefore, in order for the antifungal agent to exert an excellent medicinal effect against superficial mycosis, the drug itself must be It is necessary to have strong antifungal activity and to have a high affinity for the site of infection. In recent years, benzylamine antifungal agents having excellent antifungal activity and stratum corneum affinity have been put into practical use in order to satisfy such conditions. As this antifungal agent, butenafine and its salts are known, and these all exhibit excellent effects when used alone, but they reduce side effects, improve the quality of life (QOL) of patients. Development of an antifungal composition exhibiting more powerful activity is desired for the purpose of improvement, reduction of bulk drug substance cost, and the like.

従来、ベンジルアミン系抗真菌剤を有効成分として含む抗真菌組成物として、塩酸ブテナフィン抗真菌剤に、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油および１−メントールから選ばれる少なくとも１つを配合した角質貯留型抗真菌組成物（特許文献１）、および、ブテナフィンに、抗ヒスタミン剤、テルペン類化合物および尿素を配合した抗真菌組成物（特許文献２）が知られている。しかしながら、特許文献１および２の抗真菌組成物は、いずれも抗真菌剤の皮膚浸透性を向上させようというものであり、薬物自体の殺菌性を高めることを意図したものではなく、満足のできるレベルのものではなかった。 Conventionally, as an antifungal composition containing a benzylamine antifungal agent as an active ingredient, keratin containing at least one selected from methyl salicylate, glycol salicylate, crotamiton, mint oil and 1-menthol in an antifungal agent of butenafine hydrochloride A storage type antifungal composition (Patent Document 1) and an antifungal composition (Patent Document 2) in which an antihistamine, a terpene compound and urea are blended with butenafine are known. However, the antifungal compositions of Patent Documents 1 and 2 are all intended to improve the skin permeability of the antifungal agent and are not intended to enhance the bactericidal properties of the drug itself, and are satisfactory. It was not of level.

また、ピロールニトリンと、ブテナフィンまたはその塩を含む抗真菌組成物が提案されている（特許文献３）。これは各単品に比べて強力な抗真菌効果を有し、白癬、渦状癬、黄癬、深在性白癬などの皮膚糸状菌症、皮膚粘膜カンジダ症、深在性カンジダ症などの真菌感染症の治療に有用であり、さらに副作用の軽減や患者のコンプライアンス改善などの点からも有用であると述べられている。しかしながら、この抗真菌組成物は上述した特定抗真菌剤同士を組合せた場合に殺菌活性が相乗的に向上するというものであり、汎用性が低く、コスト低減効果も低いという難点がある。 An antifungal composition containing pyrrolnitrin and butenafine or a salt thereof has been proposed (Patent Document 3). It has a strong antifungal effect compared to each single item, and fungal infections such as dermatophytosis such as ringworm, vorticulitis, yellow psoriasis, and deep tinea, mucocutaneous candidiasis, and deep candidiasis It is said that it is useful for the treatment of cerebral apoplexy and is also useful in terms of reducing side effects and improving patient compliance. However, this antifungal composition has the disadvantage that the bactericidal activity is synergistically improved when the above-mentioned specific antifungal agents are combined with each other, and has low versatility and low cost reduction effect.

一方、アリルアミン系抗真菌剤、ベンジルアミン系抗真菌剤およびモルホリン系抗真菌剤からなる群より選ばれる少なくとも１つと、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第４級アンモニウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１つとを含む抗真菌組成物が提案されている（特許文献４）。しかしながら、ベンジルアミン系抗真菌剤とクロロブタノールの組み合わせについては、開示すらされていない。 On the other hand, at least one selected from the group consisting of allylamine antifungal agents, benzylamine antifungal agents and morpholine antifungal agents, and at least one selected from the group consisting of chlorhexidine hydrochloride, isopropylmethylphenol and quaternary ammonium salts. An antifungal composition containing tsutsuka has been proposed (Patent Document 4). However, the combination of benzylamine antifungal agents and chlorobutanol has not been disclosed.

特開平８−２０５２７号公報JP-A-8-20527 特開２００２−２８４７０２号公報JP 2002-284702 A 国際公開第００／６２７７６号パンフレットInternational Publication No. 00/62776 pamphlet 特開２００５−１０４９１５号公報JP 2005-104915 A

本発明は、上記の点に鑑み、薬物の抗真菌効力を高め、治療効果の高い抗真菌組成物を提供することを課題とするものである。 In view of the above points, an object of the present invention is to provide an antifungal composition that enhances the antifungal efficacy of a drug and has a high therapeutic effect.

