JP5740838B2

JP5740838B2 - フェニルピラゾール誘導体

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Publication number: JP5740838B2
Application number: JP2010109320A
Authority: JP
Inventors: 中村　年男; 年男中村; 誠田続; 智子民田; 増田　誠治; 誠治増田; 大野沢; 太田　裕之; 裕之太田; 彩藤野; 修平柏; 茂之茶木; 聡立島崎
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2015-07-01
Anticipated expiration: 2030-05-11
Also published as: JP2010285423A

Description

ヒスタミンは肥満細胞、肺、肝臓、及び胃粘膜などで普段は細胞内の顆粒に貯蔵されており、細胞表面の抗体に抗原が結合するなどの外部刺激を受けて細胞外へ放出される。例えば、肥満細胞が外部から進入した抗原で刺激されると、ヒスタミンは肥満細胞から放出され、血管や平滑筋上に存在するヒスタミンＨ１（Ｈ１）受容体を刺激することによりアレルギー反応を引きおこす。また、胃粘膜上のＥＣＬ細胞（ｅｎｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ−ｌｉｋｅｃｅｌｌ）から放出されたヒスタミンは壁細胞上のヒスタミンＨ２（Ｈ２）受容体を刺激し、胃酸分泌を促進する。これらの事実に基づき、アレルギー疾患治療薬、又は胃潰瘍治療薬としてＨ１受容体拮抗物質、又はＨ２受容体拮抗物質の開発が行われ、現在は医薬品として広く使用されている。

さらに、ヒスタミンは神経伝達物質として中枢神経及び末梢神経に存在する３番目のヒスタミン受容体（ヒスタミンＨ３（Ｈ３）受容体）に作用し、種々の生理機能を発揮することが明らかになった。この受容体は１９９９年にクローニングされ、その遺伝子配列およびアミノ酸配列が明らかになったが、Ｈ１受容体及びＨ２受容体とのアミノ酸配列相同性は、それぞれ２２％、及び２１．４％と低いものであった（非特許文献１参照）。Ｈ３受容体はシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの合成と遊離を制御するオートレセプターとして機能することが示された（非特許文献２参照）。また、Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を制御するとともに、アセチルコリン、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンといった他の神経伝達物質の放出をも制御することが明らかとなった（非特許文献３参照）。また、Ｈ３受容体は、アゴニストの不在下で活性であることが示唆されており、この活性は、逆作動物質として作用する化合物により阻害されることができる。これらの事実は、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質が、Ｈ３受容体により制御される神経伝達物質の放出を増大し、放出異常に関連した各種疾患の治療薬になりうることを示唆している。

動物モデルを用いた実験により、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質が、認知症、アルツハイマー病（非特許文献４及び５参照）、注意欠陥・多動性症（非特許文献６参照）、統合失調症（非特許文献７参照）、てんかん、中枢性痙攣などの治療薬として利用できる可能性を示している。

また、Ｈ３受容体が摂食行動に関与することが示されており（非特許文献８参照）、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症などの代謝系疾患も想定される。
また、ヒスタミンは脳内の日周リズムを調節し、覚醒と睡眠のバランスを保つ役割があることが示されており（非特許文献９及び１０参照）、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病など睡眠障害に伴う疾患も想定される。

さらに、Ｈ３受容体は鼻粘膜の交感神経に存在していることが示され、Ｈ３受容体拮抗物質とＨ１受容体拮抗物質の併用により鼻閉が顕著に改善されることが報告されている（非特許文献１１参照）。このことは、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質は単独で、又はＨ１受容体拮抗物質との併用でアレルギー性鼻炎等の治療に有用である可能性を示している。
Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質については、複数のレビューにまとめられており（非特許文献１２〜１５参照）、これらを参照することができる。初期にはヒスタミン自身をリード化合物としたイミダゾール系化合物が数多く報告されたが、薬物代謝酵素チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害作用等の懸念が示され、医薬品として開発するには至っていない。
最近になって、非イミダゾール系のＨ３受容体拮抗物質あるいは逆作動物質が数多く報告されている（特許文献１〜１５参照）。しかし、本発明に開示された構造を有する化合物についての報告はない。

ＷＯ２００２０１２１９０国際公開公報ＷＯ２００２０４０４６１国際公開公報ＷＯ２００５００７６４４国際公開公報ＷＯ２００５０９７７５１国際公開公報ＷＯ２００５０９７７７８国際公開公報ＷＯ２００５１１８５４７国際公開公報ＷＯ２００６０１４１３６国際公開公報ＷＯ２００６０２３４６２国際公開公報ＷＯ２００６０４５４１６国際公開公報ＷＯ２００６０４６１３１国際公開公報ＷＯ２００６０５９７７８国際公開公報ＷＯ２００６０６１１９３国際公開公報ＷＯ２００６１０７６６１国際公開公報ＷＯ２００６１０３０５７国際公開公報ＷＯ２００７０９４９６２国際公開公報

Lovenberg T.W.ら、Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999 Arrang J-M.ら、Nature, 302, 832-837, 1983 Brown R.E. ら、Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001 Huang Y-W.ら、Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004 Komater V.A.ら、Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005 Passani M.B.ら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000 Fox G.B.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005 Hancock A.A. ら、Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197 Huang Z-L.ら、Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006 Babier A.J.ら、Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004 McLeod R.L.ら、Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999 Schwartz J.C.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986 Passani M.B.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004 Leurs R.ら、Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 Leurs R.ら、Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005

本発明の目的は、フェニルピラゾール誘導体、更に詳しくは、ヒスタミンＨ３受容体への強力な結合阻害作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防又は治療に有用であるフェニルピラゾール誘導体を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、フェニルピラゾール誘導体であって、ピラゾールの４位に特定の置換基を有する化合物が、ヒスタミンＨ３受容体に対して強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
以下に、本発明のフェニルピラゾール誘導体（以下、「本発明化合物」という）の態様をあげる。

[１]式（１）

｛式（１）中、
Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル若しくはＣ₃〜Ｃ₈環状アルキルを示し、
又は、Ｒ¹及びＲ²は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環基は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されても良い）を形成し、
ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｔは、水素原子、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示し、
Ｒは、式（Ｉ）〜（VIII）

（式（Ｉ）〜（VIII）中、Ｚ¹及びＺ²は、同一又は異なって、−ＣＨ₂−、−Ｏ−又は−ＮＲ^１１−を示し、
ｐは、０〜３の整数を示し、
ｑは、０〜１の整数を示し、
ｒ及びｓは、同一又は異なって、０〜２の整数を示し、
Ｒ³は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し（ここで、Ｚ¹が−ＣＨ₂−のとき、その水素原子はＲ³で置換されても良い）、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン；Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されても良い）、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキルは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い）、又は、式−（ＣＨ₂）_m−Ａｒ¹（式中、Ａｒ¹は、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）を示し、ｍは、０〜２の整数を示す）を示し、
Ｒ⁶は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し（ここで、Ｚ²が−ＣＨ₂−のとき、その水素原子はＲ⁶で置換されても良い）、
Ｒ⁷は、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示し、
Ｒ⁸は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン；Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い）、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキルは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、ハロゲン；Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い）又は、式−（ＣＨ₂）_l−Ａｒ²（式中、Ａｒ²は、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）を示し、ｌは、０〜２の整数を示す）を示し、
Ｇは、−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−を示し、
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）を示し、
Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ、４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）を示し、
Ｒ^１１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示す。）
を示す。｝
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

[２]前記式（１）において、
ｎは１であり、
Ｔは、水素原子又はハロゲンを示し、
Ｒ¹及びＲ²は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した５〜６員の飽和複素環（該飽和複素環基はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されても良い）を形成する、上記[１]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

[３]前記式（１）においてＲが式（I）である、上記[１]又は[２]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

[４]前記式（１）においてＲが式（II）である、上記[１]又は[２]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

[５]前記式（１）においてＲが式（III）である、上記[１]又は[２]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

[６]下記式で示される、

｛式中、Ｚ^１は、−ＣＨ_２−又は−Ｏ−を示し、
ｐは、０〜３の整数を示し、
ｒは、０〜２の整数を示し、
Ｔは、水素原子又はハロゲンを示し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し（ここで、Ｚ^１が−ＣＨ_２−のとき、その水素原子はＲ^３で置換されても良い）、
Ｒ^Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを示す｝
[１]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

[７]下記式で示される、

｛式中、Ｚ^１は、−Ｏ−又は−ＮＲ^１１−（Ｒ^１１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル）を示し、
ｐは、０〜３の整数を示し、
ｒは、０〜２の整数を示し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す｝、
[１]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

[８] ４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン、
４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン、
４−（｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）モルホリン、
４−（｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）モルホリン、
４−［（１−｛４−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］モルホリン、
アゼチジン−１−イル−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、
４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン、
［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノン、
（４−メチルピペラジン−１−イル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン、
［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（１−｛４−［３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、
（１−｛４−［３−（２−エチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、
（１−｛４−［３−（２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ブトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（３−フルオロ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（２−メチル−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（３−ブロモ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンからなる群より選ばれる、上記[１]〜[３]のいずれか１項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

[９] １−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド、
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド、
１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝グリシナート、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドからなる群より選ばれる、上記[１]、[２]及び[４]のいずれか１項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

本発明の化合物は、優れたヒスタミンＨ３受容体拮抗物質又は逆作動物質である。また、本発明の化合物は、社会性認知試験で認知機能増強作用を示した。

本明細書で用いられる用語は、以下に定義される通りである。
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル等の基を示す。

「Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル」とは、炭素数３〜８個の環状のアルキル基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基を示す。

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ等の基を示す。

「Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を示し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル又はｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の基を示す。

「ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ」とは、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ、３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ又は６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシルオキシ等の基を示す。

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ又はｎ−ヘキシルアミノ等の基を示す。

「Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ」とは、２つの炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−イソペンチルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ネオペンチルメチルアミノ又はジ−ｎ−ヘキシルアミノ等の基を示す。

「４〜７員の飽和複素環」とは、１−アゼチジル、１−ピロリジル、ピペリジノ、モルホリノ又は１−アゼパニル等の基を示す。

「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した４〜７員の飽和複素環」とは、１−アゼチジル、１−ピロリジル、ピペリジノ、モルホリノ又は１−アゼパニル等の基を示す。

「アリール」とは、フェニル基又はナフチル基を示す。
「ヘテロアリール」とは、５員〜６員の単環式又は９員〜１０員の双環式の芳香族複素環からなる基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル等の基が挙げられる。さらに詳しくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−５−イル、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、インドール−２−イル、インドール−５−イル、インドール−７−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル又はベンゾトリアゾール−４−イル等の基を示す。

本発明化合物の好ましい態様を以下に示す。
ｎは１が好ましい。
Ｔは、水素原子又はハロゲンが好ましい。

Ｒの好ましい態様の１つは、下記式（Ｉ）である。

式（Ｉ）中、Ｚ^１は、−ＣＨ_２−、−Ｏ−又は−ＮＲ^１１−（Ｒ^１１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルを示す）を示し、
ｐは、０〜３の整数を示し、
ｒは、０〜２の整数を示し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す（ここで、Ｚ^１が−ＣＨ_２−のとき、その水素原子はＲ^３で置換されても良い）。

式（Ｉ）の構造の好ましい態様は下式で示される。

（ここで、Ｒ^３、Ｒ^１１、ｐ及びｒは、上記で定義した通りである。）
Ｒ^３は、好ましくはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びヒドロキシである。
Ｒ^１１は、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。
式（Ｉａ）において、ｐは、好ましくは１〜２の整数を示す。
式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）において、ｐは、好ましくは２〜３の整数を示す。

式（Ｉ）の構造のさらに好ましい態様は下式で示される。

Ｒの他の好ましい態様は、下記式（II）である。

式（II）中、Ｒ^４及びＲ^５は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン；Ｃ_３〜Ｃ_８環状アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、又はヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されても良い）、又は、式−（ＣＨ_２）_ｍ−Ａｒ^１（式中、Ａｒ^１は、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い）を示し、ｍは、０〜２の整数を示す）を示す。

Ｒの他の好ましい態様は、下記式（III）である。

式（III）中、Ｚ^２は、−ＣＨ_２−、−Ｏ−又は−ＮＲ^１１−（Ｒ^１１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルを示す）を示し、
ｑは、０〜１の整数を示し、
ｓは、０〜２の整数を示し、
Ｒ^６は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す（ここで、Ｚ^２が−ＣＨ_２−のとき、その水素原子はＲ^６で置換されても良い）。

式（III）の構造の好ましい態様は下式で示される。

（ここで、Ｒ^６、ｓ及びｑは、上記で定義したとおりである。）
ｓは、好ましくは０〜１の整数を示す。

また、−ＮＲ^１Ｒ^２の好ましい態様は、Ｒ^１及びＲ^２が、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した５〜６員の飽和複素環（例えば、１−ピロリジル、ピペリジノ）（該飽和複素環基はＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されても良い）である。１−ピロリジルの場合は、２位で１つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されるのが好ましい。

−ＮＲ^１Ｒ^２のより好ましい態様は、下記式で示される基である。

−ＮＲ^１Ｒ^２のさらに好ましい態様は、下記式で示される基である。

さらに、医薬の有用性を判断するには、主活性のみならず、副作用及び毒性の点など種々な観点から評価する必要がある。具体的には、Ｈ３受容体の阻害をターゲットとした場合、脳機能の調節機構にオピオイド受容体が関与しており、μ、δ及びκ受容体にも親和性を有すると、依存性、不快感（ｄｙｓｐｈｏｒｉａ）、うつ様症状などの副作用が考えられ、また、σ１受容体に対して拮抗作用を有する場合には、アセチルコリン遊離およびＮＭＤＡ受容体機能に影響を与え、十分な認知機能増強作用が発揮できないとの報告がある（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００２，Ａｒｐ，３０１（１），２４９−２５７及びＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，Ｍａｒ，３２（３），５１４−５２１参照）。従って、オピオイド受容体に親和性を有さず、Ｈ３受容体に選択的に作用する化合物が望まれる。

オピオイド受容体への親和性が低い点で好ましいのは、フェニルピラゾール誘導体のピラゾールの４位に特定の置換基を有し、かつ、他の置換基がさらに下記のように限定された化合物：

｛式中、Ｚ^１は、−Ｏ−又は−ＮＲ^１１−（Ｒ^１１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル）を示し、
ｐは、０〜３の整数を示し、
ｒは、０〜２の整数を示し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す｝、
で示されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩である。

上記式において、好ましい態様は下記の通りである：Ｚ^１は、好ましくは−Ｏ−である。Ｒ^３は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びヒドロキシである。ｒは、好ましくは０である。

細胞毒性が低い点で好ましいのは、フェニルピラゾール誘導体のピラゾールの４位に特定の置換基を有し、かつ、他の置換基がさらに下記のように限定した化合物：

｛式中、Ｚ^１は、−ＣＨ_２−又は−Ｏ−を示し、
ｐは、０〜３の整数を示し、
ｒは、０〜２の整数を示し、
Ｔは、水素原子又はハロゲンを示し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し（ここで、Ｚ^１が−ＣＨ_２−のとき、その水素原子はＲ^３で置換されても良い）、
Ｒ^Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを示す｝
で示されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩である。

上記式において、下記の通りである：Ｚ^１は、好ましくは−Ｏ−である。Ｒ^Ａは、好ましくはメチルである。Ｒ^３は、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びヒドロキシである。ｒは、好ましくは０である。

本発明において、医薬上許容される塩とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩等が挙げられる。

本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析等に有用である。

本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が挙げられる。

また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤を混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、好ましくは、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。特に好ましくは、認知症の予防剤又は治療剤である。

本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること（経口吸収性が良い・特定の組織に蓄積性を有さない）、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。
本発明の化合物は、下記の方法により製造することができる。