本発明者は、角質貯留性、角質親和性、殺菌力に優れた抗真菌剤であるベンジルアミン系抗真菌剤に、クロロブタノールを配合すると、上記薬物の抗真菌活性が格段に向上することを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。 The present inventor has shown that the antifungal activity of the drug is significantly improved when chlorobutanol is added to the benzylamine antifungal agent which is an antifungal agent excellent in keratin retention, keratin affinity, and bactericidal power. The present invention was completed based on the finding and the findings.

すなわち、本発明は、ベンジルアミン系抗真菌剤と、クロロブタノールとを含む抗真菌組成物に関する。 That is, the present invention relates to an antifungal composition containing a benzylamine antifungal agent and chlorobutanol.

該ベンジルアミン系抗真菌剤が、ブテナフィンまたはその塩であることが好ましい。 The benzylamine antifungal agent is preferably butenafine or a salt thereof.

また、本発明は、ベンジルアミン系抗真菌剤と、クロロブタノールを含む白癬症治療用抗真菌組成物に関する。 In addition, the present invention relates to an antifungal composition for treating ringworm disease comprising benzylamine antifungal agent and chlorobutanol.

本発明によれば、ベンジルアミン系抗真菌剤の抗真菌効力を高め、特に白癬症に対する治療効果の高い製品を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the antifungal efficacy of a benzylamine type antifungal agent can be improved, and the product with a high therapeutic effect especially with respect to ringworm can be provided.

本発明の抗真菌組成物は、ベンジルアミン系抗真菌剤と、クロロブタノールとを含む。 The antifungal composition of the present invention contains a benzylamine antifungal agent and chlorobutanol.

本発明で用いられるベンジルアミン系抗真菌剤の代表例は、ブテナフィンまたはその塩である。塩としては、特に限定されないが、塩酸塩のような薬理上許容できる無機塩であることが好ましい。 A representative example of the benzylamine antifungal agent used in the present invention is butenafine or a salt thereof. Although it does not specifically limit as a salt, It is preferable that it is a pharmacologically acceptable inorganic salt like hydrochloride.

本発明の抗真菌組成物中に含まれるベンジルアミン系抗真菌剤の含有割合は、特に限定されないが、組成物全量中０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２．５重量％である。抗真菌成分の含有割合が少な過ぎると、十分な抗真菌効果が発揮されないが、本発明の抗真菌組成物においては、この程度の含有割合でもクロロブタノールと組合せることで十分に高い抗真菌効力を有する。 The content of the benzylamine antifungal agent contained in the antifungal composition of the present invention is not particularly limited, but is 0.1 to 5% by weight, preferably 0.5 to 2.5% by weight, based on the total amount of the composition. It is. If the content of the antifungal component is too small, a sufficient antifungal effect will not be exerted. However, in the antifungal composition of the present invention, even in such a content, sufficient antifungal efficacy is obtained by combining with chlorobutanol. Have

本発明の抗真菌組成物中に含まれるクロロブタノールの含有割合は、特に限定されないが、ベンジルアミン系抗真菌剤１重量部に対し、０．０００２〜５０重量部、好ましくは０．００５〜２０重量部、より好ましくは０．００５〜２重量部、さらに好ましくは０．００２〜２重量部である。この範囲内であれば、ベンジルアミン系抗真菌剤と組合せることで、特に優れた抗真菌効力を有する抗真菌組成物とすることができる。 Although the content rate of the chlorobutanol contained in the antifungal composition of this invention is not specifically limited, 0.0002-50 weight part with respect to 1 weight part of benzylamine type antifungal agents, Preferably 0.005-20 Parts by weight, more preferably 0.005 to 2 parts by weight, still more preferably 0.002 to 2 parts by weight. If it is in this range, it can be set as the antifungal composition which has the especially outstanding antifungal efficacy by combining with a benzylamine type antifungal agent.