（本発明の化合物を製造する方法）
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式による方法に従って製造できる。下記反応式１〜１０において、Ｒ、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰、Ｔ、Ｇ、Ｚ¹、Ｚ²、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｎは前記と同義である。また、Ｘ¹〜Ｘ³は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｙ¹〜Ｙ⁴は、同一又は異なって、ハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基、又は水酸基を示し、Ｚ³は炭素原子又は酸素原子を示し、ｔは０又は１の整数を示す。

以下、反応式１で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２）から本発明の化合物（１）を製造するための工程である。
（反応式１）

（工程１）
工程１は、化合物（２）と公知の化合物（３）とのカップリング反応により化合物（４）を得るための工程である。化合物（２）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、２−ブタノンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程２）
工程２は、化合物（４）と化合物（５）とをカップリング反応により縮合して化合物（６）を得るための工程である。化合物（５）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でアミンとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程３ａ）
工程３ａは、化合物（６）と化合物（７）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１）を得るための工程である。化合物（７）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下、リガンド及び触媒を用いて、溶媒中でアゾール化合物の窒素原子の芳香化を行う一般的な方法により実施でき、例えば、（Ｋｕｎｚら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３年，１５巻，２４２８−２４３９頁）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる触媒としては、縮合反応に一般的に用いられる銅触媒、例えば、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）トリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体等が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、銅触媒を用いた縮合反応に一般的に用いられるリガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２−アミノピリジン、１，１０−フェナンスロリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられ、これらのうち、炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ましい。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、４０℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（反応式２）

（工程４）
また、化合物（６）は、化合物（２）と化合物（８）とのカップリング反応により得ることもできる。化合物（８）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、Ｙ¹がハロゲン原子等の脱離基である場合、工程１と同様の方法により実施できる。
Ｙ¹が水酸基である場合、該カップリング反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

以下、反応式３で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１−１）から本発明の化合物（１−２）及び（１−３）を製造するための工程である。
（反応式３）

（工程５）
工程５は、化合物（１−１）のエトキシカルボニル基を加水分解によりカルボン酸に変換して化合物（９）を得るための工程である。該加水分解反応は、一般的なエステルの加水分解反応により実施することができ、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ社）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程６ａ）
工程６ａは、化合物（９）と化合物（１０）又は（１１）とをカップリング反応により縮合し、本発明の化合物（１−２）又は（１−３）をそれぞれ得るための工程である。化合物（１０）及び化合物（１１）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アミンと反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられる脱水縮合剤としては、例えば、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（反応式４）

（工程７ａ）
また、本発明の化合物（１−２）及び（１−３）は、化合物（１−１）と化合物（１０）又は（１１）とのカップリング反応によりそれぞれ得ることもできる。該カップリング反応は、一般的なカルボン酸エステルのエステル−アミド交換反応により実施でき、例えば、カルボン酸エステルを溶媒中又は無溶媒で１級乃至２級アミンと反応させる方法が挙げられる。また、必要に応じて、例えば、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、トリメチルアルミニウム等の添加物を加えることができる。本反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが好ましい。本反応における反応温度は、通常１５℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

以下、反応式５で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（９）から本発明の化合物（１−４）及び（１−５）を製造するための工程である。
（反応式５）

（工程６ｂ）
工程６ｂは、化合物（９）をアンモニアと反応させて本発明の化合物（１−４）を得るための工程である。該反応は、工程６ａと同様の方法により実施できる。具体例としては、例えば、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アンモニア水と反応させる方法により実施できる。

（工程８）
工程８は、化合物（１−４）のカルバモイル基をニトリル基に変換して本発明の化合物（１−５）を得るための工程である。本工程は、カルバモイル基をニトリル基に変換する一般的な反応により実施でき、例えば、脱水剤の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させることにより実施できる。また、必要に応じて、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる脱水剤としては、例えば、５酸化リン、５塩化リン、３塩化リン、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。本反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

以下、反応式６で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（６）から本発明の化合物（１−６）、（１−７）及び（１−８）を製造するための工程である。
（反応式６）

（工程３ｂ）
工程３ｂは、化合物（６）と化合物（７−１）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−６）を得るための工程である。該反応は、工程３ａと同様の方法により実施できる。

（工程９）
工程９は、化合物（１−６）のニトロ基を還元して化合物（１２）を得るための工程である。本工程は、ニトロ基をアミノ基に変換する一般的な還元反応により実施でき、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元反応、亜鉛、鉄、スズ又は塩化スズ（ＩＩ）を用いた酸性条件下での還元反応、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元反応等が挙げられる。具体例としては、例えば、パラジウム−炭素を触媒とし、メタノール溶媒中水素添加による接触還元反応を行うことにより実施できる。

（工程１０ａ）
工程１０ａは、化合物（１２）と化合物（１３）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−７）を得るための工程である。化合物（１３）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、ＧがＣＯ、Ｙ²が水酸基である場合、工程６ａと同様の方法により実施できる。
Ｙ²がハロゲン原子である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物（１２）と化合物（１３）とを反応させることにより実施できる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程１１）
工程１１は、化合物（１−７）と化合物（１４）とを反応させて本発明の化合物（１−８）を得るための工程である。化合物（１４）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、一般的なアミド又はスルホンアミドのアルキル化の方法により実施でき、例えば、塩基の存在下、溶媒中で化合物（１−７）と化合物（１４）とを反応させることにより実施できる。また、必要に応じて、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、１８−クラウン−６−エーテル等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

以下、反応式７で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１２）から本発明の化合物（１−８）を製造するための工程である。
（反応式７）

（工程１２）
工程１２は、化合物（１２）の１級アミノ基のアルキル化反応により化合物（１５）を得るための工程である。該アルキル化反応は、１級アミノ基を２級アミノ基へ変換する一般的なアルキル化方法によって実施でき、例えば、塩基の存在下アルキルハライドやアルキルメタンスルホネート等のアルキル化剤を用いて反応させる方法、アルデヒドを用いた還元的アミノ化反応による方法、カルボン酸及びその誘導体を用いて酸アミドとした後にボラン等の金属水素化物で還元する方法、アルコールとの脱水縮合による方法等が挙げられる。

（工程１０ｂ）
工程１０ｂは、化合物（１５）と化合物（１３）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−８）を得るための工程である。該カップリング反応は、工程１０ａと同様の方法により実施できる。

以下、反応式８で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１２）から本発明の化合物（１−９）及び（１−１０）を製造するための工程である。
（反応式８）

（工程１０ｃ）
工程１０ｃは、化合物（１２）と化合物（１６）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−９）を得るための工程である。化合物（１６）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、工程１０ａと同様の方法により実施できる。

（工程１３ａ）
工程１３ａは、化合物（１−９）の分子内環化反応によって本発明の化合物（１−１０）を得るための工程である。該分子内環化反応は、文献記載の方法（例えば、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、４５巻、３９７２−３９８３頁）又はそれに準じた方法により実施できる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

以下、反応式９で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１２）から本発明の化合物（１−１１）を製造するための工程である。
（反応式９）

（工程１４）
工程１４は、化合物（１２）と化合物（１７）との縮合反応により本発明の化合物（１−１１）を得るための工程である。化合物（１７）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該縮合反応は、一般的なアミンと酸無水物との縮合方法により実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、化合物（１２）と化合物（１７）とを加熱下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法等が挙げられる。本反応で用いられる酸としては、硫酸、塩酸等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン又はテトラヒドロフランが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、４０℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。また、本工程の反応中間体である化合物（１８）は、更に分子内脱水環化反応を行うことにより化合物（１−１１）へと変換することができる。該脱水環化反応は、一般的な脱水縮合の方法により実施でき、例えば、無水酢酸存在下溶媒中又は無溶媒で加熱する方法等が挙げられる。

以下、反応式１０で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１２）から本発明の化合物（１−１２）を製造するための工程である。
（反応式１０）

（工程１０ｄ）
工程１０ｄは、化合物（１２）と化合物（１９）とをカップリング反応により縮合して化合物（２０）を得るための工程である。化合物（１９）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、工程１０ａと同様の方法により実施できる。

（工程１５）
工程１５は、化合物（２０）を化合物（２１）へと変換するための工程である。該変換の方法としては、例えば、溶媒中水素化リチウムアルミニウムと反応させる方法等が挙げられる。