本発明の抗真菌組成物には、ベンジルアミン系抗真菌剤およびクロロブタノール以外に、保存剤、有機・無機粉末、防腐剤、滑沢剤、キレート剤、香料、溶剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、保湿剤、保型剤など（以下、「添加成分」という）や、他の抗真菌剤、殺菌剤、抗炎症剤、鎮痒剤、清涼化剤、収斂剤、血行促進剤、皮膚保護剤、組織修復剤など（以下、「他の有効成分」という）を必要に応じて配合してもよい。 In addition to benzylamine antifungal agents and chlorobutanol, the antifungal composition of the present invention includes preservatives, organic and inorganic powders, preservatives, lubricants, chelating agents, fragrances, solvents, solubilizers, pH adjustments. Agents, antioxidants, moisturizers, shape-retaining agents, etc. (hereinafter referred to as “additive components”), other antifungal agents, bactericides, anti-inflammatory agents, antipruritic agents, cooling agents, astringents, blood circulation promoters Further, a skin protective agent, a tissue repair agent, etc. (hereinafter referred to as “other active ingredients”) may be blended as necessary.

他の抗真菌剤としては、例えば、アリルアミン系抗真菌剤、モルホリン系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤などがあげられる。アリルアミン系抗真菌剤としては、テルビナフィン、ナフチチンおよびそれらの塩が、モルホリン系抗真菌剤としては、アモロルフィンおよびそれらの塩が、イミダゾール系抗真菌剤としては、イミダゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾールおよびそれらの塩などがあげられる。 Examples of other antifungal agents include allylamine antifungal agents, morpholine antifungal agents, and imidazole antifungal agents. Examples of allylamine antifungal agents include terbinafine, naphthitine and salts thereof, morpholine antifungal agents include amorolfine and salts thereof, and imidazole antifungal agents include imidazole, miconazole, neticonazole, ketoconazole, lanoconazole and These salts are mentioned.

殺菌剤としては、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第四級アンモニウム塩などがあげられる。第四級アンモニウム塩とは、カチオン界面活性剤のうち第四級アンモニウム塩に属するものをいい、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウムなどがあげられる。 Examples of the disinfectant include chlorhexidine hydrochloride, isopropylmethylphenol, quaternary ammonium salts and the like. The quaternary ammonium salt refers to a cationic surfactant that belongs to a quaternary ammonium salt, and examples thereof include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and decalinium chloride.

抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄｌ−カンフルなどがあげられる。 Anti-inflammatory agents include glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, l-menthol, dl-menthol, dl-camphor and the like.

鎮痒剤としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキシポリエントキシドデカン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、クロタミトンなどがあげられる。 Examples of the antipruritic agent include lidocaine, lidocaine hydrochloride, dibucaine, dibucaine hydrochloride, procaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxypolyentoxide decane, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine, crotamiton and the like.

有機・無機粉末としては、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、マイカ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、二酸化ケイ素などがあげられる。 Organic and inorganic powders include talc, zinc oxide, titanium oxide, magnesium stearate, zinc stearate, magnesium oxide, magnesium carbonate, calamine, magnesium magnesium aluminosilicate, anhydrous silicic acid, magnesium silicate, kaolin, aerosil, mica Corn starch, wheat starch, rice starch, silicon dioxide and the like.

本発明の抗真菌組成物は、皮膚疾患の治療に用いられる通常の剤形で用いられる。剤形の例としては、液剤、ゲル剤、軟膏剤（油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏）、リニメント剤、ローション剤、散剤、乳化・懸濁剤、チンキ剤、膣坐剤、エアゾール剤などがあげられ、好ましくは外用剤である。 The antifungal composition of the present invention is used in a usual dosage form used for the treatment of skin diseases. Examples of dosage forms include solutions, gels, ointments (greasy ointments, emulsion ointments, water-soluble ointments), liniments, lotions, powders, emulsification / suspensions, tinctures, vaginal suppositories, aerosols An external agent is preferable.

本発明による抗真菌組成物は、適当な基剤を用いて慣用の方法により上記の剤形に製剤化することができる。 The antifungal composition according to the present invention can be formulated into the above dosage form by a conventional method using an appropriate base.