（工程１６）
工程１６は、化合物（２１）と化合物（２２）とを分子間環化反応により縮合して本発明の化合物（１−１２）を得るための工程である。該分子間環化反応は、例えば、（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９５５年，７７巻，６３３頁）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。また、本工程の反応中間体である化合物（２３）は、更に分子内環化反応を行うことにより化合物（１−１２）へと変換することができる。該環化反応は、一般的な水酸基のアルキルハライドによるアルキル化の方法により実施でき、例えば、水素化ナトリウム存在下溶媒中又は無溶媒で加熱する方法等が挙げられる。

以下、反応式１１で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、本発明の化合物（１−２）においてＲ^４＝２−ヒドロキシエチル基、Ｒ^５＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基である化合物（１−１３）から、本発明の化合物（１−１４）及び（１−１５）を製造するための工程である。

（反応式１１）

（工程１７）
工程１７は、化合物（１−１３）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を加水分解によりカルボン酸に変換して本発明の化合物（１−１４）を得るための工程である。該加水分解反応は、一般的なエステルの加水分解反応により実施することができ、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ社）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。具体例としては、クロロホルム等の溶媒中トリフルオロ酢酸を加えて反応させる方法、メタノール等の溶媒中水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応させる方法等が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程１８）
工程１８は、化合物（１−１４）の分子内環化反応により本発明の化合物（１−１５）を得るための工程である。該分子内環化反応は、酸性条件下或いは脱水剤共存下溶媒中又は無溶媒でカルボン酸とアルコールを脱水縮合させる方法等、カルボン酸をエステルに変換する通常の方法により実施できる。

以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定した。
MSスペクトル：島津LCMS-2010EV又はmicromass Platform LC
NMRスペクトル：JNM-ECA600 (日本電子)
IRスペクトル：Spectrum One (Perkin Elmer)
融点：Thermoplus TG8120（リガク）
熱質量測定装置（Thermogravimetry）：Thermoplus TG8120（リガク）
（実施例１）

１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
（１）１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨードベンゼンの製造

４−ヨードフェノール（２０．０ｇ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１８．６ｇ）の２−ブタノン（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２５．１ｇ）を加え、１００℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して橙色油状の表題化合物（２８．４ｇ）を得た。

（２）（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの製造

実施例１−（１）で得られた１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨードベンゼン（２．７９ｇ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．９６１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．２８２ｇ）及び炭酸カリウム（２．６０ｇ）のアセトニトリル（２．８ｍＬ）懸濁液を、シールドチューブ中、１００℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製して黄色油状の表題化合物（３．２７ｇ）を得た。

（３）１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造

実施例１−（２）で得られた（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（１．６０ｇ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．７７９ｇ）、（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２６３ｇ）、ヨウ化銅（０．０８８ｇ）及び炭酸セシウム（３．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）懸濁液を１２０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して黄色油状の表題化合物（１．１１ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.39 - 1.45 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 4.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 358(M+H)⁺
（実施例２）

１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
（１）１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩の製造

実施例１−（３）で得られた１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．１１ｇ）に室温にて濃塩酸（７．０ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して淡茶色固体の表題化合物（１．０８ｇ）を得た。

（２）１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例２−（１）で得られた１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩（１．０８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）懸濁液に室温にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．５３９ｇ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６７９ｇ）を加え、室温にて３０分撹拌し、アンモニア水（２５％、０．７０２ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して無色固体の表題化合物（０．５０４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 5.60 (br. s, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 329(M+H)⁺
（実施例３）

１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの製造

実施例２−（２）で得られた１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．４６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．０ｍＬ）を氷冷下滴下し、０℃にて３０分撹拌した。反応混合物に水及び飽和重曹水を加えてｐＨ８に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、得られた結晶をヘキサン：ジイソプロピルエーテル＝１：１で洗浄して無色固体の表題化合物（０．２５３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 311(M+H)⁺
（実施例４）

１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
（１）（２Ｓ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの製造

実施例１−（２）と同様の方法により、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。

（２）１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩の製造

実施例１−（３）及び実施例２−（１）と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例４−（１）で得られた（２Ｓ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。

（３）１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例２−（２）と同様の方法により、１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩の代わりに実施例４−（２）で得られた１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.44 (m, 1 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 2.08 - 2.13 (m, 2 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H) 2.94 - 3.00 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 329(M+H)⁺
（実施例５）

１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの製造

実施例３と同様の方法により、１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの代わりに実施例４−（３）で得られた１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.38 - 1.44 (m, 1 H) 1.59 - 1.82 (m, 2 H) 1.88 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 2.08 - 2.13 (m, 1 H) 2.16 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 - 3.20 (m, 1 H) 4.04 - 4.09 (m, 2 H) 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 311(M+H)⁺
（実施例６）

４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリンの製造

（１）４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）モルホリンの製造

１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０５ｇ）、１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６ｇ）及びモルホリン（１．２ｇ）のクロロホルム（１８ｍＬ）懸濁液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、得られた無色固体を酢酸エチルで洗浄して無色固体の表題化合物（１．００ｇ）を得た。

（２）４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリンの製造

実施例１−（２）で得られた（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（０．３０ｇ）、実施例６−（１）で得られた４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）モルホリン（０．１９ｇ）、（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４９ｇ）、ヨウ化銅（０．０１７ｇ）及び炭酸セシウム（０．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）懸濁液を１２０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、得られた結晶をイソプロピルエーテルにて洗浄して白色固体の表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 8 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)⁺
（実施例７）

４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリンの製造

実施例６−(２)と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例４−（１）で製造した（２Ｓ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 8 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)⁺
（実施例８）

４−（｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）モルホリンの製造

実施例１−（２）及び実施例６−(２)と同様の方法により、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 - 1.82 (m, 4 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.49 - 2.56 (m, 4 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 8 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H)⁺
（実施例９）

４−（｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）モルホリンの製造

実施例１−（２）及び実施例６−(２)と同様の方法により、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにピペリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.55 - 1.63 (m, 4 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H), 2.34 - 2.50 (m, 6 H), 3.70 - 3.80 (m, 8 H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)⁺
（実施例１０）

４−［（１−｛４−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］モルホリンの製造

実施例１−（２）及び実施例６−(２)と同様の方法により、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２，２−ジメチルピペリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H), 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 2.54 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.76 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 8 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)⁺
（実施例１１）

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例６−（１）と同様の方法により、モルホリンの代わりに２−メチルプロパン−２−アミンを用いて表題化合物を得た。

（２）１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの製造

実施例１−（２）と同様の方法により、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。

（３）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例１−（３）と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例１１−（２）で得られた１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンを、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに実施例１１−（１）で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.29 - 2.36 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 5.63 (br. s., 1 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H)⁺
（実施例１２）

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例１１−（２）及び実施例１１−（３）と同様の方法により、２−メチルピロリジンの代わりに２，５−ジメチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.33 - 1.41 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 4.04 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.61 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)⁺
（実施例１３）

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例１１−（２）及び実施例１１−（３）と同様の方法により、２−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H), 1.76 - 1.81 (m, 4 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.49 - 2.56 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 4.05 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H)⁺
（実施例１４）

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例１１−（２）及び実施例１１−（３）と同様の方法により、２−メチルピロリジンの代わりにジエチルアミンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.55 (q, J=7.0 Hz, 4 H), 2.59 - 2.63 (m, 2 H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.97 (d, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 373(M+H)⁺
（実施例１５）

Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
（１）１−｛４−[３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ]フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩の製造

実施例１−（３）及び実施例２−（１）と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例１１−（２）で得られた１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。

（２）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

実施例２−（２）と同様の方法により、１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩の代わりに実施例１５−（１）で得られた１−｛４−[３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ]フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩を、アンモニア水の代わりに４−フルオロアニリンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 2.35 (m, 9 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 6.99 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.48 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 423(M+H)⁺
（実施例１６）

Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例１−（２）、１−（３）、実施例２−（１）及び実施例１５−（２）と同様の方法により、２−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.83 (m, 4 H), 2.00 - 2.07 (m, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 4 H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.06 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 409(M+H)⁺
（実施例１７）

Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例１５−（２）と同様の方法により、４−フルオロアニリンの代わりに４−メチルアニリンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (br. s., 3 H), 1.46 (br. s., 1 H), 1.66 - 1.87 (m, 2 H), 1.89 - 2.39 (m, 9 H), 3.01 (br. s., 1 H), 3.21 (br. s., 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.99 (br. s., 1 H), 8.36 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 419(M+H)⁺
（実施例１８）

１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−フルオロベンジルアミドの製造

実施例１５−（２）と同様の方法により、４−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.41 (dddd, J=12.5, 10.4, 8.7, 6.0 Hz, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 (q, J=9.2 Hz, 1 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.05 - 6.10 (m, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 437(M+H)⁺
（実施例１９）

１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ジメチルアミドの製造

実施例１５−（２）と同様の方法により、４−フルオロアニリンの代わりにジメチルアミンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.33 (m, 7 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 357(M+H)⁺
（実施例２０）

１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミドの製造

実施例１５−（２）と同様の方法により、４−フルオロアニリンの代わりにジエタノールアミンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 4 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.70 (br. s., 4 H), 3.83 - 4.08 (m, 6 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H)⁺
（実施例２１）

アゼチジン−１−イル−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノンの製造

実施例１５−（２）と同様の方法により、４−フルオロアニリンの代わりにシクロブチルアミンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.10 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.17 - 2.22 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.36 - 2.43 (m, 2 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.17 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 4.17 - 4.24 (m, 2 H), 4.41 - 4.48 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H)⁺
（実施例２２）

４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

実施例２−（２）と同様の方法により、アンモニア水の代わりに３，３−ジフルオロピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.65 - 1.84 (m, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.39 - 2.56 (m, 2 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.87 - 4.14 (m, 6 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.92 (br. s., 1 H), 8.26 (br. s., 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 419(M+H)⁺
（実施例２３）

（４−フルオロフェニル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンの製造
（１）１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミドの製造

実施例２−（２）と同様の方法により、アンモニア水の代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いて表題化合物を得た。

（２）（４−フルオロフェニル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンの製造

実施例２３−（１）で得られた１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ４．０ｍＬ）を氷浴下滴下して加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製して淡青色固体の表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 (m, 2 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.24 (s, 1 H), 2.34 (s, 1 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.61 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.93 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 408(M+H)⁺
（実施例２４）

［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（フェニル）メタノンの製造

実施例２３−（２）と同様の方法により、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりにフェニルマグネシウムブロミドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H), 2.96 - 3.01 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 3 H), 7.89 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 390(M+H)⁺
（実施例２５）

（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの製造
（１）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルメタノンの製造

４−ヨードピラゾール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６Ｍ４．８ｍＬ）を−１０℃にて滴下して加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ピコリン酸エチル（０．８６ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製して無色固体の表題化合物（０．０９０ｇ）を得た。

（２）（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの製造

実施例１−（３）と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例１１−（２）で得られた１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンを、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに実施例２５−（１）で得られた（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルメタノンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 1.96 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 - 7.91 (m, 1 H), 8.18 - 8.20 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.74 - 8.76 (m, 1 H), 9.04 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 391(M+H)⁺
（実施例２６）

［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ピリジン−４−イル）メタノンの製造

実施例２５−（１）及び実施例２５−（２）と同様の方法により、ピコリン酸エチルの代わりにイソニコチン酸エチルを、１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例１−（２）で得られた（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.44 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.95 - 3.01 (m, 1 H), 3.17 (td, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.83 (d, J=6.0 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 391(M+H)⁺
（実施例２７）

１−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンの製造

実施例２３−（２）と同様の方法により、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムヨージドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 1 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.95 - 3.00 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 328(M+H)⁺
（実施例２８）

１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの製造

実施例１−（３）と同様の方法により、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 6.96 - 7.07 (m, 2 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 331(M+H)⁺
（実施例２９）

４−クロロ−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブチルアミドの製造
（１）１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの製造

実施例２８で得られた１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．６７ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン（０．０６７ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製して黄色固体の表題化合物（０．２５８ｇ）を得た。

（２）４−クロロ−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブチルアミドの製造

実施例２９−（１）で得られた１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．２５６ｇ）及びピリジン（０．１３５ｇ）のクロロホルム（２．６ｍＬ）溶液に４−クロロブチリルクロリド（０．１３２ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して淡黄色固体の表題化合物（０．２２４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.82 - 2.21 (m, 6 H), 2.30 - 2.52 (m, 3 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 3.52 - 3.72 (m, 3 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.54 - 7.74 (m, 3 H), 8.42 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 405(M+H)⁺
（実施例３０）

１−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オンの製造

実施例２９−（２）で得られた４−クロロ−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブチルアミド（０．２２４ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油混合物、５５％０．１１１ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して淡黄色固体の表題化合物（０．１２７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 (m, 2 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 2.57 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H)⁺
（実施例３１）

１−［１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オンの製造

実施例２８、実施例２９−（１）、２９−（２）及び実施例３０と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例４−（１）で得られた（２Ｓ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 (m, 2 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 2.57 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H)⁺
（実施例３２）

１−｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オンの製造

実施例１−（２）、実施例２８、実施例２９−（１）、２９−（２）及び実施例３０と同様の方法により、２−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.72 - 1.82 (m, 4 H), 2.02 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 2 H), 2.47 - 2.66 (m, 8 H), 3.76 - 3.84 (m, 2 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 355(M+H)⁺
（実施例３３）

（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸２−クロロエチルの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりにクロロギ酸２−クロロエチルを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.38 (m, 7 H), 2.49 - 3.51 (m, 4 H), 3.67 - 3.97 (m, 4 H), 4.02 - 4.16 (m, 2 H), 4.36 - 4.51 (m, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 6.87 - 6.97 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 3 H), 8.09 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 407(M+H)⁺
（実施例３４）

３−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造

実施例３０と同様の方法により、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブチルアミドの代わりに実施例３３で得られた（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸２−クロロエチルを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 4 H), 4.52 - 4.57 (m, 2 H), 6.93 - 6.98 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H)⁺
（実施例３５）

５−クロロペンタノイル酸（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりに５−クロロバレリルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 - 1.42 (m, 3 H), 1.54 - 1.79 (m, 5 H), 1.83 - 2.32 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 2 H), 3.24 - 3.48 (m, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 3 H), 4.04 (br. s., 2 H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 - 7.74 (m, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H)
MS (ESI) (Positive) m/z; 419(M+H)⁺
（実施例３６）

１−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−２−オンの製造

実施例３０と同様の方法により、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブチルアミドの代わりに実施例３５で得られた５−クロロペンタノイル酸（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 2 H), 1.85 - 2.05 (m, 7 H), 2.10 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.58 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H)⁺
（実施例３７）

Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 4 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 343(M+H)⁺
（実施例３８）

Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミドの製造

実施例３７で得られたＮ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド（０．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油混合物、５５％０．０４８ｇ）を加え、氷冷下ヨードメタン（０．２２５ｇ）を滴下して加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）にて精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して白色固体の表題化合物（０．１８７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.60 - 1.83 (m, 2 H), 1.86 - 2.07 (m, 5 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.40 (s, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 8/3 H), 7.66 (s, 1/3 H), 7.77 (s, 2/3 H), 8.42 (s, 1/3 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 357(M+H)⁺
（実施例３９）

Ｎ−エチル−Ｎ−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドの製造

実施例３８と同様の方法により、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3 H・5/6), 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3 H・1/6), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.89 - 2.34 (m, 8 H), 2.30 (s, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.19 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.69 (q, J=6.9 Hz, 2 H・5/6), 3.78 (q, J=7.0 Hz, 2 H・1/6), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 6.95 - 7.01 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 3 H), 7.77 (s, 1 H・5/6), 8.41 (s, 1 H・1/6)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H)⁺
（実施例４０）

４−シアノ−Ｎ−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.19 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.55 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 430(M+H)⁺
（実施例４１）