基剤の例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０，４５，５５、セバチン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸エステル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、マクロゴールなどの界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの高分子、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコールなどのアルコール系溶剤、精製水など、液化可能な炭化水素、たとえば、プロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどやその混合物などからなる噴射剤やフェノール類などがあげられ、目的とする剤形に応じて適宜選択される。 Examples of bases include isopropyl myristate, octyl myristate, butyl stearate, ethyl oleate, oleyl oleate, diisopropyl adipate, glycerin fatty acid ester, polyoxyl stearate 40, 45, 55, diethyl sebacate, sorbitan fatty acid Esters, fatty acid esters such as isopropyl palmitate, glyceryl monooleate, sorbitan monooleate, surfactants such as propylene glycol, 1,3-butylene glycol, macrogol, carboxyvinyl polymer, ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Polymers such as carboxymethyl cellulose, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, glycol Examples include liquefiable hydrocarbons such as alcoholic solvents such as phosphorus and ethylene glycol, purified water, such as propellants and phenols composed of propane, butane soot, pentane, isopentane, neopentane, and mixtures thereof. It is appropriately selected depending on the dosage form.

製剤の代表的なものは下記のように調製される。 A typical formulation is prepared as follows.

液剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどのアルコール系溶剤、精製水などの基剤に、ベンジルアミン系抗真菌剤、クロロブタノール、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。 Liquids include methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, alcohol solvents such as 1,3-butylene glycol, bases such as purified water, benzylamine antifungal agents, chloro Butanol, an additive component added if necessary, and other active ingredients are uniformly mixed.

軟膏剤は、ワセリン、白ロウ、パラフィン、植物油、プラスチベース、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどの基剤に、ベンジルアミン系抗真菌剤、クロロブタノール、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。 Ointments consist of bases such as petrolatum, white wax, paraffin, vegetable oil, plastic base, polyethylene glycol, macrogol, benzylamine antifungal agents, chlorobutanol, additives added as needed, and other active ingredients Are uniformly mixed.

ゲル剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールなどの基剤に、ベンジルアミン系抗真菌剤、クロロブタノール、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。 Gel agent is based on carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, purified water, lower alcohol, polyhydric alcohol, polyethylene glycol, etc., benzylamine antifungal agent, chlorobutanol, It is formed by uniformly mixing an additive component added as necessary and other active ingredients.

エアゾール剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水などの基剤に、ベンジルアミン系抗真菌剤、クロロブタノール、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合し、得られた混合物をバルブ、アクチュエータなどを備えた容器に液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどやその混合物などの噴射剤とともに充填してなる。 Aerosols are added to bases such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, glycerin, ethylene glycol and other alcoholic solvents, purified water, benzylamine antifungal agents, chlorobutanol, as needed. And other active ingredients are uniformly mixed, and the resulting mixture can be liquefied in a vessel equipped with a valve, actuator, etc., such as propane, butane cake, pentane, isopentane, neopentane, etc. and mixtures thereof It is filled with a propellant such as.

本発明による抗真菌組成物中のベンジルアミン系抗真菌剤の投与量は、剤形、クロロブタノール、他の有効成分などの含有量比率、真菌の種類や症状の程度などに応じて選択されるが、０．０３〜１０ｍｇ／日、好ましくは０．０６〜５ｍｇ／日の範囲である。投与回数は１日に１回でよい。 The dosage of the benzylamine antifungal agent in the antifungal composition according to the present invention is selected according to the dosage form, the content ratio of chlorobutanol, other active ingredients, etc., the type of fungus and the degree of symptoms. Of 0.03 to 10 mg / day, preferably 0.06 to 5 mg / day. The administration frequency may be once a day.

以下に、具体的な実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明は、下記実施例や処方例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples. However, the present invention is not limited to the following examples and formulation examples.

試験検体の調製
以下の溶液（１）〜（７）をそれぞれ調製した。
溶液（１）塩酸ブテナフィン溶液
塩酸ブテナフィンの４重量％エタノール溶液
溶液（２）塩酸テルビナフィン溶液
塩酸テルビナフィンの４重量％エタノール溶液
溶液（３）塩酸アモロルフィン溶液
塩酸アモロルフィンの０．０６重量％エタノール溶液
溶液（４）クロロブタノール溶液
クロロブタノールの４重量％エタノール溶液
溶液（５）塩化ベンザルコニウム溶液
塩化ベンザルコニウムの０．１重量％エタノール溶液
溶液（６）塩酸クロルヘキシジン溶液
塩酸クロルヘキシジンの２重量％エタノール溶液
溶液（７）ＩＰＭＰ溶液
イソプロピルメチルフェノール（ＩＰＭＰ）の６重量％エタノール溶液 Preparation of test specimens The following solutions (1) to (7) were respectively prepared.
Solution (1) Butenafine hydrochloride solution
4 wt% ethanol solution of butenafine hydrochloride (2) Terbinafine hydrochloride solution
Terbinafine hydrochloride in 4 wt% ethanol solution (3) Amorolfine hydrochloride solution
0.06 wt% ethanol solution of amorolfine hydrochloride (4) Chlorobutanol solution
4% ethanol solution of chlorobutanol (5) Benzalkonium chloride solution
0.1 wt% ethanol solution of benzalkonium chloride (6) Chlorhexidine hydrochloride solution
Chlorhexidine hydrochloride in 2 wt% ethanol solution (7) IPMP solution
6% ethanol solution of isopropylmethylphenol (IPMP)