４−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.19 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 4 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.55 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 435(M+H)⁺
（実施例４２）

４−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドの製造

実施例２９−（１）で得られた１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．１９１ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸（０．０９７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１０７ｇ）及び３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ）のクロロホルム（６．４ｍＬ）懸濁液を室温にて４日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（０．１３７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.80 - 1.95 (m, 3 H), 2.04 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.08 (td, J=8.4, 3.0 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 10.14 (br. s., 1 H), 10.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 421(M+H)⁺
（実施例４３）

Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりにニコチノイルクロリド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 9.08 - 9.12 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 406(M+H)⁺
（実施例４４）

Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりにイソニコチノイルクロリド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 2.95 - 3.01 (m, 1 H), 3.15 - 3.20 (m, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 8.02 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.77 - 8.84 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 406(M+H)⁺
（実施例４５）

２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミドの製造

実施例４２と同様の方法により、４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに４−ヒドロキシフェニル酢酸を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.44 (dddd, J=17.0, 4.0, 2.5, 2.2 Hz, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 1.88 - 2.03 (m, 3 H), 2.11 - 2.25 (m, 2 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 4.02 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 8.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 435(M+H)⁺
（実施例４６）

Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミドの製造

実施例４２と同様の方法により、４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに３−ピリジル酢酸を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 2.05 (m, 3 H), 2.10 (q, J=9.2 Hz, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 2 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.53 - 8.61 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 420(M+H)⁺
（実施例４７）

Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミドの製造

実施例４２と同様の方法により、４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに４−ピリジル酢酸を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.86 - 2.04 (m, 3 H), 2.10 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.99 - 4.07 (m, 2 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 7.28 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 3 H), 8.36 (s, 1 H), 8.59 - 8.62 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 420(M+H)⁺
（実施例４８）

Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンスルホンアミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.07 - 2.34 (m, 3 H), 2.95 - 3.02 (m, 4 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 2 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 - 7.61 (m, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 379(M+H)⁺
（実施例４９）

Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンスルホンアミドの製造

実施例３８と同様の方法により、Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミドの代わりに実施例４８で得られたＮ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンスルホンアミドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.03 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 393(M+H)⁺
（実施例５０）

４−シアノ−Ｎ−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりに４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.84 - 1.93 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 3 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H), 2.50 - 2.58 (m, 1 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 3.31 (td, J=8.9, 3.2 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.55 (br. s., 1 H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.43 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 466(M+H)⁺
（実施例５１）

Ｎ−［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−スルホンアミドの製造

実施例２９−（２）と同様の方法により、４−クロロブチリルクロリドの代わりにピリジン−３−スルホニルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 1.48 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.16 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.20 - 2.27 (m, 1 H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 2.99 (dd, J=8.3, 4.1 Hz, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 8.76 - 8.79 (m, 1 H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 442(M+H)⁺
（実施例５２）

１−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造

実施例２９−（１）と同様の方法によって得られた１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．１８６ｇ）及びコハク酸無水物（０．０７４ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却し、析出した結晶を濾取し、トルエンで洗浄して無色粉末のＮ−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スクシナミック酸（０．１９１ｇ）を得た。得られたＮ−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スクシナミック酸（０．１０８ｇ）の無水酢酸（５．４ｍＬ）懸濁液を加熱還流下３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して無色粉末の表題化合物（０．０４４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.89 (s, 4 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H)⁺
（実施例５３）

（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンの製造

実施例２−（２）と同様の方法により、アンモニア水の代わりにｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.22 (br. s., 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.81 - 3.05 (m, 2 H), 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 3.62 (br. s., 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 4.53 (br. s., 1 H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 427(M+H)⁺
（実施例５４）

［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノンの製造

実施例２−（２）と同様の方法により、アンモニア水の代わりにホモモルホリンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.96 - 2.06 (m, 4 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.76 - 3.89 (m, 8 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.75 - 7.86 (m, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)⁺
（実施例５５）

（４−メチルピペラジン−１−イル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンの製造

実施例２−（２）と同様の方法により、アンモニア水の代わりに４−メチルピペラジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1.62 - 2.07 (m, 5 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 4 H), 2.46 (br. s., 4 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 3.78 (br. s., 4 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 412(M+H)⁺
（実施例５６）

［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノンの製造

実施例２−（２）と同様の方法により、アンモニア水の代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 2.07 (m, 9 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H)⁺
（実施例５７）

（１−｛４−［３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

実施例１−（２）及び実施例６−(２)と同様の方法により、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに３−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.31 - 1.40 (m, 1 H), 1.97 - 2.07 (m, 4 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.44 - 2.50 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 2.83 - 2.89 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 8 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.95 - 7.01 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)⁺
（実施例５８）

（１−｛４−［３−（２−エチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

実施例１−（２）及び実施例６−(２)と同様の方法により、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２−エチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 1 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 2.90 - 3.07 (m, 1 H), 3.11 - 3.26 (m, 1 H), 3.68 - 3.85 (m, 8 H), 3.93 - 4.13 (m, 2 H), 6.93 - 7.05 (m, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)⁺

（実施例５９）

（１−｛４−［３−（２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

実施例１−（２）及び実施例６−(２)と同様の方法により、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２，２−ジフルオロピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.23 - 2.34 (m, 2 H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=13.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 8 H), 4.07 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 421(M+H)⁺
（実施例６０）

［１−（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

（１）１−（２−クロロエトキシ）−４−ヨードベンゼンの製造

４−ヨードフェノール（１．０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．０ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８ｇ）を加え、１００℃まで昇温して４時間撹拌した。１−ブロモ−２−クロロエタン（１．０ｇ）を追加して加え、１００℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１１：１）にて精製して黄色油状の表題化合物（０．８７ｇ、６８％）を得た。

（２）（２Ｒ）−１−［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］−２−メチルピロリジンの製造

（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．６０ｇ）及び炭酸セシウム（１．２ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液に実施例６０−（１）で得られた１−（２−クロロエトキシ）−４−ヨードベンゼン（０．８７ｇ）を加え、１００℃まで昇温して９時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）にて精製して無色油状の表題化合物（０．８０ｇ、７８％）を得た。

（３）［１−（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

実施例６と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例６０−（２）で得られた（２Ｒ）−１−［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］−２−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 8 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H)⁺
（実施例６１）

［１−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ブトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの製造
（１）１−（４−クロロブトキシ）−４−ヨードベンゼンの製造

４−ヨードフェノール（１．０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．０ｇ）、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．２ｇ）を加え、１００℃まで昇温して４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）にて精製して褐色油状の表題化合物（１．４ｇ、９９％）を得た。

（２）（２Ｒ）−１−［４−（４−ヨードフェノキシ）ブチル］−２−メチルピロリジンの製造

（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．８ｇ）及び炭酸セシウム（１．７ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に、実施例６１−（１）で得られた１−（４−クロロブトキシ）−４−ヨードベンゼン（１．４ｇ）を加え、１００℃まで昇温して９時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）にて精製して無色油状の表題化合物（１．４ｇ、８９％）を得た。

（３）［１−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ブトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

実施例６と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例６１−（２）で得られた（２Ｒ）−１−［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］−２−メチルピロリジン（０．８ｇ）を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.63 - 1.96 (m, 7 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.79 - 2.88 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 8 H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)⁺
（実施例６２）

［１−（３−フルオロ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

（１）（２Ｒ)−１−（３−クロロプロピル）−２−メチルピロリジンの製造

（Ｒ）−２−メチルピロリジン（１８．０ｇ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（１００．０ｇ）のアセトン（３６０ｍＬ）溶液に、氷浴下水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ５０ｍＬ）を滴下して加え、８０℃まで昇温して４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して黄色油状の表題化合物（１７．８ｇ、５２％）を得た。

（２）（２Ｒ）−１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの製造

４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．５７ｇ）と炭酸セシウム（１．６ｇ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）懸濁液に、実施例６２−（１）で得られた（２Ｒ）−１−（３−クロロプロピル）−２−メチルピロリジン（０．４０ｇ）を加え、１００℃まで昇温して４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）にて精製して黄色油状の表題化合物（０．７３ｇ、９４％）を得た。

（３）［１−（３−フルオロ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

実施例６２−（２）で得られた（２Ｒ）−１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（０．７２ｇ）とモルホリン−４−イル（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（０．４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．６ｇ）とヨウ化銅（０．１ｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３６ｍＬ）を加え、１３０℃まで昇温して６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１１：１〜３：１）及びＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：０〜１００：１）にて精製して無色固体の表題化合物（０．３４ｇ，３６％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 8 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H)⁺
（実施例６３）

［１−（２−メチル−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

実施例６２と同様の方法により、４−ブロモ−２−フルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−３−メチルフェノールを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 8 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)⁺
（実施例６４）

［１−（３−ブロモ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの製造

実施例６で得られた４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン（０．５００ｇ）の酢酸（８．０ｍｌ）溶液に臭素（０．２００ｇ）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して無色固体の表題化合物（０．１７５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02 - 2.37 (m, 12 H), 3.01 - 3.23 (m, 2 H), 3.71 - 3.79 (m, 8 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 477(M+H)⁺
（実施例６５）

（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンの製造

実施例２０で得られた１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（１．０ｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．１ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製し、更にプレパラティブＴＬＣ（１ｍｍ厚、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して無色アモルファスの表題化合物（０．０２２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 2.49 (m, 10 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.23 (br.s, 1 H), 3.49 - 4.20 (m, 7 H), 5.07 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 (br.s, 1 H), 8.19 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 415(M+H)⁺
（実施例６６）

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例２−（１）で製造した１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩（１．００ｇ）、２−アミノエタノール（０．４００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５８０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．４６０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温にて４日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１８：１）にて精製して無色固体の表題化合物（０．９２０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 2.21 (s, 8 H), 2.93 - 3.25 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 6.34 - 6.41 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 373(M+H)⁺
（実施例６７）

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝グリシナートの製造

（１）Ｎ−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル｝−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例６６で製造したＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．５００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．３０３ｇ）、イミダゾール（０．２７３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して無色固体の表題化合物（０．５５０ｇ）を得た。

（２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル｝−Ｎ−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝グリシナートの製造

実施例６７−（１）で製造したＮ−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル｝−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．７００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油混合物、５５％０．０５８ｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物に２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して無色油状の表題化合物（０．２２０ｇ）を得た。

（３）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝グリシナートの製造

実施例６７−（２）で製造したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル｝−Ｎ−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝グリシナート（０．２２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ０．３７ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１８：１）にて精製して無色油状の表題化合物（０．１８０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 2.38 (m, 22 H), 2.92 - 4.26 (m, 6 H), 6.94 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.71 - 8.42 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 487(M+H)⁺

（実施例６８）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝グリシンの製造

実施例６７−（３）で製造したｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝グリシナート（０．２１８ｇ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）溶液に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ４．０ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をオクタデシルシリル（ＯＤＳ）カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル：水＝９５：５）にて精製して無色アモルファスの表題化合物（０．０７５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d₃) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 3 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.91 - 2.34 (m, 5 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 3.43 - 3.61 (m, 3 H), 3.65 - 3.83 (m, 5 H), 4.12 (br. s., 4 H), 7.03 (s, 2 H), 7.60 - 7.66 (m, 2 H), 7.88 - 8.04 (m, 1 H), 8.30 - 8.54 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 431(M+H)⁺
（実施例６９）

Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

実施例２−（２）と同様の方法により、アンモニア水の代わりに２−（２−アミノエトキシ）エタノールを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 - 1.13 (m, 3 H), 1.37 - 2.34 (m, 9 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 6 H), 3.76 - 3.81 (m, 2 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.39 - 6.44 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H)⁺
（実施例７０）

４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン１塩酸塩の製造

実施例６−（２）で得られた４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン（２．６２ｇ）の酢酸エチル（１８ｍＬ）溶液に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ２．４６ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、粗結晶（２．９ｇ）を得た。得られた粗結晶のエタノール（９ｍＬ）懸濁液を加熱還流して溶液とし、濾過して濾液にエタノール（６ｍＬ）を加え、室温まで放冷しながら３０分間撹拌した。混合物を更に氷浴下１．５時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、乾燥して無色粉末の表題化合物（２．６７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10 - 1.43 (m, 3 H), 1.54 - 2.24 (m, 6 H), 2.99 - 3.23 (m, 2 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H), 3.47 - 3.89 (m, 9 H), 4.02 - 4.19 (m, 2 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H)
IR (KBr, cm^-1) 750, 827, 944, 996, 1048, 1119, 1251, 1439, 1518, 1552, 1602, 2453, 2552, 2865
Elemental analysis for C₂₂H₃₀N₄O₃ x 1HCl
Calculated : C 60.75% H 7.18% N 12.88%
Found : C 60.55% H 7.12% N 12.81%
Melting point : 203.0℃
Thermogravimetry：融解点（２０３．０℃）まで変化せず
（実施例７１）

４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン１塩酸塩２水和物の製造

実施例７０で得られた４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン１塩酸塩を湿度９３％に調湿したデシケーターに入れ、２日間保存することにより無色粉末の表題化合物を得た。
Thermogravimetry：51℃付近で7.32％減少(2H₂O相当)
（実施例７２）

４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン１臭化水素酸塩の製造

実施例６−（２）で得られた４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン（１．０ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に臭化水素酸のエタノール溶液（１．５Ｍ２．０ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、エタノール：メタノール＝９５：５溶液（１０ｍＬ）を加えて溶液とし、氷浴で冷却しながら３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥して無色粉末の表題化合物（１．１ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 - 1.43 (m, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.84 - 2.28 (m, 5 H), 3.08 - 3.18 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.57 - 3.73 (m, 9 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.25 (br. s., 1 H)
IR (KBr, cm^-1) 751, 828, 944, 996, 1047, 1119, 1251, 1438, 1519, 1552, 1604, 2519, 2603, 2866
Elemental analysis for C₂₂H₃₀N₄O₃ x 1HBr
Calculated : C 55.12% H 6.52% N 11.69%
Found : C 54.99% H 6.44% N 11.67%
Melting point : 202.0℃

試験例１：Ｈ３受容体結合試験
ヒト型Ｈ３受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜標品（ユーロスクリーン社、ＥＳ−３９２−Ｍ、タンパク質１５μｇ／２００μｌ）、Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン（アマシャム社、ＴＲＫ−１０１７、比活性１．７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、２ｎＭ）、及び試験薬物を、室温にて１時間反応させた。反応終了後に、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、５ｍＭＥＤＴＡを含んだ５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ洗浄液（ｐＨ７．４）で５回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。

１０μＭＲ（−）−α−メチルヒスタミンの存在下で反応を実施したときのＲ（−）−α−メチル［３Ｈ］ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、全Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差を、特異的Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合度とした。一定濃度（２ｎＭ）のＲ（−）―α―メチル［³Ｈ］ヒスタミンを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線からＲ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミンの結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。実施例化合物のＩＣ₅₀値を表１に示す。

試験例２：［^３５Ｓ］ＧＴＰ―γ―Ｓ結合試験
試験例１で用いたのと同じヒト型Ｈ３受容体膜標品（タンパク質７．５μｇ／１００μｌ）、３０μＭＧＤＰ、１００μＭＲ（−）―α―メチルヒスタミン、及び試験化合物を、室温にて３０分間反応させた。反応終了後、さらに［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ（０．２ｎＭ）を添加し、引き続き３０分間反応を続けた。反応終了後に、反応混合物をガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを１００ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウムを含んだ２０ｍＭＨＥＰＥＳ洗浄液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。

Ｒ（−）−α―メチルヒスタミン非存在下で反応を実施したときの［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合量を非特異的結合とし、Ｒ（−）−α―メチルヒスタミン存在下得られた全結合との差を特異的［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合度とした。一定濃度の［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ（０．２ｎＭ）とＲ（−）―α―メチルヒスタミン（１００μＭ）を上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線から、［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果、実施例６の化合物のＩＣ₅₀値は３．１ｎＭ、実施例３０の化合物のＩＣ₅₀値は１．７ｎＭであった。