実施例１および比較例１〜１４
調製した溶液（１）〜（７）、ジメチルスルホキシドおよび蒸留水を表１〜３に従い、混合し、試験検体を調製した。調製した試験検体を用いて、以下のとおり評価した。 Example 1 and Comparative Examples 1-14
The prepared solutions (1) to (7), dimethyl sulfoxide and distilled water were mixed according to Tables 1 to 3 to prepare test specimens. The prepared test specimens were evaluated as follows.

菌液の調製
真菌Tricophyton mentagrophytesをサブロー寒天培地「ニッスイ」（日水製薬株式会社製）上に２５℃で５〜１０日間培養した後、日本薬局方滅菌生理食塩水（大塚製薬社製）にＴｗｅｅｎ８０（片山化学社製）を０．０５重量％配合した菌懸濁用液にて遊離させ、滅菌済みフィルター（１００μｍ、セルストレイナー：ＦＡＬＣＯＮ社製）で濾過して、菌の懸濁液（菌数１０^４〜１０^５個／μｌ）を作製した。 Preparation of fungal solution The fungus Tricophyton mentagrophytes was cultured on Sabouraud's agar medium "Nissui" (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) at 25C for 5-10 days, and then the Japanese Pharmacopoeia sterile physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) The product is released with a suspension solution containing 0.05% by weight of Tween 80 (manufactured by Katayama Chemical Co., Ltd.) and filtered through a sterilized filter (100 μm, cell strainer: manufactured by FALCON). A liquid (10 ⁴ to 10 ⁵ bacteria / μl) was prepared.

評価方法
複数列に並ぶ９６個のウェルを有するマイクロプレートの各ウェルにSabraud Liquid Broth Modified Antibiotic Medium 13（ＢＥＣＴＯＮＤＩＣＫＩＮＳＯＮ社製）（溶解する精製水量を１／２量にしたもの）を１００μｌずつ分注した。
実施例１で調製した試験検体をマイクロプレートの１列目のウェルに１００μｌずつ分注し、よく懸濁させた。１列目のウェル中の懸濁液を２列目のウェルに移し、よく懸濁させた。この操作を３列目、４列目・・・と、次の隣接列の方向へ順次繰り返し、希釈系列を作製した。 Evaluation method Sabraud Liquid Broth Modified Antibiotic Medium 13 (manufactured by BECTON DICKINSON) (1/2 amount of purified water to be dissolved) was added to each well of a 96-well microplate arranged in multiple rows. 100 μl aliquots were dispensed.
100 μl of the test sample prepared in Example 1 was dispensed into each well of the first row of the microplate and well suspended. The suspension in the first row well was transferred to the second row well and well suspended. This operation was sequentially repeated in the direction of the third column, the fourth column,... And the next adjacent column to prepare a dilution series.

各ウェルに菌の懸濁液を５μｌずつ接種し、菌を温度３７℃で４８時間培養し、さらに２５℃で１週間培養を続けた後、目視で残存生菌の有無を判定した。 Each well was inoculated with 5 μl of a suspension of bacteria, and the bacteria were cultured at a temperature of 37 ° C. for 48 hours, and further cultured at 25 ° C. for 1 week, and then the presence or absence of residual viable bacteria was visually determined.

こうして液体希釈法によりＭＩＣ（最小発育阻止濃度：μｇ／ｍｌ）値を測定した。比較例１〜１４で調製した試験検体についても、上記と同様の操作を行い、ＭＩＣ値を判定した。得られたＭＩＣ値を表１〜３に示す。また、各抗真菌剤を単独で使用した場合のＭＩＣ値（比較例１、比較例６、比較例１１）を、各殺菌剤と組合せて使用した場合のＭＩＣ値を除算し、得られた「相対的抗真菌活性」も合わせて表１〜３に示す。 Thus, the MIC (minimum growth inhibitory concentration: μg / ml) value was measured by the liquid dilution method. For the test specimens prepared in Comparative Examples 1 to 14, the same operation as described above was performed to determine the MIC value. The obtained MIC values are shown in Tables 1-3. Moreover, the MIC value when each antifungal agent was used alone (Comparative Example 1, Comparative Example 6, and Comparative Example 11) was divided by the MIC value when used in combination with each fungicide. The relative antifungal activity is also shown in Tables 1-3.

表１〜３の結果から分かるように、抗真菌剤として塩酸アモロルフィンを使用した場合、クロロブタノールと併用すると（比較例１０）、塩酸アモロルフィンを単独で使用した場合（比較例１１）に比べて抗菌活性は低下した。また、塩酸テルビナフィンを使用した場合、クロロブタノールと併用すると（比較例５）、塩酸テルビナフィンを単独で使用した場合（比較例６）に比べて抗菌活性は向上するものの、その効果は１５倍程度にとどまった。一方、抗真菌剤として塩酸ブテナフィンを使用した本願発明の場合には、クロロブタノールと併用すると（実施例１）、塩酸ブテナフィンを単独で使用した場合（比較例１）よりも抗菌活性が１００倍以上の著しい向上効果がみられた。このような相乗効果は、クロロブタノールと併用した場合にのみ発現し、同様に殺菌剤、防腐剤としての用途が知られる塩化ベンザルコニウム（比較例２）、塩酸クロルヘキシジン（比較例３）、ＩＰＭＰ（比較例４）と併用した場合には観察できなかった。このように、抗真菌成分として一般に第３世代抗真菌剤といわれるもののなかでも、塩酸ブテナフィンを用いた場合のみ、クロロブタノールと併用することで高い抗真菌効果を示すことが分かる。また、Trichophyton ruburum及びCandida albicansに対しても同様の抗真菌効果を示した。 As can be seen from the results of Tables 1 to 3, when amorolfine hydrochloride is used as an antifungal agent, when used in combination with chlorobutanol (Comparative Example 10), it is more antibacterial than when amorolfine hydrochloride is used alone (Comparative Example 11). Activity decreased. Moreover, when terbinafine hydrochloride is used in combination with chlorobutanol (Comparative Example 5), the antibacterial activity is improved as compared with the case of using terbinafine hydrochloride alone (Comparative Example 6), but the effect is about 15 times. Stayed. On the other hand, in the case of the present invention using butenafine hydrochloride as an antifungal agent, when used in combination with chlorobutanol (Example 1), the antibacterial activity is 100 times or more than when using butenafine hydrochloride alone (Comparative Example 1). A remarkable improvement effect was observed. Such a synergistic effect is manifested only when used in combination with chlorobutanol, and benzalkonium chloride (Comparative Example 2), chlorhexidine hydrochloride (Comparative Example 3), and IPMP, which are known to be used as fungicides and preservatives as well. When it was used in combination with (Comparative Example 4), it could not be observed. Thus, it can be seen that among the so-called antifungal components generally referred to as third-generation antifungal agents, only when butenafine hydrochloride is used, a high antifungal effect is exhibited when used in combination with chlorobutanol. Moreover, the same antifungal effect was shown with respect to Trichophyton ruburum and Candida albicans.

以下の処方例に従い、各製剤を調製した。各製剤についても実施例と同様に優れた抗真菌効果を示した。 Each preparation was prepared according to the following formulation examples. Each formulation also showed an excellent antifungal effect as in the examples.

本発明の抗真菌組成物は、抗真菌活性が著しく高く、白癬菌が皮膚に寄生して発病する表在性真菌症（足白癬、体部白癬、股部白癬など）に対し好適に使用することができる。 The antifungal composition of the present invention has a significantly high antifungal activity, and is preferably used for superficial mycosis (such as tinea pedis, body tinea, and tinea pedis) that causes tinea fungus to infest the skin. be able to.

Claims

An anti-Tricophyton mentagrophytes composition comprising 0.1 to 5% by weight of butenafine or a salt thereof and 0.001 to 5% by weight of chlorobutanol.

An antifungal composition for treating ringworm disease comprising 0.1 to 5% by weight of butenafine or a salt thereof and 0.001 to 5% by weight of chlorobutanol.