試験例３：［^３Ｈ］ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ結合試験
μ受容体への親和性は、［^３Ｈ］ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ結合試験により評価し、Ｃｅｒｅｐ社において実施された。μ受容体標品としてヒトリコンビナントμ受容体を用いた。ヒトリコンビナントμ受容体を［^３Ｈ］ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ（０．４ｎＭ）と２２℃で１２０分間インキュベーションを行った。１μＭｎａｌｔｒｅｘｏｎｅの存在下で反応を実施したときの［^３Ｈ］ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ結合量を非特異的結合度とし、全［^３Ｈ］ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ結合度と非特異的結合度との差を、特異的［^３Ｈ］ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ結合度とした。

試験例４：［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ結合試験
δ受容体への親和性は、［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ結合試験により評価し、Ｃｅｒｅｐ社において実施された。δ受容体標品としてヒトリコンビナントδ受容体を用いた。ヒトリコンビナントδ受容体を［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ（０．５ｎＭ）と２２℃で１２０分間インキュベーションを行った。１０μＭｎａｌｔｒｅｘｏｎｅの存在下で反応を実施したときの［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ結合量を非特異的結合度とし、全［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ結合度と非特異的結合度との差を、特異的［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ結合度とした。

試験例５：［^３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ結合試験
σ１受容体への親和性は、［^３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ結合試験により評価し、Ｃｅｒｅｐ社において実施された。σ１受容体標品としてＪｕｒｋａｔｃｅｌｌｓ膜を用いた。Ｊｕｒｋａｔｃｅｌｌ膜を［^３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（８ｎＭ）と２２℃で１２０分間インキュベーションを行った。１０μＭｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌの存在下で反応を実施したときの［^３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ結合量を非特異的結合度とし、全［^３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ結合度と非特異的結合度との差を、特異的［^３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ結合度とした。

試験例６：［^３Ｈ］Ｕ６９５９３結合試験
κ受容体への親和性は、［^３Ｈ］Ｕ６９５９３結合試験により評価し、Ｃｅｒｅｐ社において実施された。κ受容体標品としてラットリコンビナントκ受容体を用いた。ラットリコンビナントκ受容体を［^３Ｈ］Ｕ６９５９３（１ｎＭ）と２２℃で６０分間インキュベーションを行った。１０μＭｎａｌｏｘｏｎｅの存在下で反応を実施したときの［^３Ｈ］Ｕ６９５９３結合量を非特異的結合度とし、全［^３Ｈ］Ｕ６９５９３結合度と非特異的結合度との差を、特異的［^３Ｈ］Ｕ６９５９３結合度とした。

試験例３〜６における実施例７０の化合物の１０μＭ濃度での各リガンド結合の抑制率を表２に示す。

また、試験例５における実施例５４及び５５の化合物の１０μＭ濃度でのリガンド結合の抑制率は、それぞれ３９％及び３％であった。

試験例７：ヒト肝代謝安定性試験
ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、Ｈ０６３０）を用いてｉｎｖｉｔｒｏ代謝半減期の算出を行った。反応溶液（３００μＬ）中は、終濃度２．４ｍＭＭｇＣｌ_２，１．５ｍＭｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｇ−６−Ｐ），０．１８Ｕ／ｍＬｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（Ｇ−６−ＰＤＨ），６９ｍＭＫＣｌ，０．１６ｍＭ β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ−ａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｏｘｉｄｉｚｅｄｆｏｒｍ（ＮＡＤＰ）及び１ｍｇｍｉｃｒｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬを含む２５０ｍＭＮａ−Ｋ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ７．４中に１μＭ評価化合物を含む組成とした。反応は、３７℃にて５分間プレインキュベーションを行った後、ＮＡＤＰ溶液を加えることで反応を開始した。インキュベーション時間は０，１０，２０，３０，４５及び６０分とした。反応停止は、反応溶液と等量のＣＨ_３ＣＮ：ＣＨ_３ＯＨ（１／１）溶液を加えることで行った。反応停止後のサンプルは、３６３９ｘｇ，４℃で１０分間遠心し、得られた上清をＬＣ／ＭＳにて測定した。直線性が観察された時間を用いて傾きから代謝半減期を算出した。その結果、実施例６の化合物の代謝半減期は１８０分以上であった。

試験例８：社会性認知試験
実験にはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（オス）を用い、すでに報告された方法に準じて行った（Ｓｈｉｍａｚａｋｉｅｔａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５７５，９４−９７，２００７）。Ａｄｕｌｔｒａｔ（９週齢）を試験ケージに入れ、３０分間馴化させた。３０分後、ｊｕｖｅｎｉｌｅｒａｔ（４週齢）をａｄｕｌｔｒａｔを入れた試験ケージに入れ、５分間放置した。５分間にａｄｕｌｔｒａｔがｊｕｖｅｎｉｌｅｒａｔに対して行った社会性行動（ｓｎｉｆｆｉｎｇ，ｇｒｏｏｍｉｎｇ，ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ）の時間を測定した（１回目探索時間）。その後、ラットを試験ケージから取り出し、ホームケージに戻した。８５分後、ａｄｕｌｔｒａｔを試験ケージにいれ、３０分間馴化させた。１回目探索と同じｊｕｖｅｎｉｌｅｒａｔを試験ケージに入れ、５分間にａｄｕｌｔｒａｔがｊｕｖｅｎｉｌｅｒａｔに対して行った社会性行動（ｓｎｉｆｆｉｎｇ，ｇｒｏｏｍｉｎｇ，ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ）の時間を測定した（２回目探索時間）。社会性認知は２回目探索時間／１回目探索時間で示した。披検物質（実施例７０の化合物）は１回目の社会性行動直後に経口投与した。結果を表３に示す。

披験物質投与群は溶媒投与群と比較して、２回目の探索時間／１回目の探索時間を有意に減少させ、認知機能増強作用を有することが示された。

試験例９：ラット分布試験
ＳＤラットを用い、実施例７０の化合物塩３ｍｇ／ｋｇ（フリー体として２．７５ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与し、投与１，２，４，８，２４時間後の血漿・脳・肝臓・腎臓・脾臓・肺・心臓・筋肉・脂肪・精巣・骨髄・副腎への組織分布を確認した。定量には高速液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いた。その結果、実施例７０の化合物のフリー体（実施例６の化合物）の未変化体及び主代謝物はいずれの臓器においても速やかな消失を示した。

試験例１０：細胞毒性試験
チャイニーズハムスター肺線維芽細胞由来のＣＨＬ／ＩＵ細胞（ＤＳファーマバイオメディカル（株））を播種し、翌日に様々な濃度の試験化合物を含む培地（ＭＥＭ＋２ｍＭＬ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ＋１０％ＣＳ（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））に交換し、さらに４８時間培養後、Ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇｋｉｔ−８（（株）同仁化学研究所）を用いて細胞生存率を求め、横軸を試験化合物濃度、縦軸を細胞生存率とする曲線を得た。その曲線から細胞生存率が５０％となる試験化合物濃度を求めた結果、実施例５６、６２及び７０の化合物は、それぞれ、２７５、４４１及び＞６４０μｍｏｌ／Ｌであった。

本発明により、ヒスタミンＨ３受容体への強力な結合阻害作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防又は治療に有用な医薬品を提供することが可能となり、医薬品産業の発達に大きく寄与することが考えられる。

Claims

４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン、
４−｛［１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝モルホリン、
４−（｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）モルホリン、
４−（｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）モルホリン、
４−［（１−｛４−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］モルホリン、
アゼチジン−１−イル−（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、
４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン、
［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノン、
（４−メチルピペラジン−１−イル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン、
［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（１−｛４−［３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、
（１−｛４−［３−（２−エチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、
（１−｛４−［３−（２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ブトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（３−フルオロ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（２−メチル−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
［１−（３−ブロモ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンからなる群より選ばれるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、さらに一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含み、該医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤が、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプン、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸である、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防又は治療用の経口用製剤。
フェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩の投与量が１日当たり０．００１〜５００ｍｇである、請求項１に記載の経口用製剤。